DE2401605C3 - Butacainpamoat, seine Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

COOH

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Pamoasäure oder eines ihrer Alkalisalze in alkoholischem Medium mit Butacain oder einem Säuresalz von Butacain umsetzt und das Reakiionsprodukt isoliert.

3. Arzneimittel mit anästhetischer Wirksamkeit, enthaltend die Verbindung nach Anspruch I als Wirkstoff, gegebenenfalls neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft eine neue organische Verbindung mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist Butacainpamoat und entspricht der Formel

COOH

H₂N-

OH

OH

COOH

Bekanntlich wurden vor kurzem Lokalanästhetica in die Therapie von chronischen organischen und reflektorischen Magenstörungen eingeführt. Gute Ergebnisse wurden damit erzielt, und das Sodbrennen, die Schmerzen und das reflektorische Luftschlucken (Aerophagia), die durch Zwölffingerdarmgeschwür bedingte Gastritis und durch andere Unterleibserkrankungen hervorgerufen werden, wurden beruhigt und gingen zurück.

Ein Nachteil bei der Verwendung derartiger Präparate ist die unerfreuliche Betäubung (Anästhesie), die im oberen Verdauungstrakt, nämlich im Mund 6c und in der Speiseröhre (Oesophagus), hervorgerufen wird und durch die der Gebrauch der bekannten Pharmazeuiica erheblich eingeschränkt wird.

Es wurde gefunden, daß Butacainpamoat im neutralen Medium mit pH-Wert 5 bis 8 unlöslich ist und ein basisches Anästheticum enthält, welches in sauren oder alkalischen Medien mit einem pH-Wert von unter 5 bzw. über 8 abgegeben wird.

COO(CH₂J₃N

C₄H₉

C₄Hq

Die neue Verbindung wird dadurch hergestellt, daß man Pamoasäure oder eines ihrer Alkalisalze in alkoholischem Medium vollständig mit Butacain oder einem Säuresalz von Butacain umsetzt. Diese Verbindung hydrolysiert in saurer Umgebung mit pH-Wert unter 5 und in alkalischer Umgebung mit pH-Wert über 8.

Die Erfindung wird an Hand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel I

250 g Natriumpamoat, 397 g Butacainhydrochlorid. 3 I Methanol und 5 g aktivierte Kohle wurden in einem lO-l-Kolben mit Heizmantel gegeben und 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß filtriert; beim Abkühlen fiel ein Niederschlag aus; unter Rühren wurden langsam 7 I Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mindestens 4 Stunden in einem Eisschrank gehalten; darauf wurde die flüssige Phase abdekantiert und der gebildete Nieder-

ichlag in 3 1 Methanol gelöst. Dieses Gemisch wurde »lit aktivierter Kohle gekocht, erneut heiß filtriert und |m Vakuum auf etwa 1500 cm³ eingeengt. Dann wurden 41 lsopropanol zugegeben, das Gemisch über Nacht in einen Eisschrank gestellt, darauf filtriert und der Niederschlag im Vakuum bei 5O⁰C getrocknet.

Erhalten vrarden etwa 475 g Verbindung entsprechend einer Ausbeute von 80 bis 85%. Bufacain-Gelialt: 59 bis 61 Gewichtsprozent der erhaltenen Verbindung.

Das auf diese Weise hergestellte Butacainpamoat ist ein geschmackloses, geruchloses, blaßgelbes kristallines Pulver mit einem Molekulargewicht von 1001,2; Fp. 75 bis 85"C (Zersetzung): es ist unlöslich in Wasser und löslich in Methanol und Dimethylformamid.

Beispiel 2

355 g Butacainsulfat wurden in Wasser gelöst und mit 2 1 Chloroform versetzt; die Lösung wurde kräftia geschüttelt und alkalisch gemacht. Die Chloroformlösung wurde abgetrennt, 2- oder 3mal mit Wasser gewaschen, darauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und durch Abziehen des Chloroforms zur Trockne eingedampft.

Das auf diese Weise erhaltene basische Butacain wurde in Methanol gelöst. Getrennt davon wurde eine Suspension aus 213 g Pamoasäure in 150 cm³ Methylalkohol hergestellt und auf 50 bis 60" C erwärmt. Darauf wurde die methanolische Butacainlösung langsam zugegeben, wobei die Verbindung voll- »tändig in Lösung ging. Darauf wurde nitriert, mit Aktivkohle entfärbt und zu einem öl eingeengt, das wie im Beispiel 1 umkristallisiert wurde.

Erhalten wurden 475 g Verbindung entsprechend einer Ausbeute von 89%.

Das erfindungsgemäß hergestellte Salz, nämlich Butacainpamoat, gibt das zugrunde liegende Anästhelicum in saurem Medium ab, beispielsweise in künstlichem Magensaft, wodurch die anästhetische Wirkung

von Butacain zur Geltung kommt, wie in den nachfolgenden Vergleichsversuchen gezeigt wird.
Es wurden folgende Lösungen hergestellt:

a) Butacainpamoat-Suspension 100 mg/10 cm^J
Wasser,

b) Butacainpamoat-Suspension 100 mg/10 cm³
künstlicher Magensaft,

c) Butacainsulfatlösung 71 mgiOcm³ Wasser.

Die Innenflächen der Ohren von zwei Kaninchen wurden mit den obigen Lösungen unter Verwendung eines Wattebausches angefeuchtet. Die anästhetische Wirksamkeit wurde nach" 15, 30 und 60 Minuten durch Einstechen einer Injektionsnadel in die Berührungszone getestet. Folgende Ergebnisse wurden erhalten: Suspension a)

(Butacainpamoat in Wasser): Schmerzreflex:
Suspension b)
(Butacainpamoat in Magensaft):

kein Schmerzrerlex;
Suspension c)

(Butacainsulfat in Wasser): kein Schmerzreflex.
Diese Untersuchungen zeigen:

1. Daß das Produkt c) nämlich Butacainsulfat. in wäßriger Lösung eine anästhetische Wirkung hervorruft. Bei der vorgesehenen Art der Behandlung von Magenerkrankungen oder Magenleiden

verursacht dies unangenehme und unerwünschte Wirkungen im oberen Teil des Verdauungstraktes, und zwar im Munde und in der Speiseröhre.

2. Im Gegensatz hierzu zeigt Butacainpamoat in wäßriger Suspension [Produkt a)] keine anästhetische Wirkung. Es kann daher eingenommen werden, ohne irgendwelche unangenehmen oder unerwünschten Wirkungen zu zeigen, und entfaltet die anästhetische Wirkung des Butacains, wenn es in Magensaft suspendiert ist [Produkt b)].

Claims (1)

Palentansprüche:

1. Butacainpamoat der Formel

COOH

OH

COO(CH₂J₃N

QH₉

C₄H₉