DE2361340C2

DE2361340C2 - 1,3-Dioxan-5-methylamine und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2361340C2
Application number: DE2361340A
Authority: DE
Inventors: Richard Nolan Indianapolis Ind. Booher
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1972-12-08
Filing date: 1973-12-08
Publication date: 1983-11-24
Also published as: DE2361340A1; YU36020B; JPS4987680A; DD109625A5; AR206306A1; YU318473A; AT332396B; PH14923A; CA1014560A; BG21409A3; IL43773A0; ES421291A1; CA1024150A; CS222209B2; SE428378B; ES444716A1; SE7701795L; PH15197A; SU648081A3; ZA739207B

Description

in der bedeuten:

R C-bisCrAlkyl,

R' C₁ - bis C₄-Alkyl oder Allyl,

R² Wasserstoff oder Ci - bis C₃-Alkyl und

Ar Phenyl, p-Methylphenyl oder 3-Pyridyl,

und deren pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.

2. 1-Enantiomere der Verbindungen gemäß Anspruch 1.

3. l-N,N-Dimethyl-alpha-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-5-methylamin.

4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3.

30 l,3-Dioxan-5-methyiamine und die sie enthaltenden Arzneimittel gelöst

Unter C₁- bis CU-Alkyl gemäß Definition der Substituenten R und R' in der allgemeinen Formel I von Anspruch 1 versteht man Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl. Entsprechendes gilt auch für die Bedeutung Ci- bis C3-Alkyl des Substituenten R².

Unter pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen werden diejenigen Salze von Säuren verstanden, die die Toxizität der jeweiligen Verbindung als ganzes gegenüber warmblütigen Tieren nicht erhöhen. Ansonsten ist die Herkunft der salzbildenden Komponente nicht kritisch, obwohl in einigen Fällen ein bestimmtes Anion einen besonderen Vorteil ergeben kann, wie leichte Löslichkeit oder leichte Kristallisation. Typische und geeignete Säuren sind die Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, und die Carbonsäuren wie Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure oder Weinsäure.

Die erfindungsgemäßen l,3-Dioxan-5-methylamine der allgemeinen Formel 1 lassen sich nach verschiedenen an sich bekannten Verfahren herstellen. Ein hierzu geeignetes Verfahren besteht in einer Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

Analgetika stellen besonders wichtige Arzneimittel zur Behandlung der verschiedensten Schmerzzustände dar. Sie werden vielfach in Form sogenannter Kombinationspräparate verabreicht, sind jedoch nicht frei von Nebeneffekten. In äquivalenten Dosen führt beispielsweise eine Verabfolgung von Morphin und seinen synthetischen Surrogaten etwa zum gleichen Befall und Ausmaß an unerwünschten Nebeneffekten. Es gibt auch Patienten, bei denen ein Mittel zu Nebeneffekten führt und das andere wiederum nicht. Die Surrogate stellen daher wertvolle zusätzliche Mittel für die therapeutische Behandlung dar. Falls der zu behandelnde Schmerzzustand eher von kurzer Dauer ist, wie bei diagnostischen Verfahren, der Cystoskopie oder orthopädischen Behandlungen, verwendet man vorzugsweise ein Arzneimittel mit kürzerer Wirkungsdauer, als dies für Morphin oder Methadon® gilt. Es gibt auch bereits Analgetika, die einen 1,3-Dioxolankern in ihrer chemischen Struktur aufweisen. Ein solches Mittel ist Dexoxadrol®, nämlich d-2,2-Diphenyl-4-(2-piperidyl)-1,3-dioxolanhydrochlorid. Es stellt ein mildes Analgetikum dar, hat jedoch häufig psychotominetische Nebeneffekte [Proc. Soc. Exp. Biol. M. Y. 118, 352 (1965)]. N,N,2-Trimethyl-1 ,S-dioxolan^-methylamin stellt ebenfalls ein mildes Analgetikum dar, das cholinergische Nebeneffekte aufweist [Arch. Int. Pharmacodyn. 179,154(1969)].

Die bekannten Analgetika sind obigen Ausführungen zufolge in verschiedener Hinsicht nicht voll befriedigend, und Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung neuer Analgetika, die gegenüber den bekannten Mitteln über eine verbesserte Wirksamkeit verfugen und zugleich weniger störende Nebeneffekte ergeben. Diese Aufgabe wird nun erfindungsgemäß durch die aus den Ansprüchen hervorgehenden

35

O CH₂-O

Il / \

Ar—C-CH CH₂

CH₂-O

(Π)

worin Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Wasserstoff entweder

(A) mit Hydroxylamin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III

40

45

CH₂-O

NH₂ CH₂-O

I /

Ar— CH- CH CH₂ (EQ)

wobei man

(1) die Verbindung der Formel IH mit Formaldehyd und Ameisensäure zur Reaktion bringt und so die entsprechende «-Dimethylaminoverbindung herstellt, oder

(2) die Verbindung der Formel III mit Benzaldehyd umsetzt und so die entsprechende Schiffsche Base herstellt, die man dann katalytisch zum entsprechenden oc-Benzylamin reduziert, worauf man das Λ-Benzylamin mit

einem Alkylhalogenid zum entsprechenden at-Alkyl-a'-benzylamin alkyliert, und das dabei erhaltene Λ-Alkyl-a'-benzylamin reduktiv zum entsprechenden «-Alkylamin entbenzyliert,

oder

(B) mit einem Amin der Formel RR¹NH, worin R und R' die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.

Ein anderes hierzu geeignetes Verfahren besteht in einer Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

60

65

R R¹

N CH₂OH

Ar—CH-CH

CH₂OH

worin R und R¹ die in Anspruch l angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Aldehyd der Formel V

R²CHO (V)

worin R² die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat in Gegenwart von Bortrifluorid.

Die hierzu benötigten Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II können erhalten werden durch Umsetzung eines Diniederalkylbenzylmalonats mit einem Amin der allgemeinen Formel RR¹NH und anschließende Reduktion des dabei erhaltenen Dialkyl(<x-substituierten-amino)benzylmalonats zur jeweiligen Verbändung der allgemeinen Formel IV.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R und R¹ die obige Bedeutung haben, R² Wasserstoff ist und Ar für Phenyl oder p-Methylphenyl steht, lassen sich aus 5-Benzoyl-l,3-dioxan herstellen, zu dem man durch Umsetzung von Acetophenon mit Formaldehyd oder polymeren! Formaldehyd in Gegenwart von Bortrifluorid gelangt [(a) Nippon Kugaku Zasshi. 81, 612 (1960); Chem. Abstr. 56, 1446h (1962), (b) GB-PS 11 48 247 = Chem. Abstr. 71, 6139u (1969), (c) Acta. Chem. Scand. 23,1033 (1969)]. Das 5-Benzoyl-l,3-dioxan wird dann mit Aminen zu Derivaten umgesetzt aus denen man durch katalytische Reduktion die gewünschten Verbindungen erhält Hierzu setzt man beispielsweise ein Amin der Formel RR¹NH mit 5-Benzoyl-l,3-dioxan zum Enaminderivat um und reduziert dieses dann katalytisch mit 5% Palladium-auf-Kohle. Der diesbezügliche Reaktionsablauf ist im später folgenden Reaktionsschema I, Verfahrensweg a, beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I, worin R und R¹ gleich oder verschieden sind, R² Wasserstoff ist und Ar für Phenyl oder p-Methylphenyl steht werden im allgemeinen hergestellt durch Umsetzung von 5-Benzoyl-l,3-dioxan mit Hydroxylamin zum entsprechenden Oxim. Das Oxim wird katalytisch zu den a-Aryl-2,3-dioxan-5-methylaminen reduziert Die <x-Aryl-l,3-dioxan-5-methylamine kondensiert man mit Benzaldehyd unter Bildung Schiffscher Baser.derivate. Die Schiffschen Basen werden katalytisch zu Verbindungen reduziert, deren Aminogruppe einmal durch Wasserstoff und zum anderen Mal durch Benzyl substituiert ist. Die erhaltenen Benzylaminderivate alkyliert man mit Ci- bis Q-Alkylhalogeniden zu den entsprechenden Alkylbenzylaminen. Diese werden reduktiv zu Alkylaminoverbindungen debenzyliert. Durch deren abschließende Alkylierung mit Cr bis C^Alkylhalogeniden oder mit Allylhalogeniden gelangt man dann zu den Verbindungen der allgemeinen Forme! I, worin R für Ci- bis Ct-Alkyl steht R¹ für Ci- bis d-Alkyl oder Allyl steht und R² Wasserstoff ist. Der diesbezügliche Reaktionsablauf ist im Verfahrensschema 1, Verfahrensweg b, dargestellt.

Schema I Herstellung über 5-Benzoyl-l,3-dioxan

R R¹

Ar—<

(b)

7 O

°> ^RR'^NH/H>, (a) Ar-CH-Y"

0 ^O

NH₂

Ar-CH

(via Enamin)
NH₂OH/H₂

_/~°\ HCHO/HCOOH

~^O

(via Eschweiler-Clarke)

4>CHO/H₂/RX

CH₃ CH₃

... I „
(c) Ar—CH

(Demethylierung

via Diethylazodicarboxylat)

Ar-CH

HNCH₃
Ar— CH-< >

H₂, Debenzylierung
R¹X, Alkylierung

R R¹

Ar—CH-

!	RX,	Alkylierung
R \ .	CH	3
\ / N Ar-CH	-<

Die reduktive Entbenzylierung der Alkylbenzylamine wird am besten in einem amphiprotischen Lösungsmittel, wie 95prozentigem Ethanol, unter Wasserstoffdrükken zwischen 1,03 und 4,14 bar sowie unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium auf-Kohle oder Platin, vorgenommen, und man erhält so AJkylaminoverbindungen (Synthetic Organic Synthesis, John Wiley, New York, N. Y. 1965, S. 665). Die dabei erhaltene entbenzylierte Verbindung wird mit einem Cr bis Q-Alkylhalogenid oder mit Allylhalogenid der Formel R¹X nach an sich bekannten Verfahren alkyliert, und man gelangt zu Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ worin R und R¹ gleich oder verschieden sind und C- bis C₄-Alkyl oder Allyl bedeuten.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I läßt sich durch folgendes Reaktionsschema II angeben:

Schema II Herstellung von l,3-Dioxan-5-methylamin

(A) Herstellung von Diethyl-u-aminobenzylmalonaten durch Michael-Addition:

ArCH = C(CO₂C₂Hj)₂

RR¹NH ArCH(NRR¹JCH(CO₂C₂Hs)₂.

(B) Herstellung von 1,3-Propandiolen durch Reduktion:

ArCH(NRR¹JCH(CO₂C₂Hs)₂ ArCH(NRR^CH(CH₂OH)₂

(C) Herstellung von l,3-Dioxan-5-methylaminen durch Aldehydkondensation:

BF₃

ArCH(NRROCH(CH₂OH)₂ NPR¹ CH₂-O

I / X₃

Ar—CH-CH CHR²

CH₂-O

Bei einer bevorzugten Ausführungsform erhitzt man molare Äquivalente von Benzaldehyd und Diethylmalonat sowie eine katalytische Menge Piperidin in Benzol unter azeotroper Destillation von Wasser so lange zum Rückfluß, bis die azeotrope Destillation des dadurch entstandenen Wassers aufhört. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und in Wasser gegossen, und das wäßrige Gemisch extrahiert man mit Ether. Der Etherextrakt wird der Reihe nach mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Der Extrakt wird getrocknet, und den Ether dampft man im Vakuum zu einem öl ein. Durch Destillation des Öls erhält man Diethylbenzalmalonat. Diethylbenzalmalonat und wasserfreies Dimethylamin werden über Nacht in Ether bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zu rohem Diethyl[«-(dimethylamino)benzyl]-malonat eingedampft. Das rohe Diei.hyl[«-(dimethylamino)benzyl]-malonat wird in Benzo! gelöst und mit 2 Moläquivalenten Natrium-bis-(?.-methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Benzol in der Kälte versetzt. Das Reaktionsgemisch rührt man über Nacht, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Das Reaktionsgemisch wird zersetzt, indem man es in ein Gemisch aus Eis und verdünnter Natriumhydroxidlösung einrührt. Die erhaltene Schmelze extrahiert man mit Ether, und der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingedampft. Das öl nimmt man in Ethylacetat auf und versetzt das Ganze mit Petrolether. Das Gemisch wird durch Sieden auf einem Dampfbad eingeengt. Das Gemisch wird abgekühlt und bis zu dem Punkt beginnender Trübung mit Petrolether versetzt. Weiteres Abkühlen führt zur Kristallisation von 2-(a-Dimethylamino)benzyl-l,3-propandiol. 2-(«-Dimethylamino)-benzyl-l,3-propandiol und 1,5 Moläquivalent Paraformaldehyd werden in Acetonitril mit 3 Moläquivalenten

Bortrifluoridetherat mehrere Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch gießt man in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung, und das wäßrige Gemisch wird mit Ether extrahiert Der Etherextrakt wird gewaschen, getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das Hydrochloridsalz wird hergestellt, indem man eine Etherlösung des Öls mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt, und man erhält so das

Ν,Ν-Dimethyl-a-phenyl-1 ,S-dioxan-S-methylaminhydrochlorid.

Bei einer weiteren Ausführungsform stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, in der R für Methyl steht und R¹ Allyl bedeutet, indem man die entsprechende Verbindung der Formel I₁ worin R methyl bedeutet und R¹ für Benzyl steht, reduktiv !5 debenzyliert. 2-(<x-N,N-Methylbenzylamino)benzyl-1,3-propandiol, hergestellt durch Addition von N-Methylbenzylamin an Diethylbenzalmalonat und Reduktion zum 1,3-Propandiol, wird in der beschriebenen Weise mit Paraformaldehyd zum N-Benzyl-N-methyl-a-phenyl-l,3-dioxan-5-methylamin umgesetzt. Das Benzylamin wird in Ethanol mit 5% Palladium-auf-Kohle hydriert, wodurch man das N-Methyl-a-phenyl-l,3-dioxan-5-methylamin erhält. Wahlweise läßt sich N-Methyl-a-phenyl-l,3-dioxan-5-methylamin auch herstellen durch Demethylierung von N,N-Dimethyl-Ä-phenyl-l,3-dioxan-5-methylamin mit Diethylazodicarboxylat. Das N-Methy]-a-phenyl-l,3-dioxan-5-methylamin wird mit Allylbromid in Aceton unter Verwendung von Kaliumcarbonat alkyliert, und man erhält so nach chromatographischer Aufarbeitung über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel das N-Allyl-N-methyl-*-phenyl-l,3-dioxan-5-methy!amin. Das Salz wird hergestellt durch Behandeln einer Etherlösung des Amins, wodurch man zum N-Allyl-N-methyl-a-phenyl-13-dioxan-5-methy!aminhydrochlorid gelangt.

Wie ersichtlich, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf. nämlich dasjenige des Methylamins. Es sind daher zwei verschiedene Formen einer jeden Verbindung möglich, die aus einem enantiomeren Paar bestehen, das man in das links- und das rechtsdrehende Isomere trennen kann. Als Analgetika werden vorzugsweise die reinen Isomeren verwendet, doch sind die racemischen Gemische infolge ihres analgetisch wirksamen Gehaltes ebenfalls geeignet, da alle erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische analgetisch wirken. Selbstverständlich liegt bei solchen Gemischen die pharmakologische Wirkung häufig in stärkerem Ausmaß oder vollständig bei einer der sterecisoir.erer. Formen.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform trennt man dl-N.N-Dimethyl-a-phenyl-l.S-dioxan-S-methylamin mittels Dibenzoyl-1-weinsäuremonohydrat, wodurch dann das analgetisch wirksame 1-N,N-DimethyI-st-phenyl-l,3-dioxan-5-methylamin erhalten wird. Hierzu wird dl-N,N-Dimethyl-«-phenyl-l,3-dioxan-5-methylamin in Ethylacetatlösung mit 0,5 Moläquivalenten Dibenzoyl-1-weinsäuremonohydrat in Ethylacetatlösung behandelt Das Salz fällt sofort aus der Lösung ölförmig aus. Das öl wird durch Zugabe von Methanol und Erwärmen auf dem Dampfbad zur Kristallisation gebracht Durch Stehen über Nacht läßt man das Salz vollkommen auskristallisieren. Das dabei erhaltene Tartratsalz wird gesammelt und aus Ethylacetat mit der zur Auflösung minimal erforderlichen Menge Methanol umkristallisiert Das kristalline Salz wird gesammelt und erneut umkristallisiert, wodurch man reines 1-N,N-Dimethyl-Ä-phenyl-l.S-dioxan-S-methylamindibenzoyl-lwejnsäuresalz erhält Das i-N,N-Dimethyl-*-phenyl-1 ,S-dioxan-S-methylamindibenzoyl-l- weinsäuresalz wird in destilliertem Wasser suspendiert und mit Ammoniumhydroxidlösung basisch eingestellt. Das basische Gemisch wird mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird gewaschen, getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Das feste 1-Amin wird in Ether aufgenommen, und die Lösung behandelt man mit gasförmigem Chlorwasserstoff, wodurch man nach Umkristallisieren aus Methanol-Ethylacetat zu reinem l-N.N-Dimethyl-a-phenyl-l.S-dioxan-S-methylaminhydrochlorid gelangt.

Die analgetische Wirkung repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen wird nach zwei Standard-Tierversuchen ermittelt. Der verwendete Mauskrümmversuch stellt eine Modifikation des Verfahrens dar, bei welchem man die Häufigkeit des Krümmens [J. Pharm. Exp. Ther. 125, 237 (1959)] nach intraperitonealer Verabreichung von 0,6% Essigsäure [Fed. Proc. Soc. Expt Biol. 18, 412 (1959)] beobachtet Es werden männliche Cox-Standard-Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 22 g verwendet. Die Zahl an Krümmungen wird für jede von fünf Mäusen während 5 bis 15 Minuten nach Behandlung mit Essigsäure ermittelt. Die durch die Behandlung mit Arzneimittel hervorgerufene prozentuale Hemmung wird durch Vergleich mit Vergleichsmäusen bestimmt

Das andere analgetische Untersuchungsverfahren besteht im sogenannten Rattenschwanzzcukversuch [Pharm. Assoc. Sei. Ed. 44, 497 (1955)]. Als Ratten werden weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 70 bis 90 g verwendet Bei diesem Versuch wird der Rattenschwanz auf einer bestimmten Temperatur gehalten, wobei das Rattenschwanzende in der Nähe eines Nickel-Chrom-Widerstandsdrahtes liegt, durch den ein Strom fließt Ein Schalter, der zum Einschalten des Stroms und Erhitzen des Drahtes dient, bedient gleichzeitig ein Zeitmeßgerät Sobald die die Untersuchung vornehmende Person ein Zucken des Schwanzes feststellt, wird der Schalter losgelassen, und die bis hierher verlaufene Zeit wird als Reaktionszeit aufgezeichnet Der Schwanz wird für eine Maximaldauer von 30 Sekunden in die Nähe des heißen Drahtes gebracht Es werden insgesamt 20 Ratten als eine Gruppe in willkürlicher Reihenfolge untersucht. Wenigstens 5 Ratten werden für jeden Versuch eingesetzt, und jede Ratte wird nur einmal mit Arzneimittel behandelt und untersucht.

Die bei diesen Untersuchungen unter Verwendung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen und einer Verbindung aus dem Stand der Technik erhaltenen Ergebnisse können der folgenden Tabelle entnommen werden. Die ersten 4 Spalten dieser Tabelle beschreiben die jeweilige Verbindung. Die nächsten 8 Spalten geben die beim Krümmen der Maus sowie beim Zucken des Rattenschwanzes erhaltenen Ergebnisse wieder, und zwar sowohl nach oraler als auch subkutaner Verabreichung. Die mit PT überschriebenen Spalten geben die Zeit in Minuten nach Verabreichung der jeweils zu untersuchenden Verbindung wieder, bei welcher man das Maximum analgetischer Reaktionen gemessen hat Die mit ED50 (mg/kg) überschriebenen Spalten zeigen die Dosis (ED50) in Milligramm pro Kilogramm (mg/kg) Körpergewicht, die zur Ausbildung eines ausgeprägten maximalen Analgesieeffektes bei 50% der untersuchten Tiere führt

Tabelle

In vivo bestimmte analgetische Wirkung von l,3-Dioxan-5-methylaminen CH₃ CH₃

I
Ar—CH—( >—R² Salz

10

Formel	Ar	R²	Salz	Krümmen der Maus	ED₅₀	Oral	ED₅₀	Zucken	ED₅₀	Oral	ED₅₀
	C₆H₅	H	HCl	Subkutan	(mg/kg)	PT	(mg/kg)	ι des Schwanzes	(mg/kg)	PT	(mg/kg)
	C₆H₅	H	HCl	FT¹)	15	(Min.)	28	Subkutan	4,5	(Min.)	27
Form	4-CH₃C₆H₄	H	Maleat	(Min.)	6	45	16	PT	7,0	15	10-20
dl	C₆H₅	CH₃	²)	15	20	15	110	(Min.)	8,0	15	60
1	C₆H₅	C₂H₅	²)	15	3,6	45	19	15	2,8	45	12
dl	3-Pyridyl	H	2HCl	30	19	15	23	15	3,4	15	21
dl	3-Pyridyl	H	2HCl	15	10	75	25	30	7,0	15	7,0
dl	Vergleichs		Maleat	75	3,6	30	20	20		15
dl	verbindung³)			30	über	30	über	15
1			30	50	30	75	15
			30

^!) PT ist der Peak anaigetischer Zeit in Minuten.

²) Es wurde die freie Base untersucht.

³) N,N,2-Trimethyl-l,3-dioxolan^i-methylamin gemäß Arch. Int. Pharmacodyn. 179, S. 154 (1969).

Andere Verbindungen wirken vergleichbar analgetisch, die für eine bestimmte analgetische Wirkung erforderliche Dosis schwankt jedoch von Verbindung zu Verbindung. Ferner hängt die zum Erreichen maximaler anaigetischer Wirkung erforderliche Zeit etwas von der jeweils verwendeten Verbindung ab. Manche Verbindungen wirken nur kurz, was bei einem nur kurz andauernden Schmerz ein Vorteil ist. Das 2-Ethyl-N,N-dimethyl- <x-phenyl-l,3-dioxan-5-methylamin zeigt bei der Maus jedoch eine lang andauernde Wirkung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind verhältnismäßig untoxisch, da ihre analgetisch wirksame Dosis niedrig ist im Vergleich zu derjenigen Dosis, bei welcher Anzeichen von Toxizität auftreten. Bei einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen entwickelt sich langsam Toleranz, und sie sind physikalisch minimal abhängig.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach oraler Verabreichung analgetisch wirksam, so daß diese Art der Verabreichung bevorzugt wird. Die Verbindungen lassen sich in einer nicht-toxischen Dosis zwischen etwa 1 und 200 mg pro kg Körpergewicht einmal oder mehrmals verabreichen, bis man das gewünschte therapeutische Ergebnis erhält Zur oralen Verabfolgung kann man die Verbindung in leere teleskopartige Gelatinekapseln abfüllen, und zwar entweder mit oder ohne übliche pharmazeutische Streckmittel. Die Verbindungen lassen sich ferner mit verschiedenen Exzipientien, Bindemitteln usw. vermischen und zu Tabletten verpressen. Ferner kann man die Verbindungen oral als Suspension oder in Form wäßriger Lösungen ihrer Säureadditionssalze verabreichen.

Typische erfindungsgemäße 1,3-Dioxan-5-methylamine sind folgende:

N,N-Dibutyl-«-phenyl-l,3-dioxan-5-methylamin, N.N-Dimethyl-i-isopropyl-a-phenyl-1,3-dioxan-

5-methylamin,
N,N-Dimethyl-2-ethyl-«-(3-pyridyl)-1,3-dioxan-

5-methylamin,
N,N-Dibutylamino-oc-(3-pyridyl)-l,3-dioxan-

5-methylamin,
N-Methyl-N-butyl-«-phenyl-1,3-dioxan-

5-methylamin,
N-Methyl-N-ethyl-*-phenyl-l,3-dioxan-5-methylamin,

und deren pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.

Beispiel 1

Herstellung von Ν,Ν-Dimethyl-alpha-phenyll,3-dioxan-5-methylaminhydrochlorid

g (0,66 Mol) 2-(alpha-Dimethylamino)benzyl-l,3-propandiol und 300 g (10,0MoI) Paraformaldehyd werden zu 100 ml Acetonitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter Rühren mit 500 ml (560 g, 3,96 Mol) Bortrifluoridetherat tropfenweise versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt Das abgekühlte Reaktionsgemisch

gießt man in eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat, worauf man mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem

! Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Durch Behandeln der Etherlösung des Öls mit gasförmigem Chlorwasserstoff erhält man das Hydrochloridsalz. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Ethylacetat gelangt man zu 97 g Ν,Ν-Dimethyl-alpha-phenyll,3-dioxan-5-methylaminhydrochlorid, das bei etwa 172° C schmilzt.

,·,. Analyse für Ci₃H₁₉NO₂HCl:

: berechnet: C 60,58; H 7,82;

!.■ gefunden: C 60,78; H 8,03;

10

N 5,43;
N 5,40.

Beispie! 2

15

20

Anderes Verfahren zur Herstellung von N,N-Dimethylalpha-phenyl-1 ,S-dioxan-S-methylaminhydrochlorid

(A) 5-Benzoyl-l,3-dioxan

60 g (0,5 Mol) Acetophenon und 150 g (5,0 Mol) Paraformaldehyd werden zu 500 ml Acetonitril gegeben. Das gerührte Reaktionsgemisch versetzt man tropfenweise mit 213 g (1,5MoI) Bortrifluoridetherat. Das Gemisch erreicht bei der Hälfte der Zeit der Zugabe von Bortrifluoridetherat Rückflußtemperatur. Die diesbezügliche Zugabe wird zu Ende geführt, und das Reaktionsgemisch erhitzt man dann zwei Stunden zum Rückfluß. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Eis, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung eingerührt. Die erhaltene Schmelze extrahiert man mit Ether. Der Etherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das öl destilliert man, und die bei 115 bis 120° C (0,5 mm) siedende Fraktion wird gesammelt, wodurch man 40 g 5-Benzoyl-l,3-dioxan erhält, das durch das NMR-Spektrum charakterisiert wird.

(B) Ν,Ν-Dimethyl-alpha-phenyl-1,3-dioxan-5-methylaminhydrochlorid

40

2,75 ml (4,75 g, 0,025 Mol) Titantetrachlorid in 50 ml Benzol werden tropfenweise unter Stickstoff zu 9,5 g (0,05 Mol) 5-Benzoyl-l,3-dioxan und 20 ml wasserfreiem Dimethylamin in 200 ml Benzol gegeben, wobei man in einem Eisbad kühlt und rührt. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und siedet es dann etwa 5 Stunden zum Rückfluß. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat dampft man im Vakuum zu einem öl ein. Das öl wird in 200 ml Ethanol aufgenommen, und man hydriert das Ganze 6 Stunden bei einem Druck von 3,45 bar mit ö,5 g 5 Palladium-auf-Kohle. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat dampft man im Vakuum zu einem Öl ein, welches in Ether aufgenommen wird. Die Etherphase extrahiert man mit verdünnter Salzsäure und wäscht sie mit Wasser. Die wäßrige Waschlauge und der Säureextrakt werden vereinigt und mit Ammoniumhydroxid basisch eingestellt Die basische Lösung extrahiert man mit Ether. Der Etherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man 6 g Öl erhält. Das Öl wird mit Ether aufgenommen, und die Lösung behandelt man dann mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Das Salz wird gesammelt und aus Methanol-Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man 3,0 g N.N-Dimethyl-alphaphenyl-l.S-dioxan-S-methylaminhvdrochlorid erhält, das bei etwa 172° C schmilzt

Analyse für Ci₃H₁₉NO₂HCl:
berechnet: C 60,58; H 7,82; N 5,43;
gefunden: C 60,83; H 7,90; N 5,58.

Beispiel 3

Trennung von dl-N.N-Dimethyl-alpha-phenyl-1,3-dioxan-5-methylamin

(A) Herstellung von Dibenzoyl-1-weinsäuresalz

1106,5 g (5,0 Mol) dl-N.N-Dimethyl-alpha-phenyl-U-dioxan-5-methylamin werden in 41 Ethylacetat gelöst. 940,8 g(2,5 Mol) Dibenzoyl-l-weinsäuremonohydrat löst man in 4 Liter Ethylacetat unter Erwärmen. Die warme Weinsäurelösung wird zu der Aminlösung gegeben, und es bildet sich sofort ein öl. Das Gemisch wird mit 300 ml Methanol versetzt, und durch Erwärmen auf dem Dampfbad bringt man das Ganze zur Kristallisation. Die Kristallisation wird durch Stehen über Nacht zu Ende geführt. Das Salz wird gesammelt und aus 51 Ethylacetat mit der für eine Auflösung minimal erforderlichen Menge Methanol umkristallisiert. Das kristalline Salz wird gesammelt und erneut umkristallisiert, wodurch man 548 g Ι-Ν,Ν-Dimethyl-alpha-phenyl-1 ,S-dioxan-S-methylamindibenzoyl-1 -weinsäuresalz erhält, das bei etwa 132 bis 133° C schmilzt, [alpha] ² _D ⁵+61,40° (c = 1, Ethanol).

(B) Ι-Ν,Ν-Dimethyl-alpha-phenyll,3-dioxan-5-methylaminhydrochlorid

543 g l-N.N-Dimethyl-alpha-phenyl-U-dioxan-S-methylamindibenzoyl-1-weinsäuresalz werden in destilliertem Wasser suspendiert, und die Suspension stellt man mit Ammoniumhydroxid basisch ein. Das basische Gemisch wird mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Der erhaltene Rückstand, nämlich 210 g, wird in Ether aufgenommen, und die Etherlösung behandelt man mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Das Salz wird gesammelt und aus Methanol-Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man 156 g l-N.N-Dimethyl-alpha-phenyl-l.S-dioxan-S-rnethylaminhydrochlorid erhält das bei etwa 202 bis 203° C schmilzt. [alpha]²/" -92,6 (c= 51,825 mg/5 ml, Wasser).

Analyse für Ci₃Hi₉NO₂HCI:

berechnet: C 60,58; H 7,82; N 5,43; Cl 13,75;
gefunden: C 60,83; H 7,58; N 5,51; Cl 13,67.

Beispiel 4

Herstellung von N,N-Dimeihyl-«-{4-methy!phcnyl)-1 ,S-dioxan-S-methylaminmaleat

(A)Diethyl-(4-methylbenzal)malonat

100 g (0,83MoI) Toluylaldehyd, 1,33 g (0,83 Mol) Diethylmalonat und 5 ml Piperidin werden in 400 ml Benzol zum Rückfluß erhitzt Die theoretische Menge Wasser fängt man während etwa 7 Stunden durch azeotrope Destillation in einer Dean-Stark-Falle auf. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch extrahiert man mit Ether, und den Extrakt wäscht man der Reihe nach mit gesättigter Natriumbisulfitlösung, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach Abdampfen des Ethers erhält man ein öl. Das Öl wird destilliert und die bei 140° C

(0,7 mm) gesammelte Fraktion ergibt 89 g Diethyl-(4-methylbenzal)-maloat.

Analyse für C15H18O4:

berechnet: C 68,68; H 6,92;
gefunden: C 68,94; H 7,08.

(B) Diethyl-«-dimethylamino-(4-methylbenzyl)malonat

Man löst 100 ml wasserfreies Dimethylamin in 200 ml Ether und kühlt das Gemisch in einem Eisbad auf O⁰C. Sodann gibt man unter Rühren tropfenweise rasch eine Lösung von 20 g Diethyl-(4-methylbenzal)malonat in Ether zu. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen unter Vakuum gelangt man zu 22 g Diethyl-«-dimethylamino-4-methylbenzylmalonat in Form eines Öls.

(C)2-[«-Dimethylamino-(4-methylbenzyl)]-1,3-propandiol

22 g(0,77 Mol)Dimethyl-cx-dimethylamino-(4-methylbenzyl)-malonat in 100 ml Benzol werden tropfenweise zu einer Lösung von 28 ml (0,2 Mol) Natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid, in Form einer 70-prozentigen Lösung in Benzol, in 100 ml Benzol sowie unter Kühlen in einem Eisbad zugesetzt. Nach beendeter Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur anwärmen, und dann erhitzt man es 2 Stunden zum Rückfluß. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung zersetzt. Sodann werden die Phasen getrennt, und die Benzolschicht wäscht man in Wasser. Die Benzolphase wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert und mit Wasser gewaschen. Aus der Benzolphase erhält man 6 g neutrales öl. Der saure wäßrige Extrakt wird mit Ammoniumhydroxid basisch eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Etherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, und man erhält so 2,7 g 2-(alpha-Dimethylamino-4-methylbenzyl)-l,3-propandioi mit einem Schmelzpunkt von etwa 125°C.

Analyse für C3H21NO2:
berechnet: C 69,92; H 9,48; N 6,27;
gefunden: C 70,08; H 9,55; N 6,05.

(D)N.N-Dimethyl-alpha-(4-methylphenyl)-1,3-dioxan-5-methylaminmaleat

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise behandelt man eine Lösung von 2 g 2-(alpha-Dimethylamino-4-methylbenzyl)-l,3-propandiol und 10 g Paraformaldehyd in 50 ml Acetonitril mit 3 ml Bortrifluoridetherat. Durch Extraktion des Reaktionsgemisches erhält man 2,0 g Öl. Das Maleatsalz wird hergestellt durch Behandeln von 2,0 g öl mit 1 g Maleinsäure in Ethylacetatlösung. Nach Umkristallisieren des Salzes aus Methanol-Ethylacetat erhält man 1,5 N,N-Dimethylalpha-(4-methylphenyl)-1 ,S-dioxan-S-methylaminmaleat, das bei etwa 138° C schmilzt.

Analyse für C₁₄H₂INO₂C₄H₄O₄:

berechnet: C 61,52; H 7,17; N 3,99;
Befunden: C 61,60; H 7,38; N 3,80.

Beispiel 5

Herstellung von N,N-Dimethyl-<x-(3-pyridyl)-l,3-dioxan-5-methylamindihydrochlorid

(A) Diethyl-(3-pyndyl)methylenmalonat

100 g (0,935MoI) 3-Pyridincarboxaldehyd, 150 g (0,935 Mol) Diethylmalo.iat und 5 ml Piperidin werden 16 Stunden in 200 ml Benzol unter azeotroper Destillation von 17 ml Wasser zum Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, und die Benzolphase wird abgetrennt. Die Benzolschicht wäscht man der Reihe nach mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, worauf man sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum eindampft. Das zurückbleibende öl wird destilliert, und man erhält so 180 g Diethyl-(3-pyridyl)-methylenmalonat mit einem Siedepunkt von 143°C (0,10 mm), das durch das NMR-Spektrum charakterisiert wird.

(B) Diethyl-a-dimethylamino-(3-pyridyl)methylmalonat

Man löst 200 ml wasserfreies Dimethylamin in 200 ml Ether. Das Gemisch wird in einem Eisbad auf 0⁰C gekühlt und dann unter Rühren tropfenweise rasch mit einer Lösung von 50 g Diethyl-(3-pyridyl)methylmalonat in Ether versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum eingedampft, wodurch man 56 g Diethyl-a-dimethylamino-(3-pyridyl)malonat erhält, das durch das NMR-Spektrum gekennzeichnet wird.

(C)[a-DimethyIamino(3-pyridyl)methyl]-1,3-propandiol

19 g (0,5 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden mit 200 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) versetzt. Die in einem Eisbad gekühlte Hydridaufschlämmung wird tropfenweise mit 69 g(0,24 Mol) Diethyl-alpha-dimethylamino-(3-pyridyl)-methylmalonat, gelöst in 300 ml trokkenem THF versetzt. Das Reaktionsgemisch läßt man über Nacht auf Raumtemperatur anwärmen. Das Gemisch wird dann durch Zugabe von gesättigter Natriumacetatlösung zersetzt, worauf man das dabei erhaltene Gemisch durch Verdampfen im Vakuum auf '/3 des ursprünglichen Volumens einengt. Das eingeengte Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die saure wäßrige Phase stellt man mit verdünntem Natriumhydroxid basisch ein. Das

Μ basische Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 40 g 2-[alpha-Dimethylamino-(3-pyridyl)methyl]-l,3-propandiol erhält, das durch das NMR-Spektrum gekennzeichnet wird.

(D)N,N-Dimethyl-alpha-(3-pyridyl)-
!,S-dioxan-S-methylamindihydrochlorid

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise setzt man 7 g 2-[alpha-Dimethylamino-(3-pyridyl)methyl]-l,3-propandiol, 30 g Paraformaldehyd und 50 ml Bortrifluoridetherat in 100 ml Acetonitril um und erhält so 6 g der freien Base. Das Salz wird hergestellt durch Behandeln einer Etherlösung der Base mit gasförmigem Chlorwasserstoff, und man erhält so 1,0 g N,N-Dimethyl-alpha-(3-pyridyl)-13-dioxan-5-methylamindihydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Methanol-Ethylacetat bei etwa 196° C schmilzt

Analyse für Ci₂H₁₈N₂O₂ 2 HCl:
berechnet: C 48,82; H 6,83;
gefunden: C 48,65; H 6,79;

N 9,49;
N 9,60.

Analyse für Ci₆H₂₅NO₂HCl:

berechnet: C 64,OS; H 8,74; N 4,67;
gefunden: C 63,84; H 8,99; N 4,80.

Beispiel 6

Anderes Verfahren zur Herstellung von

N,N-Dimethyl-alpha-(3-pyridyl)-13-dioxan-

5-methylamindihydrochlorid

10

10,5 g (0,05 Mol) 2-[alpha-Dimethylamino-(3-pyridyI)-methyl >13-propandiol, 10 g Trioxan und 21 g (0,11 Mol) p-Toluolsulfonsäure werden über Nacht in 200 ml Chloroform in einem Reaktionsgefäß umgesetzt, das mit einem Soxhletextraktor versehen ist, in dessen Fingerhut sich ein 3A Molekularsieb befindet Das kalte Reaktionsgemisch wird zweimal mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit Ammoniumhydroxid basisch eingestellt und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 6 g der freien Base erhält Durch Herstellen des Salzes erhält man 1,0 g N,N-Dimethyl-alpha-(3-pyridyl)-l,3-dioxan-5-methylamindihydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Methanol-Ethylacetat bei etwa 195° C schmilzt.

Beispiel 7

Herstellung von N,N,2-Trimethyl-alpha-phenyl-1,3-dioxan-5-methylamin

30

2,5 g (0,012 Mol) 2-(alpha-Dimethylamino)benzyl-l,3-propandiol werden in 25 ml Acetonitril gelöst Das Reaktionsgemisch wird dann mit 7,68 g (0,48 Mol) Wasser, 10 ml Acetaldehyd und 3,01ml (0,024 Mol) Bortrifluoridetherat versetzt, und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch gießt man in Ammoniumhydroxid, und das basische Gemisch extrahiert man mit Ether. Der Etherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert, und man erhält 0,44 g N,N,2-Trimethylalpha-phenyl-l,3-dioxan-5-methylamin,das bei etwa 140 bis 143° C schmilzt.

Analyse für C14H21NO₂:
berechnet: C 71,46; H 9,00; N 5,85;
gefunden: C 71,22; H 8,92; N 5,68.

50

Beispiele 8 und 9

Nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise werden die im folgenden genannten Verbindungen hergestellt, und zwar ausgehend von 2-(alpha-Dimethylamino)-benzyl-l,3-propandiol und dem entsprechenden Aldehyd:

N,N-Dimethyl-2-ethyl-alpha-phenyll,3-dioxan-5-methylamin, F.95 bis 98°C.

65

Analyse tür C;	I₅H₂₃NO₂:	H	9,30;	N	5,62;
berechnet:	C 72,25;	H	9,60;	N	5,69.
gefunden:	C 72,49;

N.N-Dimethyl^-isopropyl-alpha-phenyl-l.S-dioxan-S-methylamin-hydrochlorid, F. 196 bis 199°C

Beispiel 10

Herstellung von N-AUyl-N-methyl-alpha-phenyll,3-dioxan-5-methylaminhydrochlorid

(A)2-(alpha-N-Methylberizylamino)benzyl-1,3-propandiol

100 g (0,808 Mol) Diethylbenzalmalonat und 89 g (0,808 Mol) N-Methylbenzylamin läßt man bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Das erhaltene rohe

Diethyl-alpha-(N-methyibenzylamino)benzylmalonat wird tropfenweise zu 560 ml (2,0MoI) Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, als 70prozentige Lösung in Benzol, in trockenem Benzol gegeben, und das Reaktionsgemisch rührt man über Nacht Das Reaktionsgemisch wird dann in kalte verdünnte Natriumhydroxidlösung gegossen. Die basische Lösung extrahiert man mit Ether. Der Etherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft Hierdurch erhält man 233 g 2-(alpha-N-Methylbenzylamino)benzyl-1,3-propandiol, das durch sein NMR-Spektrum charakterisiert wird.

(B)N-Benzyl-N-methyl-alpha-phenyl-1,3-dioxan-5-methylamin

120 g 2-(alpha-N-Methylbenzylamino)benzyl-l,3-propandiol, 100 g Paraformaldehyd und 200 ml Bortrifluoridetherat werden über Nacht in 500 ml Acetonitril zum Rückfluß erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird in eine Ammoniumhydroxidlösung gegossen, und durch anschließendes Isolieren erhält man 84 g freie Base in Form eines Öls Hieraus wird das entsprechende Salz hergestellt und man erhält so 25 g N-Benzyl-N-methyl-alpha-phenyll,3-dioxan-5-methylaminhydrochlorid, das bei etwa 193 bis 195° C schmilzt und welches durch das NMR-Spektrum charakterisiert wird.

(C) N-Methyl-alpha-phenyl-1,3-dioxan-

5-methylaminhydrochlorid

18 g N-Benzyl-N-methyl-alpha-phenyl-l,3-dioxan-5· methylamin werden bei einem Wasserstoffdruck vor 4,14 bar in 80 ml Ethanol mit 0,9 g 5prozentigeir Palladium-auf-Kohle bei 35° C 1,25 Stunden hydriert Sodann wird der Katalysator abfiltriert, und das Filtra' dampft man zu einem öl ein. Das öl wird in Ethei aufgenommen, und die Etherlösung behandelt man mi gasförmigem Chlorwasserstoff, wodurch man 3,7 {

N-Methyl-alpha-phenyl-1,3-dioxan-5-methylaminhydrochlorid erhält, das nach Umkristallisieren aui Methanol-Ethylacetat bei etwa 155 bis 157° C schmilzt.

Analyse für C₁₂H₁₇NO₂HCl:
berechnet: C 59,13; H 7,33; N 5,75; Cl 14,55;
gefunden: C 58,91; H 7,43; N 5,82; Cl 14,82.

(D) Anderes Verfahren zur Herstellung
von N-Methyl-alphaphenyl-l,3-dioxan-

5-methylaminhydrochlorid

5,5 g (0,025MoI) N,N-Dimethyl-alpha-phenyl-l,3-di oxan-5-methylamin und 4,5 g (0,025 Mol) Diethylazodi carboxylat läßt man über Nacht in 100 ml Benzol stehen Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft

und den Rückstand versetzt man mit 50 ml gesättigtem Ammoniumchlorid. Sodann wird so viel Ethanol zugegeben, daß man eine homogene Lösung erhält, und das Gemisch erhitzt man 5 Stunden auf dem Dampfbad. Das abgekühlte Gemisch wird mit Ether extrahiert Die wäßrige Phase wird mit Ammoniumhydroxid basisch gestellt und mit Ether extrahiert Der Etherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingedampft Das Öl wird über Silicagel Chromatographien, und zwar unter Verwendung von Ethyiacetat/ Benzol (1:4) als Eluierungsmittel. Zuerst werden etwa 3 g Ausgangsprodukt eluiert Durch Fortsetzung der Eluierung mit Ethyiacetat erhält man 2 g Öl. Durch Behandeln einer Etherlösung des Öls mit gasförmigem Chlorwasserstoff erhält man 1,1 g N-Methylalpha-phenyl-l^-dioxan-S-methylaminhydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Methanol-Ethylacetat bei etwa 183 bis 184⁰C schmilzt.

Analyse für Ci₂Hi₇NO₂HCI:

berechnet: C 59,13; H 7,44; N 5,75;
gefunden: C 58,90; H 7,51; N 5,64.

(E)N-Allyl-N-methyi-alpha-phenyll^-dioxan-S-methylaminhydrochlorid

2,1 g (8,65 mMol) N-Methyl-alpha-phenyl-13-dioxan-5-methylamin, 1,05 g (8,65 mMol) Allylbromid und 0,59 g (432 mMol) Natriumcarbonat werden mehrere Stunden in 100 ml Aceton zum Rückfluß erhitzt Das Gemisch wird eingedampft, und den Rückstand nimmt man in Wasser auf. Die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert Der Etherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft Das gewünschte Produkt trenm man vom Ausgangsmaterial durch Chromatographie über Silicagal, und zwar unter Verwendung von Ethyiacetat als Elutionsmittel. Zur Herstellung des Salzes wird eine Etherlösung der freien Base mit Chlorwasserstoff umgesetzt, und man erhält so 1,2 g N-Allyl-N-methyl-alpha-phenyl-1 ,S-dioxan-S-methylaminhydrochlorid, das bei etwa 193 bis 195° C schmilzt.

Analyse für Ci₅H₂iNO₂HCl:

berechnet: C 63,48; H 7,81; N 4,94;
gefunden: C 63,26; H 7,84; N 4,88.

Claims

Patentansprüche:

1. l,3-Dioxan-5-methylamine der allgemeinen Formel I

R R¹

N CH₂-O

_Ar_CH—CH CH-R² OD

CH₂-O