NO750182L

NO750182L -

Info

Publication number: NO750182L
Application number: NO750182A
Authority: NO
Inventors: J Baget
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1974-01-22
Filing date: 1975-01-21
Publication date: 1975-08-18
Also published as: SU577994A3; IL46484A0; AT338816B; NL165739B; AR207789A1; CS187458B2; SE414028B; DE2502504A1; DK17275A; CH602718A5; AU7748775A; JPS541313B2; FI750160A; CH602720A5; NL7500421A; GB1460427A; IE40364B1; NL165739C; AR205635A1; FI57948B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av

terapeutiske virksomme fentiazinderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av nye fentiazinderivater med den generelle formel

samt syreaddisjonssalter derav.

I den generelle formel I angir X en metylthiogruppe, en metylsulfonylgruppe eller en dimetylsulfamoylgruppe, R angir et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer, en fenylalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en tetrahydropyranylgruppe, A angir en gruppe (C<H>2)^eller CH2-CH(CH^)-CH2, og Rj.angir et hydrogenatom, en alkanoylgruppe hvis alkyldel inneholder l-l6 karbonatomer eller en alkenoylgruppe hvis alkenyldel inneholder 2-16 karbonatomer.

De forbindelser med formelen I der R angir en alkylgruppe inneholdende 1-10 karbonatomer, en fenylalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en tetrahydropyranylgruppe, R-j_ angir et hydrogenatom, og symbolene X og A har den ovenfor angitte betydning, kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at et fentiazinderivat med den generelle' formel

der X og A har den ovenfor angitte betydning, R2angir en alkylgruppe inneholdende 1-10 karbonatomer, en fenylalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en tetrahydropyranylgruppe, og Y angir en reaktiv esterrest, slik som et halogenatom eller en rest av en svovelsyre- eller sulfonsyreester, omsettes med 4-(2-hydroksyetyl)-piperidin.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et organisk opp-løsningsmiddel slik som dimetylformamid i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel slik som natriumbikarbonat og ved en temperatur mellom 50°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.

Forbindelsene med"den generelle formel II kan oppnås ved at en forbindelse med den generelle formel

der A har den ovenfor angitte betydning, og symbolene Y og Y-^, hvilke fortrinnsvis er forskjellige, hver angir et halogenatom eller en rest av en svovelsyre- eller sulfonsyreester, omsettes med en forbindelse med den generelle formel

der X og Rg har den ovenfor angitte betydning.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et organisk opp-løsningsmiddel slik som et keton (f.eks. metyletylketon), og i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel slik som kaliumhydroksyd. •

De forbindelser med den generelle formel IV der X angir en metylthiogruppe eller en dimetylsulfamoylgruppe, kan oppnås ved foretring av et fentiazin med den generelle formel

der X har den ovenfor angitte betydning, ved hjelp av et alkylerings-middel slik som et dialkylsulfat eller et alkyl- eller fenylaELkyl-halogenid, når Rg angir en alkylgruppe eller en fenylalkylgruppe, eller ved hjelp av dihydropyran når R2 angir en tetrahydropyranylgruppe.

Omsetningen med et dialkylsulfat eller et alkyl- eller fenylalkylhalogenid skjer vanligvis i et organisk opplø.sningsmiddel slik som et keton (f.eks. metyletylketon) i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel slik som et alkalimetallkarbonat, f.eks. natriumkarbonat.

Omsetningen med dihydropyran skjer vanligvis i vannfritt surt medium slik som etanol eller metanol inneholdende hydrogenklorid i nærvær av et overskudd av dihydropyran.

Forbindelsene med den generelle formel V kan oppnås

ved reduksjon av et fentiazinon med den generelle formel

der X har den ovenfor angitte betydning.

Reduksjonen gjennomføres vanligvis ved hjelp av natrium hydrogensulfitt i et organisk eller vannholdig organisk oppløsnings-middel. Som organiske oppløsningsmidler kan man anvende alkoholer, f.eks. etanol, eller ketoner slik som metyletylketon.

Det fentiazinon med den generelle formel VI, der X angir en dimetylsulfamoylgruppe, kan oppnås ved oksydasjon av 3"dimetylsulfamoylfentiazin.

Vanligvis anvender man jern(III)klorid som oksyda-sjonsmiddel og arbeider i vannh&ldig medium ved en temperatur nær 20°C.

Det fentiazinon med den generelle formel VI der X angir en metylthiogruppe, kan fremstilles ved at sinksaltet av 2-amino-4-metylthiothiofenol kondenseres med 2-klorhydrokinon i nærvær av oksygen.

De forbindelser med den generelle formel IV, der X. angir en metylsulfonylgruppe, kan fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med formelen IV, der X angir en metylthiogruppe ved at man gjennomfører, følgende reaksjons trinn:

Acetyleringen av det fentiazin med formelen IV, der

X angir en metylthiogruppe, kan skje ved hjelp av eddiksyreanhydrid.

Oksydasjonen av fentiazin med formelen VII til fentiazinet med formelen VIII kan skje på vanlige måter for oksydasjon av en metylthiogruppe til en metylsulfonylgruppe. Man anvender fortrinnsvis hydrogenperoksyd i basisk medium.

Reduksjonen av fentiazinet med formelen VIII til det fentiazin med formelen TV, der X angir en metylsulfonylgruppe, kan gjennomføres ifølge fremgangsmåter som tillater reduksjon av et sulfoksyd og eliminering av en acetylgruppe uten at resten av molekylet påvirkes. Man anvender fortrinnsvis sink i nærvær av eddiksyre, eventuelt i et organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid.

De forbindelser med formelen I der R-^angir en alkanoylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-16 karbonatomer eller en alkenoylgruppe hvis alkenyldel inneholder 2-l6 karbonatomer, R angir en alkylgruppe inneholdende 1-10 karbonatomer, en fenylalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en tetrahydropyranylgruppe, og symbolene X og A har den ovenfor angitte betydning, kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at en forbindelse med formelen I, der X, A og R har den ovenfor angitte betydning og R-^angir et hydrogenatom, omsettes med en forbindelse med den generelle formel

der R^angir en alkylgruppe inneholdende 1-16 karbonatomer eller en alkenylgruppe inneholdende 2-l6 karbonatomer, og Z angir en reaktiv rest, slik som et halogenatom, en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en imidazolylgruppe eller en alkanoyloksy- eller alkenoyloksygruppe, hvilken spesielt kan være slik at forbindelsen R^-CO-Z er et syreanhydrid med formelen R _C0-0-C0-Ro.

Når symbolet Z angir et halogenatom, spesielt et klor-atom, er- det hensiktsmessig å arbeide i et inert organisk oppløsnings-middel (f.eks. benzen, toluen eller kloroform) ved dette oppløsnings-middels koketemperatur og eventuelt i nærvær av en uorganisk eller organisk basisk akseptor.

Når symbolet Z angir en hydroksylgruppe, arbeider man vanligvis i et inert organisk oppløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran, benzen, kloroform eller dimetylformamid) enten i nærvær av en sterk ssyre eller en Lewis-syre, eller i nærvær av dicyklohexyl-karbodiimid.

Når symbolet Z angir en lavere alkoksygruppe, arbeider man vanligvis i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. toluen,

og den dannede alkohol fjernes ved azeotrop-destillasjon.

Når symbolet Z angir en imidazolylgruppe, arbeider

man vanligvis i et inert organisk oppløsningsmiddel (f.eks. benzen, tetrahydrofuran eller kloroform) i nærvær av natriumetylat og ved en temperatur nær 20°C.

Når symbolet Z angir en alkanoyloksy- eller alkenoyloksygruppe.gjennomføres reaksjonen enten i fravær av oppløsnings-middel eller i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. kloroform, ved en temperatur mellom ^, 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.

De forbindelser med den generelle formel I, der R angir et hydrogenatom, og symbolene X, A og har den ovenfor angitte betydning, kan ifølge oppfinnelsen oppnås ved å gå ut fra en forbindelse med den generelle formel I, der X, A og R-^har de ovenfor angitte betydninger og R angir en alkylgruppe inneholdende 1-10 karbonatomer, en fenylalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en tetrahydropyranylgruppe, ved tillempning av slike vanlige metoder -som gjør det mulig å erstatte en alkoksygruppe, en fenylalkoksygruppe eller en tetrahydropyranyloksygruppe med en hydroksygruppe uten at resten av molekylet påvirkes. . Reaksjonen gjennomføres vanligvis i surt medium i et organisk oppløsningsmiddel. Man anvender fortrinnsvis en forbindelse med formelen I, der R angir en isopropylgruppe, en benzylgruppe eller en tetrahydropyranylgruppe, og arbeider i et organisk oppløsnings-middel slik som kloroform, i nærvær av svovelsyre og ved en temperatur mellom -10 og +10°C.

De nye forbindelsene med. den generelle formel I' kan eventuelt renses ved tillempning av fysikalske metoder (slik som destillasjon, krystallisasjon eller kromatografi) eller kjemiske metoder (slik som saltdannelse, krystallisasjon av disse og etter-følgende spalting i alkalisk medium; ved disse operasjoner er arten av saltets anion likegyldig, og det eneste vilkår er at saltet er godt definert og lett å krystallisere).

De nye forbindelsene med formelen I kan omdannes til syreaddisjonssalter. Addisjonssaltene kan oppnås ved omsetning av de nye forbindelser, med syrer i egnede oppløsningsmidler. Som organiske oppløsningsmidler anvender man f.eks. alkoholer, etere, ketoner eller klorerte oppløsningsmidler. Det dannede salt faller ut etter eventuell konsentrering av oppløsningen, og det separeres ved filtrering

eller dekantering.

De nye forbindelsene med den generelle formel I samt disses syreaddisjonssalter oppviser interessante farmakodynamiske egenskaper-. De er spesielt virksomme som antiemetika.

De forbindelser med den generelle formel I, der angir et hydrogenatom, oppviser en kraftig og spesifikk antiemetisk virkning, dvs. de gir ingen bivirkninger. Hos hunder har forbindelsene mved oral eller subkutan inngivelse vist seg å være virksomme i doseringer på mellom 0,005 °g 0>5 mg/kg.'

De forbindelser med formelen I, der angir en alkanoylgruppe eller en alkenoylgruppe, oppviser en lang varighet av den antiemetiske virkning. Disse forbindelser har ved fysiologiske forsøk med dyr gitt gode resultater i subkutane eller intramuskulære doser'på mellom 0,010 og 2,0 mg/kg.

Av meget spesiell interesse er de forbindelser med formelen I, der R angir et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1-7 karbonatomer, R-^ angir; et hydrogenatom, en alkanoylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-6 karbonatomer, eller en alkenoylgruppe hvis alkenyldel inneholder 2-10 karbonatomer, X angir en dimetylsulfamoylgruppe og A angir gruppen (CHg)^.

Oppfinnelsen skal illustreres ved følgende, ikke be-grensende eksempler, der den anvendte nomenklatur er ifølge Beil-stein.

Eksempel 1. Ved 130°C og i 7 timer oppvarmes under omrøring 44 > 4 g 2-metoksy-6-dimetylsulfamoyl-10-(3-klorpropyl)fentiazin, 13>7g 4-hydroksyetylpiperidin og 35g natriumbikarbonat i 450 cm^ dimetylformamid. Etter avkjøling dampes oppløsningen inn til tørr tilstand under redusert trykk (15 mm Hg) under oppvarming til 65°C. Råpro-duktet opptas i 600 cm^ destillert vann og ekstraheres deretter med totalt 450 cm^ metylenklorid. De forenede organiske ekstrakter vaskes med vann og gjøres deretter sure ved tilsetning av en oppløsning av 115,2 g metansulfonsyre i 600 cm^ vann. Den oppnådde sure oppløsning ekstraheres med til sammen 600 cm^ metylenklorid.

Man alkaliserer den oppnådde vannoppløsning ved tilsetning av en 15 prosentig natriumhydroksydoppløsning (til fenolfta-leinomslag), hvoretter man ekstraherer den utfelte base med til sammen 500 cm^ metylenklorid. Det organiske ekstrakt vaskes med til sammen 600 cm^ destillert vann og tørkes deretter over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet dampes av under redusert. trykk (15 mm Hg), ved 40°C_. Man oppnår herved 39,7 g urent 2-metoksy-6-dimetylsulfa-moyl-10-(3-(4-hydroksyetylpiperidino)propyl) fentiazin, som foreligger i form av et fgult amorft pulver.

En oppløsning av 39 >4 g av den ovenfor oppnådde urene base i 300 cm^ metylenklorid kromatograferes på en kolonne av 400 g silikagel (kolonnehøyde 50° ro™» kolonnediameter 45 mm)• Man eluerer med i tur og orden 4 1 metylenklorid, 2 1 etylacetat, 2 1 av en blanding av etylacetat og aceton i et volumforhold på 80 : 20, 1 liter av en blanding av etylacetat og aceton i like volumdeler og

3 1 aceton.

Separasjonens forløp følges ved hjelp av tynnsjikts-kromatografi. Acetoneluatet inneholdende,den rensede base konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (15 mm Hg). Man oppnår 27,6 g ren base i form av en viskøs olje.

14->9g av den oppnådde base oppløses i $ 0 cm^ kokende etanol hvoretter man til den kokende oppløsning setter 2,6 g oxalsyre i 15 crn-^ etanol. Ved avkjøling og tilsetning av 25 cm-^.isopropanol startes krystallisasjonen. Man holder det hele i 4 timer ved en temperatur nær 5°C > hvoretter man filtrerer av-de dannede ... krystaller, hvilke vaskes med 30 cm^ etanol avkjølt til 5°c°g deretter med 75 cm<3>isopropanol avkjølt til 5°C. Etter tørking i 16 timer ved 55°c under redusert trykk (0,05_mm Hg) oppnår man 15,5 g oxalat av 2-metoksy-6-dimetylsulfamoyl-10-(3-(4-hydroksyetylpiperi-dino)propyl) f entiazin-med et smeltepunkt på 174-176°C.

Man fremstiller 62,6 g 2-metoksy-6-dimetylsulfamoyl-10-(3-klorpropyl)fentiazin med smeltepunkt 124-126°C ved omsetning av 147 g l-brom-3-klorpropan med 84,4 g 2-metoksy-6-dimetylsulfamoylfentiazin i nærvær av 25,8 g pulverisert kaliumhydroksyd i 300 crn-^ metyletylketon.

Man fremstiller 79g 2-metoksy-6-dimetylsulfamoylfentiazin med et smeltepunkt på 196-198°C ved-metylering av 168 g 2-hydroksy-6-dimetylsulfamoylfentiazin med 74»5g dimetylsulfat i nærvær av 3^»^ g pulverisert natriumhydroksyd suspendert i 1820 cm^ metyletylketon.

Man fremstiller 207,6 g 2-hydroksy-6-dimetylsulfamoylfentiazin med smeltepunkt 208-210°C ved reduksjon av 25O g 6-dimetyl sulfamoylfentiazin.-2-on ved hjelp av 190 g natriumhydrogensulfitt i en blanding av 1350 cm^ metyletylketon og 450 cm^ destillert vann.

Man fremstiller 32O g 6-dimetylsulfamoylfentiazin-2-on med smeltepunkt 244-245°0 ved oksydasjon av 570 . g 3-dimetylsulfamoylfentiazin ved hjelp av en oppløsning av I382 g jern(III)klorid i 2G00 cm^ destillert vann.

Eksempel 2. Man-oppvarmer ved 120°C og i løpet av 6 timer under omrøring en. blanding av-9>2 g 2-metoksy-6-metylthio-10-(3-klorpropyl)-fentiazin, 3>2 g 4-hydroksyetylpiperidin og 8,4 g natriumbikarbonat i 90 cm^ dimetylformamid. Man damper av oppløsningsmidlet under redusert trykk (0,.l mm Hg) ved 60°C. - Resten opptas i 80 cm^ kloroform og 80 cm^ destillert vann, og man renser ved først å surgjøre opp-løsningen og deretter å gjenutfelle basen på samme måten som beskrevet i eksempel 1. Man oppnår herved 7»9g 2-metoksy-6-metylthio-10-C3-(4--hyclroksyetylpiperidino)propyl] f.entiazin i uren tilstand i form av et beigefarget amorft pulver. Dette pulver tas opp i 15 cm^ kokende acetonitril. Etter avkjøling i 7 timer til en temperatur nær 20°C separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes med 10 cm^ acetonitril og med 60 cm^ eter og tørkes deretter under redusert trykk (0,05 mm Hg) ved 45°C i 17 timer. Man oppnår herved 7»37 g 2-metoksy-6-metylthio-10-(3-(4-hydroksyetylpiperidino)propylJ fentiazin med et smeltepunkt-på 101-103°C.

Man fremstiller 10,1 g 2-metoksy-6-metylthio-10-.

(3-klorpropyl)fentiazin ved omsetning av 47»5g l-brom-3-klorpropan med 22,0 g 2-metoksy-6-metylthiofentiazin.

Man fremstiller 20,1 g 2-metoksy-6-metylthiofentiazin med smeltepunkt 152-154°C ved metylering av 37g 2-hydroksy-6-metylthiofentiazin med 22,2 g dimetylsulfat i nærvær av 30,1 g natriumkarbonat i aceton.

Man fremstiller 37>8 g 2-hydroksy-6-metylthiofentiazin med smeltepunkt l88-190°C ved omsetning av 45>0 g zsinksalt av 2-amino-4-metylthiofenol med 64,0 g 2-klorhydrokinon med smeltepunkt 106-108°C i nærvær av 17,8 g natriumhydroksydpastiller og under en strøm av oksygengass. Det oppnådde fentiazinon reduseres deretter in situ ved hjelp av 8l,0 g natriumhydrogensulfitt.

2-Amino-4-metylthiothiofenol kan fremstilles ifølge en fremgangsmåte som er beskrevet av Bourquin et al i "Heiv. Chim. Acta", 42, 2546 (1959)-

Eksempel 3»Man oppvarmer under omrøring ved 125°C og i løpet av 7 timer en blanding av 13,7 g 2-metoksy-6-metylsulfonyl-10-(3-klor-propyl) f entiazin, 4,7 g 4-hydroksyetylpiperidin og 12,0 g natriumbikarbonat i 125 cm^ dimetylformamid. Ved deretter å arbeide på samme måte som i eksempel 1 oppnår man 13,8 g uren base. Denne base oppløst i 150 cm^ metylenklorid kromatograferes på en kolonne av ' 130 g silikagel (høyde 450 11111:1 > diameter 27 mm). Man eluerer med i

tur og orden 3OO cm^ metylenklorid, ^ 00 cm^ av en blanding av like volumdeler metylenklorid og etylacetat, $ 00 crn-^ etylacetat, 300 cm^

av en blanding av like volumdeler etylacetat og aceton og 900 cm^ aceton.

Separasjonens forløp følges ved hjelp av tynnsjikts-kromatografi. Man forener de fraksjoner som oppnås ved eluering med rent etylacetat og med blandingen .av etylacetat og aceton og damper av oppløsningsmidlet under redusert trykk (15 mm Hg). Man oppnår herved 9>^5 g renset base i form av.en oransjegul olje.

Man oppløser denne base i 185 cm^ vannfri eter. Etter 24 timer ved en temperatur nær. 20°C og deretter 7 timer ved 5°C

separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes med til sammen 200 cin^ eter og tørkes under redusert trykk (0,01 mm Hg) ved 45°C. i. l8 timer. Man oppnår herved 8,0 g. 2-metoksy-6-metylsulfonyl-10-[3-(4-hycLroksyetylpiperidino) propyl) f entiazin med et smeltepunkt på 117-ll8°C.

Man fremstiller 15,0 g 2-metoksy-6-metylsulfonyl-10-(3-klorpropyl)-fentiazin med smeltepunkt 122-124°C ved omsetning av 30,4 g l-brom-3-klorpropan med<1>5,9 g 3-mety-1-s'al^ony1-7-me'toksy-fentiazin i nærvær av 5, 6 g malt 85 prosentig kaliumhydroksyd og i 75 cm^ metyletylketon.

Man fremstiller 16,05 g 2-metoksy-6-metylsulfpnyl-fentiazin med smeltepunkt 204-206°C ved reduksjon av 47 g 2-metoksy-6-metylsulfonyl-9-oxofentiazin med 28 g sinkpulver i 175 cm^ dimetylformamid, 73 cm^ eddiksyre og 73 cm^ destillert vann.

Man fremstiller 48 g 2-metoksy-6-metylsulfonyl-9-oxofentiazin med smeltepunkt ©Ser 280°C ved oksydasjon av 55 >0 g 2-metoksy-6-metylthio-10-acetylfentiazin med smeltepunkt 106-108°C oppløst i 95- cm^ 95 prosentig etanol med 842 crn-^ hydrogenperoksyd av en slik konsentrasjon at 1 volumdel derav tilsvarer 120 volumdeler oksygen. Det oppnådde urene 2-metoksy-6-metylsulfonyl-9-oxo-10- acetylfentiazin med smeltepunkt nær l60°C forsåpes med en oppløsning av 11,2 g kaliumhydroksyd i 200 cm^ etanol.

Man fremstiller 29>6 g 2-metoksy-6-metylthio-10-acetylfentiazin med smeltepunkt 106-108°C ved acetylering av 26,2 g 2-metoksy-6-metylthiofentiazin med smeltepunkt 152-154°C med eddiksyreanhydrid.

Eksempel 4»_Man oppvarmer ved 130°C i 7 timer en blanding av 27,8 g 2- isopropoksy-6-dimetylsulfamoyl-10-(3-klorpropyl)fentiazin, 8,2 g 4-hyciroksyetylpiperidin og 21,1 g natriumbikarbonat i 265 cm^ dimetylformamid. Reaksjonsblandingen behandles på samme måte som i eksempel 1. Herved oppnås 15 g ren base som ved lyofilisering av en vann-oppløsning av hydroklpridet gir 11,6 g hydroklorid av 2-isopropoksy-6-dimetylåulfamoyl-10-(3~(4-hydroksyetylpiperidino)propyl)fentiazin med smeltepunkt 140°C.

Man fremstiller 60,8 g uren 2-isopropoksy-6-dimetyl-Sulfamoyl-10-(3-klorpropyl)fentiazin ved omsetning av 80,8 g 1-brom-3- klorpropan med 52,0 g 2-isopropoksy-6-dimetylsulfamoylfentiazin med smeltepunkt l87-l89°C.

Man fremstiller 42,8 g 2-isopropoksy-6-dimetylsulfamoylfentiazin ved omsetning av 33>& g 2-jodpropan med ^ 0, 0g 2-hydroksy-6-dimetylsulfamoylfentiazin fremstilt på samme måte som i eksempel 1.

Eksempel 5» Man oppvarmer ved 150°C i 7 timer pg_30 minutter og under_omrøring en blanding av 20 g 2-isopropoksy-6-metylsulfonyl-10-(3-klorpropyl)fentiazin, 6,4 g 4-hydroksyetylpiperidin og l6,5 g natriumbikarbonat i 170 cm^ dimetylformamid. Reaksjonsblandingen behandles på asamme måte. som i eksempel l... Man oppnår. herved 9>0 g 2-isopropoksy-6-metylsulf onyl-10-( 3-(4-hydroksyetylpiperidino)piropylJ - f entiazin med et smeltepunkt på ^ >0°C.

Man fremstiller 128 g uren 2-isopropoksy-6-metylsulfo-nyl-10-(3-klorpropyl)fentiazin ved omsetning av 100 g l-brom-3-klor-propan med 100 g 2-isopropoksy-6-metylsulfonylfentiazin med smeltepunkt 179-l80°C.

Man fremstiller- 21,7 g 2-isopropoksy-6-metylsulfonyl-_ fentiazin ved omsetning av 17,0 g 2-jodpropan med 19,0 g 2-hydroksy-6-metylsulfonylfentiazin med smeltepunkt 2l8-219°C.

Man fremstiller 126 g 2-hydroksy-6-metylsulfonylfentiazin ved reduksjon av 175 g 6-metylsulfonylfentiazin-2-on oppløst i 1550 cm^ metyletylketon ved hjelp av 152,5 g natriumhydrogensulfitt i 525 cm destillert vann.

Man fremstiller 130 g 6-metylsulfonylfentiazin-2-on

med smeltepunkt 275-280°C ved oksydasjon av 50° g 3-metylsulf,ony1-fentiazin ved hjelp av 2,25 1 av en vannoppløsning av jern(III)klorid (d = 1,45).

Eksempel 6. Man oppvarmer ved 130°C og i 8 timer under•omrøring

24,3 g 2-heptyloksy-6-dimetylsulfamoyl-10-(3-klorpropyl)fentiazin, 7,1 g 4-hydroksyetylpiperidin og 16,1 g natriumbikarbonat i l80 cm^ dimetylformamid. Etter avkjøling inndampes reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk (15 mm Hg) ved 65°C. Resten tas opp i 300 cm^ destillert vann og ekstraheres deretter^med til sammen 56O crn-^ metylenklorid. De forenede organiske ekstrakter gjøres sure ved tilsetning av en oppløsning av 57cm^ metansulfonsyre i 25O cm^ vann. Den organiske fase vaskes med til sammen. 300 cm^ av en 8 prosentig vannoppløsning av natriumhydroksyd og deretter med til sammen 1 liter destillert vann og tørkes deretter over natriumsulfat. Ved

avdampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk (15 mm Hg) ved 40°C oppnår man 21,1 g-urent 2-heptyloksy-6-dimetylsulfamoyl-10-^3-(4-hydroksyetylpiperidino)propyl) -fentiazin i form av en brun viskøs olje.

En oppløsning av 21 g av denne base i ^ 00 cm^ benzen kromatograferes på en kolonne av I50 g silikagel (høyde 450 mm, diameter 30 mm). Man éluerer med i tur og orden 1,6 1 benzen, 1 1 av

en blanding av like volumdeler benzen og kloroform, 3 1 kloroform,

2 1 av en blanding av like volumdeler kloroform og etylacetat, 1 1 av

en blanding av kloroform dg etylacetat i volumforholdet 33 • 66, 3 1 etylacetat, 1 1 aceton og 3 1 etanol..

Separasjonens forløp følges ved hjelp av tynnsjikts-kromatografi. Man forener de eluater som oppnås ved elueringen med rent etylacetat og aceton og konsentrere^under redusert trykk (15

mm Hg). Den oppnådde resten tørkes deretter under redusert trykk (0,1 mm Hg) ved 20°C i 16 timer. Man oppnår herved $, 6 g ren base. Man oppløser 9>2 g av den oppnådde base i 150 cm^ 0,1N saltsyre ved. 3l0°C, hvoretter man lyofiliserer den oppnådde oppløsning under rédu-se.rt trykk (0,01 mm Hg) og tørker til slutt under redusert trykk

(0,05 mm Hg) ved ^ 0°G i 18 timer. Man oppnår herved 8,2 g hydroklorid av 2-heptyloksy-6-dimetylsulfamoyl-10-[3-(4-hydroksyetylpiperidino)-

propyljfentiazin med et smeltepunkt på 80°C.

Man fremstiller 24»4g 2-heptyloksy-6-dimetylsulfamoyl-10-.( 3-klorpropyl) f entiazin i form av en viskøs olje ved omsetning av 31»3g l-brom-3-klorpropan med 23>3g 2-heptyloksy-6-dimetylsulfamoylfentiazin i nærvær av 5>6 g pulverisert kaliumhydroksyd i 7^0 cm^ metyletylketon.

Man fremstiller 23»4g 2-heptyloksy-6-dimetylsulfamoylfentiazin med smeltepunkt l60-l62°C ved omsetning av 8,4 g 1-jod-heptan med 76,8 g 2-hydroksy-6-dimetylsulfamoylfentiazin i nærvær av 41,4 g pulverisert kaliumhydroksyd i 600 cm^ metyletylketon.

Eksempel 7. Man oppvarmer ved .l30°C i 8 timer, og under omrøring 48,9 g 2-benzyloksy-6-dimetylsulfamoyl-10-(3-klorpropyl)fentiazin, 12,9 g 4-hyclroksyetylpiperidin og 33»6 g natriumbikarbonat i 4OO cm^ dimetylformamid. Etter avkjøling inndampes oppløsningen til tørr-tilstand under redusert trykk (15 mm Hg) ved 65°C. Det urene, produkt tas opp i I50 crn-^ destillert vann og ekstraheres deretter med til sammen 200 cm^ metylenklorid.. De forende organiske ekstrakter vaskes med til sammen 400 cm^ vann.

Man tørkei?' det organiske ekstraktet over vannf ri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet dampes av under redusert trykk (15 mm Hg)

ved 40°C. Man oppnår herved 5^,3 g 2-benzyloksy-6-dimetylsulfamoyl-10-[3-(4-hydroksyetylpiperidino)propyl) fentiazin i uren form.

Dette urene produktkkronratograferes på en kolonne av 200 g silikagel (høyde 620 mm, diameter 27 mm). Man eluerer med i tur og orden 600 cm^ benzen, " J00 cm? av en blanding av like volumdeler benzen og metylenklorid, 200 cm^ metylenklorid, .600 cm^ etylacetat, 500 cm^ av en blanding av like volumdeler etylacetat og aceton og 1200 cm^ aceton.

Man følger separasjonens forløp ved hgelp. av tynnsjikts-kromatogKafi. De eluater som oppnås ved elueringen med de tre sist-nevnte elueringsmidler forenes, tørkes og konsentreres under redu— sert trykk (0,1 mm Hg) ved 20°C. Den oppnådde resten holdes under dette trykk og ved denne temperatur i 20 timer. Man oppnår herved 28,4 g amorftrenset base.

Man oppløser 12,0 g av denne base i 30 cm^ vannfri kloroform, hvoretter man tilsetter 5>7cm^ av en 3,5N eteroppløsning av hydrogenklbrid. Man damper av oppløsningsmidlet under redusert trykk (15 mm Hg) og tørker deretter under redusert trykk (0,01 mm Hg) ved 20°C i 18 timer. Man tar opp det oppnådde amorfe hydroklorid i 350 cm^ destillert vann, avfarger oppløsningen under tilsetning av 3 g avfargningskull, filtrerer, lyofiliserer filtratet og tørker til slutt under redusert trykk (0,05 ^ Hg) ved 45°c i 18 timer. Man oppnår herved 10,5 S hydroklorid av 2-benzyloksy-6-dimetylsulfamoyl-10-(3-(4-hyclroksyetylpiperidino)propyl) f entiazin med et smeltepunkt på 140°C.

Man fremstiller 89,0 g 2-bensyloksy-6-dimetylsulfamoyl-10-( 3-klorpropyl) f entiazin med smeltepunkt 124--126°C ved omsetning av 92 g l-brom-3-klorpropan med 69,0 g 2-benzyloksy-6-dimetylsulfamoylfentiazin i nærvær av 16,4 g pulverisert kaliumhydroksyd i 230 crn-^ metyletylketon.

Man fremstiller 69,0 g 2-benzyloksy-6-dimetylsulfamoylfentiazin med smeltepunkt 192-194°C ved omsetning av 106,0 g benzyl-klorid med 200 g 2-hydroksy-6-dimetylsulfamoylfentiazin.

Eksempel 8. Man oppvarmer ved 130°C i 8 timer og under omrøring l6,0 g 2-tetrahydropyranyloksy-6-dimetylsulfamoyl-10-(3-klorpropyl)-f entiazin, 4»3S 4-hydroksyétylpiperidin, 11,0 g natriumbikarbonat og 135 cm^ dimetylformamid. Man damper deretter reaksjonsblandingen inn under redusert trykk (15 mm Hg) under oppvarming til 65°C, hvoretter man opptar den oppnådde rest i 150°8m<3>destillert vann og 150 cm^ kloroform. Den dekanterte organiske fase vaskes med 200 cm^ vann og tørkes, hvoretter den kromatograferes på en kolonne av 220 g silikagel (høyde 5^0 mm, diameter 27 mm). Man eluerer med i tur og orden Jll kloroform, 2 1 etylacetat, 2 1 aceton og 2 1 metanol.

Rensingens forløp følges ved hjelp av tynnsjiktskroma-, tografi. De eluater som oppnås ved elueringen med etylacetat og metanol forenes og konsentreres under redusert trykk. Etter tørking under redusert trykk (0,01 mm Hg) ved 35°C oppnår man 9>6 g amorf renset base..

Man oppløser 9,5 g av denne base i 25 cm^ kokende acetonitril. Etter 4 timers avkjøling til +2°C separeres de dannede krystaller ved filtrering og.de vaskes med 10 cm^ acetonitril med en temperatur på 5°C og deretter.med til sammen 50 cnA. isopropyleter. Etter tørking under redusert trykk (0,05 111111 Hg) ved ^ >0°C i 18 timer oppnår man 7,0 g 2-tetrahydropyranyloksy-6-dimetylsulfamoyl-10-^3-

(4-hydroksyetylpiperidino) propyl) f entiazin med et smeltepunkt på 129-131°C.

Man fremstiller 15,7 g 2-tetrahydropyranyloksy-6-di-metylsulfamoyl-10-(3-klorpropyl)fentiazin med smeltepunkt I5O-I52 C ved omsetning av 102 .g dihydropropan med 17,2 g 2-hydroksy-6-dimetyl-sulfamoyl-10-(3-klorpropyl)fentiazin i nærvær av 0,1 cm^ av en 8N etanoloppløsning av hydrogenklorid.

Eksempel 9. Man oppvarmer under tilbakeløp og under omrøring i fravær av fuktighet en blanding av 11,4 g 2-metoksy-6-dimetylsulfamoyl-10-£3-(4-hydroksyetylpiperidino)propyl)fentiazin og 3>8 g heptanoylklorid i I50 cm^ toluen. Oppvarmingstiden er 6 timer. Etter avkjøling tilsetter man 75 cm^ etylacetat, hvoretter man alkaliserer, uten at temperaturen får overstige 5°C»ved tilsetning av en oppløsning av 2,3 g vannfri natriumkarbonat i 75 cw<?>destillert vann. Etter dekantering ekstraherer man vannsjiktet med 100 cm^ etylacetat. De organiske ekstrakter forenes og vaskes 3 ganger med til sammen 240 cm^ destillert vann.' Man tørker det organiske ektraktet over natriumsulfat og damper av oppløsningsmidlet-. Man oppnår herved 14,4 g 2-metoksy-6-dimetylsulf amoyl-10-(3- (4-heptanoyloksyetylpiperidino) propyl) f entia-zin i uren tilstand.

Til en kokende oppløsning av 14,2 g av den således oppnådde urene base i 25 cm^ etanol setter man en varm oppløsning av 2,0 g oxalsyre i 15 cm^ etanol. Man omrører og tilsetter deretter 20 cm^ isopropanol. Herved starter krystalliseringen og man avkjøler i "4 timer til . De dannede krystaller separeres ved filtrering og vaskes med til sammen 20 cm^ etanol .og deretter med 80 crn-^ isopropanol, hvoretter de tørkes under redusert trykk (0,05 mm Hg) ved 55°C i 18 timer. Man oppnår herved 9>^5 g oxalat av 2-metoksy-6-dimetylsulfamoyl-10-[3-(4-heptanoyloksyetylpiperidino)Pr°pyl) fentiazin med et smeltepunkt på 138-140°C.

Eksempel 10. Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 9°g ved å

gå ut fra 13,6 g 2-metoksy-6-dimmtylsulfamoyl-10-(3-(4-hydroksyetyl-piperidino) propyl) fentiazin, 6,1 g 10-undecenkarboksylsyreklorid og 175 cm^ toluen oppnår man 17,1 g 2-metoksy-6-dimetylsulfamoyl-10-(3-(4-10-undecenoyl)oksyetylpiperidino) propyl)fentiazin i uren tilstand.

Man oppløser 17,0 g av den oppnådde base i 25 crn-^ kokende

etylacetat, og deretter tilsetter man 2,3 g oxalsyre oppløst i 30 cm^ kokende etylacetat. Etter avkjøling separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes med 10 cm^ etylacetat og tørkes under redusert trykk (0,05 ^ Hg) ved 45°C i 1°" timer. Man oppnår herved 11,456oxalat av 2-metoksy-6-dimetylsulfamoyl-10-(3~(4-(10-undecenoyl)oksy-etylpiperidinoj propyl] f entiazin med et smeltepunkt på 122-124°C.

Eksempel 11. Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 9»men ved

å gå ut fra 10,0 g 2-metoksy-6-metylthio-10-(3_(4-hydroksyetylpiperi-dino)-propyl)fentiazin og 3»8 g heptanoylklorid i 150 cm^ toluen oppnår man 11,3 g oxalat av 2-metoksy-6-metylthio-10-4-heptanoyl-oksyetylpiperidino)propyl) fentiazin med et smeltepunkt på 122-124°C.

Eksempel 12. Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 9»men ved

å gå ut fra 10,7 g 2-metoksy-6-metylsulfonyl-10-£3-(4-hydroksyetyl-piperidino)propyl) fentiazin og 3»^ g heptanoylklorid i 150 cm^ toluen oppnår man 11,6 g oxalat av 2-metoksy-6-metylsulfonyl-10-£3-(4-nePtan-oyloksyetylpiperidino)propyl) fentiazin med et smeltepunkt på I3O-132°C.

Eksempel 13. Man oppvarmer ved 80-85°C i 30 minutter og under om-røring en blanding av 11,5 g 2-benzyloksy-6-dimetylsulfamoyl-10-f3-(4-hydroksyetylpiperidino)propyl)fentiazin og 22,6 g eddiksyreanhydrid i 5^,5 g vannfri pyridin. Man avkjøler deretter og helleroopp-løsningeh i 35^ cm^ destillert vann og 100 g knust is, hvoretter man ekstraherer med til sammen 400 cm^ kloroform. Man vasker de forenede organiske ekstrakter med til sammen 400cm-^ IN saltsyre ved 4°C, hvoretter man ved samme temperatur vasker med 400 cm^ destillert vann, med 310 cm^ av en 10 prosentig vannoppløsning av natriumbikarbonat

og til slutt med totalt 600 cm^ destillert vann. Man tørker over vannfri natriumsulfat, damper av oppløsningsmidlet under redusert-trykk (15 mm Hg) uten åt temperaturen får overstige 45°c>°g tørker deretter det oppnådde produktet under redusert trykk (0,01 mm Hg) ved 20°C i l8 timer. Man oppnår herved 10,0 g uren base som opptas i 100 cm^ kloroform og deretter krdmatograferes på en kolonne av 140 g silikagel (høyde ^ 00 mm, diameter 20 mm). Man eluerer med i tur og

orden 600 cm^ kloroform, 900 cm^ etylacetat, 300 cm^ aceton og 300 cm^ metanol.

Man følger forløpet av separasjonen ved tynnsjikts-kromatografi. Det eluat som oppnås ved elueringen med etylacetat dampes inn under redusert trykk (15 mm Hg) ved 20°C. Man oppnår herved 8,2 g amorft produkt, hvortil man setter 80 cm^ isopropyleter. Ved omrøring starter krystalliseringen. Etter dekantering opptar man de oppnådde krystaller i 80 cm^ isopropyleter. Etter 3 timer ved en temperatur på +2°C separeres krystallene ved filtrering, vaskes med til sammen 150 cm^ isopropyleter og tørkes under redusert trykk (0,05 mm Hg) ved 45°C i 8 timer. Man oppnår hérved 5»9g 2-benzyl-oksy-6-dimetylsulf amoyl-10-( 3- (4_ace'toksyetylpiperidino) propyl). f entia-zin med et smeltepunkt på 94-96°C.

Eksempel 14. Man oppvarmer ved 80°C i 1 time og under omrøring en blanding av 17,35 g 2-metoksy-6-dimetylsulfamoyl-10-(3-(4-hyd.roksy-etylpiperidino)propyl)fentiazin, 32)3 g eddiksyreanhydrid og 80 cm^ vannfri pyridin. Etter avkjøling heller man reaksjonsblandingen i 150 cm^ destillert vann, hvoretter man damper inn oppløsningen under redusert trykk (0,5 mm Hg). Den oppnådde rest ekstraheres med til sammen 400 cm^ isopropyleter og tørkes deretter under redusert trykk (0,01 mm Hg) ved'50°C i l8 timer. Man oppnår 21,2 g av en viskøs olje, som man tar opp i 200 cm-^ destillert vann og 150 cm^ kloroform. Man omrører blandingen ved 5°C sammen med 120 cm^ av en mettet natriumbikarbonat oppløsning. Man dekanterer og vasker kloroformsjiktet med til sammen 120 cm^ destillert vann. Man kromatograferer den tørkede kloroformoppløsning på en kolonne av l60 g silikagel (høyde 58O mm, diameter 28 mm). Man eluerer med 3 1 kloroform og deretter med 3 1 etylacetat.

Etylacetateluatet dampes inn under redusert trykk.(15 mm Hg) ved 45°C hvoretter de oppnådde, produkter tørkes under redusert trykk (0,01 mm Hg) ved 20°C i 18 timer. Man oppnår herved 16,3 g oransjefarget oljeaktig base.

Man oppløser 16 g av denne base i 50 cm^ etanol, hvoretter man tilsetter en oppløsning av 2,7 g vannf ri oxalsyre i 15 cm^ etanol. Etter avkjøling til ca. 2°C i 6 timer separeres de dannede krystaller ved filtrering og vaskes med til sammen 80 cm-) etanol,

hvoretter de tørkes under redusert trykk (0,01 mm Hg) ved 50°C i l8 timer. Man oppnår"herved 15,6 g oxalat av 2-metoksy-6-dimetylsulfa-moyl-10-£3-(4-acetoksyetylpiperidino)propyl) fentiazin med et smeltepunkt på 148-150°C.

Eksempel 15. Til en oppløsning av 10,9 g 2-isopropoksy-6-dimetylsul—

famoyl-10-(3-(4-hydroksyetylpiperidino)propyl]fentiazin i 150 cm^ vannfri kloroform, hvilken oppløsning holdes ved 5°C, setter man i løpet av 30 sekunder 10°; g konsentrert svovelsyre som også er avkjølt til 5°C«Etter 30 sekunders omrøring ved 5°C heller man reaksjonsblandingen på I50 g knust is. Man innstiller oppløsningens pH-verdi til 7>5ved tilsetning av natriumhydroksyd (d = 1,33) under avkjøling, hvoretter man ekstraherer med til sammen 350 cm-^ kloroform. Man tør-ker kloroformoppløsningen over 5 g vannfri natriumsulfat, damper av oppløsningsmidlet under redusert trykk og tørker det oppnådde produktet under redusert trykk (0,05 mm Hg)'ved 20°C. Man oppnår herved 5»1 g amorft produkt, som man oppløser i 35 cm^ kokende acetonitril. Etter avkjøling separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes med 5 cm^ acetonitril og tørkes under redusert trykk (0,05 mm Hg) ved 50°C i 20 timer. Man oppnår herved 3>9g 2-hydroksy-6-dimetylsulfamoyl-10-(3-(4-hycl:r°ksyetylpiperidino)propylJ f entiazin med et smeltepunkt på 163-165°C.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av fentiazinderivater med den generelle formel

der X angir en metylthiogruppe, en metylsulfonylgruppe eller en di-metylsulf amoylgruppe, R angir et hydrogenatom, en alkylgruppe inneholdende 1-10 karbonatomer, en fenylalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en tetrahydropyranylgruppe, A angir en gruppe -(CHg)^ - eller -CH2 -CH(CH^ )-CHg-, og R^ angir et hydrogenatom, en alkanoylgruppe hvis alkyldel. inneholder 1-16 karbonatomer eller en alkenoylgruppe hvis alkenyldel inneholder 2-l6 karbonatomer, samt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man (a) når X.og A har den ovenfor angitte betydning, R^ angir et hydrogenatom og R angir en alkylgruppe inneholdende 1-10 karbonatomer, en f enylalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-4- karbonatomer eller en tetrahydropyranylgruppe, omsetter 4-(2-hydroksy- etyl)piperidin med et fentiazinderivat med den generelle-formel

der X og A har den ovenforaangitte betydning, Rr> betegner en alkylgruppe inneholdende 1-10 karbonatomer, en fenylalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en tetrahydropyranylgruppe, og Y angir en reaktiv ésterrest; eller at man(b) når X og A. har den ovenfor angitte betydning, R-^ angir en alkanoylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-16 karbonatomer eller en alkenoylgruppe hvis alkenyldel inneholder 2-l6 karbonatomer, og R angir en alkylgruppe inneholdende 1-10 karbonatomer, en fenylalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en tetrahydropyranylgruppe, omsetter en forbindelse med den generelle formel I, der X, A og R har den ovenfor angitte betydning og R-^ angir et hydrogenatom, med en forbindelse med den generelle formel

der Rq angir en alkylgruppe .inneholdende 1—16 karbonatomer eller en alkenylgruppe inneholdende 2-16 karbonatomer, og Z angir en reaktiv rest; eller at man (c) når X, A og har den ovenfor angitte betydning, og R angir, et hydrogenatom, i surt medium behandler en forbindelse med den generelle formel I, der X, A og R-^ har den ovenfor angitte betydning, og R angir en alkylgruppe inneholdende 1-10 karbonatomer, en fenylalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer eller en tetrahydropyranylgruppe; og at man deretter eventuelt omdanner den oppnådde forbindelse til et syreaddisjonssalt.