AT333266B - Verfahren zur herstellung neuer 1-benzoyloxy-2-dimethylaminobenzocycloalkanderivate - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1-Benzoyloxy-2-dimethylaminobenzocycloalkanderivate der allgemeinen Formel 
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 worin   R,R   und R3 dieselbe oder unterschiedliche Bedeutung haben undWasserstoff oder ein Halogen, eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Phenyl-, Amino-, niedrige Alkylamino-, Acylamino- oder Nitrogruppe bedeuten und worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, oder deren nicht toxische Salze von Mineralsäuren. 



   Die 1-Benzoyloxy-2-dimethylaminobenzocylalkanderivate der allgemeinen Formel (1) und deren nicht toxische Salze von Mineralsäuren sind neue Verbindungen und weisen eine ausgezeichnete lokalanästhetische Wirkung auf. Insbesondere behalten die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen die lokalanästhetische Wirkung auch im PH-Bereich des Magensaftes bei und sind daher zur Heilung von Gastritis und Duodenitis geeignet. Die Verbindungen zeigen auch eine bei Magenschwäche stimulierende Wirkung und sind daher zur Heilung, insbesondere von Gastroatonie, geeignet. 



   Es ist bekannt, dass Procain, Lidocain   u. dgl. lokalanästhetische   Wirkung zeigen. Es war jedoch schwierig, gastritische Symptome, die durch akute oder chronische   Gastritis,   wie beispielsweise Magenschmerzen, Magendrücken, Brechreiz, Seekrankheit   u. dgl.   verursacht werden, durch die bekannten Verbindungen zu unterdrücken. Es wurde angenommen, dass diese Verbindungen beim pH-Wert des Magensaftes (ungefähr 2) kaum lokalanästhetische Wirkung zeigen. 



   EswurdedannOxäthazainaufden Mark gebracht, das diesen Mangel beseitigen sollte. Obwohl Oxäthazain im Vergleich zu den oben genannten Verbindungen beim pH-Wert des Magensaftes hohe   lokalanästhetische   Wirkung zeigt, war seine Wirkung noch nicht ausreichend, um die Schmerzen zu mildern, die durch ein ZwölffingerdarmgeschwUr hervorgerufen werden. Auch setzt die   lokalanästhetische   Wirkung zu spät ein (Progress in Medicinal Chemistry 3,   [1963],   S. 387). 



   Kürzlich haben J. M. Glassman et al eine Verbindung, N,   N-Diäthyl-ss-benzoyioxyphenäthylaminmitbeim   pH-Wert des Magensaftes   ausgezeichneter lokalanästhetischer   Wirkung entwickelt (USA-Patentschrift Nr. 3,499,087), jedoch wurde die Verbindung noch nicht auf den Markt gebracht. 



   Es wurden verschiedene Untersuchungen angestellt, insbesondere im Hinblick auf die vorherrschende Meinung der Fachwelt,   dass Medikamente mit lokalanästhetischer Wirkung zur Heilung von Symptomen des   Magen-Darmtraktes, wie sie durch Gastritis hervorgerufen werden, unzureichend, sind. Für diesen Zweck müssen die Wirkstoffe die gastritissche Motilität anregen und es konnte bei im Zusammenbang mit der Er- 
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 beim pH-Wert des Magensaftes ausgezeichnete lokalanästhetische und analgetische Wirkung aufweisen und als Medikamente zur Heilung von gastritischen Symptomen, die durch akute oder chronische Gastritis hervorgerufen werden, geeignet sind. 



   J. von Braun et al beschreiben, dass 1-Hydroxy-2-dimethylaminotetralin, wie nachstehend angegeben, hergestellt werden könne : 
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 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
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 könne durch Benzoylierung   des so erhaltenen Tetralinderivates erhalten werden (Chemical Abstracts,   17,   [1923J,     S. 3030 und Anales. Soc. espanfisquim.,   20,   [1922],   S. 534). 



   Diese Ausführungen erwecken den Anschein, als sei zumindest ein Teil der nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen bekannt. Jedoch hegten schon J. von Braun et al Zweifel über die Struktur der durch die Umsetzung mit Dimethylamin erhaltenen Verbindung, und F. Straus im Hinblick auf das Produkt, das durch die Reaktion von   1-Hydroxy-2-bromtetralin   mit Dimethylamin erhalten wurde. Bei weiteren Untersuchungen der Reaktion fand er, dass das Reaktionsprodukt, das über ein Zwischenprodukt der Formel 
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 erhalten wurde, nicht das   l-Hydroxy-2-dimethylaminotetralin   ist, sondern das   2-Hydroxy-l-dimethylamino-   tetralin (Berichte 63,   [1930],   S. 3052).

   Demnach muss auch die von Gonzalez et al beschriebene Dimethylaminoverbindung in Wirklichkeit das   2-Hydroxy-l-dimethylaminotetralin   sein, da es durch Umsetzung von l-Hydroxy-2-bromtetralin mit Dimethylamin unter den von J. von Braun et al beschriebenen Bedingungen (obwohl die Reaktionstemperatur leicht unterschiedlich war) hergestellt wurde. 



   Tatsächlich erhält man, wenn man, wie von A. Gonzalez et al angegeben, das l-Hydroxy-2-dimethylaminotetralin, das durch Umsetzung von 1-Hydroxy-2-bromtetralin mit Dimethylamin in Benzol bei 120 C in einem verschlossenen Gefäss hergestellt wurde, benzoyliert eine Benzoylverbindung, die gefärbt ist und sich bei 178 bis   180 C,   also nahe dem im Bericht erwähnten Schmelzpunkt von   176 C,   zersetzt. Auch wenn man   I-Hydroxy-2-dimethylaminotetralin   einer   p-NitrobenzoyIierung unterwirft, erhält man eine p-Nitro-   benzoylverbindung mit einem Schmelzpunkt von   1120C.   Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung stimmt mit dem Schmelzpunkt der   p-Nitrobenzoylverbindung,   wie sie von J. von Braun et al beschrieben ist, überein. Daher muss die von A.

   Gonzalez et al hergestellte, als   l-Hydroxy-2-dimethylaminotetralin   beschriebene Verbindung   2- Hydroxy-1-dimethylaminotetralin   sein. 



   Auf Grund von NMR Untersuchungen   u. dgl.   wurde bestätigt, dass die nach Gonzalez et al hergestellte Benzoylverbindung mit einem   Schmelzpunkt von 1760C (die Verbindung war gefärbt und zersetzte sich bei   178 bis 180 C), das   2-Benzoyloxy-1-dimethylaminotetraliDhydrochlorid   der nachstehenden Formel : 
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 ist. 



   Es Ist also bestätigt, dass es sich bei der in den erwähnten Literaturstellen als   1-Hydroxy-2-dimethyl-     aminotetralin   bezeichneten Verbindung um das 2-Hydroxy-1-dimethylaminotetralin handelt. Damit sind auch die als 1-Benzoyloxy-, 1-p-Nitrobenzoyloxy- oder 1-p-Aminobenzoyloxy-2-dimethylaminotetralin bezeinch- 

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 neten Verbindungen, wie sie durch Benzoylierung der oben angeführten Verbindungen erhalten werden, in Wirklichkeit die   2- Benzoyloxy-, 2-p- Nitrobenzoyloxy- oder 2-p- Aminobenzoyloxy-1-dimethylaminotetralin-   derivate. 
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 Verbindung nicht bekannt war und ein Irrtum vorlag. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (1) müssen daher als neu bezeichnet werden. 



   R. Thrift et al haben neuerdings aus   2-Hydroxyimino-l-tetralin   durch Acetylierung unter reduzierenden 
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NABE(J.   Chem.   Soc. (C),   [1967],   S. 288). 



   Es soll noch festgehalten werden, dass die fälschlich als 1-Benzoyloxy-2-dimethylaminotetralinhydrochlorid bezeichnete Verbindung, die nach dem Verfahren von A. Gonzalez et al erhalten wird, beim pH-Wert des Magensaftes keine   lokalanästhetische   Wirkung aufweist. 



   Weiters betrug der Schmelzpunkt von 1-Benzoyloxy-2-dimethylaminotetralinhydrochlorid, das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt wurde, 203 bis   204 C,   wenn die cis-Form vorlag, und   79 C,   wenn die trans-Form vorlag. Der Schmelzpunkt der fälschlich als   2-Dimethylamino-l-p-nitrobenzoyloxytetralin   bezeichneten Verbindung (richtig   l-Dimethylamino-2-p-nitrobenzoyloxytetralin),   das von J. von Braun et al hergestellt wurde, betrug   112 C,   während das cis-2-Dimethylamino-1-p-nitrobenzoyloxytetralin, das erfindungsgemäss hergestellt wurde, eine ölige Substanz war. 
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 dung der allgemeinen Formel (I), worin    R1   eine Nitrogruppe bedeutet, erhalten, kann die Verbindung auf übliche Weise reduziert werden.

   Beispielsweise erfolgt die Reduktion durch Erwärmen der Verbindung mit Eisenpulver und Salzsäure in Wasser. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man ein Oxazolidinderivat der allgemeinen Formel 
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 worin    ,Rund R dieselbe   oder unterschiedliche Bedeutung haben und Wasserstoff oder ein Halogen, eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Phenyl-, Amino-, niedrige Alkylamino-, Acylamino- oder Nitrogruppe bedeuten und worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt. 



   Nach einer Abänderung des erfindungsgemässen Verfahrens können die neuen 1-Benzoyloxy-2-dimethyluninobenzocycloalkanderivate der allgemeinen Formel a) dadurch erhalten werden, dass man ein Oxazolidinderivat der allgemeinen Formel   (EI)   In Gegenwart einer anorganischen Säure hydrolysiert und anschliessend das so erhaltene   1- Benzoyloxy- 2-aminobenzocycloalkanderivat   der allgemeinen Formel 
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 worin    ,Rund R dieselbe   oder unterschiedliche Bedeutung haben und Wasserstoff oder ein Halogen, eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Phenyl-, Amino-, niedrige Alkylamino-, Acylamino- oder Nitrogruppe 
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 Dimethylamino-, Diäthylamino-, Acetamino-, Carbobenzoxyamino-, eine Phenylgruppe oder eine Nitrogruppe, bedeuten. 



   Die   erfind) mgsgemäss   hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel   (1)   können auf übliche chemische Weise, z. B. durch Filtration, Einengen, Umkristallisieren, Säulenchromatographie u. dgl., rein dargestellt werden. 
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Diese Verbindungen können in die nicht toxischen Salze von Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, umgewandelt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind oral verabreichbar, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, als Pulver u. dgl. Die klinische Dosierung der Verbindung für Erwachsene beträgt 10 bis 20 mg und diese Menge wird oral ein-bis dreimal täglich verabreicht. Die Dosierung soll entsprechend der Kondition und demAlter des Patienten gewählt werden. 



   Im nachstehend beschriebenen Versuch I wurden die ausgezeichneten lokalanästhetischen Wirkungen von cis-1-Benzoyloxy-2-dimethylaminotetralinhydrochlorid (Probe (A)) und von   cis-1-Benzoyloxy-2-dimethyl-   aminoindanhydrochlorid (Probe (B)), die erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind, mit jenen bekannter Verbindungen, nämlich N, N-diäthyl-ss-benzoyloxyphenäthylaminhydrochlorid (USA-Patentschrift 
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 (Probe (E)), das nach dem Verfahren von A. Gonzalez et al (Anales Soc. espan. fis quim., 20, [19221, S. 534) erhalten wurde, verglichen. 



   Versuch I : Lösungen der oben angeführten Proben in Pufferlösungen mit pH-Werten von etwa 6 bzw. 2 wurden in die Bindehaut von 8 Meerschweinchen einer jeden Gruppe nach der Methode von Chance und Lobstein (J. Pharmacol. Exp. Ther., 82,   [1944],   S. 203) injiziert. Alle 5 min nach der Applikation wurde ein mechanischer Reiz konstanter Stärke ausgeübt und die Verlustzahl der Hornhautreflexe 30 min nach der Verabreichung der Probe bestimmt. 



   Die 50%ige Effektivkonzentration (EC50) wurde aus der Dosierungskurve jeder Probe erhalten. Die Ergebnisse sind in den Tabellen I und II zusammengefasst. 

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   Tabelle I   (50%   Effektivkonzentration bei PH = 6) 
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<tb> 
<tb> Probe <SEP> 50% <SEP> Effektivkonzentratlon <SEP> (%) <SEP> 
<tb> (A) <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> (0, <SEP> 03-0, <SEP> 14) <SEP> *)
<tb> (B) <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> (0, <SEP> 05-0, <SEP> 13) <SEP> *)
<tb> (C) <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> (0, <SEP> 2-0, <SEP> 45) <SEP> *)
<tb> (D) <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> (0, <SEP> 4-1, <SEP> 6) <SEP> *)
<tb> (E) <SEP> > <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 (*) : 95% Genauigkeitsgrenze 
Tabelle II (Hemmung in %, wenn eine 1%ige Probe bei
PH = 2 verwendet wurde) 
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<tb> 
<tb> Probe <SEP> Hemmung <SEP> in <SEP> %
<tb> (A) <SEP> 86 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> *)
<tb> (B) <SEP> 70 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> (C) <SEP> 11 <SEP> : <SEP> I <SEP> :

   <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> (D) <SEP> 10 <SEP> ¯ <SEP> 3,1
<tb> (E) <SEP> 0
<tb> 
   (*) :   Normalabweichung 
In Versuch II wurde die stimulierende Wirkung der Proben (A) und (B) auf die gatritische Motilität mit jener von   Oxäthazain   (Probe (F)) verglichen. 



   Versuch II : Nach Anästhesierung eines Hundes, dem über Nacht 30 mg/kg Pentobarbital intravenös injiziert wurden, wurden dem Hund 10 mg/kg der Probe intravenös injiziert bzw. wurden dem Duodenus des Hundes 20 mg/kg verabreicht und dann die spontane   Motilität   des Magens mit Hilfe eines Polygraphen (RM-150, hergestellt von   NihonKöhdenK. K.)   nach der Ballonmethode (Jap. J.   Smooth Musele Res.,   2,   [1966],   S. 15) aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle   m   zusammengefasst. In der Tabelle m wird die stimulierende Wirkung der gastritischen   Motilität   mit (+) bezeichnet, wenn die spontane   Motilität   des Magens länger als 20 min andauerte, und mit (-), wenn sie nicht andauerte. 



   Tabelle III 
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<tb> 
<tb> Probe <SEP> Stimulierende <SEP> Wirkung <SEP> der
<tb> gastritis <SEP> ehen <SEP> Motilität <SEP> 
<tb> (a) <SEP> (b) <SEP> 
<tb> (A) <SEP> + <SEP> +
<tb> (B) <SEP> + <SEP> +
<tb> (F) <SEP> - <SEP> -
<tb> 
 
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Die LD50-Werte von cis-1-Benzoyloxy-2-dimethylaminotetralinhydrochlorid und   cis-1-Benzoyloxy-2-     - dimethylaminoindanhydrochtorid   (oral, einer Maus verabreicht), betrugen 2200 bzw. 1870 mg/kg. 



   Nachstehend werden Beispiele für das erfindungsgemässe Verfahren angeführt :   Bei spiel l :   Eine Mischung aus 2 ml   85% iger Ameisensäure   und 2 ml   37% gem   Formalin wurde mit 2g cis-2-Phenyl-3a,4,5,9b-tetrahydronaphtho-[2,1-d]-oxazol versetzt und 8 h lang auf 100 bis 1050C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 ml Wasser vermischt und danach mit einer wässerigen Lösung von Natriumkarbonat alkalisch gemacht. Das Produkt wurde mit 20 ml, 10 ml und nochmals 10 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Zugabe von Äthanol-Chlorwasserstoff wurde das Lösungsmittel abdestilliert.

   Man erhielt 0, 97 g   eis-l-   
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Benzoyloxy-2-dimethylaminotetralinhydrochloridmit <SEP> einemC <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 77 <SEP> 6, <SEP> 68 <SEP> 4, <SEP> 22% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 64 <SEP> 6, <SEP> 61 <SEP> 4, <SEP> 35 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
 
Die freie Base des oben erhaltenen Hydrochlorid wurde als Probe für die NMR-Analysen verwendet. 



   Kernresonanzspektrum (Wasserstoff in 1-Stellung des Tetralinkernes)
T =   3, 37   (Doublett,   J = 2 bis 3 Hz, CDCl3)   keine Absorption bei T = 3, 56 (Doublett, J = 8 Hz,    CDC13)   der trans-Form wurde beobachtet. 



   Herstellung der Ausgangsverbindung : a) In 20 ml Wasser wurden 2 g   2-Amino-l-tetralonhydrochlorid   gelöst und nach Zugabe von 2 ml einer   l, 7 g Benzoyichlorid   enthaltenden Äthylacetatlösung wurde die Mischung unter weiterer Zugabe einer   10% igen   wässerigen Natronlauge gerührt, so dass der pH-Wert des Systems auf 4 bis 5 gehalten wurde. Ausgefällte Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2, 5 g 2-Benzoyl-   amino-1-tetralon   mit einem Schmelzpunkt von 180 bis   181 C.   



   Elementaranalyse als C   H NO :   
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 96 <SEP> 5, <SEP> 70 <SEP> 5, <SEP> 28 <SEP> % <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 95 <SEP> 5, <SEP> 75 <SEP> 5, <SEP> 36 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
 
 EMI7.4 
 
 EMI7.5 
 
<tb> 
<tb> 65C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 38 <SEP> 6, <SEP> 41 <SEP> 5, <SEP> 24 <SEP> % <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> :

   <SEP> 76, <SEP> 42 <SEP> 6, <SEP> 38 <SEP> 5, <SEP> 34% <SEP> 
<tb> 
   c)   1 g rohes   trans-2-Benzoylamino-l-hydroxytetralin   wurde mit   1,5 mol   konzentrierter Schwefelsäure unter Eiskühlen versetzt, die Mischung 2 h lang gerührt, anschliessend in eine kalte wässerige Natriumkarbonatlösung geleert und zunächst mit 20 mI und dann mit 10 ml Chloroform stufenweise extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhielt 0, 93 g öliges cis-2-Phenyl-3a,4,5,9b-tetrahydronaphtho-[2,1-d]-oxazol. 

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 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 
CIT 115 NO :bildeten Kristalle wurden abfiltriert, worauf man 6 g   cis-2-Amino-l-benzoyloxytetralinsulfat   erhielt.

   Die Mutterlauge wurde über Nacht stehen gelassen, wodurch man noch   1,     5 g   des oben genannten Produktes erhielt. 



   2 g   cis-2-Amino-1-benzoyloxytetralinsulfat   wurden mit   2ml   85%iger Ameisensäure, 2 ml Formalin und
0, 45 g Natriumformiat versetzt und die Mischung 8 h lang auf 100 bis   1050C erhitzt,  
Nach Alkalischmachen der Reaktionsmischung durch Zugabe einer wässerigen Natriumkarbonatlösung wurde das Produkt zunächst mit 20 ml und dann mit 10 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. 



   Nach Zugabe von Äthanol-Chlorwasserstoff zu der Lösung wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhielt   1,     3 g kristallisiertes cis-1-Benzoyloxy-2-dimethylaminotetralinhydrochlorid   mit einem Schmelzpunkt von 211 bis   2120C.   



   Die freie Base des Hydrochlorids wurde als Probe für die NMR-Analysen verwendet. 



   Kernresonanzspektrum (Wasserstoff In 1-Stellung des Tetralinkernes)
T =   3, 37 (Doublett,   J = 2 bis 3 Hz,   CDClg)   keine Absorption bei r = 3, 56 (Doublett, J = 8 Hz, CDCl3) der trans-Form wurde beobachtet. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 1-Benzoyloxy-2-dimethylaminobenzocycloalkanderivate der allgemeinen Formel EMI8.4 worin R,,R.undR dieselbe oder unterschiedliche Bedeutung haben und Wasserstoff oder ein Halogen, eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Phenyl-, Amino-, niedrige Alkylamin-, Acylamino- oder Nitrogruppe bedeuten und worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, oder deren nicht toxischen Salze von Mineralsäuren, EMI8.5 EMI8.6 <Desc/Clms Page number 9> worin R., R.,, R und n die oben genannte Bedeutung haben, mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt.

   2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch-1 zur Herstellung neuer 1-Benzoyloxy-2-dimethylaminobenzocycloalkanderivatederallgemeinenFormel (I),dadurchgekennzeichnet,dassmaneinOxazolidinderivat der im Anspruch 1 genannten allgemeinen Formel (H) in Gegenwart einer anorganischen Säure hydrolysiert und anschliessend das so erhaltene 1-Benzoyloxy-2-aminobenzocycloalkanderivat der allgemeinen Formel EMI9.1 worin R1,R2 und rund n die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt.