DE1568858C - Dialkalisalze des 4,4 Disulfoxy di phenyl (2 pyridyl) methans und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Dialkalisalze des 4,4 Disulfoxy di phenyl (2 pyridyl) methans und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Dialkalisalze des 4,4'-Disulfoxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methans
der allgemeinen Formel I
| / | /C | |
| As | H | |
| Y | ||
| ,O | ||
| MeSO | ||
(I)
OSO3Me
in der Me ein Alkalikation bedeutet, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man ein Diphenol der Formel II
extrahiert, um gegebenenfalls nicht umgesetztes Ausgangsprodukt zu entfernen. Dann wird die wäßrige
Lösung unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 40 bis 45QC zur Trockne, eingedampft,
und die der allgemeinen Formel I. entsprechende Verbindung wird von den im Rückstand vorhandenen
anorganischen Salzen durch Extraktion mit siedendem Äthylalkohol abgetrennt. Die so erhaltenen
Verbindungen werden vorzugsweise in Form der Dihydrate der Dinatriumsalze isoliert, welche als
weiße, in Wasser leicht lösliche (der pH-Wert der wäßrigen, 1 %igen Lösung beträgt ungefähr 7 bis 8),
in Äthanol und Methanol mehr oder weniger lösliche und in Äther und Benzol unlösliche Substanzen
1-5 erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Dialkalisalze des 4,4'-Disulfoxy-diphenyI-(2-pyridyl)-methans
weisen eine besonders starke laxative Wirkung auf. Diese Aktivität wurde experimentell bei Ratten und in einigen Fällen
bei Mäusen geprüft. Es sei hervorgehoben, daß die Versuche bei Mäusen wegen der Widerstandsfähigkeit
dieser Versuchstiere gegenüber Substanzen mit laxativer Wirkung besondere Bedeutung besitzen.
Es ist bereits bekannt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel III
Es ist bereits bekannt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel III
(H)
OH
. OH
unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei einer Temperatur zwischen
0°C und Raumtemperatur mit Chlorsulfonsäure umsetzt, das Reaktionsgemisch mit Alkalilauge alkalisch
einstellt, aus dem Reaktionsgemisch das säurebindende Mittel und bei einem pH-Wert zwischen 7 und 9
das nicht umgesetzte Ausgangsdiphenol extrahiert und schließlich die so gebildeten Alkalisalze durch
Eindampfen der Lösung bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck zur Trockne, Extraktion
des Rückstands mit einem organischen Lösungsmittel und Kristallisation isoliert.
Die Dialkalisalze der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden vorzugsweise in Gegenwart
eines inerten Lösungsmittels hergestellt. Als säurebindende
Mittel können vorteilhafterweise tertiäre organische Basen, wie Pyridin, Chinolin oder Dimethylanilin,
Anwendung finden. Als Lösungsmittel können mit Vorteil Chloroform, Dioxan oder ein
Überschuß an tertiärer organischer Base, vorzugsweise Pyridin, verwendet werden.
Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird die in wasserfreiem Pyridin
gelöste Verbindung der Formel II bei einer Temperatur zwischen O" C und Raumtemperatur mit Chlorsulfonsäure
zur Reaktion gebracht. Nach dem Eingießen in Eis-Wasser und Alkalischmachen der Reaktionsmischung
wird die Lösung mit einem geeignelen Lösungsmittel, z. B. Äther, zur Entfernung des größten
Teils des Pyridins extrahiert, danach wird die Lösung, nach Einstellung des pH-Wertes mit 10%iger Salzsäure
auf einen pH-Wert von 8, erneut mit Chloroform
(III)
OH OH
in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
und R2 eine Alkyl- oder 2-Pyridylgruppe bedeutet, laxative Wirkung besitzen und daß solche Verbindungen
zu Intoleranzerscheinungen, wie z. B. zum Auftreten von abdominalen Schmerzen und bei besonders
empfindlichen Personen von abdominalen Koliken, Veranlassung geben können. Es ist ferner
auch bekannt, daß durch Veresterung der phenolischen Hydroxylgruppen der genannten Verbindungen
mit organischen Säuren, im allgemeinen Essigsäure, mit welcher die Toleranzeigenschaften verbessert
werden, die Aktivität solcher Verbindungen wesentlieh
verringert wird mit Ausnahme von seltenen Fällen, in denen es aber vorgekommen ist, daß das Acctylderivat
vom Organismus teilweise in das entsprechende freie Phenol umgewandelt wurde unter Wiederherstellung
der Bedingungen, welche die oben genannten störenden Nebenwirkungen begünstigen.
Es wurde nun aber überraschend gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I eine größere
laxative Wirkung und im allgemeinen eine geringere Toxizität als die entsprechenden Phenole der Formel
II und die diesbezüglichen Acetylderivate aufweisen und daß die größere laxative Wirkung auf das
Vorhandensein veresterter Schwefclsäuregruppcn zurückzuführen
ist.
So hat z. B. das Dinatriumsalz des 4,4'-Disulfoxydiphenyl-(2-pyridyl)-melhans, eine der bevorzugten eriindungsgemiißen Verbindungen, gezeigt, dall es cine laxative Wirkung von besonderem Wert, verbunden mit einer unbedeutenden Toxiziliit, aufweist.
So hat z. B. das Dinatriumsalz des 4,4'-Disulfoxydiphenyl-(2-pyridyl)-melhans, eine der bevorzugten eriindungsgemiißen Verbindungen, gezeigt, dall es cine laxative Wirkung von besonderem Wert, verbunden mit einer unbedeutenden Toxiziliit, aufweist.
Die DL?0 beträgt bei Ratten ungefähr 5000 mg/kg p.o.
und bei Kaninchen ungefähr 400 mg/kg i. v.
Die laxative Wirkung dieser Verbindung wurde nach der von L. Schmidt und E. Seeger in
»Arzneimittelforschung«, 6, S. 22 (1956), beschriebenen Methode bei Ratten geprüft; bei einer Dosis
von 10 mg/kg p. o. wurden 100% der Tiere abführend befunden. Bei der Maus wurde bei 2000 mg/kg p. o.
50% der Tiere abführend befunden.
Dk obengenannte erfindungsgemäße Verbindung wurds mit den Fäces vollständig ausgeschieden. Hingegen
wurde im Urin die Verbindung nicht gefunden. Es ist von besonderer Wichtigkeit zu bemerken, daß
die genannte Verbindung im Organismus nicht gespalten, sondern unverändert ausgeschieden wird,
ein Beweis dafür, daß deren Wirkung eine besondere Eigenschaft des Produktes an sich darstellt. Die
Aktivität und Verträglichkeit der Verbindung wurden durch die Resultate einer vorläufigen klinischen Untersuchung
bestätigt. ■■■■■■ .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusammen mit geeigneten
Exzipientien und Trägern in pharmazeutischen Präparaten oral oder rektal verabreicht werden.
Pharmakologische Untersuchung
Nachstehend sind die Ergebnisse von pharmakologischen
Vergleichsversuchen angegeben. Das Dinatriumsalz des 4,4'-Disulfoxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methans
wurde mit 4,4'-Diacetoxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methan in.bezug auf laxative Wirkung und akute
Toxizität verglichen.
Es wurde die laxative Wirksamkeit dieser Verbindungen bei Ratten nach der Methode von
Schmidt und Seeger, »Arzneimittelforschung«,
6, S. 22 (1956), bestimmt,
Tabelle a)
'Laxative Wirksamkeit bei der Ratte
'Laxative Wirksamkeit bei der Ratte
| Verbindung ■ | Dosis | %der Uiarrhoe- |
| mg/kg/p.o. | Tiere | |
| Dinatriumsalz des 4,4-Di- | ||
| suifoxy-diphenyl- | ||
| (2-pyridyl)-methans | ||
| (erfindungsgemäß) '"... | 10 | 100 |
| 4,4'-Diacetqxy-diphenyl- | ||
| (2-pyridyi)-methan*) | 10 | 100 |
| 4,4'-Dioxy-diphenyl- | ||
| dimethy !methan*) | 400 | ,14,3 |
*) Vgl. »Arzneimitlelforschung«, 3, S. 19 bis 23 (1953).
55
Die Ergebnisse der vorstehenden Tabelle zeigen, daß das Dinatriumsalz des 4,4'-Disulfoxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methans
wirksamer ist als 4,4'-Dioxydiphenyl-dimethylmethan.
Die größere Wirksamkeit des Dinatriumsalzes des 4,4'-Disulfoxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methans im Vergleich
zu 4,4'-Diacetoxy-diphcnyl-(2-pyridyl)-methan, die bei der Ratte nicht zu beobachten ist, läßt sich
übrigens deutlich bei der Maus zeigen, ein Tier, das bekanntlich gegenüber Substanzen mit laxativer Wirksamkeil
besonders widerstandsfähig ist.
Die laxative Wirksamkeit bei der Maus wurde ebenfalls nach der Methode von Schmidt und
S e eg er ermittelt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle b) zusammengestellt.
Tabelle b)
Laxative Wirksamkeit bei der Maus . .
Laxative Wirksamkeit bei der Maus . .
| Dosis | % der | |
| Verbindung | Diarrhöe- | |
| mg/kg/p. 0. | Tiere | |
| Dinatriumsalz des 4,4'-Di- | ||
| sulfoxy-diphenyl- | ||
| (2-pyridyl)-methans ...... | 2000 | 48 |
| 4,4'-Diacetoxy-diphenyI- | ||
| (2-pyridyl)-methan. .·..... | 2000 | 0 |
Aus den voranstehenden Ergebnissen geht hervor, daß das Dinatriumsalz des 4,4'-Disulfoxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methans
auch gegenüber 4,4'-Diäcetoxydiphenyl-(2-pyridyl)-methan eine größere laxative Wirkung
aufweist.
Außerdem hat das Dinatriumsalz des 4,4'-Disulfoxydiphenyl-(2-pyridyl)-methans
eine geringere Toxizität als 4,4'-Diacetoxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methan, wie
dies die nachstehenden Ergebnisse von an Kaninchen durchgeführten Versuchen zeigen.
Tabelle c)
• Akute Toxizität
• Akute Toxizität
| Behandlung 35 > |
40 | 4,4'-Dioxy-diphenyl- | Dosis mg/kg intravenös |
Mortalität % |
| Dinatriumsalz des 4,4'-Di- | "(2-pyridyl)-methan ....... | |||
| sul foxy-dipheny 1- | ||||
| (2-pyridyl)-methans ..·.*.. | 4,4'-Diacetoxy-diphenyl- | : 100 | 0 | |
| 45 (2-pyridyl)-methan | 200 | 0 ·.■:·.-: | ||
| 100 | 50- | |||
| 150 | 100 | |||
| 60 | 50 | |||
| 66 | 100 |
Es ist hervorzuheben, daß die laxative Wirksamkeit des Dinatriumsalzes des 4,4'-Disulfoxy-diphenyl-(2-pyridyl)-rriethans
durch klinische Versuche bestätigt worden ist. Von besonderem Interesse sind dabei die Versuche von G. Barbi und F. Fici
[»La Settimana Medica« 55, 997, (1967)], bei denen 4,4'-Diacetoxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methan als Vergleichsverbindung
verwendet wurde. Aus diesen Untersuchungen ergibt sich, daß das Dinatriumsalz des
4,4'-Disulfoxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methans eine
größere Wirksamkeit als 4,4'-Diacetoxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methan
aufweist, selbst wenn das Dinatriumsalz des 4,4'-Disulfoxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methans
in der Hälfte der Dosis verwendet wird, in der 4,4'-Diacetoxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methan verwendet
wurde.
Schließlich ist noch wichtig, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wegen ihrer leichten Wasserlöslichkeit
mit Vorteil auf subkutanem Weg verabreicht werden können, was für Patienten, die Verdaiiungsschwierigkchen
haben, von Vorteil ist.
Ferner ergibt sich dadurch auch die Möglichkeit, ein Laxativ in Form einer Lösung zu erhalten; damit
ist es möglich, den Patienten die genau notwendige Dosis mit größerer Leichtigkeit und Genauigkeit
zu verabreichen.
Das folgende Beispiel soll das Verfahren erläutern.
Zu einer Lösung von 100 g 4,4'-Dioxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methan
in 750 ml wasserfreiem Pyridin werden innerhalb einer halben Stunde 102 g Chlorsulfonsäure
gegeben, wobei die Temperatur zwischen
0 und +5° C gehalten wird. Gegen Ende der Zugabe
der Säure bildet sich ein Niederschlag, der sich während des darauffolgenden Rührens wieder langsam
auflöst.
Nach Beendigung der Zugabe wird noch 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung
in 3 1 Eis-Wasser gegossen, wobei eine klare Lösung von dunkelgelber Farbe erhalten wird, welche mit
30%iger Natronlauge-gegen Phenolphthalein alkalisch gemacht und mit Äther zur Entfernung des
größten Teiles von Pyridin extrahiert wird. Man filtriert unter Zusatz von Aktivkohle, bringt mit
1 : 1 verdünnter Salzsäure den pH-Wert auf 8 und extrahiert mit Chloroform zur Entfernung des nicht
umgesetzten 4,4'-Dioxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methans. Die wäßrige Lösung wird anschließend bei einer
Außentemperatur von 40 bis 450C und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird nach Trocknen im Vakuum bei 40
bis 45°C im Mörser unter Äther zerrieben und nach Filtration mit 3400 ml siedendem absolutem Äthanol
extrahiert. Der äthylalkpholische Extrakt wird durch Filtration vom ungelösten Teil getrennt, abgekühlt
und das beim Abkühlen auskristallisierte Produkt abfiltriert und im Vakuum bei 400C getrocknet.
Man erhält in dieser Weise das Dinatriumsalz des 4,4'-Disulfoxy-diphenyl-(2-pyridyl)-methans in Form
einer weißen, festen Substanz in einer Ausbeute von 65% der Theorie, F. 272 bis 275° C.
Analyse (einer vorher bei 105° C getrockneten Probe)
für C18H13O8NS2Na2:
Gefunden:
C 44,65, H 2,80, N 2,98, S 12,90, Na 9,22%;
C 44,65, H 2,80, N 2,98, S 12,90, Na 9,22%;
berechnet:
C 44,90, H 2,72, N 2,91, S 13,31, Na 9,55%.
C 44,90, H 2,72, N 2,91, S 13,31, Na 9,55%.
Claims (2)
1. Dialkalisalze des 4,4'-Disulfo.xy-diphenyl-(2-pyridyl)-methans
der allgemeinen Formel I
(I)
in der Me ein Alkalikation bedeutet. .
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Diphenol der Formel II
(H)
OH
OH
unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei einer Temperatur
zwischen 00C und Raumtemperatur mit Chlorsulfonsäure umsetzt, das Reaktionsgemisch mit
Alkalilauge alkalisch einstellt, aus dem Reaktionsgemisch das säurebindende Mittel und bei einem
pH-Wert zwischen 7 und 9 das nicht umgesetzte Ausgangsdiphenol extrahiert und schließlich die so
gebildeten Alkalisalze durch Eindampfen der Lösung bei niedriger Temperatur und vermindertem
Druck zur Trockne, Extraktion des Rückstandes mit einem organischen Lösungsmittel und Kri-,
stallisation isoliert.. ■
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