DE2325358A1 - Neue 6 alpha-methylprednisolon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue 6 alpha-methylprednisolon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

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Description

Neue Soc-Methylprednisolon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Derivate des 6a-Methylprednisolons der Formel I
C-CH-0-C=O
SO3M
worin M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall bedeutet.
Unter den Verbindungen der Formel I sei besonders diejenige mit M = Lithium erwähnt.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I durch Einwirken eines funktioneilen Derivats der Methansulfonsäure auf das 6a-Methylprednisolon, uni eine-Verbindung der Formel II
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zu erhalten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die so erhaltene Verbindung der Formel II mit einem Dialkalisalz der m-Sulfobenzoesäure in Gegenwart eines Alkylamids umsetzt und daß man entweder die so erhaltene Verbindung der Formel I, worin M ein Alkalimetall bedeutet, isoliert oder die Verbindung der Formel I über ein Ionenaustauscherharz in der sauren Form leitet, um die Verbindung der Formel I, worin M Wasserstoff bedeutet, zu erhalten t und daß man gewünschtenfalls die letztgenannte Verbindung mit einem Alkalimetallhydroxyd oder einem Alkalicarbonat umsetzt, um die Verbindung der Formel I zu erhalten, worin M ein Alkalimetallatom bedeutet. ·
Bei der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Derivate der Formel I wird bevorzugt wie folgt vorgegangen: - -
a) Man löst das 6a-Methylprednisolon in. Pyridin,· kühlt auf eine Temperatur von etwa —1O°C ab und gibt Metharisulfonylchlorid hinzu. Man erhitzt einige Minuten am Rückfluß und isoliert das 21-Methylsulfonat des Ga-Methylprednisolons.
b) Man erhitzt das 21-Methylsulfonat des 6a-Methylprednisolons mit dem Dinatriumsalz der m-Sulfobenzoesäure in Gegenwart . eines Dialkylamids, wie Dimethylformamid. Man isoliert das Natrium- und 6a-Methylpredni/solon-21-m-sulfobenzoat. '
c) Man suspendiert das Natrium- und 6a-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoat in Wasser und gibt ein Ionenaustauscherharz
"in der sauren. Form hinzu. Man filtriert ab, sammelt das Filtrat, das die Verbindung der Formel I, worin M ein Wasser stoff a torn bedeutet5 enthält, und isoliert gewünschtenfalls
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die letztgenannte Verbindung oder macht das Filtrat mit Hilfe eines Alkalihydroxyds alkalisch und isoliert die Verbindung der Formel I, worin M ein Alkalimetaliatom bedeutet·
Die Verbindungen der Formel I besitzen sehr interessante pharmakologische und insbesondere anti-inflammatorische Eigenschaften« Auf Grund dieser bemerkenswerten Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I für die Humantherapie sehr geeignet, insbesondere für die Behandlung von Entzündungserscheinungen rheumatischen oder arthritischen Ursprungs.
Die übliche Dosis, die von dem verwendeten Produkt, dem Patienten und der betreffenden Krankheit abhängt, kann z.B. beim Menschen, als Injektion verabreicht, zwischen 2 und 100 mg liegen.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Formel I enthalten, und insbesondere die wäßrigen injizierbaren Lösungen.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen werden in der Art bereitgestellt, daß sie parenteral, lokal oder auf dem Verdau— ungswege verabreicht werden können. Sie können fest oder flüssig sein und in den allgemein üblichen pharmazeutischen Formen vorliegen, wie z.B. als Tabletten oder Dragees, Gelkügelchen, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate, Salben bzw. Pomaden, Cremes und Gelees. Sie werden nach den üblichen Methoden hergestellt. .
Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe können den üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten einverleibt werden; solche Excipienten sind z.B. Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, die verschiedenen Netzmittel, Dispergier— oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
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Die neuen Derivate des 6a-Methylprednisolons der Formel I weisen wichtige Vorteile auf. Einerseits sind sie leicht in Wasser löslich, vor allem aber weisen sie bei gleicher pharmakologischer Aktivität mit den bekannten und in Wasser löslichen Derivaten des 6·α—MethYlprednisolons gegenüber jenen eine beträchtlich bessere Stabilität in. wäßriger Lösung auf. So wurde festgestellt, daß In 1,5%—Igen wäßrigen Lösungen des Lithium- und Sa-Methylprednisolon^l-m-sulfobenzoats,, die während 6 Stunden= auf 100°C erhitzt- wurden,, keine merkliche Zunahme der Kanzentration des freien Ga-Methylprednisolons eintrat, während z.B.. In 1,5%—igen, wäßrigen Lösungen des Natriumsalzes des 6,a—Methylprednisolon-heraisuccinats, die unter denselben Bedingungen erhitzt wurden, die Konzentration an freiem: 6a-Methy!prednisolon um etwa 50 % zunahm,. (Es wird weiter unten gezeigt werden, daß die beiden, genannten Derivate des 6a-Meth.ylprednisolQns eine Aktivität derselben Größenordnung aufweisen»)
Daher werden unter den in Betracht gezogenen pharmazeutischen Zusammensetzungen Insbesondere die wäßrigen Lösungen und vor allem die injizierbaren wäßrigen Lösungen, die das Lithium- und 6a-MethylprednIsolon-21-m-sulfobenzoat enthalten, bevorzugt. Unter diesen letztgenannten seien z.B. die wäßrigen 'injizierbaren Lösungen genannt, die Lithium- und 6oc-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoat, Propylenglykol und Lithiumbenzoat enthalten.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel Lithium- und 6a-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoat Stufe A: Natrium- und 6a-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoat
Ein Gemisch aus 6 g Mononatrium-m-sulfobenzoat und 6 ml Wasser wird unter Rühren auf 90 bis 95°C erhitzt. Dann gibt man 2,45 g Natriumbicarbonat und anschließend 160 ml Dimethylformamid hinzu und destilliert unter Rühren, bis der Siedepunkt konstant auf 150 bis 151°C bleibt. Man kühlt die Suspension auf 95°C ab,
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gibt unter Stickstoff 10 g 6a-Methylprednisolon-21-methylsulfonat hinzu und rührt 5 Stunden bei 95 bis IQO0C Man dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand iri 30 ml Äthanol auf und verdampft im Vakuum zur Trockne«
Man teigt den Rückstand in der Hitze in 60 ml Äthylacetat an und erhitzt 10 Minuten am Rückfluß. Man saugt ab, wäscht den Rückstand mit Äthylacetat und trocknet ihn im Vakuum. Das Natriumsalz wird erneut aus Wasser umkristallisiert. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 500C und dann bei Raumtemperatur erhält man-10,04 g Natrium- und 6a-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoat in Form farbloser Kristalle, die in Methanol löslich, in Wasser wenig löslich sind und bei einer Temperatur oberhalb 260 C schmelzen. _Drehwert: [a]^0 = +149° (c = 1%, Methanol).
Analyse: C29H33O9SNa = 580,63
Berechnet: C 60,0 H 5,73 S 5,52 %
Gefunden: 60,4 5,*4 5,5 %
UV-Spektrum in Methanol:
Max. bei 235 nm E1% =405 \
lern
FlammenSpektrum:
% Na = 4,10 bis 4,14 (Theorie: 3,95)
Stufe B: Lithium- und 6a-Methylprednisolon-21--m-sulföbenzoat
5 g Natrium- und 6a-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoat werden in 125 ml Wasser suspendiert« Man rührt einige Minuten, gibt 25 ecm aktiviertes Dowex 50-Harz in der sauren Form hinzu und rührt während 40 Minuten. Man gießt die Lösung auf eine Kolonne, die 65 ml aktiviertes Dowex 50-Harz in der sauren Form enthält, sammelt die Flüssigkeit mit einem p„-Wert von 1 bis 3 und kühlt sie ab. Man gibt unter Rühren 15,3 ml einer wäßrigen O5, Sn-Lithiumhydroxydlösung zu der erhaltenen sauren Phase hinzu und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 10 ml n-Butanol mit
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0,25 ml Wasser suspendiert. Man erhitzt unter Rühren und kühlt wieder auf 30°C ab, filtriert ab, kühlt das klare Filtrat auf +100C ab und bringt die Kristallisation in Gang. Man beläßt die Mischung über Nacht bei +50C und anschließend 1 Stunde bei 0 C und saugt ab. Der Niederschlag wird mit eisgekühltem n—Butanol gewaschen und dann im Vakuum und anschließend im Trockenschrank bei 85°C und schließlich im Vakuum getrocknet. Man erhält 2,35 g Lithium- und 6a-Methylprednisolon-21~m-sulfobenzoat in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser und Methanol löslich sind
ο ·'
und bei einer Temperatur oberhalb 260 C schmelzen. Drehwert:
[<x]q° = +153° (c = 1 %, Methanol),
Analyse: C^gH^Q^SLi = 564,58
Berechnet: S 5,68 Li 1,23 % Gefunden: 5,6/5,8 1,ΐέ/ΐ,16 %
UV-Spektrum in Methanol: -
Max. bei 235 nm E^ % = 428
1 cm
Das 6a-Methylprednisolon-21-methylsulfonat kann wie folgt herge stellt werden:
Man löst 10 g 6a-Methylprednisolon (3,20-Dioxo-6a-methyl— llß, 17a,21-trihydroxypregna-l,4-dien) in 40 ml Pyridin unter Rühren auf, kühlt auf -100C ab und gibt 4,96 g Methansulfonylchlorid hinzu. Man rührt während 1 Stunde und 45 Minuten bei -10°C, gießt in eine Mischung aus 75 g Eis und 250 ml einer wäßrigen Natrxumhydrogensulfatlösung (280 g/l) und rührt während 30 Minuten. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser bis zur Abwesenheit von Sulfat und trocknet im Vakuum.
11,3 g des Rückstands werden mit 56 ml 80%-igem Äthanol unter Rühren während 5 Minuten am Rückfluß erhitzt. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und behält dies während 30 Minuten bei, saugt ab j wäscht den Niederschlag mit einer 20%-igen wäßrigen Äthanollösung und trocknet im Vakuum«, Man erhält 1O5,44 g 6a-Methylprednisolon-21-^methyl sulfonate
309848/120?
v._ 7 -
Das Produkt liegt in Form von farblosen Kristallen vor, die in Aceton löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 248 bis 249°C schmelzen. Drehwert: [α]^° = +83,5° (c = 1 %, Aceton).
Analyse: C23H32O7S = 452,57
Berechnet: C 61,04 H 7,13 S 7,08 % Gefunden: 60,8 7,0 6,9 %
Beispiel einer injizierbaren Lösung mit 2 % 6α-Methylprednisolon
Lithium- und 6a-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoat in einer Menge entsprechend
6a-Methylprednisolon 20 g
Lithiumbenzoat 200 mg
Propylenglykol . 300 ml
Wasser ' q«s. auf 1000 ml
Das Lithium- und 6a-Methylprednisolon-nr-sulfobenzoat und das Lithiumbenzoat werden in einem Wasser/Propylenglykol-Gemisch gelöst. Man filtriert an einer Sartorius-Membran mit einer Porosität von etwa 0,250 u, verteilt in Ampullen von 3 ml und sterilisiert während 1 Stunde bei 120°C«
Beispiel für Tabletten
Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her: Lithium- und 6a-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoat 50 mg Excipient q.s.für eine fertige Tablette von 200 mg
(Zusammensetzung des Excipienten: Lactose, Stärke, Talkum,
Magnesiumstearat)
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ROUSSEi-UCIAS 97/90/Pi-
cas 1539 eingegangen am
Neue Seite f ·
Pharmakologische Untersuchung des lithium-, und 6a-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats
Anti-inflammatorische Wirkung; Test der G-ranulomtasche
Zur Untersuchung der anti-inflammatorisehen Aktivität des lithium- und. 6a-Methy3prednisolon-21 -m-sulf obenzoats wird der Test der Granulomtasche nach der nachstehenden Methode angewandt,
Die untersuchte Verbindung wird in wäßriger lösung während 7 aufeinanderfolgender Tage Gruppen von 10 Ratten entweder intravenös oder subkutan verabreicht. Am 8. Tag werden die Tiere getötet. Die in den Taschen enthaltenden Exsudate werden in Gruppen vereinigt, und die so erhaltenen Volumina werden gegenüber den von Vergleichsratten gesammelten Exsudaten gemessen.
Die prozentuale Inhibition der Bildung dieser Exsudate wird in Bezug auf die Vergleichstiere errechnet» Das 6a-Methylprednisolon-natrium-hemisuccinat wird unter denselben Bedingungen verabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengefaßt.
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einges — 9 —
iangefi am 1L
Tabelle :		 Exsudat-
Volumen
in ml		 Tabelle II Exsudat-
Volumen
in ml		 Prozentuale
Inhibition
8,72
8,14
6,90
4,22		 9,53
4,96
2,17
1,51		 16,3
29,0
56,6
Intravenös ver
abreichte Dosen
mg/Tag		 7,57
6,76
4,49		 Subkutan ver
abreichte Dosen
, mg/Tag		 3,80
2,22
1,16		 22,1 -
30,5
53,8
Vergleich
Lithium- und
6 α-Methylpred-
ni solon-21-m-
sulfobenzoat		 0,1
0,2
0,5		 0,5 ;
,1,0
2,0		 ■
6α-Methylpred-
nisolon—natri—
um-hemisucci-
nat		 0,1 , ■
0,2
0,5		 0,5
1,0
2,0
Prozentuale
Inhibition
41,9
74,6
82,3
55,5
73,9
86,4
Vergleich
Lithium- und
• 6α-Methylpred-
nisolon-21-m-
sulfobenzoat
6 α-Methylpred-
nisolon-natri-
um-hemisucci-
nat
Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß die anti-inflammatorische Aktivität des Lithium- und 6α-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats derjenigen des 6α-Methylprednisolon-natrium-hemisuccinats sowohl bei intravenöser als auch subkunater Verabreichung äquivalent ist.
3 0 9 8 4 8/1207

Claims (1)

  1. - 10 Patentansprüche
    worin M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall bedeutet. 2·) Lithium- und ea-Methylprednisolon-^l-m-sulfobenzoat.
    3.) Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1 durch Umsetzen eines funktionellen Derivats der Methansulfonsäure mit 6a-Methylprednisolon, um eine Verbindung der Formel II
    0 *
    zu erhalten, dadurch gekennzeichnet, daß man die so erhaltene Verbindung der Formel II mit einem Dialkalisalz der m-Sulfobenzoesäure in Gegenwart eines Dialkylamids umsetzt und entweder die so erhaltene Verbindung der Formel I, worin M ein Alkalimetallatom bedeutet, isoliert oder die Verbindung der Formel I über ein Ionenaustauscherharz in der sai ren Form leitet, um die Verbindung der Formel I zu erhalten, worin M ein Wasserstoffatom bedeutet, und gewünschtenfalls die letztgenannte Verbindung mit einem Alkalimetalle Jroxyd oder Alkalimetallcarbonat umsetzt, um die Verbindung der Formel I zu erhalten, worin M ein Alkalimetallatom bedeutet.
    309848/12 07
    4.) Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Dialkalisalz der m-Sulfobenzoesäure das Dinatr-iumsalz ist, daß das Dialkylamid Dimethylformamid ist und daß das Alkaliinetallhydroxyd Lithiumhydroxyd ist»
    5.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff« .
    6.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 5, dadurch
    gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Lithium- und 6a-=Methyl~ • prednisolon-21-m-sulfobenzoat isto
    7.) Wäßrige injizierbare Lösung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Lithium- und 6a-Methylprednisolon~21-m-=s-ulfobenzoat.
    8.) Wäßrige injizierbare Lösung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Lithium-= und .6a=Methyiprednisolon-21«-Hi-sulfobenzoat, an Propylenglykol und an Lithiumbenζοatο
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DE19732325358 1972-05-19 1973-05-18 Lithiumsalz des 6-alpha-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE2325358C3 (de)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4469689A (en) * 1983-03-30 1984-09-04 The Upjohn Company Sulfonate containing ester prodrugs of corticosteroids
US4472392A (en) * 1983-01-21 1984-09-18 The Upjohn Company Sulfonate containing ester prodrugs of corticosteroids

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AT325221B (de) 1975-10-10
EG11080A (en) 1977-04-30
ES414870A1 (es) 1976-05-01
NO138148C (no) 1978-07-12
AU473292B2 (en) 1976-06-17
SE399711B (sv) 1978-02-27
YU35037B (en) 1980-06-30
FR2193576A1 (de) 1974-02-22
DE2325358B2 (de) 1976-01-29
AU5590073A (en) 1974-11-21
IL42250A (en) 1977-06-30
DK133683B (da) 1976-06-28
FI52588C (fi) 1977-10-10
FR2193576B1 (de) 1975-08-08
DD104787A5 (de) 1974-03-20
JPS4948653A (de) 1974-05-11
PH12351A (en) 1979-01-29
SU493961A3 (ru) 1975-11-28
CA977746A (en) 1975-11-11
NO138148B (no) 1978-04-03
IE37657B1 (en) 1977-09-14
JPS5212777B2 (de) 1977-04-09
CH572068A5 (de) 1976-01-30
GB1375357A (de) 1974-11-27
HU165993B (de) 1974-12-28
IE37657L (en) 1973-11-19
BE799615A (fr) 1973-11-16
ZA733340B (en) 1974-11-27
DK133683C (de) 1976-11-15
CS165956B2 (de) 1975-12-22
FI52588B (de) 1977-06-30
NL7306962A (de) 1973-11-21
YU127873A (en) 1979-12-31
IL42250A0 (en) 1973-07-30
PL85506B1 (de) 1976-04-30

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