DE2325358B2 - Lithiumsalz des 6-alpha-methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Lithiumsalz des 6-alpha-methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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Description
OH
MO1S
CH.,
worin M Lithium bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1 durch Umsetzen eines funktioneilen
Derivats der Methansulfonsäure mit 6<x-Methylprednisolon,
um eine Verbindung der Formel 11
HO
C-CH, OSO,
OH
IMl
CH,
Die Erfindung betrifft das Lithiumsalz des 6<x-Methyiprednisolon-21-m-sulfobenzoats
der Formel I
HO
C CIl, OC-O
OH
MO1S
CH3
worin M Lithium bedeutet.
6»-Methyipredniboion, urn eine Verbindung der Forme!
zu erhalten, dadurch gekennzeichnet, daß man die so erhaltene Verbindung der Formel 11 mit einem
Dialkalisalz der m-Sulfobenzoesäure in Gegenwart eines Dialkylamids umsetzt und entweder die so
erhaltene Verbindung der Formel I, worin M ein Alkalimetallatom bedeutet, falls M = Li isoliert oder
die Verbindung der Formel I über ein ionenaustauscherharz in der sauren Form leitet, um die
Verbindung der Formel I zu erhalten, worin M ein Wasserstoffatom bedeutet, und die letztgenannte
Verbindung mit Lithiumhydroxyd oder Lithiumcarbonat umsetzt, um die Verbindung der Formel I zu
erhalten.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an Lithiumsalz des
6<x-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats gemäß
Anspruch 1 als Wirkstoff.
4. Wäßrige injizierbare Lösung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Lithiumsalz des 6<x-Methylprednisolon-21
-m-sulfobenzoats.
HO
CCH,-O SO,CH,
OH
CH3
zu erhalten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
die so erhaftene Verbindung der Formel II mit einem Dialkalisalz der m-Sulfobenzoesäure in Gegenwart
eines Dialkylamids umsetzt und entweder die so erhaltene Verbindung der Formel I, worin M ein
Alkalimetaüatom bedeutet, falls M = Li, isoliert oder die Verbindung der Formel 1 über ein lonenaustauücherharz
in der sauren Form leitet, um die Verbindung der Formel I zu erhalten, worin M ein Wasserstoffatom
bedeutet, und die letztgenannte Verbindung mit Lithiumhydroxyd oder Lithiumcarbonat umsetzt, um die
Verbindung der Formel I zu erhalten.
Bei Durchführung' des erfindungsgemäßen Verfahrens wird bevorzugt wie folgt vorgegangen:
a) Man löst das 6«-MethylprednisoIon in Pyridin, kühlt auf eine Temperatur von etwa - 100C ab und
gibt Methansulfonylchlorid hinzu. Man erhitzt einige Minuten am Rückfluß und isoliert das
21-Methylsulfonatdes6«-Methylprednisolons.
b) Man erhitzt das 21-Methylsulfonat des 6*-Methylprednisolons
mit dem Dinatriumsalz der m-Sulfobenzoesäure in Gegenwart eines Dialkylamids, wie
Dimethylformamid. Man isoliert das Natriumsalz des6«-Methylprednisolon-21-m sulfobenzoats.
c) Man suspendiert das Natriumsalz des 6«-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats
in Wasser und gibt ein Ionenaustauscherharz in der sauren Form hinzu. Man filtriert ab, sammelt das Filtrat, das die
Verbindung der Formel I, worin M ein Wasserstoffatom bedeutet, enthält, und macht das Filtrat mit
Hilfe von Lithiumhydroxyd alkalisch und isoliert die Verbindung der Formel I.
Die Verbindung der Formel I besitzt sehr interessante pharmakologische und insbesondere antiinflammatorische
Eigenschaften. Auf Grund dieser bemerkenswerten Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I für
die Humantherapie sehr geeignet, insbesondere für die Behandlung von Entzündungserscheinungen rheumatisehen
oder arthritischen Ursprungs.
Die übliche Dosis, die von dem verwendeten Produkt, dem Patienten und der betreffenden Krankheit abhängt,
kann z. B. beim Menschen, als Injektion verabreicht, zwischen 2 und 100 mg liegen.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine
der Verbindungen der Formel I enthalten, und insbesondere die wäßrigen injizierbaren Lösungen.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen werden in der Art bereitgestellt, daß sie parenteral, lokal
oder auf dem Verdauungswege verabreicht v/erden können. Sie können fest oder flüssig sein und in den
allgemein üblichen pharmazeutischen Formen vorlie-
gen, wie ζ. B. als Tabletten oder Dragees, Gelkügeichen,
Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate, Salben bzw. Pomaden, Cremes und Gelees. Sie werden nach
den üblichen Methoden hergestellt
Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe können den üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen
verwendeten Excipienten einverleibt werden; solche Excipienten sind z. B. Talkum, Gummi
arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fette
tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, die verschiedenen Netzmittel, Dispergicr-
oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Das neue Derivat des 6«-Methylprednisolons der
Formel I weist wichtige Vorteile auf. Einerseits ist es auch gegenüber den aus der US-PS 30 89 881 bekannten
Verbindungen leichter bzw. in einer größeren Menge in Wasser löslich, so daß mit größerer Sicherheit
gebrauchsfertige, injizierbare Lösungen mit erhöhter Konzentration hergestellt werden können und ferner
weist es bei gleicher pharmakologischer Aktivität mit den bekannten und in Wasser löslichen Derivaten des
fcoc-Methylprednisolons gegenüber jenen eine beträchtlich
bessere Stabilität in wäßriger Lösung auf. So wurde festgestellt, daß in l,5%igen wäßrigen Lösungen des
Lithiumsalzes des 6«-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats,
die während 6 Stunden auf 100° C erhitzt wurden, keine merkliche Zunahme der Konzentration
des freien 6«-Methylprednisolons eintrat, während z. B.
in l,5%igen wäßrigen Lösungen des Natriumsaizes des öa-Methylprednisolon-hemisuccinats, die unter denselben
Bedingungen erhitzt wurden, die Konzentration an freiem 6«-Methylprednisolon um etwa 50% zunahm.
(Es wird weiter unten gezeigt werden, daß die beiden, genannten Derivate des 6<x-Me»hylprednisolons eine
Aktivität derselben Größenordnung aufweisen.)
Daher werden unter den erfindungsgemäßen, in Betracht gezogenen pharmazeutischen Zusammensetzungen
insbesondere die wäßrigen Lösungen und vor allem die injizierbaren wäßrigen Lösungen, die das
Lithiumsalz des 6«-Methylprednisolon-21 -m-sulfobenzoats enthalten, bevorzugt. Es seien z. B. die wäßrigen
injizierbaren Lösungen genannt, die das Lithiumsalz des 6«-Methylprednisolon-21 -m-sulfobenzoats, Propylenglykols
und Lithiumbenzoats enthalten.
Lithiumsalz des 6«-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats
Stufe A: Natriumsalz des 6<x-Methylprednisoion-21-m-sulfobenzoats
Ein Gemisch aus 6 g Mononatrium-m-sulfobenzoat und 6 ml Wasser wird unter Rühren auf 90 bis 95°C
erhitzt. Dann gibt man 2,45 g Natriumbicarbonat und anschließend 160 ml Dimethylformamid hinzu und
destilliert unter Rühren, bis der Siedepunkt konstant auf 150 bis 151°C bleibt. Man kühlt die Suspension auf 95°C
ab, gibt unter Stickstoff 10 g 6*-Methylprednisolon-21-methylsulfonat
hinzu und rührt 5 Stunden bei 95 bis 100°C. Man dampft unter Vakuum zur Trockne ein,
nimmt den Rückstand in 30 ml Äthanol auf und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man teigt den Rückstand in der Hitze in 60 ml Äthvlacetat an und erhitzt 10 Minuten am Rückfluß.
Man saugt ab, wäscht den Rückstand mit Athylacetat und trocknet ihn im Vakuum. Das Natriumsalz wird
erneut aus Wasser umkristallisiert Nach dem Trocknen im Vakuum bei 50°C und dann bei Raumtemperatur
erhält man 10,04 g Natriumsalz des 6«-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats
in Form farbloser Kristalle, die in Methanol löslich, in Wasser wenig löslich sind und bei
einer Temperatur oberhalb 260° C schmelzen. Drehwert{apoD[Ä]:
= +149°(c= 1%, Methanol).
Analyse für C29H33O9SNa = 580,63:
Berechnet: C 60,0, H 5,73, S 5,52%;
gefunden: C 60,4, H 5,4, S 5,5%.
Berechnet: C 60,0, H 5,73, S 5,52%;
gefunden: C 60,4, H 5,4, S 5,5%.
UV-Spektrum in Methanol:
Max. bei 235 nm E iv„ = 405.
Max. bei 235 nm E iv„ = 405.
Flammenspektrum:
%Na = 4,10 bis 4,14 (Theorie: 3,95).
%Na = 4,10 bis 4,14 (Theorie: 3,95).
Stufe B
Lithiumsalz des 6«-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats
5 g Natriumsalz des öa-Methylprednisolon^l-m-sulfobenzoats
werden in 125 ml Wasser suspendiert. Man rührt einige Minuten, gibt 25 ecm aktiviertes Dowex-50-Harz
in der sauren Form hinzu und rührt während 40 Minuten. Man gießt die Lösung auf eine Kolonne, die
65 ml aktiviertes Dowex-50-Harz in der sauren Form enthält, sammelt die Flüssigkeit mit einem pH-Wert von
1 bis 3 und kühlt sie ab. Man gibt unter Rühren 15,3 ml einer wäßrigen 0,5 n-Lithiumhydroxydlösung zu der
erhaltenen sauren Phase hinzu und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 10 ml n-Butanol mit 0,25 ml
Wasser suspendiert. Man erhitzt unter Rühren und kühlt wieder auf 30° C ab, filtriert ab, kühlt das klare Filtrat auf
+ 10°C ab und bringt die Kristallisation in Gang. Man beläßt die Mischung über Nacht bei -i-5°C und
anschließend 1 Stunde bei 0°C und saugt ab. Der Niederschlag wird mit eisgekühltem n-Butanol gewaschen
und dann im Vakuum und anschließend im Trockenschrank bei 85° C und schließlich im Vakuum
getrocknet. Man erhält 2,35 g Lithiumsalz des 6*-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats
in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser und Methanol löslich sind und bei einer Temperatur oberhalb 260° C schmelzen.
Drehwert:|>] = -t-153°(c= 1%,Methanol).
Analyse für CwHaOeSLi = 564,58
Berechnet: S 5,68, Li 1,23%;
gefunden: S 5,6/5,8, Li 1,16/1,16%.
Berechnet: S 5,68, Li 1,23%;
gefunden: S 5,6/5,8, Li 1,16/1,16%.
UV-Spektrum in Methanol:
Max. bei 235 nm E 'Λ = 428.
Max. bei 235 nm E 'Λ = 428.
Das 6«-Methylprednisolon-21-methylsulfonat kann wie folgt hergestellt werden:
Man löst 10 g 6«-Methylprednisolon (3,20-Dioxo-6<%-methyl-ll/?,17«,21-trihydroxypregna-1,4-dien)
in 40 ml Pyridin unter Rühren auf, kühlt auf - 10°C ab und gibt 4,96 g Methansulfonylchlorid hinzu. Man rührt während
1 Stunde und 45 Minuten bei -10°C, gießt in eine Mischung aus 75 g Eis und 250 ml einer wäßrigen
N^triumhydrogensulfatlösung (280 g/l) und rührt während 30 Minuten. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag
mit Wasser bis zur Abwesenheit von Sulfat und trocknet im Vakuum.
11,3g des Rückstands werden mit 56 ml 80%igem
Äthanol unter Rühren während 5 Minuten am Rückfluß erhitzt Man kühlt auf Raumtemperatur ab und behält
dies während 30 Minuten bei, saugt ib, wäscht den Niederschlag mit einer 20°/oigen väSrigcn AihanoHösung
und trocknet im Vakuum. Man erhält 10,44 g 6«-MethyIprednisoIon-21 -methylsulfonat
Das Produkt liegt in Form von farblosen Kristallen vor, die in Aceton löslich und in Wasser unlöslich sind
und bei 248 bis 2493C schmelzen. Drehwert: [λ] = +83,5° (c= 1%, Aceton).
Analyse für C23H32O7S = 452,57
Berechnet: C 61,04, H 7,13, S 7,08%;
gefunden: C 60,8, H 7,0, S 6,9%.
gefunden: C 60,8, H 7,0, S 6,9%.
Beispiel einer injizierbaren Lösung
mit 2% 6«-Methylpredniso)on
mit 2% 6«-Methylpredniso)on
Lithiumsalz des ÖÄ-Methylprednisolon^i-m-sulfobenzoats
in einer Menge entsprechend
6&-Methylprednisolon
Lithiumbenzoat
Propylenglykol
Wasser q. s. auf
Lithiumbenzoat
Propylenglykol
Wasser q. s. auf
20 g
200 mg
300 ml
1000 ml
200 mg
300 ml
1000 ml
Das Lithiumsalz des öa-Methylprednisolon-m-sulfobenzoats
und das Lithiumbenzoat werden in einem Wasser/Propylenglykol-Gemisch gelöst. Man filtriert
an einer Sartorius-Membran mit einer Porosität von etwa 0,250 μ, verteilt in Ampullen von 3 ml und
sterilisiert während 1 Stunde bei 1200C.
Beispiel fur Tabletten
Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her:
J Lithiumsalz des 6«-Methyiprednisoion-2i-
m-suifobenzoats 50 mg
Excipient, q. s. für eine fertige Tablette von 200 mg
{Zusammensetzung des Excipienten: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)
Pharmakologische Untersuchung des Lithiumsalzes des 6a-Methylprednisolon-21 -m-sulfobenzoats
Antiinflammatorische Wirkung:
Test der Granulomtasche
Zur Untersuchung der antiinflammatorischen Aktivität des Uthiumsalzes des 6a-Methy!prednisolon-21-msulfobenzoats
wird der Test der Granulomtasche nach der nachstehenden Methode angewandt
Die untersuchte Verbindung wird in wäßriger Lösung während 7 aufeinanderfolgender Tage Gruppen von 10
Ratten entweder intravenös oder subkutan verabreicht. Am 8. Tag werden die Tiere getötet. Die in den Taschen
enthaltenen Exsudate werden in Gruppen vereinigt, und die so erhaltenen Volumina werden gegenüber den von
Vergleichsratten gesammelten Exsudaten gemessen.
Die prozentuale Inhibition der Bildung dieser Exsudate wird in bezug auf die Vergleichstiere
errechnet. Das 6<x-Methylprednisolon-natrium-hemisuccinat
wird unter denselben Bedingungen verabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenden
Tabellen zusammengefaßt.
Intravenös verabreichte Dosen
(mg/Tag)
(mg/Tag)
Lxsudat-Volumcn
in ml
Prozentuale Inhibition
Vergleich
Lithiumsalz des 6a-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats
bn-MethylpredHisolon-natrium-hemisuccinat
0,1
0,2
0,5
0,2
0,5
0,1
0,2
0,5
0,2
0,5
8,72
8,14
6,90
4,22
8,14
6,90
4,22
7,57
6,76
4,49
6,76
4,49
16.3 29,0 56,6
22,1 30,5 53,8
Subkutan verabreichte Dosen
(mg/Tag)
(mg/Tag)
Exsudat-Volumen in ml
Vergleich
Lithiumsalz des 6«-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoat
orx-Methylprednisolon-natrium-hemisuccinat
0,5
1,0
2,0
1,0
2,0
0,5
1.0
2,0
1.0
2,0
9,53
4,96
2,17
1,51
4,96
2,17
1,51
3,80
2,22
1.16
2,22
1.16
Prozentuale Inhibition
41,9 74,6 82.3
55,5 73,9 86.4
Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß die antiinflammatorische Aktivität des Lithiumsalzes des
6«-Methylprednisolon-21 -m-sulfobenzoats derjenigen des 6«-Methylprednisolon-natrium-hemisuccinats sowohl
bei intravenöser als auch subkutaner Verabreichung äquivalent ist.
Claims (1)
- Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung durch Umsetzen eines 1. Lithiumsalz des öct-M.-thylprednisolon^l-m-sul- funktionellen Derivats der Methansulfonsäure mitPatentansprüche:fobenzoats der Formel IHO:—CH,- o—c==o
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| FR7218035 | 1972-05-19 |
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|---|---|
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| DE2325358C3 DE2325358C3 (de) | 1976-10-28 |
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ID=
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| JPS4948653A (de) | 1974-05-11 |
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| YU127873A (en) | 1979-12-31 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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