PL129212B1 - Process for preparing novel derivatives of substituted indolin-2-one - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of substituted indolin-2-one Download PDFInfo
- Publication number
- PL129212B1 PL129212B1 PL1980227789A PL22778980A PL129212B1 PL 129212 B1 PL129212 B1 PL 129212B1 PL 1980227789 A PL1980227789 A PL 1980227789A PL 22778980 A PL22778980 A PL 22778980A PL 129212 B1 PL129212 B1 PL 129212B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- benzyl
- compound
- radical
- fluoro
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N Oxindol Natural products C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 125000004095 oxindolyl group Chemical class N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 title 1
- -1 1'-substituted spiro[imidazolidine-4,3'-indoline]-2,2',5-triones Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical group [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N ammonium carbamate Chemical compound [NH4+].NC([O-])=O BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 2
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 abstract description 10
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 abstract description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 4
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 abstract description 4
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 28
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 7
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 6
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical class 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAHZIGHCEBUNGT-QMGFNSACSA-N (5r,6s,7s,8r,9r)-6,7,8-trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)C[C@]11C(=O)NC(=O)N1 QAHZIGHCEBUNGT-QMGFNSACSA-N 0.000 description 1
- KGRJPLRFGLMQMV-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]indole-2,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=O KGRJPLRFGLMQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLVZMBDMNUAPOI-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC([NH3+])C1=CC=CC=C1 YLVZMBDMNUAPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBLNCRVEYJNER-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1.C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 YPBLNCRVEYJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEUWUBXEOFFOOX-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CBr)C=C1 MEUWUBXEOFFOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical group [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHSPZWFNPFDGX-UHFFFAOYSA-N [N].CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [N].CC1=CC=CC=C1 JPHSPZWFNPFDGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940053195 antiepileptics hydantoin derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N dichloroisocyanuric acid Chemical compound ClN1C(=O)NC(=O)N(Cl)C1=O CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- FZJCXIDLUFPGPP-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;toluene Chemical compound CC(C)O.CC1=CC=CC=C1 FZJCXIDLUFPGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych podstawionego indolin-2-onu, a doklad¬ niej nowych 1 -podstawionych spiro[imidazolidyno-4,3'-indo- lino]-2,2'-5-trionów, które posiadaja wlasciwosci hamowa¬ nia enzymatycznej reduktazy aldoz in vivo i sa uzyteczne w leczeniu lub profilaktyce niektórych powiklan przewlek¬ lej cukrzycy i galaktezemii.Reduktaza aldoz powoduje katalityczna przemiane aldoz w odpowiednie aldytole (alkohole poliwodorotleno- we), np. glukoze zamienia w sorbit a galaktoze w dulcyt.Aldytole slabo przenikaja przez blony komórkowe i jesli dojdzie do ich wytworzenia, ich usuniecie jest mozliwe tyl¬ ko poprzez dalszy metabolizm. Aldytole wykazuja wiec sklonnosc do gromadzenia sie w komórkach, w których powstaly, powodujac wzrost cisnienia osmatycznego, które z kolei moze zniszczyc te komórki lub oslabic ich dzialanie.Poza tym podwyzszony poziom aldytoli moze spowodowac nienormalnie wysoki poziom metabolitów i te z kolei mo¬ ga zniszczyc komórki lub oslabic ich. dzialanie. Reduk¬ taza aldoz posiada stosunkowo male powinowactwo do substratu, co oznacza, ze jest ona skuteczna jedynie w obec¬ nosci stosunkowo duzego stezenia aldozy. Tak duze steze¬ nie aldozy wystepuje w warunkach klinicznych cukrzycy (nadmiar glukozy) i galaktozenii (nadmiar galaktozy).Inhibitory reduktazy aldoz sa zatem uzyteczne w lagodze¬ niu skutków lub zapobieganiu powiklan, wynikajacych z przewleklej cukrzycy lub galaktozemii, spowodowanych czesciowo wlasnie przez nagromadzenie sie, odpowiednio, sorbitolu lub dulcytu. Tymi powiklaniami moga byc, na 10 15 25 przyklad, obrzek plamisty, zacma, retinopatia lub osla¬ bione przewodnictwo nerwowe.Wiadomo, ze niektóre spiro-hydantoiny (spiro-amidazo- lidyno-2,5-diony) pochodne bicyklodionów sa inhibito¬ rami reduktazy aldoz, np. zwiazki o wzorze 1, w którym Z oznacza tlen, siarke, sulfinyl, sulfonyl, rodnik metylenowy lub bezposrednie wiazanie, a Y oznacza rózne ewentualne podstawniki. Zwiazki te zostaly opisane przez Sargesa w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr. 4117 230. Obec¬ nie nieoczekiwanie odkryto nowe spiro-hydantoiny o wzo¬ rze ogólnym 2, zdefiniowanym nizej, pochodne 1-podsta- wionych-indolino-2,3-dionów, posiadajace wlasnosci sil¬ nych inhibitorów reduktazy aldoz, co stanowi istote niniej¬ szego wynalazku.Odkrycie to jest zadziwiajace ze wzgledu na wiele wys¬ tepujacych róznic w budowie chemicznej, na przyklad, obecnosc amidowej grupy karbonylowej w pozycji a wzgle¬ dem spiro-atomu wegla, która to pozycja w znanych, po¬ chodnych hydantoiny, stanowiacych inhibitory reduktazy aldoz, jest zwasze zajete przez grupe metylenowa. Niektóre spiro-hydantoiny pochodne 1-podstawionych indolino-2,3- -dionów sa znane. W szczególnosci 1 -metylo-, 1 '-allilo- i 1 -benzylo-spiro-[imidazolidyno-4,3Mndolino]-2,2'-5-triony zostaly opisane przez Otamasu et al. w Chem. Pharm. Buli., 1975, 23, 1431-1435, lecz nie podano tam zadnych wlas¬ nosci farmakologicznych tych zwiazków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku objete sa wzorem ogólnym 2, w którym R1 oznacza rodnik(1-12C) alkilowy, albo rodnik fenylowy, naftylometylowy lub cyna- mylowy, kazdy ewentualnie podstawiony w pierscieniu 129 21212$ ?12 aromatycnnym jednym lub dwoma atomami chlorowców, al£b^'R*~^zBa£za_rodnik benzylowy ewentualnie podsta- vkony jednym, jdwofflfijlub trzema podstawnikami, które niezaleznie oznaczaja'atom chlorowca, rodnik trójfluoro- metylowjr, (MQalkilojky lub (l-4C)alkoksy, grupe nitro¬ wa, cyjanowai lub^hydrjoksy i pierscien benzenowy A ewen- tualhielJOTmda-iefleti podstawnik, taki jak atom chlorowca, rodnik (1-4C) alkilowy lub (l-4Qalkoksy, grupe nitrowa lub hydroksy, albo posiada dwa podstawniki, które nieza¬ leznie oznaczaja atom chlorowca, rodnik (l-4Qalkilowy lub grupe nitrowa, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, lecz z wylaczeniem zwiazków o powyzszym wzorze, w którym R1 oznacza rod¬ nik metylowy, etylowy, n-propylowy lub niepodstawiony rodnik benzylowy i pierscien benzenowy A jest niepodsta¬ wiony.Zwiazki o wzorze 2 sa pochodnymi spiropmidazolidyno- -4,3-indoliny], w której numeracje poszczególnych pozycji zaznaczono we wzorze 3. Ten sposób numeracji bedzie stosowany w calym niniejszym opisie i przykladach.Zwiazki o wzorze 2 posiadaja co najmniej jeden nie¬ symetryczny atom wegla, a mianowicie spiro-atom wegla.Zatem zwiazki te istnieja i moga byc wyodrebniane w pos¬ taciach racemicznych i optycznie czynnych. Wynalazek obejmuje wytwarzanie racemicznych i optycznie czynnych zwiazków o wzorze 2, które posiadaja wlasciwosci hamo¬ wania reduktazy aldoz. Znane sa sposoby otrzymywania optycznie czynnych postaci zwiazków przez rozdzielenie odpowiedniego racematu lub na drodze syntezy wychodzac z optycznie czynnych substratów, jotslz jak sie okresla w ty¬ powych testach wspomniane wlasciwosc? hamowania re¬ duktazy aldoz. Zostana one omówione dalej.Przykladami konkretnych znaczen dla R1, gdy oznacza (1-12C) alkil, sa rodniki: metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, pentylowy, heksylowy, nonylowy lub decylowy.Przykladami konkretnych podstawników w pierscieniu benzenowym A lub w pierscieniu arylowym podstawnika oznaczonego symbolem R1 sa: jako chlorowiec-fluor, chlor, brom lub jod, jako rodnik (l-4Qalkilowy-metyl lub etyl, a jako rodnik (l-4C)alkoksy-metoksy lub etoksy.Z konkretnych znaczen pierscienia benzenowego A wy¬ mienia sie pierscien niepodstawiony lub posiadajacy pod¬ stawniki takie jak: 4-chloro, 2'-fluoro, 5-chloro, 5-bromo, 5-metylo, 5-metóksy, 5-hydroksy, 5-nitro, 6'-chloro, 7-fluoro, 7-chloro, 7'-metylo 7-etylo, 5',6 -difluoro, 5',6'-dichloro, 4',5 -dichloro, 5',6'-dimetylo, 5-bromo- 7- -nitro lub 5chloro-7 -metylo.Z konkretnych znaczen R1 wymienia sie nastepujace rod¬ niki: metyl, ri-propyl, n-heksyl, n-nonyl, n-decyl, fenyl, cynamyl, 3,4-dichlorócynamyl, naft-1-ylometyl, naft-2-ylo- metyl, benzyl, 3,4-dichlorobenzyl, 2-fluoro-4-bromobenzyl, 4-metylobenzyl, 2-fluoro-4-jodpbenzyl, 3-«hloro-4-bromo- benzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 3,4-dimetoksyben- zyl, 3-(trifluorometylo)benzyl, 2-cyjanabenzyl, 4-cyjano- benzyl, 2-fluoro-4-bromo-5-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 3,5- -dichloro-4-bromobenzyl, 2,3-dichlorobenzyl, 4-hydroksy- benzyl lub 3,5-dichlorobenzyl.Korzystnie jest gdy pierscien benzylowy A jest niepod¬ stawiony lub posiada podstawnik chlorowcowy, np. chlor, zwlaszcza gdy podstawnik taki zajmuje pozycje 5', 3' lub 7'.Gdy R1 oznacza rodnik benzylowy podstawiony jednym lub dwoma chlorowcami, korzystnie jest to np. rodnik 4-chlorowco-, 2,4-dichlorowco-, 3,4-dichlorowco- lub 3,5- -dichlorowco-benzylowy, taki jak 4-bromo-, 2-fluoro-4- 30 -bromo-, 2-fIuoro-4-jodo-, 3,4-dichloro-, 3-chloro-4-brcmo- lub 3,5-dichlorobenzylowy.Szczególne grupy zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzorze 2, w którym 5 a) R1 oznacza rodnik (l-12Qalkilowy lub niepodstawio¬ ny rodnik benzylowy oraz pierscien benzenowy A posiada co najmniej jeden podstawnik chlorowcowy, b) R1 oznacza rodnik fenylowy, cynamylowy lub nafty- lometylowy, przy czym pierscien aromatyczny tych rod- 10 ników jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma chlorowcami oraz pierscien benzenowy A jest niepodsta¬ wiony lub posiada co najmniej jeden podstawnik chlorow¬ cowy^ c) R1 oznacza rodnik benzylowy posiadajacy jeden, dwa 15 lub trzy podstawniki, które niezaleznie oznaczaja atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, cyjanowa, hydroksy nitrowa, metylowa lub metoksy oraz pierscien benzenowy A jest niepodstawiony lub posiada jeden lub dwa podstaw¬ niki okreslone wyzej, przy czym kazda z tych grup obej- 20 muje takze farmaceutycznie dopuszczalne sote" wymienio¬ nych zwiazków.Korzystna grupe stanowia zwiazki o wzorze 2, w któ¬ rym R1 i pierscien benzenowy A maja wyzej podane ko¬ rzystne znaczenia-, oraz farmaceutycznie dopuszczalne 25 sole tych zwiazków.Inna korzystna grupe stanowia zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik 3,4-dichlorobenzylowy, 2- -fluoro-4-bromobenzylowy, 3-chloro-4-bromobenzylowy lub 2-fluoro-4-jodobenzylowy oraz pierscien benzenowy A jest niepodstawiony lub posiada podstawniki takie jak 2'-fluo- ro, 5-chloro, 5-bromo, 5',6-difluoro lub 5',6-dichloro, w tym farmaceutycznie dopuszczalne sole tych zwiazków- Konkretne zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy- 35 nalazku zostaly opisane w przytoczonych dalej przykladach, a sposród nich jako szczególnie korzystne wymienia- sie nastepujace zwiazki: 1 -(3,4-dichlorobenzylo)-spiro[imidazolidyno-4,3 -indoli- no]-2,2'-5-trion ^ 1 -(2-fluoro-4-bromobenzylo)-spiro[imidazolidyno-4,3-in- dolino]-2,2',5-trion 1 -(3,4-dichlorobenzylo)-5 -fluorospiro[imidazolidyno-4,3 - -indolino]-2,2',5-trion 1 '-(3-chloro-4-bromobenzylo)-spiro[imidazolidyno-4,3 -in- dolino]-2,2',5-trion 1 '-(3,4-dichlorobenzylo-)-5 -chlorospiro[imidazolidyno-4,3' -indolino]-2,2',5-trion 1 '-(2-fluoro-4-bromobenzylo)-5'-chlorospiro[imidazolidy- no-4,3-indolino]-2,Z',5-triori 50 1 '-(3,4-dichlorobenzylo5'-bromospiro[imidazolidyno-4, 3-indolino]-2,2',5-trion 1 '-(2-fluóro-4-bromobenzylo)-5 -fluorospiro[imidazolidy- no-4,3'-indolino]2,2',5-trion 1 -3,4-dichlorobenzylo)-5\6'-dichlorospiro[imidazolidyno- -4,3-indolino]-2,2 *,5-trion 1 '-(3,4-dichlorobenzylo)-5',6 -difluorospiro[imidazolidyno- 4,3 -indolino]-2,2',5-trion oraz 1 '-(2-fluoro-4-jodobenzylo)-spiro[imidazolidyno-4,3 -indo- lirio]-2,2', 5-trion i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. 50 Przykladami farmaceutycznie dopuszczalnych soli zwiaz¬ ków o wzorze 2 sa sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych takiejak sole sodowe, potasowe, wapniowe lub magnezowe, sole glinowe lub amoniowe, albo sole z za¬ sadami organicznymi, takimi jak np. trójetanolof.mina^ 65 które tworza farmaceutycznie dopuszczalny katicn. 45 55129 212 5 Wedlug wynalazku/ sposób wytwarzania zwiazków o wyzej zdefiniowanym wzorze ogólnym 2 polega na tym, ze poddaje sie reakcji 2,3-indolinodion p wzorze 4, w któ¬ rym R1 ma wyzej podane znaczenie, z cyjankiem metalu alkalicznego i weglanem lub karbaminianem amonu.Jako cyjanek metalu alkalicznego mozna np. stosowac cyjanek sodu lub potasu.Sposób ten jest przykladem syntezy 2,4-imidazolidyno- dionów (hydantoin) Bucherera-Eerga, która jest dobrze znana(p. np. E. Ware, Chemical Reviews, 1950,46,422-425).Reakcja tego rodzaju moze •przebiegac poprzez wytworze¬ nie hydroksynitryluo wzorze 5 i/lubaminonitrylu o wzorze 6.Wynalazek obejmuje zatem prowadzenie sposobu po¬ przez oddzielne lub in situ wytworzenie zwiazku posred¬ niego o wzorze 5 (np. w.reakcji zwiazku o wzorze 4 z cyja¬ nowodorem) a nastepnie poddanie tego zwiazku posrednie¬ go reakcji z weglanem lub karbaminianem amonu. Podob¬ nie wynalazek obejmuje prowadzenie sposobu poprzez oddzitlne lub in situ.. wytworzenie zwiazku posredniego o wzorze 6 (np. w rekacji zwiazku o wzorze 4 z amoniakiem i cyjanowodorem), a nastepnie poddanie tego zwiazku posredniego reakcji z dwutlenkiem wegla, który dogodnie mozna uzyc w postaci weglanu lub karbaminianu amonu.Sposób wedlug wynalazku mozna dogodnie prowadzic w rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, np. w (1-4Q alka- nolu, takim jak metanol lub eUml, albo w glikolu etyle¬ nowym lub dimetylenowym, korzystnie z dodatkiem wody, w temperaturze w zakresie np. 20°C—100°C.Weglan lub karbaminian amonu w razie potrzeby mozna wytwarzac in situ w konwencjonalny sposób.Wyjsciowe zwiazki o wzorze4 mozna otrzymac w sposób typowy dla wytwarzania indoli. Taknp. zwiazki o wzorze 4, w którym R1 nie oznacza rodnika fenylowego, mozna otrzy¬ mac poddajac reakcji 2,3-indolinodion o wzorze 4, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru, z odpowiednim halogenkiem alkilowym lub arylowym, np. z chlorkiem, bromkiem lub jodkiem, w obecnosci zasady, takiej np. jak wodorotlenek sodu lub potasu, w dwumetylosulfotlenku, w temperaturze w zakresie 20°C^0°C.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy, mozna, na przyklad, wytworzyc przez kondensacje odpowiedniej dwufenyloaminy z chlorkiem oksalilu i chlorkiem glinu, jak opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 509 149.Nastepnie gdy zwiazek o wzorze 2 wymaganyjest w posta¬ ci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zwiazek ten podda¬ je sie reakcji w konwencjonalny sposób z odpowiednia zasada dajaca farmaceutycznie dopuszczalny kation.Poza tym, gdy wymagany jest izomer optycznie czynny zwiazku o wzorze 2, racemiczna postac tego zwiazku pod¬ daje sie reakcji z optycznie czynna zasada organiczna, np. z brucyna, koniina, lub 2-pipekolina, rozdziela tak otrzy¬ mana mieszanine soli diastereoizomerycznych w zwykly sposób, np. metoda krystalizacji frakcjonowanej z odpo¬ wiedniego rozpuszczalnika,, np. z (l-4C)alkanolu, i uwal¬ nia z tej soli zadany izomer przez potraktowanie kwasem w zwykly sposób, np. stosujac wodny roztwór kwasu mi¬ neralnego np. rozcienczony kwas solny.Wlasciwosc hamowania enzymatycznej reduktazy aldoz mozna wykazac przeprowadzajac nastepujacy test labora¬ toryjny: U szczurów wywoluje sie cukrzyce (co stwierdza sie na podstawie silnego cukromoczu) przez podanie streptozoto- cyny. Nastepnie zwierzetom tym przez 5 dni podaje sie tes¬ towany zwiazek, po czym usmierca sie je i usuwa soczewki 6 oczne oraz nerwy kulszowe. Po typowej obróbce, w kazdej z tych tkanek oznacza sie resztkowy poziom sorbitu, który uprzednio przeprowadza sie w pochodna politrójmetylosi* lilowa, metoda chromatografii gazowej. Hamowanie re- 5 duktazy aldoz in vivo oznacza sie przez,porównanie resztko¬ wych poziomów sorbitu w tkankach pochodzacych od grupy szczurów z cukrzyca dawkowanych testowanym zwiazkiem, od niedawkowanej grupy z cukrzyca i od nie- dawkowanej normalnej grupy szczurów. 10 Mozna takze przeprowadzic zmodyfikowany test, po¬ legajacy na tym, ze szczurom, u których wywolano cukrzyce slreptozotocyna, podaje sie testowany zwiazek przez dwa dni, po 2—4 godzinach od ostatniej dawki zwierzeta sie usmierca, usuwa nerwy kulszowe i oznacza resztkowy po- 15 ziom sorbitu jak wyzej.Korzystne zwiazki o wzorze 2 w obu tych testach obni¬ zaja resztkowy poziom sorbitu do poziomu stwierdzonego u niedawkowanych zwierzat normalnych. Na ogól jednak zwiazki o wzorze 2 wyraznie hamuja reduktaze aldoz przy 20 doustnej, dawce 100 mg/kg lub mniejszej < 11 ak dla ilustracji mozna podac, ze r-/3,4,dichlorobenzylosphió[intidazilidy- no^4,3 -Tndohno]-2,2', "5-trion i 1 '-(2-fluoro-4^brompbenzy- lo)-spiro[imidazolidyno-4,3-indalino]-2,2\ 5-trion pod 5 dniach doustnego dawkowania w ilosci 10 mg/kg dziennie 25 wytwarza resztkowy poziom sorbitu w nerwie kulszowym wynoszacy okolo 20% poziomu stwierdzonego u grupy szczurów kontrolnych z cukrzyca, którym nje podawano zwiazku. W powyzszych testach zwiazki o wzorze 2 przy dawce 100 mg/kg nie wykazywaly widocznego dzialania 30 toksycznego nie dawaly innych niepozadanych objawów ubocznych.Korzystne zwiazki o wzorze 2 na ogól obnizaja resztko¬ wy poziom sorbitu w nerwie kulszowym do poziomu stwier¬ dzonego u niedawkowanych szczurów normalnych, gdy 35 zwiazki te podawane sa w ilosci 5 do 20 mg/kg.Wlasciwosc hamowania enzymatycznej reduktazy aldoz mozna takze wykazac in vitro: z soczewek ocznych wolu wyodrebnia sie w znany sposób oczyszczona reduktaze aldoz i oznacza typowymi metodami spektrofotometrycz- 40 nymi procentowe hamowanie zdolnosci tego enzymu in vitro do redukowania aldoz do alkoholi poliwodorotle- nowych, w szczególnosci do redukowania glukozy do sor¬ bitu, pod wplywem testowanego zwiazku. W badaniu tym zwiazki o wzorze 2 na ogól wykazuja wyraznie hamowanie 45 reduktazy aldoz w stezeniu 10'6M lub mniejszym.Gdy zwiazek o wzorze 2 stosuje sie do hamowania re- duktozy aldoz u zwierzat cieplokrwistych, zwiazek ten mozna stosowac doustnie w dawce dziennej 0,5 do 25 mg/kg, co w odniesieniu do ludzi jest równowazne calkowitej 50 dawce dziennej wynoszacej 10 do 750 mg na osobe i dawke te mozna w razie potrzeby dzielic na mniejsze i podawac wielokrotnie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moz¬ na podawac w postaci srodków farmaceutycznych, w któ- 55 rych oprócz aktywnego skladnika w postaci zwiazku o wzo¬ rze 2 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli wystepuje farmaceutycznie dopuszczalny rozcienczalnik lub nosnik.Szczególnie korzystne sa takie srodki farmaceutyczne w postaci nadajacej sie do podawania doustnego, np. ta- 60 bletki, kapsulki, zawiesiny lub roztwory i wytwarzane konwencjonalnymi metodami i ewentualnie zawierajace inne nosniki i zarobki. Korzystne sa równiez postacie do podawania pozajelitowego, np. wyjalowione wodne lub niewodne roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwan a takze 65 srodki do podawania przez odbytnice, np. czopki. Jednostko-129 212 we dawki na ogól moga zawierac od 10 mg do 250= mg zwiazkir o wzorze 2; lub równowazna ilosc farmaceutycz¬ nie dopuszczalnej soli tefeo zwiazku.Srodki farmaceutyczne4 oprócz zwiazku o wzorze 2 mo¬ ga zawierac jeden lut wiecej innych substancji wykazu¬ jacych korzystny wplyw w leczeniu cukrzycy lub galakto- zemii, np. srodek hipoglikemiczny, taki jak tolbutamid, chlorpropamid lub glibenklamid.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady, w których, jesli nie podano inaczej, a) odparowywanie przeprowadzono w wirówce próz¬ niowej, b) wszystkie czynnosci przeprowadzano w temperatu¬ rze pokojowej, czyli w zakresie 18—26°C, c) stosowany eter naftowy (t. wrz. 60—80CC) nazywa¬ no w uproszczeniu jako nafta 60—80, podobnie i inne frakcje eteru naftowego, d) wszystkie wytworzone zwiazki o wzorze 2 charakte¬ ryzowano w pelni na podstawie mikroanalizy i spektrosko¬ pii NMR i IR oraz e) wydajnosci (jesli podano) maja wylacznie charakter ilustracyjny i niekoniecznie sa to wydajnosci maksymalne jakie mozna uzyskac.Przyklad I. Mieszanine 12,0 g l-(3,4-dichloroben- zylo2,3-indolinodionu, 36,0 g weglanu amonu i 5,2 g cy¬ janku potasu w 300 ml metanolu ogrzewano przez 3 go- 6 dziny w 95—100 QC przy zawracaniu par. Otrzymany ciem¬ ny roztwór nieco ochlodzono i odbarwiono dodajac 3,0 g wegla drzewnego. Nastepnie' mieszanine ogrzewano w 95—100°C z oddestylowaniem calej zawartosci metanolu. 5 Goraca mieszanine przesaczono i pozostalosc przemyto goraca woda. Przesacz i przemywki polaczono, schlodzono i zakwaszono do pH2 stezonym kwasem solnym. Wytraco¬ ny osad odsaczono, przemyto woda/, wysuszono na po¬ wietrzu i dwukrotnie przekrystalizowano z mieszaniny 10 odtami etylu i nafty 60—80 (4:1 obj.). otrzymano 33 g 1 '-(3,4-dichlorobenzylospilo [imidazolidyno-43 -indolino]- -2,2', 5-trionu o temperaturze topnienia 269—271 °G.Zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób: Do mieszanego roztworu 14,7 £ 2,3-indolinodionu (iza- 15 tyny) w 200 ml dimetylosulfotlenku dodano 100 ml 1 m etanolowego roztworu wodorotlesku potasu i pa 10 mi¬ nutach dodano roztwór 21,5 g chlorku :3,4-dichlon)ben- zylu w 10 ml dimetylosulfotlenku- Calosc mieszano przez 72 godziny, po czym wylano do 600ml wody. Wytworzony 20 osad oddzielono, przemyto woda, wysuszono na powietrzu i przekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i nafty 60—80 (3:2, obj.). Otrzymano 13,8 g l-(3,4-dichlorobenzy- lo)-indolino-2,3-dionu o temp. topn. 183—184°C.Przyklady II—V. Postepowano jak opisano w przy- 25 kladzie I, stosujac jako zwiazek wyjsciowy odpowiedni 2,3-indolinodion o zworze 4 i otrzymano nastepujace zwiaz¬ ki o wzorze 2: Tablica 1 Przyklad U III IV V R1 2-fluoro-4-bromo- benzyl naft-1-ylo-metyl n-propyl 3,4-dichlorobenzyl Podstawnik w pierscie¬ niu A brak brak 6'-chloro 5'-fruoro Temp. top.°C 298—300 268—270 261—263 240—242 Rozpuszczal¬ niki do krysta¬ lizacji) (obj.) MeOH/ /EtOAc**) (1:3) i-PrOH/nafta*) (1:3) i-PrOH/nafta*) (1:3) EtOAc/nafta*) (1:3) Wydajnosc /o 19 ¦25 46 13 *) eter naftowy o t. wrz. 60—80°C **) EtOAc'— octan etylu.Tablica 2 Zwiazek nr 1 2 3 4 X . J Br Cl Br Cl R1 ¦ 2-fluoro-4- -bromoben- zyl naft-1-ylo- -metyl n-propyl 3,4-dichlo¬ robenzyl Podstawnik w pierscie¬ niu A brak brak 6-chloro 5-fluoro Temp, topn. °c 151—153 172—174 118—120 190—192 Rozpuszczal¬ niki krystali¬ zacji (obj.) i-PrOH/naf- ta*) (1:3) EtOAc/naf- ta*) (1:3) eter naftowy 80—100 EtOAc/naf¬ ta*) (:13) Wyd. % 73 54 57 | 40 [ *) „nafta" oznacza eter naftowy o t. wrz. 60—80°C129 212 Wymagane zwiazki wyjsciowe o wzorze 4 otrzymano podobnie jak zwiazek wyjsciowy w przykladzie I, stosujac odpowiednia izatyne i halogenek R*X. Tak otrzymane zwiazki o wzorze 4 przedstawiono w ponizszej tablicy 2: Przyklady VI—XXXIII. W podobnym postepo¬ waniu jak opisano w przykladzie I, stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe o wzorze 4, otrzymano dalsze zwiazki o wzorze 2 zestawione w tablicy 3.Potrzebne zwiazki wyjsciowe o wzorze 4 otrzymano podobnie jak zwiazek wyjsciowy w przykladzie I, wycho¬ dzac z odpowiedniego podstawionego 2,3rindolincdionu i halogenku o wzorze R*X, zestawione w tablicy 4. 10 10 Wyjsciowy l-fenylo-2,3-indolinodion (przykl XXX) otrzy¬ mano w postaci ciala stalego, temp. topn. 138—139°C (krystalizowano z 2-propanolu), z wydajnoscia 56%, w po¬ stepowaniu wg opisu St. Zjedn. Am. nr 3 509 149.Przyklady XXXIV—XL, W postepowaniu podob¬ nym do opisanego w przykladzie I, wychodzac z odpo¬ wiednio podstawionego 2,3-indolinodionu o wzorze 4 otrzy¬ mano zwiazki zestawione w tablicy 5.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4 otrzymano podobnie jak wyjsciowy zwiazek w przykl. I, to znaczy poddajac reakcji odpowiedni 2,3-indolinodion z halogenkiem o wzorze R' X, i zestawiono je w tablicy 6: Tablica 3 Przyklad i VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXX XXXI XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII Rl 2 2,4-Cl2-benzyl n-nonyl 4-Me-benzyl cynamyl n-pentyl n-heksyl n-decyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 2F-4H-benzyl 3Cl-4Br-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 2F-4Br-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 4-Br-benzyl 2F-4BR-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-(MeO)2-benzyl 3-CF3-benzyl 3,4-Cl2-benzyl 2-CN-benzyl naft-2-ylometyl benzyl 4-CN-benzyl 3,4-Cl2-cjynamyl fenyl Podstawnik w piersc.A 3 brak brak brak br;.k brak brak brak 5-MeO 5'-Me brak brak 5'-Cl 7'-Cl 5'-Cl 5'-Br 7-F brak 5-F 7'-Me brak brak 4'-Cl brak brak 5-Br brak brak brak Temp. topn.°C 4 r 275—277 134—136 260—262 250—252 181—182 164—166 156—157 245—247 270—272 288—289 272—273 270—272 239—240 262—264 208—210 243—244 270—271 262—264 237—238 270—272 276 264—266 248—250 250—252 250—252 282—283 232—233 256—259 Rozpuszczal¬ niki do krys¬ talizacji 5 i-PrOH/naf.*) i-PrOH/H20 MeOH i-PrOH/naf.EtOAc/naf EtOAc/naf EtOAc/naf EtOAc/naf Uwaga (a) MeOH MeOH EtOAc/naf EtOAc/naf EtOAc/naf EtOAc/naf EtOA^/naf DMF/H20 EtOAc/naf EtOAc/naf DMF/H20 AcOH EtOAc EtOAc/naf i-PrOH/naf EtOAC/naf MeOH EtOAc/naf EtOAc/naf Wyd.+) % " * 26' 20 40 43 56 60 10 24 12 32 30 21 42 18 7 12 8 15 18 57 31 8 47 20 23 15 41 16 | +) Wydajnosci odnosza sie do produktów po krystalizacji *) „naf" oznacza eter naftowy 60—80 Uwaga (a): oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z zelem krzemionkowym stosujac do eluowania octan etylu/toluen w stosunku objetosciowym 1:3.Tablica 4 Zwiazek nr 1 1 2 3 X 2 Cl Br Cl R1 3 2.4-Cl2-ben- zyl n-nonyl 4-Me-benzyl Podstawnik w piersc.A 4 — Temp. topn.°C 5 189—190 43—45 141—143 Rozpuszczalniki do krystal. 6 EtOAc naf*) EtOAc/naf 1 Wyd.*) /o 7 64 52 56129 212 11 12 Tablica 4 (c.d.) 1 1 4 5 6 7 8 9 10 U 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 - 23 24 25 25 26 27. 2 j~Br Br Br Br Cl Cl Br Br ci ¦ Cl Cl Cl Cl Br Br Cl Cl Cl Cl Br • Br Br Br Br Cl 1 3 cynamyl n-pentyl n-heksyl n-decyl 3,4-Cl2-ben- zyl 3,4-Cl2-ben- zyl 2F-4J-ben- zyl 3Cl-4Br- -benzyl 3,4-Cl2- -benzyl 3,4-Cl2- \- -benzyl 2F-4Br- -benzyl 3,4-Clz- -benzyl 3,4-Cl2- -benzyl 4-Br-benzyl 2F-4Br- -benzyl 3,4-Cl2- -benzyl 3,4-(MeO)2- -benzyl 3-CF3- -benzyl 3,4-Cl2- -benzyl 2-CH- -benzyl naft-2 -ylometyl benzyl benzyl 4-CN- -benzyl 3,4-Cl2- -cynamyl 1 4 — — — — 5-MeO 5-Me — — 5-C1 7-C1 5-C1 5-Br 7-F — 5-F 7-Me — — 4-C1 .— — 5-Br 5-Br — ¦ — 1 * 137—139 47^9 41^2 54—56 i 158—159 199—200 159—160 188—189 171—172 175—176 164—165 164—166 uwaga (a) 184—186 167—168 184—186 125—127 160—162 221—222 165—167 174—176 150—151 150—151 222—223 194—196 1 1 6 i-PrOH nvf naf naf cykloheksan i-PrOH MeOH EtOH CC14 naf/toluen i-PrOH i-PrOH — EtOAc i-PrOH i-PrOH i-PrOH i-PrOH i-PrOH MeOH/i-PrOH MeOH/DMF MeOH/H20 aceton EtOAc 1 1 7 55 27 24 38 22 61 28 38 26 58 48 23 77 53 62 32 33 68 53 25 59 82 46 55 | +) Wydajnosci odnosza sie do produktu po krystalizacji *) „naf" oznacza eter naftowy 60—80 Uwaga (a): wydzielono w postaci woskowatego ciala stalego, czystego na podstawie TLC (Si02): ETAOc/toluen 1:1 (obj.).Tablica 5 Przyklad _ XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX | XL R1 4-Me-benzyl metyl n-heksyl 3,4-Cl2-benzyl 3,4-(MeO)2-benzyi 3,4-Cl2-benzyl 2-F-4-Br-benzyl podstaw¬ niku) w piersc.A 5-Cl 5'-Cl 5'-Cl 4',5-Cl2 5'-Cl 5'-Cl-7-Me 5-Cl-7-Me Temp. topn.°C 257—259 306—308 158—160 155—156 rozkl. 285—287 273—275 247—249 Rozpuszczal¬ niki do krys¬ talizacji EtOAc/naf*) Acetone/naf EtOAc/naf EtOAc/naf EtOAc/naf EtOH/2-MeO- -EtOH EtOAc/naf Wyd.*) % 12 25 26 10 14 29 25 | +) Wydajnosci odnosza sie do produktów oczyszczonych *) „naf" oznacza eter naftowy o t. wrz. 60—80 °C.13 129 212 Tablica 6 14 Zwiazek 1 2 3 1 4 1 5 6 7 X Br I Br Cl Cl Cl Cl R1 4-Me-benzyl metyl n-heksyl 3,4-Cl2-ben- zyl 3,4-(MeO)2- -benzyl 3,4-Cl2- -benzyl 2-F-4-Br- -benzyl Podstaw¬ niku) w piersc. 5-C1 5-C1 5-C1 4,5-Cl2 5-C1 5-Cl-7-Me 5-Cl-7-Me Temp. topn.°C 156—158 170—172 86—88 185—187 162—164 191_194 179—182 Rozpuszczal¬ niki do krystal. i-PrOH i-PrOH i-PrOH EtOAc/naf*) i-PrOH/DmF MeCN/2-MeO- -EtOH MeCN/2-MeO- -EtOH Wyd.*)+ % 52' 60 49 71 33 " 41 .' 43 w +) Wydajnosci odnosza sie do produktów po przekrystalizowaniu x) „naf" oznacza eter naftowy 60—80 Przyklad XLI. Przesaczony roztwór 3,76 g l'-(3,4- -dichlorobenzylo)spiro[imidazólidyno-4,3 -indolino]-2,2', 5- -trionu w 20 ml wody z dodatkiem 0,40 g wodorotlenku sodu odparowano, usuwajac slady wody w destylacji azo- tropowej z toluenem. Otrzymano z wydajnoscia ilosciowa sól mono-sodowa powyzszego trionu w postaci amorficz¬ nego, hygroskopijnego ciala stalego, którego mikroanaliza dala zadowalajace wyniki.Przyklad XLII. Do 61,5 ml 0,19 m roztworu wodo¬ rotlenku (l)-N,N,N-trimetylo(l-fenyloetylo)amoniowego do¬ dano 4,4 g (dl)-l -(3,4-dichlorobenzylo)-spiro-[imidazoli- dyno-4,3-indolino]-2,2', 5-trionu i ogrzewano do rozpusz¬ czenia, po czym odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w 11 ml cieplego 2-propanolu i ziebiono w 0°C przez 48 go¬ dzin. Wytworzone krystaliczne cialo stale odsaczono, 20 25 30 przemyto 5 ml zimnego 2-propanolu, a nastepnie 20 ml nafty 40—60 i dwukrotnie krystalizowano z 2-propanolu.Otrzymano sól (d)-diastereoizomeryczna wodorotlenku (l)-N,N,N-trimetylo(l-fenyIoetylo)amoniowego (d)-l '-(3,4- -dichlorobenzylo)-spiro[imidazolidyno-4,3'- indolino]-2,2', 5- -trionu, w ilosci 1,6 g, temp. topn. 148- (c, 1,4, MeOH). 23 -150°C,[a]D+32,8 1,6 g otrzymanej soli rozpuszczono w 10 ml wody i 3 ml metanolu, po czym roztwór ten zakwaszono dodajac 1 ml stezonego kwasu solnego. Osad, który sie wytracil, odsa¬ czono, przemyto woda i przekrystalizowano z etanolu.Otrzymane (d)-l -(3,4-dichlorobenzylo)-spiro[imidazolidyno- -4,3-indolino]-2,2', 5-trion, temp. topn. 199—200CC, 1,6, MeOH). Md+41 (c Tablica-7 Przyklad XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII LIII LIV LV R1 3,5 dichloro-4-bro- mo-benzyl 3,4-dichloro-benzyl 3,4-dichloro-benzyl 3,4-dichloro-benzyl 3,4-dichloro-benzyl 2-fIuoro-4-bromo- -5-ntro-benzyl 4-nitro-benzyl 3,4-dichloro-cyna- myl 4-hydroksy-benzyl 3,4-dichloro-benzyl 3,4-dichloro-benzyl 3,5-dichloro-benzyl 3,4-dichloro-benzyl Podstawnik w pierscieniu benzenowym A brak 6'-chloro 5',6-dimetylo 7-etylo 5-nitro 5 -nitro 5 -bromo-7'-nitro 5-chloro brak 5',6-difluoro 5',6'-dichloro brak 5-hydroksy Temp. topn., (°C) 290-242 286-287 262—263 232—233 249—251 180—181 245—246 295—297 285—286 244—245 255—256 237—238 296—298 Rozpuszczalniki krystaliz. (obj.) 1 wodny DMF EtoAc/nafta 60-80 EtoAc/nafta 60—80 EtoAc/nafta 60—80 EtoAc/nafta 60—80 i-PrOH/nafta 60—80 EtoAc/nafta 60—80 wodny DMF MeOH EtoAc/nafta 80—100 EtoAc/nafta 60—80 toluen EtoAc/nafta 80—60 |129 212 15 Wymagany wyjsciowy wodorotlenek amoniowy otrzy¬ mano przepuszczajacwodny roztwór27,8 gjodku (1)-N,N,N- -trimetylo)l-fenyloetylo)amoniowego (I. Angres i H.E. Zie- ger, J. Org. Chem., 1975, 40, 1457—1460) przez kolumne wypelniona zywica anionitowa (Amberlit, IRA 401, 200 g) swiezo przeprowadzona w postac wodorotlenowa.Podobnie i inne pojedyncze enancjomery optycznie czyn¬ nych wodorotlenków amoniowych, np. wodorotlenku N,N,N-trimetylo(l-metylo-2-hydroksy-2-fenyloetylo)amo- niowego, mozna stosowac do rozdzielania racematów zwiazków o wzorze 2. 16 Przyklady XLIII—LV. Postepujac podobnie, jak opisano w przykladzie I, wychodzac z odpowiedniej po¬ chodnej 2,3-indolinodionu o wzorze 4, otryzmano, z wy- dajnosciami 15—75%, dalsze zwiazki o wzorze 2 zestawio- 5 ne w ponizszej tablicy 7: Wyjsciowe 2,3-inddlinodiony o wzorze 4 otrzymano na ogól podobnie jak opisano wytworzenie substratów w przykladzie I, lecz wychodzac z odpowiedniego N(l)- niepodstawionego-2,3-indolinodionu i halogenku o wzorze 10 RXX. Tak otrzymane reprezentatywne zwiazki o wzorze 4 zawiera tablica 8: Tablica 8 X ^ Cl Cl Cl Cl cl Cl Cl R1 3,5-dichloro-4- -bromo-benzyl 3,4-dichloro-benzyl 3,4-dichloro-benzyl 3,4-dichloro-benzyl 3,4-dichloro-cyna- myl 3,4-dichloro-benzyl 3,4-dichloro-benzyl 3,5-dichloro-benzyl Podstawniki w pierscieniu benzenowym A brak 6-chloro 5,6rdimetylo 7-etylo 5-chloro 5,6-difluoro 5,6-dichloro brak Temp. topn.°C 241—243 180—182 218—220 124—126 194—196 170—171 197—200 192—193 Rozpuszczalniki do krystalizacji MeOH i-PrOH EtoAc nafta 60—80 ^EtoAc toluen EtoAc/nafta 60—80 EtOH Wymagany dla przykladu LI wyjsciowy l-(4-hydroksy- beinzylb)-ihdolino-2,3-dion wytworzono w nastepujacy spo¬ sób: po mieszanego roztworu 43,6 g 2,3-indolinodionu (czyli izatyny) w 400 ml dimetylosulfotlenku dodano roztwór 16,6 g wodorotlenku potasu w 400 ml etanolu, a nastepnie po 10 minutach dodano roztwór 76,3 g bromku 4-acetoksy- benzylu w 40 ml dimetylosulfotlenku. Calosc mieszano przez 72 godziny, po czym wylano do ok. 1000 ml wody z lodem. Powoli nastepowala krystalizacja zywicowatego , produktu. Po ponownej krystalizacji z 500 ml metanolu otrzymano l-(4-acetoksybenzylo)-2,3-indolinodion o tem¬ peraturze topnienia 159—161°C.Produkt ten razem z dalsza iloscia tego zwiazku otrzy¬ mana z lugu macierzystego chromatografowano na krze¬ mionce (500 g) stosujac jako aluent toluen o wzrastajacej zawartosci octanu etylu, to jest do 25% obj. Zebrane frak¬ cje eluentu zawierajacego 20—25% obj. octanu etylu po¬ laczono razem i odparowano, otrzymujac niskotopliwy l-(4-hydroksybenzylo)-2,3-indolinodion (po krystalizacji z mieszaniny toluenu i bctanii etylu jego temp. topn. wyno¬ sila 28—35 °C).Uwaga: Hydroliza grupy acetoksy do wymaganej grupy hydroksylowej nastapila podczas chromatografowania na krzemionce.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawio¬ nego indolin-2-onu o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza rodnik (l-12C)alkilowy, albo rodnik fenylowy, naftylometylowy lub cynamylowy, kazdy ewentualnie pod¬ stawiony w pierscieniu aromatycznym jednym lub dwoma atomami chlorowców, albo R1 oznacza rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema pod¬ stawnikami, które niezaleznie oznaczaja atom chlorowca, rodnik trójfluorometylowy ,(l-4C)alkilowy, (l-4C)alkoksy, grupe nitrowa lub cyjanowa i pierscien benzenowy A jest ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem takim 30 35 40 45 50 55 60 65 jak atom chlorowca, rodnik (l-4Qalkilowy, (l-4C)alkoksy lub grupa nitrowa, albo dwoma podstawnikami, które niezaleznie oznaczaja atom chlorowca, rodnik (l-4C)alki- lowy lub grupe nitrowa, ewentualnie w postaci farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli, lecz z wylaczeniem tych zwiaz¬ ków o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy lub niepodstawiony rodnik benzy¬ lowy i pierscien benzenowy A jest niepodstawiony, zna¬ mienny tym, ze poddaje sie reakcji 2,3-indolinodion o wzo¬ rze 4, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenia, z cy¬ jankiem metalu alkalicznego i weglanem lub karbaminia- nem amonu, po czym, gdy wymagany jest zwiazek o wzo¬ rze 2 w postaci optycznie czynnej, postac racemiczna tego zwiazku poddaje sie reakcji z odpowiednia optycznie czyn¬ na zasada organiczna z wytworzeniem soli diastereoizome- rycznej, która sie oddziela i uwalnia z niej zadana postac optycznie czynna zwiazku o wzorze 2 przez potraktowanie kwasem w zwykly sposób i gdy wymagana jest farmaceu¬ tycznie dopuszczalna sól, zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z zasada dajaca farmaceutycznie dopuszczalny kation w zwykly sposób. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako cyjanek metalu alkalicznego stosuje sie cyjanek sodu lub potasu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku lub rozcienczalni¬ ku, takim jak (l-4C)alkanol, glikol etylenowy lub glikol dietylenowy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze w zakresie od 20 °C do 100°C 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w którym pierscien benze¬ nowy A jest niepodstawiony lub posiada takie podstawniki jak 5'-fluoro, 5 '-chloro, 5-bromo, 5'6-difluoro lub 5',6'-di- chloro, a R1 oznacza rodnik 3,4-dichloro-benzylowy, 2- -fluoro-4-bromobenzylowy, 3-chloro-4-bromobenzylowy lub 2-f 1luoro-4-jodobenzylowy.1&2I2 17 6. Aosób wytwarzania nowych pochodnych podstawio¬ nego indolin-2-onu o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza rodnik hydroksybenzylowy ewentualnie podsta¬ wiony jednym lub dwoma dodatkowymi podstawnikami, które niezaleznie oznaczaja atom chlorowca, rodnik trój- fluorometylowy, (l-4C)alkilowy, (l-4C)alkoksy, grupe ni¬ trowa lub hydroksy i pierscien benzenowy A jest ewentual¬ nie podstawiony jednym podstawnikiem takim jak atom chlorowca, rodnik (l-4Qalkilowy, (l-4Qalkoksy, grupa nitrowa lub hydroksy, albo dwoma podstawnikami, które niezaleznie oznaczaja atom chlorowca, rodnik (l-4C)alki- lowy lub grupe nitrowa, ewentualnie w postaci farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 2,3-indolino-dion o wzorze 4, w którym R i A maja wyzej podane znaczenia, z cyjankiem metalu alkalicznego i weglanem lub karbaminianem amonu, po czym, jesli wymagany jest zwiazek o wzorze 2 w postaci optycznie czynnej, postac racemiczna tego zwiazku poddaje sie reakcji z odpowiednia optycznie czynna zasada organiczna z wy¬ tworzeniem soli diastereoizomerycznej, która sie oddziela i uwalnia z niej postac optycznie czynna zwiazku o wzorze 2 10 15 20 18 przez potraktowanie kwasem w zwykly sposób i gdy wy¬ magana jest farmaceutycznie dopuszczalna, sól zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z zasada dajaca farmaceutycz¬ nie dopuszczalny kation w zwykly sposób. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako cyja¬ nek metalu alkalicznego stosuje sie cyjanek sodu lub po¬ tasu. 8. Sposób wedlug zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku lub rozcienczal¬ niku, takim jak (l-4Qalkanol, glikol etylenowy lub glikol dietylenowy. 9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze w zakresie od 20°C do 100°C. 10. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w którym pierscien benze¬ nowy A jest niepodstawiony lub posiada takie podstawniki jak 5-fluoro, 5-chloro, 5-bromo, 5',6-difluoro lub 5',6- -dichloro, a R1 oznacza rodnik 3,4-dichlorobenzylowy, 2-fluoro-4-bromobenzylowy, 3-chloro-4-bromobenzylowy lub 2-fluoro-4-jodobenzylowy.WZÓR 1 W WZ0R 2 H "k 0 r H N3^N U 5l H WZÓR 5 NH- -CN N^S 0 R1 WZÓR 3 WZ0R 6 PL PL
Claims (10)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawio¬ nego indolin-2-onu o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza rodnik (l-12C)alkilowy, albo rodnik fenylowy, naftylometylowy lub cynamylowy, kazdy ewentualnie pod¬ stawiony w pierscieniu aromatycznym jednym lub dwoma atomami chlorowców, albo R1 oznacza rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema pod¬ stawnikami, które niezaleznie oznaczaja atom chlorowca, rodnik trójfluorometylowy ,(l-4C)alkilowy, (l-4C)alkoksy, grupe nitrowa lub cyjanowa i pierscien benzenowy A jest ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem takim 30 35 40 45 50 55 60 65 jak atom chlorowca, rodnik (l-4Qalkilowy, (l-4C)alkoksy lub grupa nitrowa, albo dwoma podstawnikami, które niezaleznie oznaczaja atom chlorowca, rodnik (l-4C)alki- lowy lub grupe nitrowa, ewentualnie w postaci farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli, lecz z wylaczeniem tych zwiaz¬ ków o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy lub niepodstawiony rodnik benzy¬ lowy i pierscien benzenowy A jest niepodstawiony, zna¬ mienny tym, ze poddaje sie reakcji 2,3-indolinodion o wzo¬ rze 4, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenia, z cy¬ jankiem metalu alkalicznego i weglanem lub karbaminia- nem amonu, po czym, gdy wymagany jest zwiazek o wzo¬ rze 2 w postaci optycznie czynnej, postac racemiczna tego zwiazku poddaje sie reakcji z odpowiednia optycznie czyn¬ na zasada organiczna z wytworzeniem soli diastereoizome- rycznej, która sie oddziela i uwalnia z niej zadana postac optycznie czynna zwiazku o wzorze 2 przez potraktowanie kwasem w zwykly sposób i gdy wymagana jest farmaceu¬ tycznie dopuszczalna sól, zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z zasada dajaca farmaceutycznie dopuszczalny kation w zwykly sposób.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako cyjanek metalu alkalicznego stosuje sie cyjanek sodu lub potasu.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku lub rozcienczalni¬ ku, takim jak (l-4C)alkanol, glikol etylenowy lub glikol dietylenowy.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze w zakresie od 20 °C do 100°C
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w którym pierscien benze¬ nowy A jest niepodstawiony lub posiada takie podstawniki jak 5'-fluoro, 5 '-chloro, 5-bromo, 5'6-difluoro lub 5',6'-di- chloro, a R1 oznacza rodnik 3,4-dichloro-benzylowy, 2- -fluoro-4-bromobenzylowy, 3-chloro-4-bromobenzylowy lub 2-f 1luoro-4-jodobenzylowy.1&2I2 17
6. Aosób wytwarzania nowych pochodnych podstawio¬ nego indolin-2-onu o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza rodnik hydroksybenzylowy ewentualnie podsta¬ wiony jednym lub dwoma dodatkowymi podstawnikami, które niezaleznie oznaczaja atom chlorowca, rodnik trój- fluorometylowy, (l-4C)alkilowy, (l-4C)alkoksy, grupe ni¬ trowa lub hydroksy i pierscien benzenowy A jest ewentual¬ nie podstawiony jednym podstawnikiem takim jak atom chlorowca, rodnik (l-4Qalkilowy, (l-4Qalkoksy, grupa nitrowa lub hydroksy, albo dwoma podstawnikami, które niezaleznie oznaczaja atom chlorowca, rodnik (l-4C)alki- lowy lub grupe nitrowa, ewentualnie w postaci farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 2,3-indolino-dion o wzorze 4, w którym R i A maja wyzej podane znaczenia, z cyjankiem metalu alkalicznego i weglanem lub karbaminianem amonu, po czym, jesli wymagany jest zwiazek o wzorze 2 w postaci optycznie czynnej, postac racemiczna tego zwiazku poddaje sie reakcji z odpowiednia optycznie czynna zasada organiczna z wy¬ tworzeniem soli diastereoizomerycznej, która sie oddziela i uwalnia z niej postac optycznie czynna zwiazku o wzorze 2 10 15 20 18 przez potraktowanie kwasem w zwykly sposób i gdy wy¬ magana jest farmaceutycznie dopuszczalna, sól zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z zasada dajaca farmaceutycz¬ nie dopuszczalny kation w zwykly sposób.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako cyja¬ nek metalu alkalicznego stosuje sie cyjanek sodu lub po¬ tasu.
8. Sposób wedlug zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku lub rozcienczal¬ niku, takim jak (l-4Qalkanol, glikol etylenowy lub glikol dietylenowy.
9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze w zakresie od 20°C do 100°C.
10. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w którym pierscien benze¬ nowy A jest niepodstawiony lub posiada takie podstawniki jak 5-fluoro, 5-chloro, 5-bromo, 5',6-difluoro lub 5',6- -dichloro, a R1 oznacza rodnik 3,4-dichlorobenzylowy, 2-fluoro-4-bromobenzylowy, 3-chloro-4-bromobenzylowy lub 2-fluoro-4-jodobenzylowy. WZÓR 1 W WZ0R 2 H "k 0 r H N3^N U 5l H WZÓR 5 NH- -CN N^S 0 R1 WZÓR 3 WZ0R 6 PL PL
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7939235 | 1979-11-13 | ||
| GB8026459 | 1980-08-13 | ||
| GB8029760 | 1980-09-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL227789A1 PL227789A1 (pl) | 1982-01-04 |
| PL129212B1 true PL129212B1 (en) | 1984-04-30 |
Family
ID=27260798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1980227789A PL129212B1 (en) | 1979-11-13 | 1980-11-12 | Process for preparing novel derivatives of substituted indolin-2-one |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4490381A (pl) |
| EP (1) | EP0028906B1 (pl) |
| KR (2) | KR840002213B1 (pl) |
| AT (1) | ATE9697T1 (pl) |
| AU (1) | AU532110B2 (pl) |
| CA (1) | CA1161848A (pl) |
| DD (1) | DD158401A5 (pl) |
| DE (1) | DE3069372D1 (pl) |
| DK (1) | DK484880A (pl) |
| ES (3) | ES8205803A1 (pl) |
| FI (1) | FI70023C (pl) |
| GR (1) | GR71855B (pl) |
| IE (1) | IE50332B1 (pl) |
| IL (1) | IL61426A (pl) |
| NO (1) | NO154842C (pl) |
| NZ (1) | NZ195446A (pl) |
| PH (1) | PH16511A (pl) |
| PL (1) | PL129212B1 (pl) |
| PT (1) | PT72056B (pl) |
| YU (1) | YU289080A (pl) |
| ZW (1) | ZW27380A1 (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52879B1 (en) * | 1981-05-12 | 1988-03-30 | Ici Plc | Pharmaceutical spiro-hydantoin derivatives |
| ZA832679B (en) * | 1982-05-07 | 1983-12-28 | Ici Plc | Indoline derivatives |
| GB2119797B (en) * | 1982-05-11 | 1985-09-04 | Ici Plc | Fluoroalkyl derivatives |
| AU566869B2 (en) * | 1982-05-11 | 1987-11-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Spiro (imidazolidine-4,3'-indoline) 2,2',5-triones |
| GB8331194D0 (en) * | 1982-12-20 | 1983-12-29 | Ici Plc | Chemical process |
| GB8312379D0 (en) * | 1983-05-05 | 1983-06-08 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US4533667A (en) * | 1983-05-25 | 1985-08-06 | Pfizer Inc. | Imidazolidinedione derivatives |
| US4464380A (en) * | 1983-05-25 | 1984-08-07 | Pfizer Inc. | Imidazolidinedione derivatives |
| US4567278A (en) * | 1984-03-26 | 1986-01-28 | Imperial Chemical Industries Plc | Process for racemizing certain spiro compounds |
| US4762839A (en) * | 1985-06-06 | 1988-08-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Quinazolinone copmpounds useful for the prophyloxis and treatment of diabetic complications |
| JPS63132889A (ja) * | 1986-11-21 | 1988-06-04 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | キナゾリノン誘導体 |
| WO1992007830A2 (en) * | 1990-10-29 | 1992-05-14 | Pfizer Inc. | Oxindole peptide antagonists |
| FR2708606B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-27 | Sanofi Sa | Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| AR059265A1 (es) | 2006-02-07 | 2008-03-19 | Astrazeneca Ab | Compuestos espiro condensados con actividad inhibitoria en el receptor vaniloide1 (vr1) |
| WO2007091948A2 (en) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Astrazeneca Ab | Novel spiro [imidazolidine-4, 3´-indole] 2, 2´,5´(1h) triones for treatment of conditions associated with vanilloid receptor 1 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2683718A (en) * | 1952-01-11 | 1954-07-13 | Searle & Co | Spiro-[xanthene-9, 4'-imidazolidine]-2, 5-dione |
| JPS50137976A (pl) * | 1974-04-23 | 1975-11-01 | ||
| SE422371B (sv) * | 1975-12-12 | 1982-03-01 | Aminkemi Ab | Sett att generera en ph-funktion for anvendning vid elektrofores |
| US4117230A (en) * | 1976-10-18 | 1978-09-26 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4147795A (en) * | 1977-02-11 | 1979-04-03 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4130714A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
| US4127665A (en) * | 1978-01-18 | 1978-11-28 | Pfizer Inc. | Thienohydantoin derivatives |
| US4147797A (en) * | 1978-08-11 | 1979-04-03 | Pfizer Inc. | Spiro-furanohydantoin derivatives |
| US4181728A (en) * | 1978-11-16 | 1980-01-01 | Pfizer Inc. | Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives |
| US4176185A (en) * | 1979-01-22 | 1979-11-27 | Pfizer Inc. | Spiro-quinolylhydantoins |
| US4181729A (en) * | 1979-03-21 | 1980-01-01 | Pfizer Inc. | Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives |
| US4193996A (en) * | 1979-04-04 | 1980-03-18 | Pfizer Inc. | Spiro-quinolone hydantoins |
| US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
-
1980
- 1980-10-29 IE IE2239/80A patent/IE50332B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-29 US US06/201,973 patent/US4490381A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-29 AU AU63813/80A patent/AU532110B2/en not_active Ceased
- 1980-10-31 AT AT80303890T patent/ATE9697T1/de active
- 1980-10-31 DE DE8080303890T patent/DE3069372D1/de not_active Expired
- 1980-10-31 EP EP80303890A patent/EP0028906B1/en not_active Expired
- 1980-11-03 GR GR63268A patent/GR71855B/el unknown
- 1980-11-03 NZ NZ195446A patent/NZ195446A/xx unknown
- 1980-11-04 CA CA000363966A patent/CA1161848A/en not_active Expired
- 1980-11-06 IL IL61426A patent/IL61426A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-11-10 ZW ZW273/80A patent/ZW27380A1/xx unknown
- 1980-11-11 PH PH24843A patent/PH16511A/en unknown
- 1980-11-12 PL PL1980227789A patent/PL129212B1/pl unknown
- 1980-11-12 KR KR1019800004336A patent/KR840002213B1/ko active IP Right Grant
- 1980-11-12 YU YU02890/80A patent/YU289080A/xx unknown
- 1980-11-12 NO NO803411A patent/NO154842C/no unknown
- 1980-11-12 DD DD80225136A patent/DD158401A5/de unknown
- 1980-11-12 FI FI803539A patent/FI70023C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-11-13 DK DK484880A patent/DK484880A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-11-13 ES ES496811A patent/ES8205803A1/es not_active Expired
- 1980-11-13 PT PT72056A patent/PT72056B/pt not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-12-01 ES ES507616A patent/ES507616A0/es active Granted
- 1981-12-01 ES ES507617A patent/ES507617A0/es active Granted
-
1984
- 1984-07-24 KR KR1019840004392A patent/KR850001228B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4855298A (en) | 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2'5'-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications | |
| PL129212B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of substituted indolin-2-one | |
| EP0065392B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives | |
| EP0065407B1 (en) | Pharmaceutical spiro-succinimide derivatives | |
| EP0066378B1 (en) | Pharmaceutical spiro-hydantoin derivatives | |
| EP0065393B1 (en) | Pyrrole derivatives | |
| US4581366A (en) | Aldose reductase inhibition by spiro indoline derivatives | |
| US4544662A (en) | 1'-Substituted-spiro[oxazolidine-5-3'-indoline]-2,2', 4-trione derivatives | |
| IE841294L (en) | Imidazolidinedione derivatives | |
| EP0168181B1 (en) | Cyclic amides | |
| US4539329A (en) | 7'-Trifluoromethyl-spiro[imidazolidine-4,3'-indoline]-2,2',5-triones as aldose reductase inhibitors | |
| PL128961B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of substituted indolin-2-one | |
| EP0115679A1 (en) | Chemical process | |
| CS250654B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných derivátů indolin-2-onu | |
| GB2119797A (en) | Fluoroalkyl derivatives |