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Verfahren zur Herstellung des neuen N, N-Dimethyl-2-phenyl-2-benzoyloxymethylbutyl- amins und seiner Salze
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N-Dimethyl-2-ungiftigen Mineralsäureadditionssalze. Die freie Base hat die Formel
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Die Verbindung der Erfindung, die für therapeutische Zwecke als Hydrochlorid verwendet wird, kann wegen ihres durch pharmakologische Versuche gezeigten Wirkungsmechanismus unter den zentral wirkenden Hustenmitteln klassifiziert werden. Weiterhin besitzt sie keine narkotische Wirkung und ist in dieser Hinsicht manchen natürlichen und synthetischen Wirkstoffen über- legen, die gewöhnlich in der Hustenbehandlung angewendet werden.
In den letzten Jahren war die Forschung über zentral wirkende, nicht narkotische Hustenmittel eingehend und führte zur Anwendung einiger therapeutischer Mittel, die imstande sind, die Schwelle der Empfindlichkeit des Hustenzentrums des verlängerten Marks gegenüber zentripetalen Hustenimpulsen ohne unerwünschte narkotische Wirkungen zu erhöhen.
Man hat jetzt gefunden, dass N, N- Dimethyl-2-phenyl-2-benzoyloxymethyl- butylamin eine mit Narcotin und Codein vergleichbare hustenstillende Wirkung zeigt und von den bekannten Nebenwirkungen dieser gewöhnlich angewendeten Arzneimittel frei ist.
Die folgende Tabelle gibt die durchschnittliche schützende Dosis in mg/kg der Verbindung der Erfindung gegen Husten, der durch Einatmung von Acrolein als Aerosol bei Meerschweinchen, durch Reizung des Kehlkopfnerves bei Katzen und durch Einatmung von Schwefelsäureanhydrid bei Hunden verursacht wurde.
Die Angaben werden mit den mit Codein und Narcotin unter ähnlichen Bedingungen erhaltenen Werten verglichen.
Mittlere schützende Dosis gegen Husten von
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<tb>
<tb> Einatmung <SEP> von
<tb> Acroleinematmung <SEP> .. <SEP> Schwefebaure- <SEP>
<tb> bei <SEP> Meerschweinchen <SEP> Kehlkopfnerves <SEP> bei <SEP> anhydrid <SEP> bei
<tb> (subcutan) <SEP> Katzen <SEP> (intravenös) <SEP> Hunden <SEP> (intravenös)
<tb> N, <SEP> N-Dimethyl-2-phenyl-2-benzoyl-oxymethyl- <SEP>
<tb> butylamin............................... <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Codein <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Narcotin................................ <SEP> " <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Auch die akute Giftigkeit der Verbindung der Erfindung ist sehr günstig, wie aus der folgenden Vergleichstabelle ersichtlich ist.
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Mittlere lethale Dosis in Mäusen
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<tb>
<tb> subkutan <SEP> oral <SEP>
<tb> N, <SEP> N-Dimethyl-2-phenyl-2-benzoyl-oxmethylbutylaminhydrochlorid..................... <SEP> > <SEP> 1500 <SEP> > <SEP> 1500 <SEP>
<tb> Codein <SEP> 370 <SEP> 250
<tb> D-(3-Methyl-N-methylmorphinan).......... <SEP> 275 <SEP> 165
<tb> Nonaäthylenglykolmethylbenzoat <SEP> 230 <SEP> 700
<tb>
Für therapeutische Zwecke können N,N-Dimethyl- 2 - phenyl- 2- benzoyloxymethylbutylamin und seine Mineralsäuresalze allein oder in Vereinigung mit einem Träger angewandt werden.
Letzterer kann ein festes Material, eine sterile Flüssigkeit oder ein Sirup sein. Wenn die orale Therapie bevorzugt wird, wie es für diese Art von Arzneimitteln üblich ist, dann wird die Substanz als Pulver, in Kapseln, Tabletten oder andern festen Formen verabreicht. Für parenterale Anwendung kann man als Lösungsmittel steriles destilliertes Wasser, worin die Mineralsäuresalze löslich sind, verwenden. Obgleich klinisch schätzbare Effekte bereits mit Dosen von 1 bis 10 mg erreicht werden, ist die zweckmässige Dosis gewöhnlich höher und kann ohne Gefahr 500 mg und mehr in den hartnäckigen Fällen erreichen. Am besten werden die Dosen unter 50 mg, infolge der grossen Wirksamkeit der
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inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel ins Dimethylamid umgewandelt wird.
Durch Hydrierung mit Lithiumaluminiumhydrid wird N, N-Dimethyl-2-phenyl-2-hydroxymethylbutyl- amin erhalten, das durch Behandlung mit Benzoylchlorid in wasserfreiem Pyridin die Verbindung der Erfindung ergibt.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel : Eine Mischung von 32 g oc-Carb- äthoxy-oc-phenylbuttersäure und 25 cm3 Thionylchlorid wird unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt.
Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird destilliert und bei 104-106 C unter 1 mm Hg gesammelt. Ausbeute 30 g (87%) oc-Carbäthoxy- (x-phenylbuttersäurechlorid, Fp. 35-40'C.
Das genannte Säurechlorid wird mit 100 cm3 einer 17,5%gen benzolischen Dimethylaminlösung gemischt. Nach 15 Minuten wird die Lösung mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Das rohe rückständige Produkt wird aus Ligroin umkristallisiert. Aus- beute 28g (90%) N,N-Dimethyl-α-phenyl-α carbäthoxybuttersäureamid.
In eine Mischung von 17, 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 cm3 wasserfreiem Äthyl-
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N-Dimethyl-25-27 C zu übersteigen. Die Mischung wird dann unter Rückfluss 1, 5 Stunden erhitzt und nach Kühlung vorsichtig in 2 Volumina kalten Wassers gegossen. Die Mischung wird mit Äthyläther extrahiert und die organische Schicht im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das rückständige Öl (9 g, Ausbeute 76%) ist N, N-Di- methyl-2-phenyl-2-hydroxymethyl-bettersäureamid. Das Hydrochlorid schmilzt bei 116 bis 118 C.
Einer Suspension von 7, 9 g des freien Amins in 35 cm3 wasserfreiem Pyridin werden 8, 5 g Benzoylchlorid allmählich langsam (etwa innerhalb 15 Minuten) bei 15 C zugesetzt. Nach einstündigem Umrühren bei Zimmertemperatur wird die Mischung in 2 Teile Wasser gegossen.
Der pH-Wert wird auf 8, 5 eingestellt und die Mischung wird mit Äthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel und die Pyridinspuren werden vorsichtig entfernt, dann wird das rückständige Öl in Äthyläther gelöst und mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung verdünnt. Der kristalli-
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Die freie Base kann in Hochreinheitsgrad dadurch erhalten werden, dass man das Hydrochlorid in Wasser löst, die Lösung alkalisiert, mit Äthyläther extrahiert und den Extrakt zur Trockne eindampft. Man erhält ein dickes Öl mit einer Reinheit von 99, 7%.