DE2325358C3 - Lithiumsalz des 6-alpha-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Lithiumsalz des 6-alpha-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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- DE2325358C3 DE2325358C3 DE19732325358 DE2325358A DE2325358C3 DE 2325358 C3 DE2325358 C3 DE 2325358C3 DE 19732325358 DE19732325358 DE 19732325358 DE 2325358 A DE2325358 A DE 2325358A DE 2325358 C3 DE2325358 C3 DE 2325358C3
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Description
MO,S
CH,
worin M Lithium bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1 durch Umsetzen eines funktionellen
Derivats der Methansulfonsäure mit Sa-Methylprednisolon,
um eine Verbindung der Formel II
HO
C-CH2-O-SO2-CH3
zu erhalten, dadurch gekennzeichnet, daß man die so erhaltene Verbindung der Formel II mit einem
Dialkalisalz der .m-Sulfobenzoesäure in Gegenwart eines Dialkylamids umsetzt und entweder die so
erhaltene Verbindung der Formel I, worin M ein Alkalimetallatom bedeutet, falls M = Li isoliert oder
die Verbindung der Formel I über ein Ionenaustauscherharz in der sauren Form leitet, um die
Verbindung der Formel I zu erhalten, worin M ein Wasserstoffatom bedeutet, und die letztgenannte
Verbindung mit Lithiumhydroxyd oder Lithiumcarbonat umsetzt, um die Verbindung der Formel I zu
erhalten.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an Lithiumsalz des
6«-Methylprednisolon-21 -m-sulfobenzoats gemäß
Anspruch 1 als Wirkstoff.
4. Wäßrige injizierbare Lösung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Lithiumsalz des 6a-Methylprednisolon-21
-m-sulfobenzoats.
Die Erfindung betrifft das Lithiumsalz des 6«-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats
der Formel I
HO
C-CH2-O-C = O
MO3S
CH3
worin M Lithium bedeutet.
worin M Lithium bedeutet.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung durch Umsetzen eines
funktionellen Derivats der Methansulfonsäure mit 6«-Methylprednisolon, um eine Verbindung der Formel
HO
C-CH2-O-SO2-CH3
(H)
zu erhalten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
die so erhaltene Verbindung der Formel II mit einem Dialkalisalz der m-Sulfobenzoesäure in Gegenwart
eines Dialkylamids umsetzt und entweder die so erhaltene Verbindung der Formel I, worin M ein
Alkalimetallatom bedeutet, falls M = Li, isoliert oder die Verbindung der Formel I über ein Ionenaustauscherharz
in der sauren Form leitet, um die Verbindung der Formel I zu erhalten, worin M ein Wasserstoffatom
bedeutet, und die letztgenannte Verbindung mit Lithiumhydroxyd oder Lithiumcarbonat umsetzt, um die
Verbindung der Formel I zu erhalten.
Bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird bevorzugt wie folgt vorgegangen:
a) Man löst das öoc-Methylprednisolon in Pyridin,
kühlt auf eine Temperatur von etwa - 100C ab und gibt Methansulfonylchlorid hinzu. Man erhitzt
einige Minuten am Rückfluß und isoliert das 21-Methylsulfonat des 6«-Methylprednisolons.
b) Man erhitzt das 21-Methylsulfonat des 6«-Methylprednisolons
mit dem Dinatriumsalz der m-Sulfobenzoesäure in Gegenwart eines Dialkylamids, wie
Dimethylformamid. Man isoliert das Natriumsalz des 6«-Methylprednisolon-21 -m-sulfobenzoats.
c) Man suspendiert das Natriumsalz des; 6a-Methylprednisolon-21
-m-sulfobenzoats in Wasser und gibt ein Ionenaustauscherharz in der sauren Form hinzu. Man filtriert ab, sammelt das Filtrat, das die
Verbindung der Formel I, worin M ein Wasserstoffatom bedeutet, enthält, und macht das Filtrat mit
Hilfe von Lithiumhydroxyd alkalisch und isoliert die Verbindung der Formel I.
Die Verbindung der Formel I besitzt sehr interessante pharmakologische und insbesondere antiinflammatorische
Eigenschaften. Auf Grund dieser bemerkenswerten Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I für
die Humantherapie sehr geeignet, insbesondere für die Behandlung von Entzündungserscheinungiin rheumatisehen
oder arthritischen Ursprungs.
Die übliche Dosis, die von dem verwendeten Produku, dem Patienten und der betreffenden Krankheit abhängt,
kann 7.. B. beim Menschen, als Injektion verabreicht, zwischen 2 und 100 mg liegen.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine
der Verbindungen der Formel I eniihalten, und insbesondere die wäßrigen injizierbaren Lösungen.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen werden in der Art bereitgestellt, daß sie parenteral, lokail
oder auf dem Verdauungswege verabreicht werden können. Sie können fest oder flüssig sein und in den
allgemein üblichen pharmazeutischen Formen vorlie-
'S
gen, wie ζ. B. als Tabletten oder Dragees, Gelkügelchen,
Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate, Salben bzw. Pomaden, Cremes und Gelees. Siie werden nach
den üblicher. Methoden hergestellt
Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe können den ,üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen
verwendeten Excipienten einverleibt werden; solche Excipienten sind z.B. Talkum, Gummi
arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fette
'· tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, die verschiedenen Netzmittel, Dispergier-
oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Das neue Derivat des 6oc-Methylprednisolons der
Formel I weist wichtige Vorteile auf. Einerseits ist es auch gegenüber den aus der US-PS 30 89 881 bekannten
Verbindungen leichter bzw. in einer größeren Menge in Wasser löslich, so daß mit größerer Sicherheit
gebrauchsfertige, injizierbare Lösungen mit erhöhter Konzentration hergestellt werden können und ferner
weist es bei gleicher pharmakologischer Aktivität mit den bekannten und in Wasser löslichen Derivaten des
6ix-Methylprednisolons gegenüber jenen eine beträchtlich bessere Stabilität in wäßriger Lösung auf. So wurde
festgestellt, daß in l,5°/oigen wäßrigen Lösungen des Lithiumsalzes des 6oc-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats,
die während 6 Stunden auf 1000C erhitzt
Vi'urden, keine merkliche Zunahme der Konzentration des freien 6oc-Methylprednisolons eintrat, während z. B.
in l,5°/oigen wäßrigen Lösungen des Natriumsalzes des Goc-Methylprednisolon-hemisuccinats, die unter denselben
Bedingungen erhitzt wurden, die Konzentration an freiem 6a-Methyiprednisolon um etwa 50% zunahm.
(Es wird weiter unten gezeigt v/erden, daß die beideru genannten Derivate des 6«-Methylprednisolons eine
Aktivität derselben Größenordnung aufweisen.)
Daher werden unter den crfindungsgeniäßen, in
Betracht gezogenen pharmazeutischen Zusammensetzungen insbesondere die wäßrigen Lösungen und vor
allem die injizierbaren wäßrigen Lösungen, die das Lithiumsalz des Ga-Methylpreclnisolon^l-m-sulfobenzoats
enthalten, bevorzugt. Es seien z. B. die wäßrigen injizierbaren Lösungen genannt, die das Lithiumsalz des
6«-Methylprednisolon-21 -m-sulfobenzoats, Propylenglykols
und Lithiumbenzoats enthalten.
Lithiumsalz des 6&-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats
Stufe A: Natriumsalz des 6a-Methylprednisolon-21
-m-sulfobenzoats
45
55 Man saugt ab, wäsicht den Rückstand mit Athylacetat
und trocknet ihn im Vakuum. Das NatriumEalz wird erneut aus Wasser umkristallisiert Nach dem Trocknen
im Vakuum bei 50° C und dann bei Raumtemperatur erhält man 10,04 g Natriumsalz des 6a-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats
in Form farbloser Kristalle, die in Methanol löslich, in Wasser wenig löslich sind und bei
einer Temperatur oberhalb 260° C schmelzen. Drehwerti«]20fl[a]"=
+149°(c= 1%, Methanol).
Analyse für C29H33'O9SNa = 580,63:
Berechnet: C 60,0, H 5,73, S 5,52%;
gefunden: C 60,4, H 5,4, S 5,5%.
Berechnet: C 60,0, H 5,73, S 5,52%;
gefunden: C 60,4, H 5,4, S 5,5%.
UV-Spektrum in Methanol:
Max. bei 235 nm E \1 = 405.
Max. bei 235 nm E \1 = 405.
Flammenspektrum:
%Na = 4,10 bis 4,14 (Theorie: 3,95).
Stufe B
Lithiumsalz des 6«-Methylprednisolon-21
-m-sulfobenzoats
5 g Natriumsah: des ea-Melhylprednisolon^l-m-sulfobenzoats
werden in 125 ml Wasser suspendiert. Man rührt einige Minuten, gibt 25 ecm aktiviertes Dowex-50-Harz
in der sauren Form hinzu und rührt während 40 Minuten. Man gießt die Lösung auf eine Kolonne, die
65 ml aktiviertes Dowex-50-Harz in der sauren Form enthält sammelt die Flüssigkeit mit einem pH-Wert von
1 bis 3 und kühlt sie ab. Man gibt unter Rühren 15,3 ml einer wäßrigen 0,5 n-Lithiumhydroxydlösung zu der
erhaltenen sauren Phase hinzu und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 10 ml n-Butanol mit 0,25 ml
Wasser suspendiert. Man erhitzt unter Rühren und kühlt wieder auf 30° C ab, filtriert ab, kühlt das klare Filtrat auf
+ 10°C ab und bringt die Kristallisation in Gang. Man beläßt die Mischung über Nacht bei +50C und
anschließend 1 Stunde bei O0C und saugt ab. Der Niederschlag wird mit eisgekühltem n-Butanol gewaschen
und dann im Vakuum und anschließend im Trockenschrank bei 85° C und schließlich im Vakuum
getrocknet. Man erhält 2,35 g Lithiumbalz des 6a-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats
in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser und Methanol löslich sind und bei einer Temperatur oberhalb 26O13C schmelzen.
Drehwert: [α] ir « +153° (c = 1 %, Methanol).
Analyse für C29H:iO9SLi = 564,58
Berechnet: S 5,68, Li 1,23%;
gefunden: S 5,6/5,8, Li 1,16/1,16%.
Berechnet: S 5,68, Li 1,23%;
gefunden: S 5,6/5,8, Li 1,16/1,16%.
UV-Spektrum in Methanol:
Max. bei 235 mn EiI= 428.
Max. bei 235 mn EiI= 428.
Ein Gemisch aus 6 g Mononatrium-m-sulfobenzoat und 6 ml Wasser wird unter Rühren auf 90 bis 95° C
erhitzt Dann gibt man 2,45 g Natriumbicarbonat und anschließend 160 ml Dimethylformamid hinzu und
destilliert unter Rühren, bis der Siedepunkt konstant auf 150 bis 1510C bleibt. Man kühlt die Suspension auf 95° C
ab, gibt unter Stickstoff 10 g 6«-Methylprednisolon-21-methylsulfonat
hinzu und rührt 5 Stunden bei 95 bis 100°C. Man dampft unter Vakuum zur Trockne ein,
nimmt den Rückstand in 30 ml Äthanol auf und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man teigt den Rückstand in der Hitze in 60 ml Äthvlacetat an und erhitzt 10 Minuten am Rückfluß.
Das 6a-Methylprednisolon-21-methylsulfonat kann wie folgt hergestellt werden:
Man löst 10 g 6a-Methylpredmsolon (3,20-Dioxo-6amethyl-ll/?,17a,21-trihydroxypregna-l,4-dien)
in 40 ml Pyridin unter Rühren auf, kühlt auf -10" C ab und gibt
4,96 g Methansulfonylchlorid hinzu. Man rührt während 1 Stunde und 45 Minuten bei -10° C, gießt in eine
Mischung aus 75 g Eis und 250 ml einer wäßrigen Natriumhydrogensulfatlösung (280 g/l) und rührt während
30 Minuten. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser bis zur Abwesenheit von Sulfat und
trocknet im Vakuum.
11,3 g des Rückstands werden mit 56 ml 8O°/oigem Äthanol unter Rühren während 5 Minuten am Rückfluß
erhitzt Man kühlt auf Raumtemperatur ab und behält dies während 30 Minuten bei, saijgt ab, wäscht den
Niederschlag mit einer 20%igen wäßrigen Äthanollösung und trocknet im Vakuum. Man erhält 10,44 g
ea-Methylprednisolon^l-methylsulfonait
Diis Produkt liegt in Form von farblosen Kristallen
vor, die in Aceton löslich und in Wasser unlöslich sind
und iei 248 bis 249° C schmelzen. Drehwert: [α] ? = +83,5° (c = 1%, Aceton).
Analyse für C23H32O7S = 452,57
Berechnet: C 61,04, H 7,13, S 7,08%;
gefunden: C 60,8, H 7,0, S 6,9%.
Berechnet: C 61,04, H 7,13, S 7,08%;
gefunden: C 60,8, H 7,0, S 6,9%.
Beispiel einer injizierbaren Lösung
mit 2% 6«-Methylprednisolon
mit 2% 6«-Methylprednisolon
Lithiumsalz des 6«-Methylprednisolon-21-nvsulfobenzoats
in einer Menge entsprechend
6«-Methylprednisolon
Lithiumbenzoat
Propylenglykol
Wasser q. s. auf
Lithiumbenzoat
Propylenglykol
Wasser q. s. auf
20 g
200 mg
300 ml
1000 ml
200 mg
300 ml
1000 ml
Das Lithiumsalz des eoc-Methylpredmisolon-m-sulfobenzoats
und das Lithiumbenzoat werden in einem Wasser/Propylenglykol-Gemisch gelöst Man filtriert
an einer Sartorius-Membran mit einer Porosität von etwa 0,250 μ, verteilt in Ampullen von 3 ml und
sterilisiert während 1 Stunde bei 1200C.
Beispiel für Tabletten
Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung
her:
Lithiumsalz des 6«-Methylprednisolon-21-
m-sulfobenzoats 50 mg
Excipient, q. s. für eine fertige Tablette von 200 mg
(Zusammensetzung des Excipienten: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)
Pharmakologische Untersuchung des Lithiumsalzes des 6«-Methylprednisolon-21 -m-sulfobenxoats
Antiinflammatorische Wirkung:
Test der Granulomtasche
Zur Untersuchung der antiinflammatorischen Aktivität
des Lithiumsalzes des eoc-Methylprednisolon^l-msulfobenzoats
wird der Test der Granulomtasiche nach der nachstehenden Methode angewandt
Die untersuchte Verbindung wird in wäßriger Lösung während 7 aufeinanderfolgender Tage Gruppen von 10
Ratten entweder intravenös oder subkutan verabreicht. Am 8. Tag werden die Tiere getötet. Die in den Taschen
enthaltenen Exsudate werden in Gruppen vereinigt, und die so erhaltenen Volumina werden gegenüber den von
Vergleichsratten gesammelten Exsudaten gemessen.
Die prozentuale Inhibition der Bildung dieser Exsudate wird in bezug auf die Vergleichstiere
errechnet Das ea-Methylpirednisolon-natrium-hemisuccinat
wird unter denselben Bedingungen verabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenden
Tabellen zusammengefaßt.
Intravenös verabreichte Dosen
(mg/Tag)
(mg/Tag)
Exsudat-Volumen
in ml
in ml
Prozentuale
Inhibition
Inhibition
Vergleich
Lithiumsalz des 6ix-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats
ea-Methylprednisolon-natrium-hemisuccinat
| — | 8,72 | — |
| 0,1 | 8,14 | 16,3 |
| 0,2 | 6,90 | 29,0 |
| 0,5 | 4,22 | 56,6 |
| 0,1 | 7,57 | 22,1 |
| 0,2 | 6,76 | 30,5 |
| 0,5 | 4,49 | 53,8 |
Subkutan verabreichte Dosen
(mg/Tag)
(mg/Tag)
Exsudat-Volumen
in ml
in ml
Prozentuale
Inhibition
Inhibition
Vergleich
Lithiumsalz des 6a-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoat
6<x-Methylprednisolon-natrium-hemisuceinat
Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß die des eÄ-MethylprednisoIon-natrium-hemisucclnats soantiinflammatorische
Aktivität des Lithiumsalzes des wohl bei intravenöser als auch subkutaner Verabrei-6«-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats
derjenigen 65 chung äquivalent ist.
| — | 9,53 | —· |
| 0,5 | 4,96 | 41,9 |
| 1,0 | 2,17 | 74,6 |
| 2,0 | 1,51 | 823 |
| 0,5 | 3,80 | 55,5 |
| 1,0 | 2,22 | 73,9' |
| 2,0 | 1,16 | 86,4 |
Claims (1)
1. Lithiumsalz des 6a-Methylprednisolon-21 -m-sulfobenzoats
der Formel.
HO
C—CH,-O—C=O
OH
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7218035 | 1972-05-19 | ||
| FR7218035A FR2193576B1 (de) | 1972-05-19 | 1972-05-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2325358A1 DE2325358A1 (de) | 1973-11-29 |
| DE2325358B2 DE2325358B2 (de) | 1976-01-29 |
| DE2325358C3 true DE2325358C3 (de) | 1976-10-28 |
Family
ID=
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