AT333757B

AT333757B - Verfahren zur herstellung von neuen m-dioxan-5-methylaminen und von deren saureadditionssalzen

Info

Publication number: AT333757B
Application number: AT983075A
Authority: AT
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1972-12-08
Filing date: 1975-12-23
Publication date: 1976-12-10
Also published as: ATA983075A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen   m-DIoxan-S-methylaminen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin 
 EMI1.2 
 oder
R und Ri zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Aziridino, Pyrrolidino oder
Piperidino mit der Massgabe symbolisieren, dass, falls   R   Methyl ist, R und   R   1 eine ande- re Bedeutung als Aziridino, Pyrrolidino oder Piperidino haben,
Ar Phenyl, Halogenphenyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl, Trifluormethylphenyl, Hydroxyphe- nyl, Acetoxyphenyl, Benzyloxyphenyl oder 3-Pyridyl darstellt, mit der Massgabe, dass, falls   R   Methyl ist, R für Wasserstoff steht, und, falls   R   Methyl ist,   R   Wasserstoff bedeu- tet, und der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze davon. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 worin   As, W   und R 3 obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel   RR 1NH,    worin   Rund R 1 die   oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die entstehende Verbindung zu einer N, N-R,   R-Aminoverbindung   reduziert, gewünschtenfalls eine so erhaltene N, N-Dialkylaminoverbindung zur N-Monoalkylaminoverbindung (R = H) entalkyliert, erforderlichenfalls eine so erhaltene N-Monoalkylaminoverbindung N-alkyliert oder N-alkenyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt. 



   In äquianalgetischen Dosen ergeben Morphin und seine synthetischen Ersatzprodukte unerwünschte Nebenwirkungen etwa gleicher Art und gleichen Ausmasses. Dennoch gibt es einige Patienten, bei denen mit dem einen Mittel Nebenwirkungen auftreten und mit dem andern nicht ; daher sind die Ersatzprodukte eine wertvolle Hilfe für die therapeutische Behandlung. Falls der Schmerz voraussichtlich nur von kurzer Dauer ist   (z. B.   bei diagnostischen Verfahren, Cystoskopie, orthopädischen Behandlungen usw.) wird ein Arzneimittel mit kürzerer Wirkungsdauer gegenüber Morphin oder Methadon zu bevorzugen sein. 



   Es ist über verschiedene Verbindungen, die einen 1, 3-Dioxolankern in ihrer chemischen Struktur aufweisen, berichtet werden, dass sie eine analgetisch Aktivität aufweisen. Dexoxadrol, d-2,   2-Diphenyl-4- (2-     - piperidyl) -1, 3-dioxolanhydrochlorid,   ist ein schwaches Analgetikum mit in hohem Masse auftretenden   psychotomïmetischen Nebenwirkungen (Lasagna und Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. M. Y. 118, [1965],   S. 352). 



  N,   N-2-Trimethyl-1,   3-dioxolan-4-methylamin ist ein schwaches   Analgetikum   mit cholinergetischen Nebenwirkungen (McClure, Arch. int. Pharmacodyn. 179,   [1969],   S. 154). 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Amine werden nach den Empfehlungen von Chemical Abstracts (The 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 die Aminogruppe vom Ring (Dioxan) durch eine aliphatische Kette getrennt ist,   werden unter Verwendung   eines zusammengesetzten Namens bezeichnet,   z. B. m-Dioxan-5-methylaroin.   Der griechische Buchstabe a wird benützt, um die der Aminogruppe benachbarte Stellung anzugeben. 



   Im Rahmen der Erfindung bezeichnet der Ausdruck "C1-C4-Alkyl" Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl und tert. Butyl. Der   Ausdruck "C2 -C4 -Alkenyl" bezieht   sich auf Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Butenyl und ähnliche Gruppen. 



   Der Ausdruck "Halogenphenyl" bezieht sich auf Phenyl, das durch Halogen substituiert ist, wie 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2, 4-Dichlorphenyl und 4-Fluorphenyl. "Methylphenyl" bezieht sich auf durch Methyl substituiertes Phenyl, wie 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl. "Trifluormethylphenyl" bezieht sich auf Phenyl, das durch Trifluormethyl substituiert ist, wie 2-Trifluormethylphenyl und 4-Trifluor- 
 EMI2.2 
 "Methoxyphenyl" bezieht4-Benzyloxyphenyl. 



   Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind jene Salze, die aus Säuren gebildet werden, welche die Toxizität der Verbindung als ganze gegenüber warmblütigen Tieren erhöhen. Ansonsten Ist die Art des salzbildenden Restes nicht kritisch, obgleich in manchen Fällen ein bestimmtes Anion einen speziellen Vorteil haben kann, wie leichte Löslichkeit, leichte Kristallisation u. dgl. Repräsentative und geeignete Säuren umfassen die Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und Carbonsäuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Weinsäure   u. dgl.   



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (1), worin Ar   Phenyl, Halogenphenyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl, Trifluormethylphenyl, Hydroxyphenyl, Acetoxyphenyl oder Benzyloxyphenyl bedeutet, werden beispielsweise hergestellt, indem ein Amin, RR1NH, mit entweder   5-Benzoyl-m-dioxanen   oder   5-Benzoyl-4-   -methyl-m-dioxanen unter Bildung von Enaminderivaten umgesetzt wird, die katalytisch mit   5%iger Palla-     dium-auf-Aktivkohle   reduziert werden. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I),   worin   R1 und R3   Methyl bedeuten,   RfürC-C-Alkyl   oder    C 2-c 4-Alkenyl   steht und Ar Phenyl, Halogenphenyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl, Trifluormethylphenyl, Hydroxyphenyl, Acetoxyphenyl oder Benzyloxyphenyl ist, können durch   Entmethyllerung   von wie oben angegeben hergestellten Ó-Aryl-N,N-5-trimethyl-m-dioxan-5-methylaminen mit Diäthylazodicarboxylat erhalten werden. Die entstehenden   a-Aryl-N,   5-dimethyl-m-dioxan-5-methylamine können mit Alkyl- oder Alkenylhalogeniden alkyliert werden, wobei man die Verbindungen der allgemeinen Formel   (1)   erhält. 



   Die Alkylaminoverbindungen können mit Alkyl- oder Alkenylhalogeniden alkyliert bzw. alkenyllert wer- 
 EMI2.3 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
    C -C -AlkylÄthylacetatlosung behandelt. Es fallen sofort die Salze   aus der Lösung in Form von Ölen aus. Die   Umkristalli-   sation wird unter Zugabe   von Methanol und Erwärmen   auf   dem Dampfbad bewirkt. Man vervollständigt   die Umkristallisation durch Stehenlassen über Nacht. Das weinsaure Salz wird abgetrennt und aus Äthylacetat unter Anwendung der minimalen Methanolmenge, die für die Auflösung erforderlich ist, umkristallisiert. 



   Man trennt das kristalline Salz ab und wiederholt die Kristallisation, um reines   Dibenzoyl-l-weinsäure-   
 EMI4.2 
 
N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylaminniumhydroxydlösung basisch gemacht. Die basische Mischung extrahiert man mit Äther. Den Ätherextrakt wäscht man, trocknet und dampft zu einem festen Rückstand ein. Das feste   l-Amin   wird in Äther aufgenom-   men und mit gasförmigem   Chlorwasserstoff behandelt, wobei man nach Umkristallisation aus   Methanol/Äthyl-   acetat reines   l-N,     N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylaminhydrochlorid   erhält. 



   Die analgetisch Aktivität repräsentativer Verbindungen wird unter Anwendung zweier Standard-Tier-
Versuchsmethoden bestimmt. Der angewendete Mäuse-Windungstest stellt eine Modifikation der Methode dar, bei der die Windungsfrequenz   (Hendershot   und Sorsaith, J. Pharm. Exp. Ther., Bd. 125   [1959],     S. 237)   nach intraperitonealer Verabreichung von 0,   6%iger   Essigsäure (Koster und Mitarb., Fed. Proc. Soc. Expt. 



   Biol., Bd. 18   [1959],   S. 412) beobachtet wird. Als Mäuse wurden männliche Cox-Standard-Mäuse mit einem
Gewicht von   20bis22g   verwendet. Die Anzahl der Windungen wurde bei jeder von fünf Mäusen während eines
Zeitraumes von 5 bis 15 min nach der Essigsäurebehandlung bestimmt. Die prozentuale Hemmung, die auf die Arzneimittelbehandlung zurückzuführen war, wurde durch Vergleich mit   Kontrollmäuse   bestimmt. 



   Die andere   analgetische Methode   war jene de s Rattenschwanz-Zuckungstests, der von Robbins, J. Amer. 



  Pharm.   Assoc.   Sei. Ed., Bd. 44   [1955],   S. 497, beschrieben worden ist. Die Ratten waren weibliche SpragueDawley-Ratten, die ein Gewicht von 70 bis 90 g aufwiesen. Kurz gesagt wurde bei diesem Test der Schwanz auf einer temperaturregulierten Schwanzablage in der Nähe eines Nickel/Chrom-Widerstandsdrahtes festgehalten, durch den ein Strom geschickt werden konnte. Mit einem Schalter wurde der Strom eingeschaltet, um den Draht zu erhitzen und gleichzeitig wurde ein Zeitmesser in Betrieb gesetzt. Sobald eine Zuckung des Schwanzes durch den Versuchsleiter festgestellt wurde, wurde der Schalter geöffnet und die Latenz der Reaktion wurde als "Reaktionszeit" aufgezeichnet. Der Schwanz wurde in der Nähe des als Reizmittel verwendeten heissen Drahtes während maximal 30 sec belassen.

   Es wurden als Gruppe 20 Ratten in willkürlicher Reihenfolge getestet. Wenigstens 5 Ratten wurden für jede Behandlung benützt und jede Ratte wurde nur einmal der Heilmittelverabreichung und dem Test unterworfen. 



   Die nachfolgende Tabelle 1 gibt die Ergebnisse der Überprüfung repräsentativer Verbindungen als Analgetika nach den oben beschriebenen Verfahren an. Die ersten vier Spalten der Tabelle 1 beschreiben die spezielle getestete Verbindung. Die nächsten 8 Spalten geben die Ergebnisse des Mäuse-Windungstests und des Rattenschwanz-Zuckungstests, in beiden Fällen nach oraler und subkutaner Verabreichung, an. Die mit PT überschriebene Spalte ("Spitzenanalgesiezeit") gibt die Zeit in Minuten nach Verabreichung an, bei der die maximalen analgetischen Reaktionen gemessen wurden. Die   mit "ED50 (mg/kg) 1I überschriebene   Spalte gibt die Dosen (ED50) in mg/kg Körpergewicht an, die einen signifikanten analgetischen Spitzeneffekt bei 50% der Testtiere liefern. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Tabelle l Analgetische Aktivität von   m-Dioxan-5-methylaminen   in vivo. 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Form <SEP> Formel <SEP> Salz <SEP> Windungstest <SEP> bei <SEP> der <SEP> Maus <SEP> Rattenschwanz-Zuckungstest
<tb> Ar
<tb> subkutan <SEP> oral <SEP> subkutan <SEP> oral
<tb> PT* <SEP> ED50 <SEP> PT <SEP> ED50 <SEP> PT <SEP> ED50 <SEP> PT <SEP> ED50
<tb> (min) <SEP> (mg/kg) <SEP> (min) <SEP> (mg/kg) <SEP> (min) <SEP> (mg/kg) <SEP> (min) <SEP> (mg/kg)
<tb> di <SEP> C6H5 <SEP> HCl <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 45 <SEP> 28 <SEP> 15 <SEP> 4,5 <SEP> 15 <SEP> 27
<tb> 1 <SEP> C6H5 <SEP> HCl <SEP> 15 <SEP> 6 <SEP> 15 <SEP> 16 <SEP> 15 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 15 <SEP> 10-20
<tb> dl <SEP> 4-CH3C6H4 <SEP> Maleat <SEP> 30 <SEP> 20 <SEP> 45 <SEP> 110 <SEP> 30 <SEP> 8,0 <SEP> 45 <SEP> 60
<tb> dl <SEP> 3-Pyridyl <SEP> 2HCl <SEP> 30 <SEP> 10 <SEP> 30 <SEP> 25 <SEP> 15 <SEP> 7,

  0 <SEP> 15 <SEP> 7,0
<tb> 
 * = PT ist die Spitzenanalgesiezeit in Minuten 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
Andere Verbindungen haben eine vergleichbare analgetische Aktivität, obgleich die Dosis, die zur Hervorrufung analgetischer Aktivität notwendig ist, von Verbindung zu Verbindung variiert. Ausserdem variiert die Zeit der analgetischen Spitzenwirkung etwas von Verbindung zu Verbindung. Viele der Verbindungen sind kurz wirksam, was dann einen Vorteil bietet, wenn der zu erwartende Schmerz von kurzer Dauer ist. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind relativ nichttoxisch, da ihre analgetisch wirksame Dosis niedrig ist, verglichen mit der Dosis, bei der toxische Anzeichen auftreten. Bei einigen der Verbindungen entwickelt sich die Toleranz langsam und die physische Abhängigkeit ist minimal. 



   Da die Verbindungen bei oraler Verabreichung analgetisch wirksam sind, ist dieser Weg der Verabreichung bevorzugt. Die Verbindungen können in nichttoxischer Dosis in Mengen zwischen etwa 1 und 200 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis oder als Vielfachdosis verabfolgt werden, bis das gewünschte therapeutische Ergebnis erreicht ist. Zur oralen Verabreichung kann die Verbindung in leere Teleskopgelatinekapseln gebracht werden,   u. zw.   mit oder ohne übliche pharmazeutische Streckmedien. Die Verbindungen können auch mit verschiedenen Exzipienten, Bindemitteln usw. vermischt und zu Tabletten verpresst werden. Ausserdem ist es möglich, die Verbindungen oral in einer Suspension oder in wässeriger Lösung ihrer Säureadditionssalze zu verabfolgen. 



   Veranschaulichende Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche m-Dioxan-5-methylamine sind die folgenden : 
 EMI6.1 
    (4-Acetoxyphenyl)-N,l-   [Ó-(m-Dioxan-5-yl)-benzyl]-aziridin, 1-[   [Q'- (m-Dioxan-5-yl)- (4-chlorbenzyl)]-piperidin,   
 EMI6.2 
 [Q'- (m-Dloxan-5-yl)-benzyl]-pyrrolldln,und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze davon. 



     Beispiel l :   N, N-Dimethyl-Ó-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-hydrochlorid (A) 5-Benzoyl-m-dioxan 
60 g (0, 5 Mol) Acetophenon und 150 g (5,0 Mol) p-Formaldehyd gibt man zu 500 ml Acetonitril. Man tropft 213 g (1, 5 Mol) Bortrifluoridätherat unter Rühren zur Reaktionsmischung. Die Mischung erreicht die   Rückflusstemperatur   zu dem Zeitpunkt, in dem die Hälfte des Bortrifluoridätherats zugesetzt worden ist. Man beendigt die Zugabe und erhitzt die Reaktionsmischung 2   h unter Rückfluss.   Die gekühlte Reaktionsmischung rührt man in eine Mischung aus Eis, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Die entstehende Schmelze extrahiert man mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingedampft.

   Das Öl wird destilliert und dieunter einem Druck von 0, 5 mm bei 115 bis 1200C siedende Fraktion wird abgetrennt, wobei man 40 g 5-Benzoyl- -m-dioxan erhält, das durch Kernmagnetische Resonanzanalyse charakterisiert wird. 
 EMI6.3 
 einer Stickstoffatmosphäre zu 9, 5 g (0,05 Mol) 5-Benzoyl-m-dioxan und 20 ml wasserfreiem Dimethylamin in 200 ml Benzol, das in einem Eisbad gekühlt wird. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung etwa 5   hunter Rückfluss   gekocht. Die kalte Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl nimmt man in 200 ml Äthanol auf und hydriert bei 3,5 kg/cm2 (50   p. s. i.)   mit 0,5 g 5%igem Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator während 6 h. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



   Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das in Äther aufgenommen wird. Die Ätherphase extrahiert man mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und wäscht mit Wasser. Die wässerige   Waschflüssigkeit   und der saure Extrakt werden vereinigt und mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Die basische Lösung extrahiert man mit Äther. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein, wobei man 6 g Öl erhält. Das Öl wird in Äther aufgenommen und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Das Salz wird abgetrennt und aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert,   wobei man 3, 0 g N, N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methyl-   amin-hydrochlorid, Fp. etwa   172 C,   erhält. 



   Analyse C   H NO2HCl :   
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 58 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 82 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 43 <SEP> % <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 83 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 90 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 58 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
 
 EMI7.2 
 300 ml Methanol zu und bewirkt die Kristallisation des Öls durch Erwärmen auf dem Dampfbad. Die Kristallisation wird durch Stehenlassen über Nacht vervollständigt. Das Salz wird abgetrennt und aus 5 1 Äthylacetat umkristallisiert, wobei die für die Auflösung erforderliche Mindestmenge an Methanol verwendet wird.

   Das kristalline Salz wird abgetrennt und die Kristallisation wird mehrmals wiederholt, wobei 548 g   dibenzoyl-l-weinsauresSalz vonl-N, N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin, Fp.   etwa 132 bis   133 C,   
 EMI7.3 
    ;] 25(B)   1-N,N-Dimethyl-Ó-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-hydrochlorid   543 g dibenzoyl-l-weinsaures   Salz von 1-N,   N-Dimethyl-o'-phenyl-m-dioxan-5-methylamin werden in   destilliertem Wasser suspendiert und mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Die basische Mischung wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Der in einer Menge von 210 g anfallende Feststoff wird in Äther aufgenommen und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt.

   Das Salz wird abgetrennt und aus   Methanol/Äthylacetat   umkristallisiert, wobei man 156 g l-N, N-Dimethl-Ó-phenyl-m-dioxan-5-methyl- 
 EMI7.4 
 
 EMI7.5 
 
<tb> 
<tb> -92,ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 58 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 82 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 43 <SEP> Cl <SEP> 13, <SEP> 75 <SEP> % <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 83 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 58 <SEP> N <SEP> 5,51 <SEP> Cl <SEP> 13, <SEP> 67 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
   Beispiel 3 : N,   N, 4-Trimethyl-Ó-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-hydrochlorid (A) 5-Benzoyl-4-methyl-m-dioxan
30 g (0,2 Mol) Phenylpropenylketon und 18 g (0, 20 Mol) s-Trioxan werden in 300 ml Chloroform unter   Rückfluss   erhitzt. Man gibt 20 ml Bortrifluoridätherat zur Reaktionsmischung zu.

   Es tritt sofort eine exotherme Reaktion auf und das Erhitzen wird unterbrochen, bis die   Anfangsreaktion nachgelassen hat.   Anschliessend wird das Erhitzen unter   Rückfluss   wieder für etwa 15 min aufgenommen. Man giesst die Reaktionsmischung auf eine aus Eis und gesättigter Natriumbicarbonatlösung bestehende Mischung. Die entstehende Schmelze extrahiert man mit Äther. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft zu einem Öl ein. Das Öl wird destilliert und die unter einem Druck von 0,50 mm bei 100 bis 110 C siedende Fraktion wird abgetrennt, wobei man 16 g 5-Benzoyl-4-methyl-m-dioxan erhält ; das Produkt wird durch Kernmagnetische Resonanzanalyse charakterisiert. 



   (B) N,   N,   4-Trimethyl-Ó-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-hydrochlorid
Man rührt eine Lösung von 16 g (0,08 Mol) 5-Benzoyl-4-methyl-m-dioxan und 40 ml wasserfreiem Dimethylamin in 200 ml Benzol, die in einem Eisbad gekühlt wird, und gibt eine Lösung von 7, 6 g (0,04 Mol) Titantetrachlorid in 50 ml Benzol zu. Die Lösung wird unter Rühren 1 h auf etwa   00C abgekühlt.   Man lässt die   Reaktionsmischung über   Nacht auf Zimmertemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wird dann mit Äthanol verdünnt und filtriert, um Titandioxyd zu entfernen. Das Filtrat wird eingedampft und das verbleibende Öl wird in 100 ml Äthanol aufgenommen und bei 4,22 kg/cm2 (60 p.s.i.)mit 0,5g 5%igem Palladiumauf-Aktivkohle-Katalysator hydriert.

   Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingedampftund das verbleibende Öl wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Die saure Lösung extrahiert man mit Äther und die Extrakte werden verworfen. Man stellt die saure Lösung mit   Ammoniumhydroxyd-   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 lösung basisch und extrahiert die basische Lösung mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 6 g Öl erhält. Das Öl wird über eine Silicagelsäule chromatographiert, wobei 370 ml   Äthylacetat/Benzol-Gradient     (l :   4) verwendet werden. 



  1 g N,N,4-Trimethyl-Ó-phenyl-m-dioxan-5-methylamin wird In den letzten 180 ml des Eluats aufgefangen. Das Salz wird durch Behandlung einer ätherischen Lösung der freien Base mit gasförmigem Chlorwasserstoff hergestellt. Die Ausbeute an N,N,4-Trimethyl-Ó-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-hydrochlorid, Fp. etwa 213 C, beträgt nach Umkristallisation aus Methanol/Äthylacetat 0,7 g. 



   Analyse   CHNOHCl   : 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 87 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 16 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 15 <SEP> % <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 63 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 13 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 25 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.2 
 die Reaktionsmischung im Vakuum ein und setzt dem Rückstand 50ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zu. 



  Es wird genügend Äthanol zugesetzt, um eine homogene Lösung zu erhalten und die Mischung wird am Dampfbad 5 h erhitzt. Die gekühlte Mischung extrahiert man mit Äther. Die wässerige Phase wird mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zu einem Öl ein. Man chromatographiert das Öl über Silicagel und verwendet Äthylacetat/Benzol (1 : 4) als Eluierungsmittel. Zuerst werden etwa 3 g Ausgangsmaterial eluiert. Bei fortgesetzter Eluierung mit Äthylacetat erhält man 2 g Öl.

   Das Salz wird durch Behandlung einer ätherischen Lösung des Öls mit gasförmigem Chlorwasserstoff hergestellt, wobei   1,     1 g N-Methyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-hydrochlorid,   Fp. nach Umkristallisation aus Methanol/Äthylacetat etwa 183 bis 184 C, erhalten werden. 



   Analyse   CHNOHCl :   
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 13 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 44 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 75% <SEP> 
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 58,90 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 51 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 64% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.4 
 eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wässerige Phase wird mit Äther extrahiert. 



  Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zu einem Öl ein. Das Produkt wird vom Ausgangsmaterial durch Silicagel chromatographiert und unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel abgetrennt. Das Salz wird durch Umsetzung einer ätherischen Lösung der freien Base mit gasförmigem Chlorwasserstoff erhalten, wobei 1, 2 g N-Allyl-N-methyl-Ó-phenyl-m-dioxan-5-methylaminhydrochlorid, Fp. etwa 193 bis   195 C,   erhalten werden. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

Analyse G H NO HCl : EMI8.5 <tb> <tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 48 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 81 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 94 <SEP> % <SEP> <tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 26 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 84 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 88 <SEP> % <SEP> <tb> EMI8.6 EMI8.7 <Desc/Clms Page number 9> worin R Wasserstoff, C-C-AlkyloderC-C-Alkenyl ;

R1 ci-c 4-Alkyl, R2 und R3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten oder R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Aziridino, Pyrrolidino oder Piperidino mit der Massgabe symbolisieren, dass, falls R3 Methyl ist, Rund R1 eine ande- re Bedeutung als Aziridino, Pyrrolidino oder Piperidino haben, Ar Phenyl, Halogenphenyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl, Trifluormethylphenyl, Hydroxyphe- nyl, Acetoxyphenyl, Benzyloxyphenyl oder 3-Pyridyl darstellt, mit der Massgabe, dass, falls EMI9.1 tet, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.2 worin Ar, R2 und R3 obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel RR1NH,

worin R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die entstehende Verbindung zu einer N,N-R,R -Aminoverbindung reduziert, gewünschtenfalls eine so erhaltene N, N-Dialkylaminoverbindung zur N-Monoalkylaminoverbindung (R = H) entalkyliert, erforderlichenfalls eine so erhaltene N-Monoalkylaminoverbindung N-alkyliert oder N-alkenyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N,N-Dimethyl-Ó-phenyl-m-dioxan-5-methylamin, dadurch gekennzeichnet, dassman5-Benzoyl-m-dioxan mit wasserfreiem Dimethylamin in Gegenwart von Titantetrachlorid und Benzol zur Reaktion bringt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N,N,-4-Trimethyl-Ó-phenyl-m-dioxan-5-methylamin, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass man 5-Benzoyl-4-methyl-m-dioxan mit Dimethylamin in Gegenwart von Benzol und Titantetrachlorid zur Reaktion bringt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die N-Alkylierung oder N-Alkenylierung mit einem C1-C4-Alkyl- oder C2-C4-Alkenylhalogenid vornimmt.