NO154842B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive 1'-substituerte spiro-(imidazolidin-4,3'-indolin)-2,2', 5-trioner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive 1'-substituerte spiro-(imidazolidin-4,3'-indolin)-2,2', 5-trioner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO154842B NO154842B NO803411A NO803411A NO154842B NO 154842 B NO154842 B NO 154842B NO 803411 A NO803411 A NO 803411A NO 803411 A NO803411 A NO 803411A NO 154842 B NO154842 B NO 154842B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- radical
- compound
- alkyl
- benzene ring
- Prior art date
Links
- -1 1'-SUBSTITUTED SPIRO- (IMIDAZOLIDIN-4,3'-INDOLINE) Chemical class 0.000 title claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 9
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000003003 spiro group Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 4
- OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N silyl Chemical compound [SiH3] OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 abstract description 17
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 abstract description 17
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- KGRJPLRFGLMQMV-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]indole-2,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=O KGRJPLRFGLMQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- AHIGOJXTYWDHOF-UHFFFAOYSA-N 1'-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-5'-nitrospiro[imidazolidine-5,3'-indole]-2,2',4-trione Chemical compound O=C1C2(C(NC(=O)N2)=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AHIGOJXTYWDHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZKGHTZFXSXLSL-UHFFFAOYSA-N 1'-[(4-bromo-3,5-dichlorophenyl)methyl]spiro[imidazolidine-5,3'-indole]-2,2',4-trione Chemical compound ClC1=C(Br)C(Cl)=CC(CN2C3=CC=CC=C3C3(C(NC(=O)N3)=O)C2=O)=C1 BZKGHTZFXSXLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKYWGHNKXUXBEK-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]indole-2,3-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=O HKYWGHNKXUXBEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMZQTCBCOJXKFZ-UHFFFAOYSA-N [3-cyano-1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2-oxoindol-3-yl] benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC1(C(N(C2=CC=CC=C12)CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=O)C#N KMZQTCBCOJXKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- CUUXEVKQDVDTAO-UHFFFAOYSA-N benzyl [3-cyano-1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2-oxoindol-3-yl] carbonate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)OC1(C(N(C2=CC=CC=C12)CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=O)C#N CUUXEVKQDVDTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical class O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UNAPQFVJPRPFQU-UHFFFAOYSA-M (1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)-trimethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 UNAPQFVJPRPFQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IMAAZESYRMKCSL-UHFFFAOYSA-N 1'-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-5',6'-dimethylspiro[imidazolidine-5,3'-indole]-2,2',4-trione Chemical compound O=C1C2(C(NC(=O)N2)=O)C=2C=C(C)C(C)=CC=2N1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IMAAZESYRMKCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDDIGFZKGWEOEB-UHFFFAOYSA-N 1'-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-7'-ethylspiro[imidazolidine-5,3'-indole]-2,2',4-trione Chemical compound CCC1=CC=CC(C2(C(NC(=O)N2)=O)C2=O)=C1N2CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FDDIGFZKGWEOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRJSPCMMRRKUON-UHFFFAOYSA-N 1'-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]spiro[imidazolidine-5,3'-indole]-2,2',4-trione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C2(C(NC(=O)N2)=O)C1=O BRJSPCMMRRKUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSWSLJOOHSXSHE-UHFFFAOYSA-N 1'-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-5'-chlorospiro[imidazolidine-5,3'-indole]-2,2',4-trione Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CN1C2=CC=C(Cl)C=C2C2(C(NC(=O)N2)=O)C1=O SSWSLJOOHSXSHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNXINXOIMPXZAQ-UHFFFAOYSA-N 1'-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]spiro[imidazolidine-5,3'-indole]-2,2',4-trione Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C2(C(NC(=O)N2)=O)C1=O QNXINXOIMPXZAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCLWYPFEOSOSJS-UHFFFAOYSA-N 1'-[(4-bromo-3-chlorophenyl)methyl]spiro[imidazolidine-5,3'-indole]-2,2',4-trione Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=CC(CN2C3=CC=CC=C3C3(C(NC(=O)N3)=O)C2=O)=C1 CCLWYPFEOSOSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVTWZILVNYODNC-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-5'-bromospiro[imidazolidine-5,3'-indole]-2,2',4-trione Chemical compound O=C1C2(C(NC(=O)N2)=O)C2=CC(Br)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 AVTWZILVNYODNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRSFSQAGXZJHY-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-bromo-3,5-dichlorophenyl)methyl]-2-oxo-3-trimethylsilyloxyindole-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)C(=O)N1CC1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 WJRSFSQAGXZJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MROPZVRPFVGUIZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-bromo-3,5-dichlorophenyl)methyl]indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=C(Br)C(Cl)=CC(CN2C3=CC=CC=C3C(=O)C2=O)=C1 MROPZVRPFVGUIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHTXMDBPODDYHB-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-oxo-3-trimethylsilyloxyindole-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 OHTXMDBPODDYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIISFRLGYDVIRG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylindole-2,3-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 SIISFRLGYDVIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWCPWBIMRYXUOU-UHFFFAOYSA-N 1-phenylindole-2,3-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 UWCPWBIMRYXUOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBLNCRVEYJNER-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1.C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 YPBLNCRVEYJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDJBJMMFYRNBPO-UHFFFAOYSA-N 5',6'-dichloro-1'-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]spiro[imidazolidine-5,3'-indole]-2,2',4-trione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C2(C(NC(=O)N2)=O)C1=O VDJBJMMFYRNBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZAQEGQUUXBSIW-UHFFFAOYSA-N 5'-bromo-7'-nitro-1'-[(4-nitrophenyl)methyl]spiro[imidazolidine-5,3'-indole]-2,2',4-trione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1C2=C([N+]([O-])=O)C=C(Br)C=C2C2(C(NC(=O)N2)=O)C1=O DZAQEGQUUXBSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHRZURMWVKLLL-UHFFFAOYSA-N 5'-chloro-1'-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]spiro[imidazolidine-5,3'-indole]-2,2',4-trione Chemical compound O=C1C2(C(NC(=O)N2)=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 UFHRZURMWVKLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEFPUCBHLXRMMM-UHFFFAOYSA-N 6'-chloro-1'-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]spiro[imidazolidine-5,3'-indole]-2,2',4-trione Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C2(C(NC(=O)N2)=O)C2=O)C=1N2CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 OEFPUCBHLXRMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021576 Iron(III) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEUWUBXEOFFOOX-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CBr)C=C1 MEUWUBXEOFFOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJNDIQUOWJQSCG-UHFFFAOYSA-N [4-[(2,3-dioxoindol-1-yl)methyl]phenyl] acetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=O DJNDIQUOWJQSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNXVHFDDWINHD-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNCN1 Chemical group [N].C1CNCN1 ASNXVHFDDWINHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N ammonium carbamate Chemical compound [NH4+].NC([O-])=O BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- LCHWKMAWSZDQRD-UHFFFAOYSA-N silylformonitrile Chemical compound [SiH3]C#N LCHWKMAWSZDQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- IVATZRPSACCBJT-UHFFFAOYSA-N spiro[1,2-dihydroindole-3,4'-imidazolidine] Chemical class N1CNCC11C2=CC=CC=C2NC1 IVATZRPSACCBJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K tribromoiron Chemical compound Br[Fe](Br)Br FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Nye, terapeutisk aktive 1substituerte spiro[imidazolidin-4 , 3'-indolin]-2,21,5-trioner som særlig er egnet som inhibitorer for enzymet aldose-reduktase og kan anvendes ved behandling eller forebyggelse av komplikasjoner ved diabetes eller galaktosemi. De har formelen:. hvor Rer et (1-12C) alkylradikal, et fenyl-, naftylmetyl-eller cinnamylradikal hvis aromatiske ringer eventuelt bærer ett eller to halogenradikaler, eller Rer et benzylradikal som eventuelt bærer én, to eller tre substituenter valgt uavhengig av hverandre .fra halogen-, trifluormetyl-,. (1-4C) alkyl-, (1-4C) alkoksy-, nitro-, cyano- og hydroksy-radikaler; og benzenringen A bærer eventuelt en substituent valgt fra halogen-, (1-4C) alkyl-, (1-4C) alkoksy-, nitro-. og hydroksy-radikaler, eller bærer to substituenter valgt uavhengig av hverandre fra halogen-, (1-4C) alkyl- og nitro-radikaler;. eller et farmasøytisk godtagbart salt derav;. men unntatt de forbindelser hvor Rer et metyl-, etyl-, n-propyl- eller usubstituert benzyl-radikal, og benzenringen A er usubstituert.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye,
substituerte indolin-2-on-derivater, og særlig nye 1<1->substituerte spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2<1>,5-
trioner, som er i besittelse av den egenskap at de hemmer enzymet aldose-reduktase in vivo og derfor er egnet til behandling eller forebyggelse av visse komplikasjoner ved lang-varig diabetes eller galaktosemi.
Enzymet aldose-reduktase er ansvarlig for den katalytiske omdannelse av aldoser, f.eks. glukose og galaktose, til de tilsvarende alditoler, f.eks. henholdsvis sorbitol og galaktitol. Alditoler trenger dårlig gjennom cellemembraner, og efterat
de først er dannet, har de en tendens til å bare kunne bli fjernet ved videre stoffskifte. Som en følge av dette har alditoler en tendens til å opphopes i cellene hvor de dannes og forårsaker en økning i indre osmotisk trykk som i sin tur kan være tilstrekkelig til å ødelegge eller skade funksjonen av cellene. Dessuten kan økede alditolmengder resultere i unormale mengder av deres metabolitter som selv kan skade eller ødelegge cellefunksjonen. Enzymet aldose-reduktase har imidlertid en forholdsvis lav substrat-affinitet, dvs. det er bare effektivt i nærvær av forholdsvis store konsentrasjoner av aldose. Slike store konsentrasjoner av aldose forekommer ved kliniske tilstander av diabetes (overskudd av glukose) og galaktosemi (overskudd av galaktose). Som en følge av dette er inhibitorer for enzymet aldose-reduktase nyttige for reduksjon eller forhindring av utviklingen av de komplikasjoner ved lang-varig diabetes eller galaktosemi som delvis skyldes opphopning av henholdsvis sorbitol eller galaktitol. Slike komplikasjoner er f.eks. makulart ødem, grå stær, retinopati eller nedsatt nerveledning.
Det er kjent at visse spiro-sammenbundne hydantoiner (spiro-sammenbundne imidazolidin-2,5-dioner) avledet fra forskjellige bicykliske ketoner er inhibitorer for enzymet aldose-reduktase, f.eks. forbindelsene med den generelle formel:
hvor Z er oksygen, svovel, sulfinyl, sulfonyl, metylen eller en direkte binding, og Y betyr forskjellige eventuelle substituenter som beskrevet i US-patent 4.117.230. Vi har nu funnet at visse nye spiro-sammenbundne hydantoiner med den nedenstående formel I som er avledet fra 1-substituerte indolin-2,3-dioner har gode aldose-reduktase-hemmende egenskaper.
Dette er overraskende på bakgrunn av alle de kjemiske forskjeller det er tale om, f.eks. på bakgrunn av tilstedeværelsen av et amid-karbonyl-radikal i a-stilling i forhold til spiro-karbon-atomet, idet denne stilling alltid er opptatt av et metylen-radikal i de tidligere kjente aldose-reduktase-hemmende spiro-hydantoiner. Visse beslektede spiro-hydantoiner avledet fra 1-substituerte indolin-2,3-dioner er kjent. Således er 1'-metyl-, l'-allyl- og 1'-benzyl-spiro[imidazolidin-4,3<1->indolin]-2,2',5-trion beskrevet av Otomasu et alia i Chem.
Pharm. Bull., 1975, 2_3, 1431-1435, men det er ikke angitt noe
om deres farmakologiske egenskaper.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles et 1'-substituert spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion med formelen:
hvor R"*" er et (1-12C) alkylradikal, et f enyl-, naftylmetyl-eller cinnamyl-radikal hvis aromatiske ringer eventuelt bærer ett eller to halogenradikaler, eller R<1> er et benzylradikal
som eventuelt bærer én, to eller tre substituenter uavhengig valgt fra halogen-, trifluormetyl-, (1-4C) alkyl-, (1-4C) alkoksy-, nitro-, cyano- og hydroksy-radikaler; og benzenringen A bærer eventuelt én substituent valgt fra halogen-, (1-4C) alkyl-,
(1-4C) alkoksy-, nitro- og hydroksyradikaler, eller bærer to halogen- eller (1-4Cpalky1-substituenter, eller bærer en halogen-substituent sammen med en (1-4C) alkyl- eller nitrosubstituent. eller et farmasøytisk godtagbar salt derav,
med unntagelse av de forbindelser hvor R^" er et metyl-, etyl-, n-propyl- eller usubstituert benzylradikal, og benzenringen A
er usubstituert.
Forbindelsene med formel I er derivater av spiro-[imidazolidin-4,3'-indolin] som er nummerert som følger:
Dette nummereringssystem vil bli anvendt overalt i beskrivelse og krav.
Forbindelsene med formel I har minst ett asymmetrisk karbonatom, nemlig det spiro-sammenbundne karbonatom. De eksisterer derfor, og kan isoleres, i racemiske og optisk aktive former. Denne oppfinnelse angår fremstilling av den racemiske form av en forbindelse med formel I eller en hvilken som helst optisk aktiv form som har aldose-reduktase-hemmende egenskaper, idet det er velkjent innen teknikken hvordan man skal fremstille optisk aktive former ved oppspaltning av den racemiske form, eller ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer, og hvordan man skal bestemme de aldose-reduktase-hemmende egenskaper ved de standardprøver som er beskrevet nedenfor.
En særlig betydning for R"*" når den er et (1-12C) alkyl-radikal, er f.eks. et metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, pentyl-, heksyl-, nonyl- eller decyl-radikal.
Særlige betydninger for substituenter som kan være til stede på benzenringen A eller på en aryl-del i R som definert
ovenfor, er f.eks.:
- fbr et halogenradikal: fluor, klor, brom eller jod;
..for et (1-4C) alkyl-radikal: metyl eller etyl; og
for et (1-4C) alkoksy-radikal: metoksy eller etoksy.
Særlige betydninger for ringen A er usubstituert eller
med 4'-klor-, 5'-fluor-, 5'-klor-, 5'-brom-, 5'-metyl-, 5'-metoksy-, 5'-hydroksy-, 5'-nitro-, 6'-klor-, 7'-fluor-, 7'-klor-, 7'-metyl-, 7'-etyl-, 5',6'-difluor-, 5',6'-diklor-, 4',5'-diklor-, 5',6'-dimetyl-, 5'-brom-7'-nitro- eller 5'-klor-7'-metyl-substituenter.
Særlige betydninger for R er metyl, n-propyl, n-heksyl, n-nonyl, n-decyl, fenyl, cinnamyl, 3,4-diklorcinnamyl, naft-1-ylmetyl, naft-2-ylmetyl, benzyl, 3,4-diklorbenzyl, 2-fluor-4-brombenzyl, 4-metylbenzyl, 2-fluor-4-jodbenzyl, 3-klor-4-brombenzyl, 4-klorbenzyl, 4-brombenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 3- (trifluormetyl)benzyl, 2-cyano-benzyl, 4-cyanobenzyl, 2-fluor-4-brom-5-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 3,5-diklor-4-brombenzyl, 2,3-diklorbenzyl, 4-hydroksybenzyl eller 3,5-diklorbenzyl.
En foretrukket betydning for ringen A er usubstituert eller med en halogensubstituent, f.eks. en klorsubstituent, og særlig en slik substituent i 5'-, 6'- eller 7'-stilling.
En foretrukket betydning for R når den er et benzyl-radikal med ett eller to halogen-radikaler, er f.eks. et 4- halogen-, 2,4-dihalogen-, 3,4-dihalogen- eller 3,5-dihalogen-benzyl-radikal, så som et 4-brom-, 2-fluor-4-brom-, 2-fluor-4-jod-, 3,4-diklor-, 3-klor-4-brom- eller 3,5-diklor-benzyl-radikal.
Spesielle grupper av forbindelser med formel I er de følgende forbindelser med formel I hvor
(a) R"^ er et (1-12C) alkyl- eller usubstituert benzylradikal; og benzenringen A bærer minst én halogensubstituent; (b) R"<*>" er et fenyl-, cinnamyl- eller naftylmetylradikal hvis aromatiske ringer eventuelt bærer ett eller to halogenradikaler, og benzenringen A er usubstituert eller bærer minst én halogensubstituent; og (c) R"*" er et benzylradikal som bærer én, to eller tre substituenter valgt uavhengig fra halogen-, trifluormetyl-, cyano-, hydroksy-, nitro-, metyl- og metoksyradikaler, og benzenringen A er usubstituert eller bærer én eller to substituenter som angitt ovenfor;
og de farmasøytisk godtagbare salter av hver av de nevnte grupper forbindelser.
En foretrukket gruppe forbindelser med formel I er de
hvor R"<*>" og benzenringen A har en hvilken som helst av de foretrukne betydninger som er spesifikt definert ovenfor, og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
En annen foretrukket gruppe forbindelser med formel I om-fatter de hvor R er et 3,4-diklorbenzyl-, 2-fluor-4-brombenzyl-, 3-klor-4-brombenzyl- eller 2-fluor-4-jodbenzyl-radikal, og benzenringen A er usubstituert eller bærer 5'-fluor-, 5'-klor-, 5'-brom-, 5',6'-difluor- eller 5',6'-diklor-substituenter; og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
Spesielle forbindelser med formel I er beskrevet i eksemplene. Av disse er de følgende forbindelser av spesiell interesse: 1'- (3,4-diklorbenzyl)-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion,
1'-(2-fluor-4-brombenzyl)-spiro[imidazolidin-4,31 - indolin]-2,2',5-trion,
1'-(3,4-diklorbenzyl)-5<1->fluorspiro[imidazolidin-4,3<1->indolin]-2,2',5-trion,
1'-(3-klor-4-brombenzyl)-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion,
1'- (3,4-diklorbenzyl)-5'-klorspiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion,
1'- (2-fluor-4-brombenzyl)-5'-klorspiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion,
1' - (3 ,4-diklorbenzyl.) -5 ' -bromspiro [imidazolidin-4 , 3 ' - indolin]-2,2',5-trion,
1'- (2-fluor-4-brombenzyl)-5'-fluorspiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2<1>,5-trion,
1'-(3,4-diklorbenzyl)-5', 6'-diklorspiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion,
1'- (3,4-diklorbenzyl)-51,6'-difluorspiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion og
1<1->(2-fluor-4-jodbenzyl)-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion,
eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
Spesielle farmasøytisk godtagbare salter med formel I er f.eks. alkalimetall- og jordalkalimetallsalter så som natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesiumsalter, aluminium-eller ammoniumsalter, eller salter med organiske baser så som trietanolamin, som danner farmasøytisk godtagbare kationer.
Forbindelsene med formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen som følger:
(a) Ved omsetning av et indolin-2,3-dion med formelen:
med et alkalimetallcyanid, og ammoniumkarbonat eller -karbamat.
Et egnet alkalimetallcyanid er f.eks. natrium- eller kaliumcyanid.
Det vil forstås at fremgangsmåte (a) er et eksempel på Bucherer-Bergs syntese av imidazolidin-2,4-dioner (hydantoiner) som er velkjent i litteraturen (se E. Ware i Chemical Reviews, 1950, 4j>, 422-425) , og at en slik reaksjon derfor kan skje gjennom et hydroksynitril med formelen: og/eller et amino-nitril med formelen:
Fremgangsmåte (a) kan derfor utføres ved separat eller in situ fremstilling av et mellomprodukt med formel IV (f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel III med hydrogencyanid), fulgt av omsetning av mellomproduktet med ammoniumkarbonat eller -karbamat. Tilsvarende kan fremgangsmåte (a) utføres ved separat eller in situ fremstilling av et mellomprodukt med formel V (f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel III med ammoniakk og hydrogencyanid) fulgt av omsetning av mellomproduktet med karbondioksyd, som hensiktsmessig kan tilveiebringes som ammoniumkarbonat eller -karbamat.
Fremgangsmåten kan hensiktsmessig foretas i et oppløsnings-middel eller fortynningsmiddel, f.eks. i en (1-4C) alkanol så som metanol eller etanol, eller i etylenglykol eller dietylen-glykol, fortrinnsvis inneholdende vann, og f.eks. ved en temperatur i området 20-100°C.
Ammoniumkarbonatet eller -karbamatet kan eventuelt dannes in situ på vanlig måte. Utgangsmaterialene med formel III kan oppnås ved vanlige metoder innen indol-kjemien. De forbindelser med formel III hvor R"<*>" er forskjellig fra et fenylradikal, kan f.eks. fremstilles ved omsetning av et indolin-2,3-dion med formel III hvor R er erstattet med hydrogen, med det passende alkyl- eller aralkylhalogenid, f.eks. et klorid, bromid eller jodid, i nærvær av en base så som natrium- eller kaliumhydroksyd i dimetylsulfoksyd ved en temperatur på 20-40°C.
De utgangsmaterialer med formel III hvor R"<*>" er et fenylradikal, kan f.eks. fremstilles ved kondensasjon av det passende difenylamin med oksalylklorid og aluminiumklorid som beskrevet i US-patent 3.509.149.
(b) Ved omsetning av en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen R 2 .X hvor R 2 har samme betydning som R"*" bortsett fra et f enylradikal, og X er et halogenradikal, f.eks. et klor-, brom- eller jod-radikal, eller et aryl- eller alkylsulfonyloksyradikal, f.eks. et toluen-p-sulfonyloksy- eller metylsulfonyloksy-radikal, i
nærvær av en passende base.
Det vil forstås at vanligvis foretrekkes å anvende
ca. tre molekvivalenter base og en ekvivalent av forbindelsen
2
med formel R .X.
En særlig egnet base er f.eks. en sterk base så som et alkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrid, så som natrium-eller kaliumhydroksyd eller -karbonat og natrium- eller kalium-hydrid.
Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. i en (1-4C) alkanol så som metanol eller etanol eller i N,N-dimetylformamid, eventuelt blandet med vann, når et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat anvendes, eller i et ikke-vandig oppløsningsmiddel så som dimetylsulfoksyd eller N,N-dimetylformamid, når et alkalimetall-hydrid anvendes.
Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis ved en temperatur på f.eks. 20-40°C, og vanligvis med forholdsvis kort reaksjonstid for å minimalisere alkylering av imidazolidin-nitrogenatomene.
Utgangsmaterialene med formel VI kan fremstilles ved standardmetoder innen den organiske kjemi som er kjent for syntese av analoge forbindelser, f.eks. som beskrevet av Otomasu et alia (Chem. Pharm. Bull., 1975, 2J3, 1431-1435). De kan således fremstilles ved en fremgangsmåte analog med fremgangsmåte (a) beskrevet ovenfor, men ved å starte fra det passende 1- (usubstituerte)-indolin-2,3-dion. Sistnevnte forbindelser er også lett tilgjengelige ved kjente metoder fra den organiske kjemi.
(c) Ved omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor R 3 er et acyl- eller tri-[(1-4C)alkyl]silyl-radikal,
med ammoniumkarbonat eller -karbamat.
En særlig betydning for R 3 når den er et acylradikal er f.eks. et (1-6C)alkanoylradikal så som acetyl eller propionyl,
et fenylsulfonyl-, toluen-p-sulfonyl- eller benzoyl-radikal.
En særlig betydning for R 3 når den er et tri[(1-4C)-alkyl]silyl-radikal, er f.eks. et trimetylsilylradikal.
Det vil sees at fremgangsmåte (c) er en modifikasjon av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte (a), og lignende reaksjons-betingelser kan derfor anvendes. Likeledes kan ammoniumkarbonat eller -karbamat dannes in situ om ønsket.
Utgangsmaterialene med formel VII kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter. Således kan de fremstilles ved å om-sette et hydroksynitril med formel IV (som selv fremstilles som beskrevet i fremgangsmåte (a) ved omsetning av et indolin-2,3-dion med hydrogencyanid) med et passende acyl- eller tri-[(1-4C)alkyl]silyl-halogenid, f.eks. acetyl-, propionyl-, fenylsulfonyl-, toluen-p-sulfonyl-, benzoyl- eller trimetyl-silylklorid, på vanlig måte.
Alternativt kan de forbindelser med formel VII hvor R 3 er et tri-[(1-4C)alkyl]silyl-radikal, hensiktsmessig fremstilles ved omsetning av et passende indolin-2,3-dion med et tri-[ (1-4C)alkyl]silyl-cyanid, f.eks. trimetylsilylcyanid, f.eks. ved .en temperatur i området 15-40°C og i et ikke-vandig opp-løsningsmiddel, f.eks. 1,2-dimetoksyetan. (d) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor benzenringen A bærer en nitro-substituent og/eller R er et benzylradikal som bærer en nitro-substituent, nitreres den tilsvarende forbindelse med formel I hvor benzenringen A og/eller radikalet R bærer ikke mer enn to substituenter.
Nitreringen kan utføres under vanlige betingelser, f.eks.
i nærvær av svovelsyre, under anvendelse av salpetersyre ved en temperatur f.eks. i området 0 til 30°C, eller under anvendelse av rykende salpetersyre ved en temperatur f.eks. i området
-20 til 10°C.
(e) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor benzenringen A bærer en klor- eller brom-substituent, kloreres eller bromeres den tilsvarende forbindelse med formel I hvor benzenringen A er usubstituert.
Kloreringen eller bromeringen kan utføres under anvendelse av vanlige fremgangsmåter, f.eks. under anvendelse av elementært klor eller brom, eventuelt i nærvær av en Friedel-Crafts katalysator så som jern(III)klorid, jern(III)bromid eller jern-pulver, ved en temperatur i området f.eks. 10 til 100°C og i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. kloroform, nitrobenzen eller eddiksyre.
Alternativt kan kloreringen eller bromeringen utføres under anvendelse av sulfurylklorid eller -bromid, eventuelt i nærvær av jod som katalysator, f.eks. ved en temperatur i området 10 til 100°C, og i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. eddiksyre eller kloroform.
(f) For fremstilling av en forbindelse med formel I
hvor benzenringen A og/eller R bærer et hydroksyradikal, dealkyleres den tilsvarende forbindelse med formel I hvor benzenringen A og/eller R"** bærer et (1-4C) alkoksy-radikal.
Dealkyleringen kan utføres under anvendelse av vanlige metoder, f.eks. ved anvendelse av en blanding av en organisk tertiær base så som pyridin, kinolin eller (l-4C)alkyl-derivater derav, sammen med en mineralsyre, f.eks. saltsyre eller bromhydrogensyre, ved en temperatur i området f.eks. 80 til 150°C. Den organiske tertiære base kan hensiktsmessig anvendes i overskudd og virke som oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel.
Når et farmasøytisk godtagbart salt ønskes, omsettes en forbindelse med formel I med en passende base som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart kation, under anvendelse av en vanlig metode.
Når en optisk aktiv form av en forbindelse med formel I ønskes, kan en racemisk form av nevnte forbindelse omsettes med en optisk aktiv form av en egnet organisk base, f.eks. brucin, kiniin eller 2-pipekolin, fulgt av vanlig separering av den således erholdte diastereoisomere blanding av salter, f.eks.
ved fraksjonert krystallisasjon fra et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. en (1-4C)alkanol, hvorefter den optisk aktive form av nevnte forbindelse kan frigjøres ved behandling med en syre under anvendelse av en vanlig metode, f.eks. under anvendelse av en vandig mineralsyre så som fortynnet saltsyre.
Evnen til å hemme enzymet aldose-reduktase kan påvises ved den følgende standard laboratorieundersøkelse. Rotter gjøres diabetiske (som vises ved at alvorlig glukosuria er til stede) ved administrering av streptozotocin. Dyrene behandles derefter daglig med prøveforbindelsen i 5 dager. Derefter avlives dyrene, og øyelinsene og hoftenervene fjernes. Efter standard opp-arbeidelse bestemmes gjenværende sorbitolmengde i hvert vev ved gass-væske-kromatografi efter omdannelse til polytrimetyl-silyl-derivatene. Hemning av aldose-reduktase in vivo bedømmes derefter ved å sammenligne gjenværende sorbitolmengder i vev fra den behandlede diabetiske gruppe av rotter med tilsvarende verdier fra en ubehandlet gruppe diabetiske rotter og en ubehandlet, normal gruppe rotter.
Alternativt kan det anvendes en modifisert prøve hvor rotter som er gjort diabetiske med streptozotocin, behandles daglig med prøveforbindelsen i to dager. Efter 2-4 timer fra den siste dose avlives dyrene og hoftenervene tas ut og under-søkes med hensyn til gjenværende sorbitolmengder som beskrevet ovenfor.
Foretrukne forbindelser ved begge disse prøver reduserer gjenværende sorbitolmengder til mengder som er omtrentlig som hos normale, ubehandlede rotter. Imidlertid frembringer vanligvis forbindelsene med formel I betydelig hemning av enzymet aldose-reduktase ved en oral dose på 100 mg/kg eller mye mindre. Som en illustrasjon frembringer således både 1<1->(3,4-diklorbenzyl) -spiro [imidazolidin-4 , 3 1 -indolin] -2 , 2 ' ,5-trion og 1<1->(2-fluor-4-brombenzyl)-spiro[imidazolidin-4,3<1->indolin]-2,2',5-trion en gjenværende sorbitolmengde i hoftenerven, som er omtrentlig 20% av den man finner hos ubehandlede diabetiske rotter som kontroll, efter oral administrering av 10 mg/kg i 5 dager. Ingen vesentlige toksiske eller andre uønskede virkninger ble påvist med forbindelsene med formel I ved 100 mg/kg ved de ovenfor beskrevne undersøkelser.
Foretrukne forbindelser med formel I reduserer vanligvis den gjenværende sorbitolmengde i hoftenerven til den samme som hos normale, ubehandlede rotter, ved administrering i en oral dose i området 5 til 20 mg/kg.
Evnen til å hemme enzymet aldose-reduktase kan også påvises in vitro. Således isoleres renset aldose-reduktase på kjent måte fra storfe-linser. Den prosentvise hemning av dette enzyms evne in vitro til å redusere aldoser til flerverdige alkoholer, og særlig til å redusere glukose til sorbitol, ved hjelp av en prøveforbindelse bestemmes derefter under anvendelse av standard spektrofotometriske metoder. Ved denne undersøkelse viser forbindelsene med formel I vanligvis betydelig hemning av enzymet aldose-reduktase ved en konsentrasjon på ca. 10 eller langt mindre.
Når en forbindelse med formel I anvendes for å frembringe en virkning på enzymet aldose-reduktase i varmblodige dyr,
kan det administreres særlig oralt i en daglig dose på 0,5 til 25 mg/kg, som svarer til en total daglig dose i området 10 til 750 mg for et menneske, eventuelt gitt i flere doser.
Forbindelsene med formel I kan administreres i form av farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bære-middel.
Oppfinnelsen vil i det følgende bli illustrert ved hjelp av eksempler hvor, hvis ikke annet er angitt: (i) alle inndampninger ble foretatt ved rotasjonsinndampning i vakuum, (ii) alle operasjoner ble foretatt ved romtemperatur, dvs. i området 18-26°C, (iii) petroleter (k.p. 60-80°C) betegnes som "petroleter 60-80" og andre petroleterfraksjoner tilsvarende, (iv) alle forbindelser med formel I ble fullstendig beskrevet på grunnlag av mikroanalyse og NMR- og IR-spektroskopi, og (v) utbytter (hvor slike er gitt) er som illustrasjon, og er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåelige.
Eksempel 1
En blanding av 1-(3,4-diklorbenzyl)-indolin-2,3-dion
(12,0 g), ammoniumkarbonat (36,0 g) og kaliumcyanid (5,2 g) i metanol (300 ml) og vann (300 ml) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling ved 95-100°C i 3 timer. Den erholdte, mørkfarvede oppløsning ble noe avkjølt og avfarvende trekull (3,0 g) ble tilsatt. Blandingen ble derefter oppvarmet ved 95-100°C, og all metanolen fikk avdestilleres. Den varme blanding ble derefter separert ved filtrering, og residuet ble vasket med varmt vann. Filtrat og vaskevæsker ble samlet, avkjølt og surgjort med konsentrert saltsyre til pH 2. Det utskilte, lyse-brune, faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann, luft-tørret og omkrystallisert to ganger fra etylacetat/petroleter 60-80
(4:1 volum/volum). Man fikk således 1'-(3,4-diklorbehzyl)-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2<1>,5-trion (3,3 g), sm.p. 269-271°C.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En etanoloppløsning av kaliumhydroksyd (100 ml av en
IM oppløsning) ble satt til en omrørt oppløsning av indolin-2,3-dion (isatin) (14,7 g) i dimetylsulfoksyd (200 ml). Efter 10 minutter ble en oppløsning av 3,4-diklorbenzylklorid
(21,5 g) i dimetylsulfoksyd (10 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 72 timer og ble derefter hellet i vann (600 ml). Det dannede, faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann, luft-
tørret og omkrystallisert fra etylacetat/petroleter 60-80
(3:2 volum/volum). Man fikk således 1-(3,4-diklorbenzyl)-indolin-2,3-dion (13,8 g), sm.p. 183-184°C.
Eksempler 2- 5
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, men vea* å starte fra det passende indolin-2,3-dion med formel III, ble de følgende forbindelser med formel I fremstilt:
De nødvendige utgangsmaterialer med formel III ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel I, under anvendelse av det passende isatin og halogenid med formelen R^.X. De følgende egenskaper og utbytter ble oppnådd:
Eksempler 6- 33
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, men ved å starte fra det passende indolin-2,3-dion med formel III, ble de følgende forbindelser med formel I fremstilt:
Fotnote (a): renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av 1:3 volum/volum etylacetat/toluen som elueringsmiddel.
De nødvendige utgangsmaterialer med formel III ble generelt fremstilt ved en fremgangsmåte analogt med den som er beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1, ved å starte med det passende substituerte indolin-2,3-dion og halogenid med formel R''".X, og hadde de følgende egenskaper:
1-fenylindolin-2,3-dion (for eksempel 33) ble oppnådd som et fast stoff, sm.p. 138-139°C (omkrystallisert fra propan-2-ol) i 56% utbytte ved fremgangsmåten ifølge US-patent 3.509.149.
Eksempel 34
Sulfurylklorid (16,0 ml) ble i løpet av 10 minutter satt til en omrørt blanding av 1'-(3,4-diklorbenzyl)spiro[imidazolidin-4 ,31-indolin]-2,21,5-trion (28,2 g) i eddiksyre (400 ml). Den erholdte blanding ble derefter omrørt ved 60-65°C i 40 minutter. Den dannede, klare oppløsning ble hellet i vann (3 1). Det utfelte, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og lufttørret. Omkrystallisering av det således erholdte urensede, faste stoff fra vandig propan-2-ol ga 1'-(3,4-diklorbenzyl)-5<1->klorspiro[imidazolidin-4,3<1->indolin]-2,2',5-trion (15,4 g), sm.p. 257-259°C.
Eksempler 35- 37
Rykende salpetersyre (0,2 ml) ble i løpet av 10 minutter satt til en omrørt oppløsning av 11 -(3,4-diklorbenzyl)spiro-[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2<1>,5-trion (1,79 g) i konsentrert svovelsyre (1,5 ml) som ble holdt ved en temperatur på 0-5 C. Reaksjonsblandingen ble derefter omrørt ved 0-5°C i 1 time og endelig ved 5-20°C i ytterligere 1 time. Oppløsningen ble derefter hellet på knust is (300 g), og den dannede blanding ble ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med vann (3 x 150 ml), derefter med saltoppløsning (100 ml) og tørret (MgS04). Ekstraktene ble inndampet, og den gjenværende olje ble oppløst påny i etylacetat (20 ml). Oppløsningen ble inndampet på kromatografisk silikagel, og det faste residuum ble tilført toppen av en kolonne av samme silikagel tilberedt i toluen. Kolonnen ble eluert med økende konsentrasjoner av etylacetat i toluen (opptil 1:1 volum/volum). Fraksjonene inneholdende hovedkomponenten [TLC: Rf~0,6 på SiO^: elueringsmiddel 1:1 volum/volum EtOAc/toluen] ble samlet og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av toluen, etylacetat og petroleter 60-80 for å gi 1'-(3,4-diklorbenzyl)-5'-nitrospiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion (eksempel 35)
(0,46 g), sm.p. 249-251°C.
Under anvendelse av en lignende fremgangsmåte, men ved
å starte fra henholdsvis 1'-(2-fluor-4-brombenzyl)spiro-[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion og 1'-benzyl-5'-bromspiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion, fikk man: 1' - (2-f luor-4-brom'-5-nitrobenzyl) -5 ' nitrospiro [ir.iidazolidin-4 , 3 1 - indolin]-2,2',5-trion (eksempel 36), sm.p. 180-181°C (omkrystallisert fra i-PrOH/petroleter 60-80) i 36% utbytte; og 1'-(4-nitrobenzyl)-5'-brom-7'-nitrospiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion (eksempel 37), sm.p. 245-246°C (omkrystallisert fra EtOAc/petroleter 60-80) i 7% utbytte.
Eksempler 38- 41
Trimetylsilylcyanid (0,6 g) ble satt til en omrørt opp-løsning av 1-(4-brom-3,5-diklorbenzyl)indolin-2,3-dion (1,2 g)
i tørr 1,2-dimetoksyetan (40 ml). Blandingen ble omrørt i 5 timer for å gi 1-(4-brom-3,5-diklorbenzyl)-3-cyano-3-(tri-metylsilyloksy)-indolin-2-on in situ. En oppløsning av ammonium-
karbonat (6,0 g) i vann (40 ml) ble derefter tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer, avkjølt og inndampet. Residuet ble behandlet med vann (100 ml), og blandingen ble separert ved filtrering. Residuet ble vasket med varmt vann (2 x 50 ml). Det vandige filtrat og vaskevæsker ble avkjølt til 0-5°C og surgjort til pH 4 med 2M saltsyre. Det utfelte, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, lufttørret og omkrystallisert fra vandig N,N-dimetylformamid (DMF) (1:1 volum/volum) for å gi 1'- (4-brom-3,5-diklorbenzyl)spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion (eksempel 38) (0,63 g), sm.p. 290-292°C.
Under anvendelse av en lignende fremgangsmåte, men ved å starte fra det passende l-benzyl-indolin-2,3-dion, ble følgende forbindelser fremstilt: ( Eksempel 39): 1'-(3,4-diklorbenzyl)-6'-klorspiro[imidazolidin-4,3-indolin]-2,2',5-trion, sm.p. 286-287°C (omkrystallisert fra EtOAc/petroleter 60-80) i 57% utbytte.
( Eksempel 40): 1'-(3,4-diklorbenzyl)-5',6'-dimetylspiro-[imidazolidin-4,3-indolin]-2,2',5-trion, sm.p. 262-263°C (omkrystallisert fra EtOAc/petroleter 60-80) i 10% utbytte; og Eksempel 41): 1'-(3,4-diklorbenzyl)-7'-etylspiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion, sm.p. 232-233°C (omkrystallisert fra EtOAc/petroleter 60-80) i 7% utbytte.
De nødvendige utgangsmaterialer med formel III ble oppnådd under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet for det analoge utgangsmateriale i eksempel 1, ved å starte fra det passende indolin-2,3-dion og halogenid med formel R^"X,
og hadde de følgende egenskaper:
Eksempler 42- 4 8
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, men ved å gå ut fra det passende 1-substituerte indolin-2,3-dion med formel III, ble de følgende forbindelser med formel I fremstilt:
De nødvendige utgangsmaterialer med formel III ble erholdt, ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1, dvs. ved omsetning av det passende indolin-2,3-dion med et halogenid med formelen R<1.>X, og hadde de følgende egenskaper:
E ksempler 49- 53
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 38, men ved å starte fra det"passende 1- benzy1-indolin-2,3-dion med formel III og under dannelse av det tilsvarende l-benzyl-3-trimetylsilyloksy-3-cyano-indolin-2- on med formel VII (R 3 = trimetylsilyl) som mellomprodukt, kan de følgende forbindelser med formel I fremstilles:
De nødvendige utgangsmaterialer med formel III ble generelt oppnådd ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1, dvs. ved omsetning av det passende indolin-2,3-dion med et halogenid med formelen R"*". X, og hadde de følgende egenskaper:
Forbindelsen 1- (4-hydroksybenzyl)-indolin-2,3-dion anvendt som utgangsmateriale for eksempel 50 ble erholdt som følger: En etanoloppløsning av kaliumhydroksyd (16,6 g i 400 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av indolin-2,3-dion (isatin)
(43,6 g) i dimetylsulfoksyd (400 ml). Efter 10 minutter ble en oppløsning av 4-acetoksybenzylbromid (76,3 g) i dimetylsulfoksyd (40 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 72 timer og derefter hellet i is/vann (^1000 ml) . Den først dannede gummi krystalliserte langsomt. Det dannede faste stoff ble omkrystallisert fra metanol (500 ml) for å gi 1-(4-acetoksybenzyl)-indolih-2,3-dion som et fast stoff, sm.p. 159-161°C.
Dette faste stoff, sammen med ytterligere materiale erholdt fra moderlutene, ble kromatografert på silikagel (500 g) under anvendelse av toluen inneholdende en økende mengde av etylacetat som elueringsmiddel (opptil 2 5% volum/volum).
De eluatfraksjoner som ble oppsamlet under anvendelse av et elueringsmiddel inneholdende 20-2 5% volum/volum etylacetat, ble samlet og inndampet for å gi 1-(4-hydroksybenzyl)-indolin-2,3-dion som et lavtsmeltende, fast stoff (sm.p. 28-35°C) efter omkrystallisering fra en blanding av toluen og etylacetat.
Fotnote: Det skal forstås at acetoksygruppen hydrolyseres til den ønskede hydroksygruppen under den ovenfor beskrevne kromatografi på silikagel.
Eksempel 54
En blanding av pyridin (20 ml) og konsentrert saltsyre
(20 ml) ble oppvarmet ved ca. 180°C i 20 minutter. 1'-(3,4-diklorbenzyl)-5 *-metoksyspiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion (2,0 g) ble derefter tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet videre i 1 time ved ca. 180°C. Den erholdte oppløsning ble avkjølt og hellet i vann (2O0 ml). Den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml).
De samlede ekstrakter ble vasket med vann (3 x 100 ml), derefter med saltoppløsning (mettet natriumkloridoppløsning) (100 ml), tørret (MgS04) og inndampet. Den resulterende olje ble oppløst i etylacetat (20 ml) og inndampet på kromatografisk silikagel
(10 g), som derefter ble satt til toppen av en kolonne av den samme silikagel (100 g) tilberedt i toluen. Kolonnen ble derefter eluert med toluen inneholdende en økende konsentrasjon av etylacetat (opptil 50% volum/volum). De eluatfraksjoner som ble oppsamlet under anvendelse av et elueringsmiddel inneholdende 50% volum/volum etylacetat, ble samlet og inndampet for å gi 1<1->(3,4-diklorbenzyl)-5'-hydroksy-spiro[imidazolidin-4,3<1->indolin]-2,2<1>,5-trion (0,7 g), sm.p. 296-298°C (efter omkrystallisering fra etylacetat/petroleter 60-80).
Eksempel 55
En filtrert oppløsning av 1<1->(3,4-diklorbenzyl)spiro-[imidazolidin-4,3<1->indolin]-2,2<1>,5-trion (3,76 g) i vann (20 ml) inneholdende natriumhydroksyd (0,40 g) ble inndampet, idet gjenværende spor av vann ble fjernet ved azeotropisk destillasjon med toluen. Man fikk således det tilsvarende mono-natriumsalt i kvantitativt utbytte som et amorft, hygroskopisk, fast stoff med tilfredsstillende mikroanalyse.
Eksempel 56
Natriumhydrid (1,5 g, 50% vekt/vekt dispersjon i mineral-olje) ble satt kontinuerlig til en oppløsning av spiro-[imidazolin-4,3"-indolin]-2,2<1>,5-trion (2,17 g) i N,N-dimetyl-formamid (40 ml) og vann (20 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter, og derefter ble en oppløsning av 3,4-diklorbenzylklorid (1,95 g) i tetrahydrofuran (5 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Den erholdte oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og derefter hellet i vann (150 ml). Blandingen ble surgjort med konsentrert saltsyre og derefter ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (3 x 100 ml), derefter med mettet natriumkloridoppløsning (100 ml), tørret (MgSO^) og inndampet. Det gjenværende, faste stoff ble oppløst i kloroform og renset ved kromatografi på silikagel (25 g) under anvendelse av en økende konsentrasjon av etylacetat i cykloheksan som elueringsmiddel. Inndampning av de etylacetatrike fraksjoner ga 1'-(3,4-diklorbenzyl)-spiro[imidazolidin-4,3<1->indolin]-2,2'-5-trion identisk med det som ble oppnådd i eksempel 1.
Eksempel 57
(dl)-1'-(3,4-diklorbenzyl)-spiro[imidazolidin-4,3<1->indolin]-2,2',5-trion (4,4 g) ble satt til 61,5 ml av en 0,19M oppløsning av (1)-N,N,N-trimetyl-(1-fenyletyl)ammoniumhydroksyd. Blandingen ble oppvarmet for å lette oppløsning og ble derefter inndampet. Residuet ble oppløst i varm propan-2-ol (11 ml). Den erholdte oppløsning ble avkjølt til 0°C i 48 timer. Det dannede, krystallinske, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald propan-2-ol (5 ml), derefter med petroleter 40-60 (20 ml) og omkrystallisert to ganger fra propan-2-ol for å gi det (d)-diastereoisomere salt av (1)-N,N,N-trimetyl-(1-fenyletyl)ammoniumhydroksyd og (d)-11 - (3,4-diklorbenzyl)-spiro[imidazolidin-4,31-indolin]-2,2',5-trion (1,6 g) , sm.p. 148-150°C, [ot]^<3> +32,8° (c 1,4, MeOH).
Saltet (1,6 g) ble oppløst i vann (10 ml) og metanol
(3 ml), og oppløsningen ble surgjort med konsentrert saltsyre (1 ml). Det utfelte, faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol for å gi (d)-1'-(3,4-diklorbenzyl) -spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion,
sm.p. 199-200°C, U]^<3> +41° (c 1,6, MeOH).
Utgangsoppløsningen av det kvartære ammoniumhydroksyd ble fremstilt ved å føre en vandig oppløsning av (1)-N,NfN-tri-metyl (1-f enyletyl) ammoniumjodid (27,8 g) (I, Angres og H.E. Zieger, J. Org. Chem. 1975, 40, 1457-1460) ned i en kolonne med anionebytter ("Amberlite" IRA 401, 200 g) som var nyomdannet til hydroksydformen.
Det skal forstås at andre enkle enantiomerer av optisk aktive kvartære ammoniumhydroksyder, f.eks. N,N,N-trimetyl-(1-mety1-2-hydroksy-2-fenyletyl)ammoniumhydroksyd, også kan anvendes for å spalte racemiske former av forbindelser med formel I.
Eksempel 58
En blanding av 3-benzyloksykarbonyloksy-l-(3,4-diklorbenzyl) -3-cyanoindolin-2-on (1,0 g) og ammoniumkarbamat (5,0 g)
i etanol (20 ml) og vann (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 3 timer. Blandingen ble avfarvet ved tilsetning av pulverisert trekull (0,5 g), konsentrert til lite volum og filtrert. Filtratet ble avkjølt, surgjort og derefter ekstrahert med etylacetat (100 ml). Ekstrakten ble vasket med vann, derefter med mettet natriumkloridoppløsning, tørret
(MgSO^) og inndampet. Det faste residuum ble omkrystallisert
to ganger fra en blanding av etylacetat og 60-80 bensin for å gi 1<1->(3,4-diklorbenzyl)-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion (0,15 g), sm.p. 267-269°C.
Utgangsmaterialet ble erholdt som følger:
En blanding av 1-(3,4-diklorbenzyl)indolin-2,3-dion
(24,5 g), kaliumcyanid (5,2 g) og benzyltrimetylammoniumklorid (0,6 g) ble kraftig omrørt med vann (40 ml) og metylenklorid (400 ml). En oppløsning av benzyloksykarbonylklorid (23,0 ml)
i metylenklorid (120 ml) og en blanding av 2M natriumhydroksyd-oppløsning (50 ml) med vann (90 ml) ble satt separat dråpevis til den omrørte reaksjonsblanding i løpet av 2 timer. Da tilsetningene var fullstendige, ble blandingen omrørt i ytterligere 15 timer, filtrert gjennom diatoméjord og separert. Den vandige fase ble ekstrahert med mer metylenklorid (500 ml). Samlet organisk fase og ekstrakt ble vasket med vann (2 x
300 ml), mettet natriumklorid (300 ml) og derefter tørret (MgSO^). Inndampning av den organiske fase ga 3-benzyloksy-karbonyloksy-l- (3,4-diklorbenzyl)-3-cyano-indolin-2-on (16,0 g), sm.p. 110-112°C efter to omkrystalliseringer fra etanol.
Eksempel 59
Anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 58, men ved å starte med 3-benzoyloksy-l-(3,4-diklorbenzyl)-3-cyanoindolin-2-on, fikk man 1'-(3,4-diklorbenzyl) -spiro [imidazolidin-4,31-indolin]-2,2',5-trion,
smp. 266-268°C i 40 % utbytte.
3-benzoyloksy-mellomproduktet som ble anvendt som urgangsmateriale, ble oppnådd ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den som er anvendt for utgangsmaterialet i eksempel 58, men under anvendelse av benzoylklorid istedenfor benzyloksykarbonylklorid som acyleringsmiddel. Man fikk således 3-benzoyloksy-l-(3,4-diklorbenzyl)-3-cyanoindolin-2-on, smp. 145-146°C i 48 % utbytte.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk aktivt 1'-substituert spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2<1>,5-trion med formelen:hvor R"*" er et (1-12C) alkylradikal, et fenyl-, naftylmetyl-eller cinnamylradikal hvis aromatiske ringer eventuelt bærer ett eller to halogenradikaler, eller R"*" er et benzylradikal som eventuelt bærer én, to eller tre substituenter valgt uavhengig av hverandre fra halogen-, trifluormetyl-, (1-4C) alkyl-, (1-4C) alkoksy-, nitro-, cyano- og hydroksy-radikaler; og benzenringen A bærer eventuelt en substituent valgt fra halogen-, (1-4C) alkyl-, (1-4C) alkoksy-, nitro- og hydroksy-radikaler, eller bærer to halogen- eller (l-4C)alkyl-substituenter, eller bærer en halogensubstituent sammen med en (1-4C) alkyl- eller nitrosubstituent; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav; men unntatt de forbindelser hvor R er et metyl-, etyl-, n-propyl- eller usubstituert benzyl-radikal, og benzenringen A er usubstituert, karakterisert ved at a) et indolin-2,3-dion med formelen: omsettes med et alkalimetallcyanid, og ammoniumkarbonat eller -karbamat; b) en forbindelse med formelen: omsettes med en forbindelse med formelen R 2 .X hvor R 2har samme betydning som R"*" bortsett fra et f enylradikal, og X er et halogen- eller et aryl- eller alkyl-sulfonyloksyradikal, i nærvær av en egnet base; c) en forbindelse med formelen: hvor R 3 er et acyl- eller tri- [ (1-4C)alkyl]silyl-radikal, med ammoniumkarbonat eller -karbamat; (d) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor benzenringen A bærer en nitrosubstituent og/eller R^" er et benzylradikal som bærer en nitrosubstituent, nitreres den tilsvarende forbindelse med formel I hvor benzenringen A er usubstituert eller bærer en enkel substituent og/eller R''" er et usubstituert benzylradikal eller et benzylradikal som bærer én eller to substituenter; e) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor benzenringen A bærer en klor- eller brom-substituent, kloreres eller bromeres den tilsvarende forbindelse med formel I hvor benzenringen A er usubstituert; eller f) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor benzenringen A og/eller R bærer et hydroksyradikal, dealkyleres den tilsvarende forbindelse med formel I hvor benzenringen A og/eller R<1> bærer et (1-4C) alkoksy-radikal; hvorefter, når en optisk aktiv form av forbindelsen med formel I ønskes, en racemisk form av nevnte forbindelse omsettes med en optisk aktiv form av en egnet organisk base fulgt av vanlig separering av den således erholdte diastereoisomere blanding av salter, og frigjøring av den optisk aktive form fra nevnte forbindelse ved behandling med syre på vanlig måte; og når et farmasøytisk godtagbart salt ønskes, omsettes en forbindelse med formel I med en passende base som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart kation, under anvendelse av en vanlig metode, idet R"<*>" og benzenringen A har de i ingressen angitte betydninger.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7939235 | 1979-11-13 | ||
| GB8026459 | 1980-08-13 | ||
| GB8029760 | 1980-09-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO803411L NO803411L (no) | 1981-05-14 |
| NO154842B true NO154842B (no) | 1986-09-22 |
| NO154842C NO154842C (no) | 1987-01-07 |
Family
ID=27260798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803411A NO154842C (no) | 1979-11-13 | 1980-11-12 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive 1'-substituerte spiro-(imidazolidin-4,3'-indolin)-2,2', 5-trioner. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4490381A (no) |
| EP (1) | EP0028906B1 (no) |
| KR (2) | KR840002213B1 (no) |
| AT (1) | ATE9697T1 (no) |
| AU (1) | AU532110B2 (no) |
| CA (1) | CA1161848A (no) |
| DD (1) | DD158401A5 (no) |
| DE (1) | DE3069372D1 (no) |
| DK (1) | DK484880A (no) |
| ES (3) | ES496811A0 (no) |
| FI (1) | FI70023C (no) |
| GR (1) | GR71855B (no) |
| IE (1) | IE50332B1 (no) |
| IL (1) | IL61426A (no) |
| NO (1) | NO154842C (no) |
| NZ (1) | NZ195446A (no) |
| PH (1) | PH16511A (no) |
| PL (1) | PL129212B1 (no) |
| PT (1) | PT72056B (no) |
| YU (1) | YU289080A (no) |
| ZW (1) | ZW27380A1 (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52879B1 (en) * | 1981-05-12 | 1988-03-30 | Ici Plc | Pharmaceutical spiro-hydantoin derivatives |
| ZA832679B (en) * | 1982-05-07 | 1983-12-28 | Ici Plc | Indoline derivatives |
| AU566869B2 (en) * | 1982-05-11 | 1987-11-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Spiro (imidazolidine-4,3'-indoline) 2,2',5-triones |
| GB2119797B (en) * | 1982-05-11 | 1985-09-04 | Ici Plc | Fluoroalkyl derivatives |
| GB8331194D0 (en) * | 1982-12-20 | 1983-12-29 | Ici Plc | Chemical process |
| GB8312379D0 (en) * | 1983-05-05 | 1983-06-08 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US4464380A (en) * | 1983-05-25 | 1984-08-07 | Pfizer Inc. | Imidazolidinedione derivatives |
| US4533667A (en) * | 1983-05-25 | 1985-08-06 | Pfizer Inc. | Imidazolidinedione derivatives |
| US4567278A (en) * | 1984-03-26 | 1986-01-28 | Imperial Chemical Industries Plc | Process for racemizing certain spiro compounds |
| US4762839A (en) * | 1985-06-06 | 1988-08-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Quinazolinone copmpounds useful for the prophyloxis and treatment of diabetic complications |
| JPS63132889A (ja) * | 1986-11-21 | 1988-06-04 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | キナゾリノン誘導体 |
| WO1992007830A2 (en) * | 1990-10-29 | 1992-05-14 | Pfizer Inc. | Oxindole peptide antagonists |
| FR2708606B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-27 | Sanofi Sa | Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| JP2009526044A (ja) * | 2006-02-07 | 2009-07-16 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規な化合物ｉ |
| TW200801011A (en) | 2006-02-07 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | New compounds II |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2683718A (en) * | 1952-01-11 | 1954-07-13 | Searle & Co | Spiro-[xanthene-9, 4'-imidazolidine]-2, 5-dione |
| JPS50137976A (no) * | 1974-04-23 | 1975-11-01 | ||
| SE422371B (sv) * | 1975-12-12 | 1982-03-01 | Aminkemi Ab | Sett att generera en ph-funktion for anvendning vid elektrofores |
| US4117230A (en) * | 1976-10-18 | 1978-09-26 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4147795A (en) * | 1977-02-11 | 1979-04-03 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4130714A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
| US4127665A (en) * | 1978-01-18 | 1978-11-28 | Pfizer Inc. | Thienohydantoin derivatives |
| US4147797A (en) * | 1978-08-11 | 1979-04-03 | Pfizer Inc. | Spiro-furanohydantoin derivatives |
| US4181728A (en) * | 1978-11-16 | 1980-01-01 | Pfizer Inc. | Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives |
| US4176185A (en) * | 1979-01-22 | 1979-11-27 | Pfizer Inc. | Spiro-quinolylhydantoins |
| US4181729A (en) * | 1979-03-21 | 1980-01-01 | Pfizer Inc. | Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives |
| US4193996A (en) * | 1979-04-04 | 1980-03-18 | Pfizer Inc. | Spiro-quinolone hydantoins |
| US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
-
1980
- 1980-10-29 AU AU63813/80A patent/AU532110B2/en not_active Ceased
- 1980-10-29 IE IE2239/80A patent/IE50332B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-29 US US06/201,973 patent/US4490381A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-31 DE DE8080303890T patent/DE3069372D1/de not_active Expired
- 1980-10-31 AT AT80303890T patent/ATE9697T1/de active
- 1980-10-31 EP EP80303890A patent/EP0028906B1/en not_active Expired
- 1980-11-03 GR GR63268A patent/GR71855B/el unknown
- 1980-11-03 NZ NZ195446A patent/NZ195446A/xx unknown
- 1980-11-04 CA CA000363966A patent/CA1161848A/en not_active Expired
- 1980-11-06 IL IL61426A patent/IL61426A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-11-10 ZW ZW273/80A patent/ZW27380A1/xx unknown
- 1980-11-11 PH PH24843A patent/PH16511A/en unknown
- 1980-11-12 DD DD80225136A patent/DD158401A5/de unknown
- 1980-11-12 PL PL1980227789A patent/PL129212B1/pl unknown
- 1980-11-12 FI FI803539A patent/FI70023C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-11-12 YU YU02890/80A patent/YU289080A/xx unknown
- 1980-11-12 KR KR1019800004336A patent/KR840002213B1/ko active IP Right Grant
- 1980-11-12 NO NO803411A patent/NO154842C/no unknown
- 1980-11-13 PT PT72056A patent/PT72056B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-11-13 ES ES496811A patent/ES496811A0/es active Granted
- 1980-11-13 DK DK484880A patent/DK484880A/da not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-12-01 ES ES507617A patent/ES507617A0/es active Granted
- 1981-12-01 ES ES507616A patent/ES8301992A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-07-24 KR KR1019840004392A patent/KR850001228B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO154842B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive 1'-substituerte spiro-(imidazolidin-4,3'-indolin)-2,2', 5-trioner. | |
| NO154346B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ftalazin-4-yl-eddiksyrederivater. | |
| EP0065392B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives | |
| EP0065407B1 (en) | Pharmaceutical spiro-succinimide derivatives | |
| EP0066378B1 (en) | Pharmaceutical spiro-hydantoin derivatives | |
| US4581366A (en) | Aldose reductase inhibition by spiro indoline derivatives | |
| SU1066462A3 (ru) | Способ получени 1-замещенного-спиро- @ имидазолидин-4,3-индолин @ -2,2,5-триона или его солей,рацематов или оптически активных изомеров | |
| EP0065393B1 (en) | Pyrrole derivatives | |
| EP0168181B1 (en) | Cyclic amides | |
| GB2098212A (en) | Process for preparing 1'-substituted- spiro imidazolidine-4,3'- indoline-2,2',5-triones | |
| NO831654L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive spiro-imidazolidin-indolin-derivater | |
| NZ204159A (en) | 1'-substituted spiro-(oxazolidine-5,3'-indoline)-2,2',4-trione derivatives and pharmaceutical compositions | |
| KR100248370B1 (ko) | (-)-3(s)-메틸피리도 벤즈옥사진 중간 유도체의 제조방법 | |
| PL128961B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of substituted indolin-2-one | |
| NO834687L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av racemiske spiro imidazolin- eller pyrrolidin-indolin-derivater | |
| KR820001929B1 (ko) | 프탈라진-4-일아세트산의 제조방법 |