DE2502504B2 - Phenothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Phenothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE2502504B2 DE2502504A DE2502504A DE2502504B2 DE 2502504 B2 DE2502504 B2 DE 2502504B2 DE 2502504 A DE2502504 A DE 2502504A DE 2502504 A DE2502504 A DE 2502504A DE 2502504 B2 DE2502504 B2 DE 2502504B2
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Description

(CH2)3-N,
-CH,CH,-OH ίο CHi
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit Säuren.
2, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung des Phenothiazinderivats, worin R einen Methylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin mit einem Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel
CH3
SO2N(CH3),
25
(CH2J3-Y
Selektiv antiemetisch wirksame Phenothiazinderivate sind beispielsweise aus der DE-PS 10 92 476 bekannt. Es wurden nun Phenothiazinderivate gefunden, die eine längere Wirkungsdauer bei niedrigerer Toxizität als die bekannten Derivate ergeben. Diese Wirkung war nicht zu erwarten, da beispielsweise die strukturverwandten Phenothiazine der DE-PS 584 als Neuroleptika wirken.
Die Erfindung betrifft daher Derivate des Phenothiazins der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit Säuren.
SO2N(CH3I2
(CH3I3-Y
worin Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters darstellt, umsetzt und
b) zur Herstellung des Phenothiazinderivats, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Phenothiazinderivat nach Anspruch I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält oder einen Tetra- js hydropyranylrest bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel mit Schwefelsäure behandelt, und daß man das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren und verträglichen üblichen Verdünnungsmitteln, Hilfsund Trägerstoffen enthalten.
worin Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters darstellt, umsetzt und
b) zur Herstellung des Phenothiazinderiva*;., worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Phenothiazinderivat nach Anspruch 1, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest, dessen Aikyiteii i bis 4 Kohlenstoff atome enthält oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel mit Schwefelsäure behandelt,
und daß man das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt
Der Rest Y eines reaktiven Esters, kann z. B. ein Halogenatom oder ein Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest sein.
Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, im allgemeinen in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Natriumcarbonat, und bei einer Temperatur zwischen 500C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt
Die Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel Il können durch Einwirkung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
Yi-(CH2J3-Y
(III)
worin die Symbole Y und Yi, die vorzugsweise verschieden sind, je ein Halogenatom oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters darstellen, auf eine Verbindung der Formel:
CH1-O
SO2N(CHj)2 "V)
erha'ten werden.
Im allgemeiren wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Keton (Methylälhylketon), und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, beispielsweise Kaliumhydroxid, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel IV kann erhalten werden durch Veretherung eines Phenothiazins der Formel:
60
SO2N(CHj)2
mittels eines Methylierungsmittels. Im allgemeinen erfolgt dies in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Keton (Methyläthylketon) in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie
eines Alkalimetallcarbonate, beispielsweise Natriumcarbonat
Die Verbindung der Formel V kann durch Reduktion eines Phenothiazinons der Formel:
SO2N(CHj)2
(VI)
erhalten werden. ι ο
Im allgemeinen wird die Reaktion mittels Natriumhydrosulfit in einem organischen oder wäßrigorganischen Lösungsmittel durchgeführt Als organische Lösungsmittel können Alkohole, beispielsweise Äthanol, oder Ketone, wie Methyläthylketon, verwendet werden.
Das Phenothiazinon der Formel VI kann durch Oxidation von 3-Dimethylsulfamoylphenothiazin erhalten werden.
Im allgemeinec verwendet man als Oxidationsmittel Ferrichiorid in wäßrigem Milieu bei einer Temperatur von etwa 2O0C
Die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, kann erhalten werden aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkylrest mti 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet nach Methoden, welche den Ersatz eines Alkoxy-, Phenylalkoxy- oder Tetrahydropyranyloxy-Restes ::arch einen Hydroxyrest ermöglichen, ohne daß der übrige Τ?'·\ des Moleküls angegriffen wird.
Im allgemeinen wird die Reaktion in-'iurem Medium in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, js Vorzugsweise verwendet man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R einen Isopropyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylrest bedeutet, wobei in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform, in Gegenwart von Schwefelsäure und bei einer Temperatur zwischen — 100C und +100C gearbeitet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie Destillation, Kristallisation oder Chromatographie, oder chemische Methoden (wie Salzbildung, Kristallisation derselben und dann Zersetzung in alkalischem Medium; bei diesen Operationen spielt die Natur des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist) gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden. Die Säureadclitionssalze können durch Einwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden; als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel; das gebildete Salz fällt nach eventueller Einengung seiner Lösung aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Additionssalze mit Säuren weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf: sie sind besonders aktiv als Anti-Emetika. Sie weisen eine besonders gute und spezifische anti-emetische Wirkung auf, d. h. sie haben keine Nebenwirkung auf das Zentralnervensystem. Sie haben sich beim Hund besonders interessant in Dosen zwischen 0,005 und 0,5 mg/kg auf oralem oder subcutanem Wege erwiesen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre Salze in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmittels enthalten, bilden daher einen weiteren Gegenstand der Erfindung.
Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege angewandt wenden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt Diese Zusammensetzungen können auch außer den Verdünnungsmitteln noch andere Stoffe enthalten, z.B. ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, welche inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch außer den Verdünnungsmitteln noch andere Substanzen enthalten, z. B. Netzmittel, Süßstoffe oder Aromastoffe.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, welche außer dem Wirkstoff Bindemittel, wie Kakaobutter oder Suppo-Wachs, enthalten können.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung von Verbindungen der allgemeinen Formel I können wäßrige oder nichtwäßrige sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein.
Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, vegetabilische öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Este·-, beispielsweise Äthyloleat, verwenden- Diese Zusammensetzungen können auch Hüfsstofw, insbesondere Netzmittel, Emulgier- und Dispergiermittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, indem der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt werden, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen hergestellt werden, welche im Augenblick der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders nützlich zur Behandlung von Nausea und Vomitus verschiedenster Ursachen.
Die anzuwendenden Dosen hängen von dem gewünschten therapeutischen Effekt und der Dauer der Behandlung ab; bei Erwachsenen können sie im allgemeinen zwischen 0,5 und 50 mg bei oraler oder rektaler Verabreichung und zwischen 0,25 und 25 mg zur Injektion liegen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, dip Nomenklatur ist nach B e i I s t e i η angegeben.
Beispiel 1
Man erhitzt 44,4 g 2-Methoxy-6-dimethylsulfamoyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 13,7 g 4-Hydroxyäthylpiperidin und 35,8 g Natriumbicarbonat in 450 ecm Dimethylformamid unter Rühren während 7 Stunden
auf etwa 130° C, Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter vermindertem Druck (~ 19,9 mbar) unter Erwärmen bis auf 65° C zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird in 600 ecm destilliertem Wasser aufgenommen, und dann mit insgesamt 450 ecm Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und dann durch Zugabe einer Lösung von 115,2 g Methansulfonsäure in 600 ecm Wasser angesäuert. Diese sauere Lösung wird mit insgesamt 600 ecm Methylenchlorid extrahiert.
Man macht die erhaltene wäßrige Lösung durch Zugabe einer 15%igen Natronlaugelösung (Umschlag von Phenolphthalein) alkalisch und extrahiert die ausgefallene Base mit insgesamt 500 ecm Methylenchlorid. Der organische Extrakt wird mit insgesamt 600 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann über wasserfreiein Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck ( — 19,9 mbar) bei 4O0C eingedampft Man erhält so 39,7 g rohes 2-Methoxy-6-dimethylsulfamoyl-10-[3-(4-hydiOxyäthyl-piperidino)-propyl]-phenothiazin, das in Form ;ines gelben amorphen Pulvers vorliegt
Man Chromatographien an einer Säule, weiche 400 g Kieselgel (Höhe: 500 mm, Durchmesser: 45 mm) enthält die Lösung von 39,4 g der wie oben beschrieben erhaltenen rohen Base in 300 ecm Methylenchlorid; man eluiert mi*, den folgenden Lösungsmitteln:
Methylenchlorid 4 Liter
Äthylacetat 2 Liter
Äthylacetat/Aceton (80/20 in VoI.) 2 Litei
Äthylacetat/Aceton (50/50 in Vol.) 1 Liter
Aceton 3 Liter
Das Fortschreiten der Trennung wird durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgt. Das die gereinigte Base enthaltende acetonische Eluat wird unter vermindertem Druck (~ 19,9 mbar) zur Trockne eingeenpt. Man erhält 27,6 g der gereinigten Base in Form eines viskosen Öls.
Man löst 14,9 g der wie oben beschrieben erhaltenen Base in 50 ecm siedendem Äthanol und gibt dann eine siedende Lösung von 2,6 g Oxalsäure in 15 ecm Äthanol zu. Durch Abkühlen und Zugabe von 25 ecm Isopropanol beginnt die Kristallisation. Man hält die Temperatur während 4 Stunden bei etwa 5° C und filtriert dann die erhaltenen Kristalle, weiche nacheinander mit 30 ecm auf 5°C gekühltem Äthanol und dann mit 75 ecm auf 5°C gekühltem Isopropanol gewaschen werden. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck (~ 0,06 mbar) während 16 Stunden bei 55° C erhält man 15,5 g 2-Methoxy-6-dimethylsulfanioyl-10-
[3-(4-hydroxyäthyl-piperidino)-propyl]-phenothiazinoxalat vom F. ·- 174 - 176° C.
Man erhält 62,6 g 2-Methoxy-6-dimethylsulf&moyl-10-(3-chlorpropyl)-phenothiazin vom F.= 124-126°C durch Einwirkung von 147 g 1-Brom-3-chlorpropan auf 84,4 g 2-Methoxy-6-dimethyl-sulfamcy!-phenothiazin in Gegenwart von 25,8 g pulverisiertem Kaliumhydroxid in 300 ecm Methylethylketon.
Man erhält 79,6 g 2-Methoxy-6-dimethylsulfamoylphenothiazin vom F.= 196— 198°C durch Methylierung von 168 g 2-Hydroxy-6-dimethylsulfamoyl-phenothiazin mit 74,5 g Dimethylsulfat in Gegenwart von 30,8 g pulverisiertem Natriumhydroxid in Suspension in 1820 ecm Methyläthvlketon.
Man erhält 207,6 g 2-Hydroxy-6-dimethylsulfamoylphenothiazin vom F.=208-210°C durch Reduktion von 250 g 6-Dimethylsulfamoyl-phenothiazinon 2 mittels IW) g Natriumhydrosulfit in einem Gemisch aus 1350 ecm Methyläthylketon und 450 ecm destilliertem Wasser.
Man erhält 320 g 6-DimethylsuIfamoyl-phenothiazinon-2 vom F. = 244 -245" C durch Oxidation von 57(/g 3-Dimethylsulfamoylphenothiazin mittels einer Lösung von 1382 g Ferrichlorid in 2000 ecm destilliertem
ίο Wasser.
Beispiel 2
Zu einer bei 5° C gehaltenen Lösung von 10,9 g 2-Isopropoxy-6-dimethyIsulfamoyl-10-[3-(4-hydroxyäthyl-piperidino)-propyl]-phenothiazin in 150 ecm wasserfreiem Chloroform gibt man in 30 Sekunden 109 g konzentrierte Schwefelsäure, welche auf 5° C gekühlt ist. Nach 30 Sekunden langem Rühren bei 5° C gießt man das Reaktionsgemisch auf 150 g zerkleinertes Eis. Man bringt den pH-Wert der Lospng durch Zugabe von Natronlauge (d = 133) unter Kurilen auf 7,5 und extrahiert mit insgesamt 350 ecm Chloroform. Man trocknet die Chloroform-Lösung über 5 g wasserfreiem Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein und trocknet das erhaltene Produkt unter vermindertem Druck (~0,06 mbar) bei 20°C. Man erhält 5,1 g eines amorphen Produkts, das man in 35 ecm Acetonitril in der Siedehitze löst. Nach dem
jn Abkühlen werden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren abgetrennt mit 5 ecm Acetonitril gewaschen und bei 50°C unter vermindertem Druck (~0,06 mbar) während 20 Stunden getrocknet Man erhält so 3,9 g 2-Hydroxy-6-dimethyl-sulfamoyI-10-[3-(4-hydroxy-
äthyl-piperidino)-propy'i]-phenothiazin vom F. = 163 bis 165° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-lsopropoxy-6-dimethyIsulfamoyl-10-[3-(4-hydroxyäthyl-piperidino)-propyl]-phenothiazin erhält man durch Erhitzen von 27,8 g 2-Isopropoxy-6-dimethylsulfamoyl-10-(3-chlororopyl)-phenothiazin, 8,2 g 4-Hydroxyäthyl-piperidin und 21,1g Natriumbicarbonat, in 265 ecm Dimethylformamid während 7 Stunden auf 130° C Das Reaktionsmilieu wird unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen weiterbehandelt. Ma:i erhält so 15 g gereinigte Base, die durch Lyophilisieren der wäßrigen Lösung des Hydrochlorids zu 11,6g 2-Isopropoxy-6-di-
methylsulf amoyl-10-[3-(4-hydroxyäthyl-piperidino)-propylj-phenothiazin-hydrochlorid führt das bei etwa
so 140° C schmilzt
Man erhält 60,8 g rohes 2-Isopropoxy-6-dimethylsulfamoyl-10-(3-chlor-propyl)-phenothiazin durch Einwirkung von 80,8 g l-Brom-3-chlor-propan auf 52,0 g 2-isopropoxy-6-dimethylsulfamoyl-phenothiazin (F.
=187-189°C).
Man erhält 42,8 g 2-Isopropoxy-6-dimtthylsulfamoyiphenothiazin durch Einwirkung von 33,8 g 2-Jodpropan auf 40,0 g 2-Hydroxy-6-dimethylsulfamoylphenothiazin, das wie in Beisoiel 1 beschrieben, hergestellt wurde.
Das folgende Beispiel soll eine erfindungsgemäße Zusammensetzung näher erläutern.
Formulierungsbeispiel
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit einem Wirksloffgehalt von 10 mg mit folgender Zusammensetzung her:
2-Methoxy-o-dimethylsulfamoyl-10-[3-(4-hy-
droxyäthylpiperidinoj-propylj'-phenothiazin-
Oxalat
Stärke
Gefälltes Siliciumdioxid
MagneEiumslearat
0,012 g
0.100 g
0,043 g
0,005 g
Untersuchung der pharmakologischen Eigenschaften
im Vergleich mit bekannten Arzneimitteln:
I. Beschreibung der angewandten Testmethoden
!. Antiapomorphin-Wirkung beim Hund
Die Technik ähnelt derjenigen, welche von Ci. C h e η und C. F. η s ο r.|. Pharmacol.. 98.245 (1950) beschrieben ist. ι ι
Das Apomorphin wird in einer Dosis von 0.1 mg/kg subkutan verabreicht; diese Dosis erweist rieh in 100% der Fälle als emetisch; die Vomilus erfolgen innerhalb von 30 Minuten nach der Injektion. Das zu untersuchende Produkt wird entweder subkutan 30 Minuten _>u vor dem Apomorphin oder oral 1 Stunde 30 Minuten vor dem Apomorphin verabreicht.
Für jede Dosis bestimmt man denjenigen Prozentsatz der Verminderung der mittleren Anzahl der Vomitus in bezug auf die mittlere Anzahl der Kontrollprobcn. Die ?-, DFifl. d. h. diejenige Dosis, die die mittlere Anzahl der Vomitus um ii0% vermindert, wird graphisch bestimmt, indem man auf einer graphischen Darstellung als Abszisse den Logarithmus de; verschiedenen Dosen und als Ordinate den Prozentsatz der Verminderung so entsprechend der Anzahl der Vomitus einträgt.
2. Antagonismus gegenüber der Toxirität von
Dexamphetamin bei Mäusen in Gruppen
Der Test beisteht darin, den Antagonismus zu messen. <-, der durch das zu untersuchende Produkt gegenüber der Toxizität von Dexamphetamin bei Mäusen ausgeübt wird, die sich in Gruppen zu 10 in zylindrischen Käfigen von 24 cm Durchmesser und 10.3 cm Höhe, in einem schalldichten Raum mit konstanter Temperatur 4η (23-25C C) befinden.
Man bestimmt gleichzeitig die DL50 von Dexamphetamin bei intraperitonealer Verabreichung, einerseits bei normalen Mäusen und andererseits bei Mäusen, welche mit dem zu untersuchenden Produkt !Stunde 30 Minuten vorher oral behandelt wurden: man verwendet 2 — 3 Dosen je Produkt. Die Mortalität wird nach 3 Tagen Beobachtung festgestellt und man berechnet die DL» des Dexamphetamins bei den Kontrollieren und bei den behandelten Mäusen für jede Dosis des untersuchten Produkts.
Die DE χ 2 eines Produkts ist diejenige Dosis, die unter de:n Versuchsbedingungen die DL50 des Dexamphetamins, die an den Kontrolltieren bestimmt wurde, verdoppelt IL Ergebnisse:
3. Kataleptische Aktivität (Ratte)
Die kataleptische Aktivität bei der Ratte wird mittels der »Technik der drei Stopfen« bestimmt, welche darin besteht, eine Ratte aufrecht auf die Hinterbeine zu stellen, wobei die beiden Vorderbeine auf dem oberen Ende einer Säule von 12,5 cm Höhe ruhen, die von drei übereinander gestellten Kautschukstopfen gebildet ist (Passivitätsprüfung). Die Ratte muß diese anormale und ihr vorgeschriebene Stellung während 15 Sekunden aushalten, ohne etwas daran zu ändern zu suchen.
Das untersuchte Produkt wird oral oder subkutan verabreicht. Man verwendet 6 Ratten je Dosis und 3-4 Dosen je Produkt und bestimmt die DAsn. d.h. diejenige Dosis, welche am Höhepunkt ihrer Wirkung bei 50% der Ratten Katalepsie hervorruft.
4. Schutzwirkung gegenüber dem stereotypen
Verhalten, das der Ratte durch D.l.-Amphetamin
induziert wird
Das D.l.-Amphetamin induziert bei der Ratte nach intraperitonealer Verabreichung in einer Dosis von 12.5 mg/kg eine Stimulation und ein stereotypes Verhalten mit bucco-linguo-pharyngalen Bewegungen (Lecken. Nagen)
Das zu untersuchende Produkt wird oral oder subkutan 30 Minuten bzw. 5 Minuten vor der Injektion des D.L-Amphetamins verabreicht. 60 und 80 Minuten nach der Injektion des D.L-Amphetamins wird jedes Tier, das in einem Glas isoliert ist. während 1 Minute beobachtet und man stellt sein Verhalten nach folgender Codifizierung fest:
Normales Verhalten: 0
Stimulierung mit Kopfbewegungen: +
Leckbewegungen: + +
Nagen und Verstümmelung der Pfoten oder des Schwanzes: + + +
Man bestimmt die DE«, d. h. diejenige Dosis an Produkt, welche die Intensität des abnormalen Verhaltens der Tiere in bezug auf eine Gruppe von Kontrolltieren um 50% vermindert.
5. Antiapomorphin-Wirkung bei der Ratte
Das Apomorphin wird Ratten in einer Dosis von 1.25 mg/kg i.v. verabreicht: diese Dosis verursacht Kau- und Leckbewegungen in 100% der Fälle. Das untersuchte Produkt wird oral oder subkutan 1 Stunde 30 Minuten bzw. 1 Stunde vor der intravenösen Injektion des Apomorphins verabreicht.
Fünf, zehn und zwanzig Minuten nach dem Apomorphin wird jedes Tier eine Minute !-ng beobachtet; man bestimmt die DA50. d. h. diejenige Dosis an Produkt, die bei jeder der drei Beobachtungen das Lecken und Kauen bei 50% der Tiere unterdrückt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Nr. der Beispiele DL50 Antiapomorphin-Wirkung p.o. (Vomitus) beim Hund DE» mg/kg Antagonismus gegen
mg/kg über d Toxizität v.
p.o.
(Maus) 		S. C- 1 Std
30MiiL 		Dexamphetamin bei
0,190 Gruppen (Maus)
590 30 Min. 0,035 3 Std 6 Std 24 Std DE χ 2 mg/kg p. 0.
1 höher als 0,012 0,045 0,035 0,110 12
2 900 0,0045 0,015 0Λ25 0,035 0,06-5 7
1800 0,013
Metopimazin 440 0,0025 0,018 0,045 0,650 03
Pipotiazin 0,0020 0,0065 0,0095 0,022 0,4
10
(Fortsetzung)
Nr. der Beispiele Kataleptische Aktivität (Ratte) p.o. 200 Antagonismus gegenüber dem p.o. stereotypen Verhalten (Ratte) p.o. 200
DAso mg/kg inaktiv bei Amphetatnin >200 Apomorphin inaktiv bei 150
200 DEw mg/kg inaktiv bei 150 DA» mg/kg inaktiv bei 200
S. C. inaktiv bei S. C. >200 S. C. inaktiv bei
1 > 150 7,0 >IOO 4,5 inaktiv bei 200 15,0
2 >150 > 150 inaktiv bei 50
Meiopima/in inaktiv bei 150 > 100 inaktiv bei 200
Pipotiazin 1.5 0.J 0,4

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel
    R-O
    SO2N(CH3),
    Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend definierten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
    a) zur Herstellung des Phenothiazinderivats, worin R einen Methylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin mit einem Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel
DE2502504A 1974-01-22 1975-01-22 Phenothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE2502504C3 (de)

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FR7437295A FR2290907A2 (fr) 1974-11-12 1974-11-12 Nouveaux derives de la phenothiazine, leur preparation et les compositions qui les contiennent

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