DD158401A5 - Verfahren zur herstellung eines 1-substituierten spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trions - Google Patents
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Abstract
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer neuartigen Verbindung, die zur Behandlung und Prophylaxe von Komplikationen des Diabetes oder der Galactosaemie, beispielsweise Muskeloedeme, grauer Star u. a. geeignet ist. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R1 (C1...C12)Alkyl, Phenyl, Naphthylmethyl oder Cinnamyl darstellt, die wahlweise Halogensubstituenten in 1-2-Stellung aufweisen, oder Benzyl darstellt, das wahlweise in 1-3-Stellung unabhaengig ausgewaehlte Halogen-, Trifluormethyl-, (C1...C4)Alkyl-,(C1...C4)Alkoxy-, Nitro, Cyano-und Hydroxysubstituenten enthalten kann, waehrend der Ring A wahlweise einen Substituenten aufweist, der ausgewaehlt wird aus Halogen-, (C1...C4)Alkyl-, (C1...C4)Alkoxy-, Nitro- und Hydroxysubstituenten, oder zwei Substituenten aufweist, die unabhaengig ausgewaehlt werden aus Halogen-, (C1...C4)Alkyl- und Nitrosubstituenten, oder aber ein pharmazeutisch zulaessiges Salz davon.
Description
Berlin, den 26,2,1981
AP C 07 D/225 136 58 368/12
Verfahren zur Herstellung eines l'-substituierten Spiro Cimidazolidin~4,3'~indolin]~2,2·,5~trions
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartigerf substituierter Indolin-2-on-Derivate und insbesondere von neuartigen !'-substituierten Spiro /Γ imidazolidine 4i3l*-indolin3~2,2* ,5-trionen, die das Vermögen zur Inhi~ bierung der Enzyrnaldose-Reduktase in vivo besitzen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden als Arzneimittel angewandt, beispielsweise für die Behandlung oder Prophylaxe bestimmter Komplikationen eines hinausgeschobenen Diabetes oder einer Galactosaemie,
Charakteristik der bekannten technischer^ Lösungen
Die Enzymaldose-Reduktase ist für die katalytische Umwandlung von Aldosen verantwortlich, beispielsweise der Glucose und Galactose, in die entsprechenden Alditole, beispielsweise Sorbitol bzw* Galactitol»
Alditole durchdringen die Zellmembranen nur sehr schwach und lassen sich, wenn sie erst einmal gebildet wurden, lediglich durch weiteren Stoffwechsel abbauen. Als Folge davon haben die Alditole die Neigung, sich innerhalb der Zellen, in denen sie gebildet werden, zu akkumulieren und führen zu einer Erhöhung des inneren osmotischen Drucks, der wiederum ausreichen kann, um die Funktion der Zellen selbst zu zerstören oder zu beeinträchtigen. Darüber hinaus können erhöhte Alditoikonzentrationen zu anomalen Konzen-
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trationen ihrer Stof fvvechselprodukte führen, die selbst die Zellfunktion beeinträchtigen oder zerstören können. Allerdings verfügt die Enzymaldose-Reduktase über eine verhältnismäßig schlechte Substrataffinität, d» h,f sie ist lediglich in Gegenwart relativ hoher Konzentrationen der Aldose wirksam« Derartige hohe Konzentrationen von Aldose liegen unter klinischen Bedingungen beim Diabetes (übermäßige Glucose) und der Galactosaemie (übermäßige Galactose) vor. Demzufolge sind Inhibitoren der Enzymaldose-Reduktase bei der Verringerung oder Verhinderung der Entwicklung solcher Komplikationen des verzögerten Diabetes oder der Galactosaemie nützlich, die zum Teil auf eine Akkumulation von Sorbitol oder Galactitol zurück« zuführen sind* Derartige Komplikationen sind beispielsweise Muskelödeme, grauer Star, Retinopathie oder beeinträchtigte Nervenleitungen,
Es ist bekannt, daß bestimmte Spiro-verzweigte Hydantoine (Spiro-verzvveigtes Imidazolidin-2,5-dione) als Derivate verschiedener bizyklischer Ketone Inhibitoren der Enzymaldose-Reduktase darstellen, wie beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin Z Sauerstoff, Schwefel, SuIfinyl, Sulfonyl, Methylen oder eine direkte Bindung darstellt und Y für verschiedene
26.2,1981 AP C 07 D/225 136 <£ *J I O Ό - ** 5 — Do όοο/LtL
wahlweise Substituenten steht, die von Sarges in der US-PS Sere~Nre 4*117,230 beschrieben wird.
Weiterhin sind bestimmte Spiro-Hydantoine bekannt, die sich von !-substituierten Indolin~2,3-dionen ableiten« Insbesondere wurden !'-Methyl-, l'-Allyl- und 1'-Benzylspirorimidazolidin-4(3l~indolinj-2,2',5-trione von Otomasu u, a„ in der Chem. Pharm, Bull,, 1975, 23^, 1431 bis 1435 beschrieben, wobei ihnen jedoch keinerlei pharmakologische Eigenschaften zugeschrieben worden sind«,
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger starker Inhibitoren der Enzymaldose-Reduktase zur Behandlung oder Prophylaxe bestimmter Komplikationen des Diabetes oder der Galactosaemie«.
Darlegung des Wesens der Erfinduno
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die als Inhibitoren der Enzymaldose-Reduktase geeignet sind und Verfahren zu deren Herstellung zur Verfugung zu stellen.
Erfindungsgemäß wird ein neuartiges !'«substituiertes Spiro ^imidazolidine, 3 '-indoline -2,2',5-trion der folgenden Formel hergestellt:
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worin Rl ein (Cle„„eC12)Alkylradikal, ein Phenyl-, Naphthylmethyl·» oder Cinnamylradikal darstellt, deren aromatische Ringe wahlweise eine oder zwei Halogenradikale aufweisen, oder bei denen Rl ein Benzylradikal ist, das wahlweise ein, zwei oder drei Substituenten besitzt, die unabhängig aus den Halogen-, Trifluormethyl«, (Cl*«.C4)Alkyl«, (C1„,.C4) Alkoxy-, Nitro«·, Cyano- und Hydroxyradikalen ausgewählt werden, und wobei der Benzolring A wahlweise einen Substituenten aufweist, der ausgewählt wird aus Halogen-, (Cl,..C4)Alkyl-, (Clee.C4)Alkoxy~, Nitro» und Hydroxyradikalen, oder der zwei voneinander unabhängig ausgewählte Substituenten aufweist, die ausgewählt wurden aus (Cl«eeC4)Alkyl- und Nitroradikalen, oder aber ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon. Ausgenommen sind jedoch solche Verbindungen, bei denen Rl ein Methyl-, Äthyl-, n~Propyl oder nichtsubstituiertes Benzylradikal darstellt und der Benzolring A ebenfalls nicht substituiert ist.
Die Verbindungen der Formel I sind Derivate des Spiro £itni~ dazolidin~4,3f-indolinsj, das folgendermaßen numeriert wird:
26.2.1981
AP C 07 D/225
58 368/12
N H
IN 4 5
1·
21
II
Für die vorliegende Patentschrift wird dieses Numerierungssystem verwendet«
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich das Spiro-verzweigte Kohlenstoffatom« Sie existieren daher und können als solche isoliert werden, in racernischen und optischaktiven Formen« Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die racemische Form einer Verbindung der Formel I oder auf irgendeine andere optisch-aktive Form, die über inhibitorische Eigenschaften der Aldose-Reduktase verfügt, wobei in der Technik wohlbekannt ist, wie diese optischaktiven Formen durch Auflösung der racemischen Form dar~ gestellt werden, oder durch Synthese aus optisch-aktiven Ausgangsstoffen, und wie die inhibitorischen Eigenschaften der Aldose-Reduktase durch die nachstehend beschriebenen Standardprüfungen nachgewiesen werden« Im speziellen Fall handelt es sich bei Rl, wenn dieses eine (Cl* o.,C12)'-Gruppe darstellt, beispielsweise um ein Methyl-, ßthyl-, Propyl-, Butyl», Pentyl-, Hexyl-, Nonyl- oder Decylradikal.
Spezielle Fälle für Substituenten, die sich an einen Benzol· ring oder an einer voranstehend definierten Arylseite in
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Rl befinden, sind beispielsweise:
für Halogenradikal ein Fluor«, Chlor», Brom« oder Oodradikal; für ein (Cl«β ,C4)Alkyl ein Methyl- oder Äthylradikal und für ein (CleeeC4)Alkoxyradikal ein Methoxy- oder Ethoxyradikal»
Spezielle Fälle für einen Ring A sind, wenn dieser nicht substituiert ist, oder die folgenden Substituenten aufweist: 4'«Chlor, S'-FXuor, 5'~Chlor, 5f-Brora, 5Methyl, 5'»Methoxy, 5'-Hydroxy, 5f-Nitro, 6'-Chlor, 7I-Fluor,7l-Chlorf 7'-Methyl, 7*-»Äthyl-, 5',6'-DXfIuOr, 5' ,6*-Dichlor, 4* ,5f-Dichlor, 5'f6'-Dimethyl, 5'-Brom~7'~nitro oder 5l-Chlor-7'-methyl,
Spezielle Fälle für Rl sind die folgenden Radikale: Methyl, n-Propyl, n-Hexyl, n-Nonyl, n-Decyl, Phenyl, Cinnamyl, 3,4-Dichlorcinnamyl, Naphth-1-ylmethyl, Naphth-2-ylmethyl, Benzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 2-Fluor»4-brombenzyl, 4-Methylbenzyls 2-Fluor-»4-3od-benzyl, 3-Chlor~4-brombenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Brombenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 3~(Trifluormethyl)benzyl, 2-Cyanbenzyl, 4-Cyanbenzyl, 2-Fluor-4-hrom^S-nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 3,5~Dichlor~4~brombenzyl, 2,3~Dichlorbenzyl, 4-Hydroxybenzyl oder 3,5-Dichlorbenzyl,
Ein bevorzugter Fall für einen Ring A ist, wenn er nicht substituiert ist oder einen Halogensubstituenten aufweist, z.t B0 einen Chlorsubstituenten und insbesondere, wenn ein solcher Substituent sich in der Position 5', 6* oder 7* befindet.
Ein bevorzugter Fall für Rl ist, wenn es sich um ein Benzylradikal handelt, das ein oder zwei Halogenradikale aufweist, beispielsweise ein 4-=Halogen~, 2,4»Dihalogen~, 3,4-Dihalogenoder 3,5-Dihalogen-benzylradikal, ze B0 ein 4-Brom-g 2-Fluor~4-brom~, 2-Fluor~4~jod~, 3,4-DichIoΓ"·,
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3~Chlor~4-brom« oder 3,5-Dichlor-benzylradikale,
Spezielle Gruppen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die folgenden Verbindungen der Formel I, die voranstehend definiert wurde:
(a) Rl ist ein (Cl,,«eC12)Alkyl« oder ein nichtsubstituiertes Benzylradikal sowie ein Benzolring, der mindestens einen Halogensubstituenten aufweist,
(b) Rl ist ein Phenyl-, Cinnamyl- oder Naphthylmethylradikal, dessen aromatische Ringe.wahlweise ein oder zwei Halogenradikale aufweisen, wobei der Benzolring A nichtsubstituiert ist oder mindestens einen Halogensubstituenten aufweist,
(c) Rl ist ein Benzylradiskal, das ein, zv/ei oder drei Substituenten aufweist, die unabhängig aus Halogen-, Trifluormethyl-, Cyan-, Hydroxy«, Nitro-, Methyl- oder Methoxyradikalen ausgewählt werden und wobei der Benzolring A nicht substituiert ist oder einen oder zwei Substituenten aufweist, wie sie voranstehend definiert wurden, und in jeder Gruppe zusammen mit pharmazeutisch zulässigen Salzen davon.
Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Erfindung umfaßt solche Verbindungen der Formel I, in denen Rl und der Benzolring A irgendwelche der bevorzugten Fälle darstellen, die voranstehend definiert wurden, gemeinsam mit pharmazeutisch zulässigen Salzen davon*
Eine weitere Gruppe der bevorzugten Verbindungen der Erfindung umfaßt solche Verbindungen der Formel I, bei denen Rl
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AP C 07 D/225
ein Si^Dichlorbenzyl«, 2~Fluor-4~brombenzyl~, 3~Chlor~4~ brombenzyl- oder 2~Fluor~4-,jodbenzylradikal ist und der Benzolring A nichtsubstituiert ist, oder 5*-Fluor-, 5'-ChIoP-, 5'-Brom-, 5*,6'»Difluor- oder 5*,6*-Dichlorsubstituenten aufweist, zusammen mit pharmazeutisch zulässigen Salzen davon.
Spezielle Verbindungen der Erfindung werden nachfolgend in den Beispielen aufgeführt« Von besonderem Interesse von diesen Verbindungen sind jedoch die folgenden:
l'-(3,4»'Dichlorbenzyl)«spirofimidazolidin-4t3'-indolin3*- 2,2*,5-trion,
1 »„(2~F1 uo r-4-brornbenzyl)-'spiro Γ imidazolidine, 3'»indolin]· 2,2*,5-trion,
li-(3,4-~Dichlorbenzyl)-5*-fluorspiro rimi indolin3~2,2',5-1 rion,
l'~(3-Chlor~4«°brombenzyl)~spiro [imidazolidin-4,3* indolin3-2,2*,5~trion,
C imidazolidin-4,3 *- indolin^ »2,2*,5-trion,
lt-(2-Fluor-4-=brombenzyl)~5'-chlorspiro- £"imidazolidin~4,3'· indolin 3 -2,2'f5«trion,
l'~( 3,4-DiChIoTbOnZyI)-S1 «bromspiro jtiimidazolidin-4i3'-indolin] -2,2',5-trion,
26.2,1981
9 9 S 1 q ß ΑΡ C °7 D/225 13δ
^AOlOO-1Q- 58 368/12
l'-(2«Fluor~4~brombenzyl)<~5'~fruorspiro~ iCimidazolidin-4,3' indolin^ -2,2',5-trion,
-S1 ,S'-dichlorspiro- [ imidazolidin-4,3'"indoline -2,2.·,5~trion,
le~(3,4»Dichlorbenzyl)-5*,S'-difluorsplro- Cimidazolidine -2,2' ,5-trion und
l*-(2«Fluor-4~jodben2yl)-spiro C imida2olidin-4#3'-indolin^ 2,2*,5-trion
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon?
Spezielle pharmazeutisch zulässige Salze der Formel 1 sind z* B* Salze der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle, wie beispielsweise Natrium, Kalium, Kalzium oder Salze des Magnesiums, Aluminiums oder Ammoniumsalze, oder Salze mit organischen Basen, wie beispielsweise Triäthanolamin, die pharmazeutisch zulässige Kationen bilden«
Die erfindungsgemäßen neuartigen Spiro-verzweigten Hydantoine der Formel I, die sich von !-substituierten Indoline,3~dionen ableiten, verfugen über inhibierende Eigenschaften in bezug auf die Aldose-Reduktase» Diese Entdeckung ist angesichts der dabei auftretenden, stark chemischen Unterschiede überraschend, z« B, hinsichtlich der Gegenwart eines amidischen Karbonylradikals in oC Position relativ zum Spiro«Kohlenstoffatom, wobei die Position stets durch ein Methylenradikal der bekannten inhibierenden Spiro~Hydantoine in der Aldose-Reduktase besetzt ist*
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AP C 07 D/225 136
2 2 5 13 6 - 10 - 58 368/12
Die Verbindungen der Formel I können nach jeder allgemein bekannten Methode dargestellt werden, die für die Darstellung chemisch analoger, heterozyklischer Verbindungen anwendbar ist« Derartige Analogverfahren werden als ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung offenbart und nachfolgend illustriert, worin Rl und der Benzolring A die bereits genannten Bedeutungen haben:
(a) die Reaktion eines Indolin-2,3-dions der Formel:
III
mit einem Alkalimetallcyanid und einem Ammoniumcarbonat oder «carbamate Ein geeignetes Alkalimetallcyanid ist beispielsweise das Natrium- oder Kaliumcyanid» Es wird davon ausgegangen, daß die Methode (a) ein Beispiel für die Bucherer-Bergs-Synthese für Imidazolidin»2,4-dione ist (Hydantoine), die auf diesem Gebiet bereits bekannt ist (siehe E. Ware in Chemical Reviews (1950), 4j5, S. 422 bis 425), und daß eine solche Reaktion somit über ein Hydroxynitril der Formel IV
OH
IV
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und/oder ein Aminonitril der Formel V
abläuft.
Dementsprechend umfaßt die vorliegende Erfindung die Methode (a) der.Abtrennung oder Herstellung in situ eines Zwischenprodukts der Formel IV (z. B, durch Reaktion einer Verbindung der Formel III mit Cyanwasserstoff, gefolg: von einer Reaktion des Zwischenprodukts mit Ammoniumcarbonat oder -carbamate In ähnlicher Weise umfaßt die Erfindung die Durchführung einer Methode (a) durch Abtrennung oder Herstellung in situ eines Zwischenprodukts der Formel V, beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel III mit Ammoniak und Cyanwasserstoff, gefolgt von einer Reaktion des Zwischenprodukts mit Kohlendioxid, das bequemer Weise in Form von Ammoniumcarbonat oder -carbamat gegeben werden kann«
Die Methode läßt sich leicht in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie beispielsweise in einem (C1...C4) Alkanolj z« B, Methanol oder Äthanol, oder in Äthylenglycol oder Diäthylenglycol, das vorzugsweise V/asser enthält, bei einer Temperatur von zc B«, 20 0C bis 100 0C durchführen» Das Ammoniumcarbonat oder -carbamat kann
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erforderlichenfalls in herkömmlicher Weise in situ hergestellt werden β
Die Ausgangsstoffe der Formel III können durch herkömmliche Methoden der Indolchemie erhalten werden. Beispielsweise können durch Verbindungen der Formel III, bei denen '''Rl kein Phenylradikal ist, durch Reaktion eines Indolin-2,3-dions der Formel III erhalten werden, worin Rl durch Wasserstoff ersetzt wird, mit einem geeigneten Alkyl- oder Aralkylhalogenid, z, ß* einem Chlorid, Bromid, Dodid, und zwar in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Caliumhydroxid in Dimethylsulfoxid und bei" einer Temperatur von 20 C bis 40 °Ce Solche Ausgangsstoffe der Formel III, worin Rl ein Phenylradikal darstellt, können beispielsweise durch Kondensation des entsprechenden Diphenylamine mit Oxalylchlorid und Aluminiumchlorid hergestellt werden, wie das im US~PS Ser#- Nr. 3,509«149 beschrieben wurde,
(b) durch Reaktion einer Verbindung der Formel VI
VI 0
2 2
mit einer Verbindung der Formel R X, worin R die gleiche Bedeutung hat wie Rl, außer einem Phenylradikal und X ein Halogenradikal ist, wie z, B4 ein Chlor-, Brom- oder Dodradikal, oder Aryl« oder Alkylsulfonyloxyradikal, z« B«
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ein Toluol-p-sulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxyradikal, in Gegenwart einer geeigneten Base«, Bevorzugt wird im allgemeinen die Anwendung von etwa drei Moläquivalenten einer Base und einem Äquivalent der Ver-
,bindung der Formel R Xe '
Eine besonders geeignete Base ist beispielsweise eine starke Base, wie ein Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -hydrid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat und Natrium- oder Kaliumhydrid,
Das Verfahren wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, z# Be in einem (Cl #eeC4)Alkanol, wie Methanol oder Äthanol oder in N,N-Dimethylformamid, wahlweise mit Zumischung von Wasser, wenn ein Alkalimetallhydroxid oder -carbonat verwendet wird, oder in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid, wenn ein Alkalimetallhydrid verwendet wird. Das Verfahren wird bevorzugt bei einer Temperatur von beispielsweise 20 C bis 40 C und im allgemeinen mit einer relativ kurzen Reaktionszeit durchgeführt, um -eine Alkylierung der Stickstoffatome des Imidazolidins auf ein Minimum herabzusetzen« Die Ausgangsstoffe der Formel Vl können nach den Standardverfahren der organischen Chemie hergestellt werden, wie sie bei der Synthese von anaücgen Verbindungen bekannt sind und z, B4 von Otomasu u, a# (Chern, Pharm* Bull«, (1975), 23, S. 1431 bis 1435) beschrieben wurden« So lassen sich diese analog dem bereits erwähnten Verfahren (a) erhalten, indem jedoch von einem entsprechenden l-(nichtsubstituierten)~Indolin~2,3-dion ausgegangen wird* Die letzteren Verbindungen sind ebenfalls nach den bekannten Verfahren der organischen Chemie leicht zugänglich„
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9 9 5 13 6 AP c 07 D/225
Z - 14 ~ 58 368/12
(c) durch Reaktion einer Verbindung der Formel:
VII
worin R3 ein Acyl- oder Tri-r(Cle.ei,C4)ali<ylJ silylradikal ist, und zwar mit Ammoniumkarbonat oder -carbamate Ein spezieller Fall für R3 ist beispielsweise, wenn es sich um ein Acyl radikal handelt, ein (Cl,..,C6)Alkanoylradikal, .wie beispielsweise ein Acetyl- oder Propionylradikal, ein Phenylsulfonyl-, Toluol-p-sulfonyl- oder Benzoylradikal.
Ein spezieller Fall für R3 ist, wenn es sich um ein Tri~/*(Cl,, ..C4)alkyl J silylradikal handelt, beispielsweise ein Trimethylsilylradikal.
Es wird davon ausgegangen, daß das Verfahren (c) eine Modifikation des bereits ausgeführten Verfahrens (a) ist und dementsprechend ähnliche Reaktionsbedingungen zur Anwendung gebracht werden können* In ähnlicher Weise kann nach Wunsch das Ammoniumcarbonat oder -carbamat in situ erzeugt werden. Die Ausgangsstoffe der Formel VII können nach den herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. So können sie durch Reaktion eines Hydroxynitrils der Formel IV (das selbst wie im Verfahren (a) durch Reaktion eines Indolin-2i3-dions mit Cyanwasserstoff erhalten wird) mit einem geeigneten Acyl- oder Tri C(Cl6«.C4)alkyl 3 silylhalogenid erhalten werden, z« B„ mit Acetyl-, Propionyl-, Phenylsulfonyl», Toluol-p-sulfonyl™, Benzoyl- oder Trimethylchlorid, und zwar in herkömmlicher IVeise,
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η O ς 1 Q ß AP C 07 D/225 136
2 2SlOO - 15 ^ 58 368/12
Andernfalls können solche Verbindungen der Formel VII, bei denen R3 ein Tri--£"(Clee. »C4)alkyl] silylradikal darstellt, auf herkömmliche Weise durch Reaktion eines geeigneten Indolin-2,3»dions mit einem Tri-/.'(Cl». ,,C4)alkyl3 silylcyanid erhalten werden, beispielsweise mit Trimethylsilylcyanid, und zwar bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 15 C bis 40 0C und in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel, z« ß« l,2~Dimethoxyäthane v.
(d) Bei einer Verbindung der Formel I, worin der Benzolring A mit einer Nitrogruppe substituiert ist und/oder Rl ein Benzylradikal ist, das einen Nitrosubstituenten aufweist, indem die entsprechende Verbindung der Formel I nitriert wird, in der der Benzolring A und/oder das Radikal Rl nicht mehr als zwei Substituenten aufweist. Die Nitrierung kann in der herkömmlichen Weise durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart von Schwefelsäure; in dem bei einer Temperatur von z. B, O 0C bis 30 0C Salpetersäure, oder bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise · verwendet wird·
beispielsweise -20 0C bis 10 0C rauchende Salpetersäure
(e) Bei einer Verbindung der Formel I, worin der Benzolring A einen Chlor« oder Bromsubstituenten aufweist, durch Chlorierung oder Bromierung der entsprechenden Verbindung der Formel I, in der der Benzolring A nichtsubstituiert ist» Die Chlorierung oder Bromierung kann unter Anwendung herkömmlicher Verfahren durchgeführt werden, z* B6 durch Einsatz von elementarem Chlor oder Brom, wahlwei·^ se in Gegenwart eines Friedel-Craft-Katalysators, z, B, Eisen(III)-chlorid, Eisen( III)bromid oder Eisenpulver, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 C bis
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100 Cj sowie in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z«, B# Chloroform, Nitrobenzol oder Essigsäure«,
Andererseits können die Chlorierung oder Bromierung unter Verwendung von Sulfurylchlorid oder -bromid wahlweise in "Gegenwart von 3od als Katalysator bei einer Temperatur im Bereich von z* Be 10 C bis 100 C und in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z, B«, Essigsäure oder Chloroform, durchgeführt werden*
(f) Bei einer Verbindung der Formel I, worin der Benzolring und/oder Rl ein Hydroxyradikal aufweisen, durch Desalkylierung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin der Benzolring A und/oder Rl ein (Cl«»«eC4)Alkoxyradikal aufweisen«
Die Desalkylierung kann unter Anwendung der herkömmlichen Verfahren durchgeführt v/erden, wie sie in der Technik wohlbekannt sind, z, B„ unter Verwendung einer Mischung einer tertiären organischen Base, z« B, Pyridin, Chinolin oder (Cle,,C4)Alkylderivaten davon, gemeinsam mit einer Mineralsäure, z« B# Salzsäure oder Bromwasserstoff säure, bei einer Temperatur im Bereich von z* B# 80 C bis 150 C«, Die tertiäre, organische Base kann bequemer Weise im Überschuß eingesetzt v/erden und fungiert als Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel«
Danach, sofern ein pharmazeutisch annehmbares Salz benötigt wird, wird eine Verbindung der Formel I mit einer Base, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation aufweist, umgesetzt, indem man ein herkömmliches Verfahren anwendet. Wenn darüber hinaus eine optisch aktive Form der Verbindung der Formel I benötigt wird, kann man eine racemische Form der Verbindung mit einer optisch aktiven Form einer goeig~
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neten Base zur Reaktion bringen, ze B. Brucin, Coniin', 2»»Pipecolin, gefolgt von einer herkömmlichen Abtrennung der diastereoisomeren Mischung der so erhaltenen Salze, beispielsweise durch fraktionelles Auskristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, z» B, einem (Cl«#e>C4) Alkanolf wonach die optisch aktive Form der Verbindung durch Behandlung mit Säure unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens freigesetzt werden kann, beispielsweise durch Anwendung einer wäßrigen Mineralsäure, wie verdünnte Salzsäure*
Die Eigenschaft der Inhibition der Enzymaldose-Reduktase kann mit dem folgenden Laborstandardtest gezeigt werden. Danach wird bei Ratten ein Diabetes durch Gabe von Streptozotocin erzeugt, der sich durch schwere Glucosurie offenbart* Den Tieren wird sodann täglich eine Dosis der Testverbindung für die Dauer von fünf Tagen gegebene Danach werden die Tiere getötet und die Augenlinsen und sciatischen Nerven entfernt·?· Nach einem Standardaufbereitungsverfahren werden die Restsorbitolkonzentrationen in jedem Gewebe durch Gas-Flüssigkeitschromatografie nach der Umwandlung in Polytrirnethylsilyl-Derivate bestimmt♦ Sodann wird die Inhibierung der Aldosereduktase in viyo durch Vergleich der Konzentrationen des Restsorbitols in den Geweben von Ratten der Diabetesgruppe mit Dosierung mit einer Gruppe von Diabetesratten ohne Dosierung, sowie einer normalen Rattengruppe ohne Dosierung bestimmt, Andererseits kann ein modifizierter Test verwendet werden, bei denen mit Streptozotocin induzierte Diabetesratten für die Dauer von zwei Tagen täglich eine Dosis der Testverbindung erhalten« Nach zwei bis vier Stunden nach Gabe der letzten Dosis werdon die Tiere getötet und die sciatischen Nerven entfernt und die Konzentrationen des Rest-
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sorbitols in der voranstehend beschriebenen Weise bestimmt. Bevorzugte Verbindungen reduzieren bei beiden Prüfungen die Konzentrationen des Restsorbitols auf Werte, die ahn« lieh denjenigen von normalen Ratten sind, die keine Dosis erhalten haben. In der Regel rufen die Verbindungen der Formel I jedoch eine erhebliche Inhibition der Enzymaldose-Reduktase bei einer oralen Dosis von 100 mg/kg oder weit darunter hervor« So bewirken beispielsweise die beiden Verbindungen 1'-(3,4~Dichlorbenzyl)*-spiro~£imidazolidin-4,3~indolinJ ~2,2',5»trion und 1'-(2~Fluor-4-brombenzyl)-spiro Z imidazolidin-4,3'~indolin3 ~2,2',5-trion eine Restsorbitolkonzentration im nervussciaticus, die etwa 20 % von derjenigen beträgt, die im Vergleich bei Diabetesratten ohne Dosierung nach einer oralen Gabe von 10 mg/kg für die Dauer von fünf Tagen erhalten wird* Bei den genannten Tests wurden keinerlei offenkundige toxische oder andere nachteilige Auswirkungen mit Verbindungen der Formel I bei 100 mg/kg nachgewiesen.
Bevorzugte Verbindungen der voranstehend definierten Formel I setzen im allgemeinen die Restsorbitolkonzentration im nervus sciaticus auf den Wert von normalen Ratten ohne Dosierung herab, wenn eine Gabe einer oralen Dosis im' Bereich von 5 bis 20 mg/kg verabreicht wird. Ebenfalls läßt sich auch die Eigenschaft der Inhibition der Enzymaldose -Reduktase in vitro demonstrieren,. Dabei wird gereinigte Aldosereduktase in bekannter Weise aus Rinderlinsen entfernt. Sodann wird unter Anwendung von spektrophototnetrischen Standardmethoden die durch eine Testverbindung hervorgerufene prozentuale Inhibition jedes Enzyms zur Reduktion der Aldose zu mehrwertigen Alkoholen in vitro und insbesondere zur Reduktion der Glucose zu Sorbitol bestimmt» In diesem Test zeigen die Verbindungen
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der Formel I im allgemeinen eine signifikante Inhibition der Enzymaldose-Reduktase bei einer Konzentration von etwa 10~ M oder weit darunter« Wenn eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Erzeugung einer Wirkung auf die Enzymaldose-Reduktase bei warmblütigen Tieren verwendet wird, so kann sie hauptsächlich oral in täglichen Dosen von 0,5 bis 25 mg/kg verabreicht werden, was beim Menschen gleichwertig einer täglichen Gesamtdosis im Bereich von 10 bis 750 mg pro Individuum ist und erforderlichenfalls in mehreren unterteilten Mengen gegeben werden kann« Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, weshalb gemäß eines weiteren Merkmals der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung offenbart wird, die eine Verbindung der Formel I umfaßt, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermaterial, Besonders bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die in Form einer geeigneten oralen Gabe, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder Lösungen verabreicht werden und nach herkömmlichen Verfahren erhalten werden können, wobei sie noch bei Bedarf konventionelle Verdünnungsmittel, Trägermittel oder andere Excipienten enthalten dürfen«, Weitere bevorzugte Zusammensetzungen sind solche, die in Form geeigneter parenteraler Gaben, beispielsweise steriler, wäßriger oder nicht wäßriger Injektionslösungen oder Suspensionen, und bei rektaler Gabe, z«. B^ mit Suppositorien, verabreicht werden,, Die Dosierungen werden im allgemeinen zwischen 10 mg und 250 mg einer Vorbindung der Formel I enthalten oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon (pro Dosiseinheit)«
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Die Zusammensetzungen der Erfindung können ebenfalls eine oder mehrere Agentien enthalten, die einen günstigen Effekt bei der Behandlung des Diabetes oder der Galactosaemie ausüben, beispielsweise ein hypoglycämisches Mittel, wie Tolbutamid, Chlorproamid oder Glybenzylamid»
AusführunqsbeisDiel
»Hl " W]I) In [III IT IFl 'Il lll|l ΜΙ.Ί nil »MI tiiVdWprM-Wfjti-.IIIIW—IMIIlII Il
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden und nicht einschränkenden Beispiele veranschaulicht, worin bedeuten, sofern nicht gegenteilig ausgeführt:
(i) Alle Verdampfungen ausgeführt durch Rotationsverdampfung im Vakkuum,
(ii) sämtliche Operationen, ausgeführt bei Zimmertemperatur, d« hu im Bereich von 18 0C bis 26 0C,
(iii) Petroläther (Kp,: 60 0C bis 80 0C) bezeichnet als "Petrol 60-80", und dementsprechend andere Petroläther frakt ionen,
(iv) alle Verbindungen der Formel I auf der Grundlage der Mikroanalyse und der MKR und IR-Spektroskopie charakterisiert, sowie
(v) die (angegebenen) Ausbeuten zum Zwecke der Veranschaulichung und nicht notwendigerweise die maximal erreichbaren Ausbeuten»
ßeisniel 1
Eine Mischung von l«(3i4~Dichlorbenzyl)-indolin-2,3-dion (12,0 g), Ammoniumcarbonat (36,0 g) und Caleium-cyanid (5,2 g) in Methanol (300 ml) und Wasser (300 ml) werden unter Rückfluß für eine Dauer von 3 Stunden bei einer
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Temperatur von 95 0C bis 100 0C erhitzt. Die erhaltene, dunkelgefärbte Lösung wird etwas gekühlt und zur Entfärbung Aktivkohle (3,0 g) hinzugefügt« Sodann wird die Mischung wiederum auf 95 0C bis 100 0C erhitzt und das überschüssige Methanol abdestilliert« Die heiße Mischung wird sodann 'durch Filtration abgetrennt und der Rückstand mit heißem Wasser gewaschen« Das FiItrat und die Waschlösungen werden vereinigt, gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen ρ!-I-Wert 2 angesäuerte Der gepufferte Niederschlag wird aufgefangen, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und zweimal aus Äthylacetat/Fetrol 60-80 (Volumenverhältnis 4 ί 1) umkristallisierte Damit wurde 1'-(3,4-Dichlorbenzyl)-spiro £"imidazolidin~4,3'-indolin2 -2,2',5-trion (3,3 g) mit einem Schmelzpunkt bei 269 C bis 271 C erhalten«
Die Ausgangssubstanz wurde folgendermaßen erhalten: Eine /'vthanollösung von Kaliumhydroxid (100 ml \ einer Im-Lösung) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Indolin-2,3-dion (isatin) (14,7 g) in Dimethylsulfoxid (200 ml) hinzugefügt» Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzylchlorid (21,5 g) in Dimethylsulfoxid (10 ml) hinzugesetzt , Die Mischung wurde während einer Dauer von 72 Stunden gerührt und sodann in Wasser (600 ml) gegossen» Die sich bildende feste Phase wird aufgefangen, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und aus Äthylacetat/Petrol 60-80 (Volumenverhältnis 3 :2) umkristallisiert * Auf diese V/eise wurde l~(3i.4~Dichlorbenzyl)-~indolin-2,3~dion (13,8 g) mit einem Schmelzpunkt bei 183 0C bis 184 0C erhalten.
Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es bereits in Beispiel 1 beschrieben wurde, jedoch ausgehend von einem
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geeigneten Indolin-2,3*-dion der Formel III, werden folgende Verbindungen der Formel I erhalten:
Bei- Rl spiel·-
Substituent am Benzolring A
Ep.
(0C)
Umkristallisation Lösungsm, Vol.-Verh.
Ausb,
C/ /0
| 2 | 2-Fluor-4~ brombenzyl | kein | 298-300 | MeOH/Äthyl- acetat (1:3) | 19 |
| 3 | Naphth-1- ylmethyl | kein | 268-270 | Isopropanol/ Petrol 60-80 (1:3) | 25 |
| 4 | n-Propyl | 6*-Chlor | 261-263 | 46 | |
| 5 | 3,4-Dichlor- benzyl | 5'-Fluor | 240-242 | Kthylacetat/ Petrol 60-80 (1:3) | 13 |
Die erforderlichen Ausgangssubstanzen der Formel III wurden analog zu der für die Ausgangssubstanz im Beispiel 1 beschriebenen Weise erhalten, indem ein geeignetes Isatin und Halogenid der Formel Rl.X verwendet wurde. Die folgenden Eigenschaften und Ausbeuten wurden erhalten:
Verb, X Rl Substituent Fd* Nre am Benzol- ( C)
ring A
Umkristal-
lisation
Lsms
VoI .Vertu
Ausb.
C/
/o
Br
Cl
2-Fluor-
4-brom»
benzyl
kein
151-153
i-Propanol/ Petrol 60-80 (1:3)
•Naphth-1- kein ylmethyl
172-174 Äthylacetat/. Petrol 60-80
(1:3)
| 9 9 ε | ' I v^ Ό ο — da ·*· | (0C) | 26«2e1981 | |
| Rl Substituent am Benzol? ring A | 118-120 | AP C 07 D/225 136 | ||
| , χ | n-Propyl 6-Chlor | 190-192 | 58 368/12 | |
| Verb, Nr* | Br | 3,4-Dichlor- 5-Fluor benzyl | Umkristal- Ausb, !isation % Lsme Vol«Verh, | |
| 3 | Cl | 6 bis 33 | Petrol 57 80-100 | |
| 4 | Bejispiele | Äthylacetat/ Petrol 60-80 (1:3) 40 | ||
Unter Anwendung einer ähnlichen Methode, wie sie im Beispiel 1 beschrieben wurde, als Ausgangsstoff jedoch ein geeignetes Indolin«2#3-dion der Formel III, werden die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten:
| Bei» Rl spiel | 2l3~Cl2~8enzyl n-Nonyl 4-Me-Benzyl | Substituent am Benzol ring A | Fp. (0C) | Umkrist« Leme | Ausb. c/ /0 |
| 6 7 8 | Cinnamyl | kein ti | 275-277 134-136 260-252 | i-PrOH/Petx i-ProOH/H20 MeOH | 26 20 40 |
| 9 | n-Pentyl | Il | 250-252 | i-ProH/Pet | 43 |
| 10 | n-Hexyl | If | 181-182 | EtOAc/Pet | 56 |
| 11 | n»Decyl | Il | 164-166 | Il | 60 |
| 12 | 3,4-Cl2-Benzyl ti | fl | 156-157 | . Il | 10 |
| 13 14 | 2F-43-Benzyl | 5'-MeO Il | 245-247 270-272 | ti Anmerkg.(a) | 24 12 |
| 15 | 3Cl-4Br-Benzyl | kein | 288-289 | MeOH | 32 |
| 16 | 3,4~C12-Benzyl | ti | 272-273 | Il | 30 |
| 17 | It | 5'-Cl | 270-272 | EtOAc/Pet | 21 |
| 18 | 7'-Cl | 239-240 | 42 |
26.2,198:1
AP C 07 D/225 136
58 368/12
Bei« Rl spiel
Substituent am Benzolring A
(0C)
Umkrist * Lsme
Ausb»
| 19 | 2F-4Br-Benzyl | 5'-Cl | ir | t* | 262-264 | EtOAc/Pet | 18 |
| 20 | 3,4-Cl?-Benzyl | 5'-Br | 4'-Cl | 208-210 | It | 7 | |
| 21 | Il | 7'-F | kein | 243-244 | Il | 12 | |
| 22 | 4-Br-Benzyl | kein | ti | 270-271 | DMF/HpO | 8 | |
| 23 | 2F-4Br-Benzyl' | 5'-F | 5,VBr | 262-264 | EtOAc/Pet | 15 | |
| 24 | 3,4-Cl2-Benzyl | 7'-Me | kein | 237-238 | If | 18 | |
| 25 | 3t4~(Me0)2-Benzyl kein | 3,4-Clp-cinnamyl " | 270-271 | Il | 57 | ||
| 26 | 3-CF3-Benzyl | Phenyl | 276 | Äthanol | 31 | ||
| 27 | 3,4-Cl2-Benzyl | 264-266 | EtOAc | 8 | |||
| 28 | 2-* CN-Benzyl | 248-250 | EtOAc/Pet | 47 | |||
| 29 | Naphth-2-yl- methyl | 250-252 | i-PrOH/Pet | 20 | |||
| 30 | Benzyl | 250-252 | EtOAc/Pet | 23 | |||
| 31 | 4-CN-Benzyl | 282-283 | MeOH | 15 | |||
| 32 | 232-233 | EtOAc/Pet | 41 | ||||
| 33 | 257-259 | η | 16 |
Pet - Petrol 60-80 i-PrOH - Isopropanol EtOAc - Äthylacetat DMF - Dimethylformamid
Die angegebenen Ausbeuten beziehen sich auf das umkristallisierte Produkt?
Gereinigt durch Säulenchromatografie über Silicagel unter Verwendung von Kthylacetat/Toluol als Eluant im VoI4,-Verhältnis Is3e
~ 25 ~
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Die erforderlichen Ausgangsstoffe der Formel III werden im allgemeinen in einer für die Ausgangsstoffe im Beispiel 1 beschriebenen analogen Weise erhalten, indem von einem geeignet substituierten Indolin~2#3-dion und Halogenid der Formel RiX ausgegangen wird, wobei die folgenden Eigen-» •schäften erhalten werden:
| Verb« Nr, | X | Rl Substituent am Benzol ring A | kein | 4~C1 | Fp e (0C) | Lsm, zum Umkristi | - | Ausb. C/ /O |
| 1 | Cl | 2,4-Cl2~Benzyl | Il | 189-190 | EtOAc | EtOAc | 64 | |
| 2 | Br | n-Monyl | I | 43-45 | Pet 60-80 | i-PrOH | 52 | |
| 3 | Cl | 4-Me-Benzyl | Il | 141-143 | EtOAc/Pet | ti | 56 | |
| 4 | Br | Cinnamyl | η | 137-139 | i-PrOH | Il Il | 55 | |
| 5 | Br | n-Pentyl | It | 47-49 | Pet | • I | 27 | |
| 6 | Br | n~Hexyl | It | 41-42 | II | 24 | ||
| 7 | Br | n-Decyl | Il 5-Me kein | 54-56 | Il | 38 | ||
| 8 9 10 | Cl Cl Br | 3,4-Cl2-Benzyl »a 2F-4D-Benzyl | Il | 158-159 199-200 159-160 | Cyclohexan i-PrOH MeOH | 22 61 28 | ||
| 11 | Br | 3Cl-4Br-Benzyl | 5-Cl | 188-189 | EtOH | 38 | ||
| 12 | Cl | 3,4-Cl2-Benzyl | 7-Cl 5« Cl | 171-172 | CCl4 | 26 | ||
| 13 14 | Cl Cl | 3,4-Cl2-Benzyl 2F-4Br-Benzyl | 5-Br | 175-176 164-165 | Pet/Toluol i-PrOH | 58 48 | ||
| 15 | Cl | 3,4-Cl2-Benzyl | 7-F | 164-166 | Il | 23 | ||
| 16 | Cl | fl | kein | Anm»(a) | 77 | |||
| 17 | Br | 4~Br~Benzyl | 5-F | 184-186 | 53 | |||
| 18 | Br | 2F-4Br-Benzyl | 7-Me | 167-168 | 62 | |||
| 19 | Cl | 3,4-Cl2-BOnZyI | 3,4-(Me0)o-Benzyl kein 3~CF3~ßenzyl | 184-186 | 32 | |||
| 20 21 | Cl Cl | 3,4-Cl^-Benzvl | 125-127 160-162 | 33 68 | ||||
| 22 | Cl | 221-222 | 53 |
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Rl
Sub9tituent am Benzolring A
Fp
Lsm« zum Umkrist»
Ausb«
| 23 | Br | 2-CN»Benzyl | kein | 165-167 | MeOH/i-PrOH | 72 |
| 24 | Br | Naphth-2« ylmethyl | Il | 174-176 | MeOH/DMF | 59 |
| 25 | Br | Benzyl | 5-Br | 150-151 | MeOH/I-UO | 82 |
| 26 | Br | 4-CN~ßenzyl | kein | 222-223 | Aceton | 46 |
| 27 | Cl | 3,4"Cl2- Cinnamyl | Il | 194-196 | EtOAc | 55 |
Die Ausbeuten beziehen sich auf das umkristallisierte Produkt«
Anmerkung (a): isoliert als eine wachsartige feste Masse,
gereinigt durch Dünnschichtchromatografie (SiOp) : EtOAc/Toluol im Volumenverhältnis 1:1,
l~Phenylindolin*»2,3~dion (Beispiel 33) wurde erhalten als eine feste Masse mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 139 0C, (umkristallisiert aus Propan-2-ol) mit einer Ausbeute von 56 % nach dem Verfahren der US-PS Ser,-Nr, 3.509,149·
Es wird Sulfurylchlorid (16,0 ml) im Verlaufe von 10 Minuten unter Rühren einer Mischung 1 '«»(3,4«Dichlorbenzyl)~spiro~ £imidazolidin«4i3'-indolinJ -2,2',5~trion (28,2 g) in Essigsäure (400 ml) zugesetzt* Die damit erhaltene Mischung wird sodann für eine Dauer von 40 Minuten bei 60 C bis 65 C gerührte Die klare Lösung, die sich gebildet hat, wird in Wasser gegossen (3 1)« Die feste Phase, die sich abgesetzt hat, wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet„ Die Umkristallisation des
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ungereinigten Feststoffs, der auf diese Weise aus einem wäßrigen Propan-2-ol erhalten wurde, liefert l'«(3,4-Dichlorbenzyl)~5 '-chlorspiro /"imidazolidine,3 '-indolinj/ 2,2',5-trion (15,4 g) mit einem Schmelzpunkt von 257 °C bis 259 °C*
Beispiele 3S11 bis „37
Während einer Dauer von 10 Minuten wird rauchende Salpetersäure (0,2 ml) unter Rühren in eine Lösung von l'~(3,4-Dichlorbenzyl)-spiro £"imidazolidin-4,3'~indolin 1 -2,2',5-trion (1,79 g) in konzentrierter Schwefelsäure (1,5 ml), hinzugefügt und bei einer Temperatur von 0 0C bis 5 0C gehalten. Die Reaktionsmischung wird sodann für die Dauer von einer Stunde bei 0 C bis 5 C gerührt und anschließend eine weitere Stunde bei 5 C bis 20 C, Sodann wird die Lösung auf zerstoßenes Eis (300 g) gegossen und die sich bildende Mischung mit Äthylacetat extrahiert« Die vereinig« ten Extrakte werden mit Wasser (3 χ 150 ml) und danach mit Salzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO.), Die Extrakte werden eingedampft und das zurückbleibende öl erneut in Äthylacetat (20 ml) aufgelöst« Die Lösung wird sodann auf ein chroraatografisches Silicagel aufgedampft und dor feste Rückstand auf den Kopf der Säule des gleichen Silicagels in Toluol aufgegeben« Die Säule wird sodann mit zunehmenden Konzentrationen von Äthylacetat in Toluol (bis zu einem Volumenverhältnis von 1 : 1) eluiert« Die Fraktionen, die die Hauptkomponente enthalten (Dünnschichtchromatografie: Rf ** 0,6 auf SiOp : Eluant Äthylacetat/ Toluol im VoI,«Verhältnis 1:1), werden vereinigt und eingedampft* Der Rückstand wird aus einer Mischung von Toluol, Äthylacetat und Petrol 60-80 umkristallisiert und liefert
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AP C 07 D/225
_ 28 _ 58 368/12
/" imidazolidin-4, 3'-indolinJ -2,2',5~trion (Beispiel 35) (0,46 g) mit einem Schmelzpunkt von 249 0C bis 251 0C, Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, doch ausgehend von l'~(2-»Fluor-4~brombenzyl)»3piro I imidazolidin-4,3'-indolin J-2,2 *,5-trion bzw, l'«(Benzyl-5'~bromspiro rimidazolidin-4,3'-indolinJ 2,2',5-trion, erhält man: lt«(2-Fluor«4~brom-benzyl)»5l-nitrospiro I imidazolidin-4,3'- indolin3 -2,2',5~£rion (Beispiel 35) mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 181 C (umkristallisiert aus Isopropanol/ Petrol 60-80) mit einer Ausbeute von 36 %, sowie l'-(4-NitrobenzylJ^S.'-brom-? '-nitrospiro rimidazolidin~4,3 findolin3~2f2*,5-trion (Beispiel 37) mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 245 0C (umkristallisiert aus Äthylacetat/ Petrol 60-80) in einer Ausbeute von 7 $o«
Beispiele 38 bis. 41
Es wird Trimethylsilylcyanid (0,6 g) unter Rühren zu einer Lösung von 1'-(4~Brom-3i5«dichlorbenzyl)-indolin»2,3-dion (1,2 g) in trockenem 1,2-Dimethoxyäthan (40 ml) zugesetzt. Die MiGchung wird für eine Dauer von 5 Stunden gerührt und liefert 1'-(4-Brom~3f5-dichlorbenzyl)-3»cyan-3=(trimethylsilyloxy)-indolin»2«>-on in situ. Sodann wird eine Lösung von Ammoniumcarbonat (6,0 g) in Wasser (40 ml) zugesetzt«. Die daraus folgende Mischung wird unter Rückfluß für eine Dauer von 6 Stunden erhitzt, gekühlt und eingedampft*, Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen (100 ml) und die Mischung durch Filtration getrennt. Der Rückstand wird mit warmem Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen· Das wäßrige FiItrat und die Waschlösungen werden auf 0 0C bis 5 C gekühlt und auf einen pH-Wert von 4 gebracht (mit Hilfe
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einer 2m Salzsäure angesäuert). Die feste Phase, die oich absetzt, wird durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und aus wäßrigem Ν,Ν-Dimethylformamid (DHF) im Volumenverhältnis von 1 : 1 umkristallisiert und liefert l'«(4~Brom~3,5~dichlorbenzyl)~spiro fimidazolidin"4,3l«indolin "\ -2,2* ,5-trion (Beispiel 38) (0,63 g) mit einem Schmelzpunkt bei 290 0C bis 292 0C, Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, jedoch ausgehend von einem geeigneten 1'-Benzyl—indolin~2,3-dion, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
1 *-(3f4-Dichlorbenzyl)-6 '-chlorspiro
/Timidazolidin-4,3'-indolinH -2,2 ' ,5-trion mit einem Schmelzpunkt bei 286 bis 287 0C (umkristallisiert aus Äthylacetat/Petrol 60-80) in einer Ausbeute von 57 %» Beispiel 40: l'~(3,4~Dichlorbenzyl)-5',6'-dimethylspiro /'imidazolidin~4,3'-indolinj -2,2',5-trion mit einem Schmelzpunkt von 252 bis 263 0C (umkristallisiert aus Äthylacetat/Petrol 60-80) in einer Ausbeute von 10 %, sowie 41^: 1l-(3,4-Dichlorbenzyl)-7'-äthylspiro
fimidazolidin-4,3'-indolin^ -2,2',5-trion mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 233 °C (umkristallisiert aus Äthylacetat/ Petrol 60-80) mit einer Ausbeute vonn7 %o Die erforderlichen Ausgangsstoffe der Formel UI wurden unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens erhalten, wie es für analoge Ausgangsstoffe im Beispiel 1 beschrieben wurde, ausgehend von einem geeigneten Indolin-2,3-dion und einem Halogenid der Formel RlX, das die folgenden Eigenschaften zeigt:
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Verbe X
Rl Substituent am Benzolring A
Lsrn, Umkrist♦
Ausb,
C/ /O
Cl
Cl Cl
4-Br-3,5~Cl'2- kein benzyl
241-243 MeOH
Cl 3,4~C12-Benzyl"6-Cl 180-182 i-PrOH
5,6-Me2 218-220 EtOAc
7~Et 124-126 Petrol
60-80
34
25 31 12
Et - Äthyl i-PrOH - Isopropanol EtOAc - Äthylacetat
42 bis 48
Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, doch ausgehend von einem geeigneten l'-substituierten Indolin-»2,3-dion der Formel III, werden die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten:
Beispiel
Rl
Substituent am Benzolring A
Lsm. zum Umkrist.
Ausb,
C/ /0
| 42 | 4-Me-Benzyl | 5' | -Cl | 257-259 | EtOAc/Pet | 12 |
| 43 | Methyl | Il | 306-308 | Aceton/Pet | 25 | |
| 44 | n-Hexyl | ti | 158-160 | EtOAc/Pet | 26 | |
| 45 | 3,4-Dichlor- benzyl | 41 | 2 155-156 (zers.) | EtOAc/Pet | 10 | |
| 46 | 3,4-(MeO)2- benzyl | It | .285-287 | Il | 14 |
47 3,4-Cl2«benzyl 5'-01-7'-Me 273-275 EtOH/MeO-EtOH 29
48 2-F-4-Br- 5'-Cl~7'~Me 247-249 EtOAc/Pet 25 benzyl
Die Ausbeuten beziehen sich auf das umkristallisierte
Produkt« Pet - Petrol 60-80 EtOH - Äthanol
~ 31 ~
25,2,1981
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58 368/12
Die erforderlichen Ausgangsstoffe der Formel III wurden in analoger Weise erhalten, wie für die Ausgangsstoffe in Beispiel 1 beschrieben wurde, d„ h, durch Reaktion des geeigneten Indolin~2,3~dions mit einem Halogenid der Formel RlX, das die folgenden Eigenschaften zeigt:
| Verb« | X | Rl | Substituent | Fp. | Lsm, zum | Ausb, |
| Nr* | am Benzol- | (0C) | Umkrist, | % | ||
| ring A | 156-158 | |||||
| 1 | Br | 4-Me«Benzyl | 5-Cl | 170-172 | i-PrOH | 52 |
| 2 | I | Methyl | ti | 86-88 | I· | 60 |
| 3 | Br | n-Hexyl | Il | 185-187 | 1 | 49 |
| 4 | Cl | 3,4-Cl- | 4,5-Cl9 | EtOAc/Pet | 71 | |
| Benzyl | 162-164 | |||||
| 5 | Cl | 3,4-(MeO) - benzyl | 5-C1 | 191-194 | i-PrOH/DMF | 33 |
| 6 | Cl | 3,4-Gl2- | 5-Cl-7-Me | MeCN/2-MeO- | 41 | |
| benzyl | 179-182 | EtOH | ||||
| 7 | Cl | 2« F--4-Br- | 5-C1-7-M6 | MeCN/2-MeO- | 43 | |
| benzyl | EtOAc |
Die Ausbeuten beziehen sich auf umkristallisiertes Produkt, EtOH - Äthanol
Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 38 beschrieben wurde, doch ausgehend von einem geeigneten l~Benzylindolin~2,3-dion der Formel III und mit einer intermediären Bildung des entsprechenden l-Benzyl-3-trimethylsilyloxy-3-cyan-indolin~2-on der Formel VII (R3 - Trimethylsilyl), können die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten werden:
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(Die angegebenen Ausbeuten beziehen sich auf das umkristallisierte Produkt),
Rl Substituent Fp, Lsrn« zum Ausb,
am Benzol- ( C) Umkrist, ring A
49 3,4~Cl2~cinnamyl 5'-Cl 295-297 DMF/HgO 16
50 4-HO-Benzyl kein 285-286 MeOH 52
51 3,4-Clp-Benzyl 5f,6·- 244-245 EtOAc/Petrol 11
F2 80-100
52 " 5",6·- 255-256 EtOAc/Petrol 8
Cl2 60-80
53 SfS-Clg-ßenzyl kein 237-238 Toluol 54
Die erforderlichen Ausgangsstoffe der Formel III werden im allgemeinen analog zu der in Beispiel 1 für die Ausgangsstoffe beschriebenen Weise erhalten, d, h, durch Reaktion des geeigneten Indolin-2,3-dions mit einem Halogenid der Formel RlX, und zeigt die folgenden Eigenschaften:
| Verb« | X | Rl | Substituent | kein | Fp. | Lsm, beim | Ausb, |
| Nr. | am Benzol | (0C) | Umkrist. | % | |||
| ring A | 194-196 | ||||||
| 1 | Cl | 3,4-Cl2- | 5-Cl | EtOAc | 55 | ||
| cinnamyl | 170-171 | ||||||
| 2 | Cl | 3,4-Cl2- | 5,6-Fp | Toluol | 5 | ||
| Benzyl | C. | 197-200 | |||||
| 3 | Cl | 3,4-Clp- | 5,6-Cl9 | EtOAc/Pet | 70 | ||
| Benzyl | C. | 192-193 | |||||
| 4 | Cl | 3f5-Cl9- | EtOH | 48 · | |||
| Benzyl |
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Die Ausbeuten beziehen sich auf das umkristallisierte Produkt«,
Pet - Petrol 6O80 EtOAc - Äthylacetat EtOH - Äthanol
Die Verbindung l«(4~Hydroxybenzyl)~indolin«2f3-dion, die als Ausgangsstoff für Beispiel 50 benötigt wird, erhält man folgendermaßen:
Eine Äthanollösung von Kaliumhydroxid (15,6 g in 400 ml) wird unter Rühren zu einer Lösung von Indolin~2,3-dion (Isatin) (43,6 g) in Dirnethylsulfoxid (400 ml) hinzugefügt* Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 4-Acetoxybromid (76,3 g) in Dimethylsulfoxid (40 ml) zugegeben. Die Mischung wird sodann für eine Dauer von 72 Stunden gerührt und in Eis/Wasser (etwa 1000 ml) gegossen. Die sich zunächst bildende gummiartige Masse kristallisiert langsam. Die sich bildende feste Phase wurde aus Methanol (500ml) umkristallisiert und liefert l~(4-Acetoxybenzyl)indolin-2,3-dion als einen festen Stoff mit einem Schmelzpunkt bei 159 C bis 161 0C.
Dieser feste Stoff wurde gemeinsam mit den aus den Mutterlaugen erhaltenen weiteren Stoffen über Silicagel (500 g) unter Verwendung von Toluol mit zunehmendem Gehalt an Äthylacetat als Eluant (bis zu 25 Vol«~%) chromatografiert» Die unter Verwendung eines Eluanten mit einem Gehalt von 20 bis 25 Vol.~$o Äthylacetat aufgefangenen Fraktionen des Eluats wurden vereinigt und eingedampft und ergaben l-(4-Hydroxybenzyl)~indolin-2,3~dion als eine niedrig schmelzende feste Mass© (Fp*: 28 0C bis 35 °C) nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Toluol und Äthylacetat,
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9 9 er ι Qe
Λ, & ν» ί w» w - 34 - 58 368/12
Es wird angenommen, daß die Acetoxygruppe zu der erforderlichen Hydroxygruppe während der erwähnten Chromatografie über Silicagel hydrolysiert wird.
Eine Mischung von Pyridin (20 ml) und konzentrierter Salzsäure wurde auf etwa 180 C für eine Dauer von 20 Minuten erhitzt« Sodann wurde !'-(DichlorbenzylJ-S'-methoxyspiro £imidazolidin-4,3'-indolin3 -2,2',5-trion (2,0 g) hinzugefügt und die erhaltene Mischung weiterhin für die Dauer von einer Stunde auf etwa 180 0C erhitzt« Die erhaltene Lösung wurde sodann gekühlt und in Wasser gegossen (200 ml)» Die wäßrige Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert (2 χ 200 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (3 x 100 ml), sodann mit Salzlösung (gesättigte Natriumchloridlösung) (100 ml) getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Das resultierende öl wurde aufgelöst in Äthylacetat (20 ml) und auf chromatografischem Silicagel eingedampft (10 g), das sodann auf den Kopf einer Säule desselben Silicagels (100 g) in Toluol gegeben wurde« Sodann wurde die Säule mit Toluol eluiert, das eine zunehmende Konzentration von Athylacetat enthielt (bis zu 50 Vol.·»%)β Die unter Verwendung eines Eluanten mit einem Gehalt von 50 Vol#-/o Äthylacetat erhaltenen Fraktionen des Eluats wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 1 '«»(S^-DichlorbenzylJ-S'-hydroxyspiro £imidazolidin-4,3 '-indolin J-2,2',5-trion mit einem Schmelzpunkt von 296 0C bis 298 0C (nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/ Petrol 60-80).
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Eine filtrierte Lösung von 1'-(3,4-Dichlorben2yl)-spiro- I imidazolidine,S'-indolinj" -2,2 ' ,5~trion (3,76 g) in Wasser (20 ml), die Natriumhydroxid enthält (0,40 g), wird eingedampft und die verbleibenden Spuren von Wasser ''durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt. Damit wurde das entsprechende Mononatriumsalz mit quantitativer Ausbeute als ein amorpher, hygroskopischer Feststoff erhalten, dessen Mikroanalyse zufriedenstellend war.
Es wird Natriumhydrid (1,5 g) 50 Gew.~%iger Dispersion in Mineralöl kontinuierlich zu einer Lösung von Spiro- £imidazolidin~4,3'-indolin^ -2,2*,5-trion (2,17 g) in N,N»Dimethylf orrnamid (40 ml) und Wasser (20 ml) hinzugesetzt» Die resultierende Mischung wurde für eine Dauer von 30 Minuten gerührt und sodann eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzylchlorid (1,95 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten hinzugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur für eine Dauer von 2 Stunden gerührt und sodann in Wasser eingegossen (150 ml). Die Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther (2 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 χ 100 ml) gewaschen und sodann mit Natriumchloridlösung gesättigt, getrocknet (MgSO.) und eingedampfte Der restliche Feststoff wurde in Chloroform aufgelöst und durch Chromatografie über Silicagel (25 g) unter Anwendung einer steigenden Konzentration von Äthylacetat in Cyclohexan als Eluant gereinigt«. Die Verdampfung der an Äthylacetat reichen Frak-
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tionen lieferte 1'-(3,4~Dichlorbenzyl)~spiro £imidazolidin~ 4,3"»indolin3 -2,2' 1 5-trion, das identisch mit dem in Beispiel 1 erhaltenen ist»
EteisjDj^l^j^ (alles in Gewichtsteilen)
Eine Mischung von 1 *«f3,4-Dichlorbenzyl)~spiro C imidazolidin-4J3i»indolin3 «-2^2',5-trion (50 Teile), Lactose (27 Teile), Maisstärke (20 Teile) wurde gründlich gerührt und eine Paste hinzugesetzt, die aus Maisstärke (2 Teile) und Wasser (40 Teile) hergestellt wurde und gründlich vermischt* Die resultierende Masse wird sodann durch ein 16-mesh-Sieb gegeben und bei 60 0C getrocknet und wiederum durch ein 20-rnesh~Si3b gegeben, Magnesiumstearat (1 Teil) wurde der erhaltenen Mischung zugesetzt und die Masse in herkömmlicher Weise zu Tabletten gepreßt, die 10, 20, 50 und 100 mg aktive Bestandteile enthielten und zur oralen Verabreichung für therapeutische Zwecke geeignet ist. Unter Anwendung einer ähnlichen Methode, wobei jedoch der aktive Bestandteil durch eine andere Verbindung der Erfindung oder durch ein Salz davon ersetzt wurde, wie sie beispielsweise in den vorangegangenen Beispielen beschrieben worden ist, können Tabletten erhalten werden, die 10, 20, 50 und 100 mg aktiven Bestandteil enthalten«
(d,l)~l'~(3,4~Dichlorbenzyl)-spiro fimidazolidin~4,3'~ indolinD-2j2s,5-trion (4f4 g) wurde zu 61,5 ml einer 0,19 m Lösung von (I)-N,N,N»Trimethyl-(l-phenyläthyl) ammoniumhydroxid hinzugesetzt. Die Mischung wurde zur Er-
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leichterung der Lösung erwärmt und sodann eingedampft. Der Rückstand wurde in warmem Propan-2-ol (11 ml) aufgelöst* Die erhaltene Lösung wurde auf 0 C für eine Dauer von 48 Stunden gekühlt. Der kristalline Feststoff, der sich gebildet hat, wird durch Filtration abgetrennt, mit kaltem ·'Propan-2»ol (5 ml) gewaschen und danach mit Petrol 40-60 (20 ml) gewaschen und 2x aus Propan-2-ol umkristallisiert, um das (d)«diastereoieomere Salz von (1)«N,N,N-Trimethyl(lphenyläthyl)ammoniumhydroxid und (d)-l'-«(3,4-Dichlorbenzyl)-spiro rimidazolidin-4I3'-indolinJ -2,2',5-trion (1,6 g) mit einem Schmelzpunkt von 148 0C bis 150 0C und C^-)q +32,8° (c, 1,4; MeOH) zu liefern. Das Salz (1,6 g) wurde in Wasser (10 ml) und Methanol (3 ml) aufgelöst und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure (1 ml) angesäuert. Der Niederschlag wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, um (d)-l'-(3,4-Dichlcrbenzyl)-spiro C imidazolidin-4,3'-indolin3 -2,2',5-trion mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 200 0C und ^xJ ^3 +41° (c, 1,6; MeOH) zu liefern.
Die Ausgangslösung des quaternären Ammoniumhydroxids wurde erhalten, indem eine wäßrige Lösung von (1)-N,NSN-Trimethyl· (l-phenyläthyl)ammoniumjodid (27,8 g) (I, Angres und H. E. Zieger, ö, Org* Chem« (1975), 40, 1457 bis 1450) durch eine Säule eines Anionenaustauschharzes ("Amberlit" IRA 401) geschickt und in die Hydroxidform umgewandelt wird. Es wird angenommen, daß weitere einzelne Enantiomere der optisch aktiven quaternären Ammoniumhydroxide, beispielsweise das N,N,N-Trimethyl-il~methyl~2-hydroxy~2-phenyläthyl)ammoniumhydroxid, ebenfalls verwendet werden kannf um racemische Formen der Verbindungen der Formel I aufzulösen*
AP C 07 D /225 136 58 368 12
Ein Gemisch von 1SO g 3~Benzyloxycarbonyloxy-1--(3,4-dichlorbenzyl)-3-eyanoindolin-2-on und 5,0 g Ammoniumcarbamat in 20 ml Ethanol und 20 ml Wasser wurde unter Kückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Durch Zusatz von 0,5 g pulverförmiger Aktiv- /;" kohle wurde das Gemisch entfärbt, auf ein geringeres Volumen eingeengt und abfiltriert· Das Piltrat wurde abgekühlt, angesäuert und dann mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Der ) Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wurde zweimal aus einem Gemisch von Ethylacetat und Leichtbenzin (60°bis 80° C) umkristallisiert, lan erhielt 0,15 g 1'-(3,4-Dichlorbenzyl)-spiro/Tmidaaolidin-4,3l-indolin7-2,2t,5-trion mit einem Schmelzpunkt von 267 - 269° G.
Das Ausgangsmaterial erhielt man auf folgende ?/eise: Ein Gemisch von 24,5 g 1-(3,4-Dichlorbenzyl)indolin-2,3-dion 5,2 g Kaliumcyanid und 0,6 g Benzyltrimethylammoniumchlorid wurde stark mit 40 ml Wasser und 400 ml Methylenchlorid verrührt. Eine Lösung von 23,0 ml Benzyloxycarbonylchlorid in 120 ml Methylenchlorid und ein Gemisch von 2M-Natriumhydroxidlösung ( 50 ml) mit 90 ml Wasser wurde getrennt zu der gerührten Eeaktionsinischung tropfenweise über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben. Als die Addition vollständig war, wurde das Gemisch weitere 15 Stunden gerührt, über Diatomeenerde abfiltriert und getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit weiteren 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierte organische Phase und der Extrakt wurden mit zweimal.300 ml Wasser und 300 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet» Nach dem Verdampfen der organischen Phase erhielt man 16,0 g 3-Benzyloxycarbonyloxy-1-(3,4-dichlorbenzyl)-3-cyan-indolin-2~on mit einem Schmelzpunkt von 110 - 112° 0 nach zweimaliger Umkristallisation aus Ethanol.
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Nach ähnlicher Arbeitsweise wie in Beispiel 59, aber ausgehend von 3-Benzoylo-xy-1~(3,4~dichlorbenzyl)-3-cyano-ίηάοΐίη-δ-οη^ erhielt man die Verbindung 1·-(3,4-DiChIOr-.V: benzyl)-spiro /imi&asolidin-^^'-indolinJ^^1,5-trion mit einem Schmelzpunkt von 266 - 268° C bei 40 #iger Ausbeute«, ......
Das als Ausgangsmaterial benutzte 3-Benzoyloxy-Zwischenprodulcfc erhielt man nach analoger Verfahrensweise wie das Ausgangsprodukt des Beispiels 59. Anstelle des Benzyloxycarbonylchlorids als Acylierungsmittel .wurde Benzoylchlorid eingesetzt«, Man erhielt daher 3-Benzoyloxy-1-(3,4-dichlorbensyl)-3-cyanoindolin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 145 - 146° C bei 48#iger Ausbeute.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung eines !'-substituierten Spiro rimidazolidin~4,3*<~indolin3 -2,2',5-trions der Formel
H .A
N N
worin Rl ein (Cl,«»«C12)Alkylradikal ist, ein Phenyl-, Naphthylmethyl- oder Cinnamylradikal, deren aromatische Ringe wahlweise ein oder zwei Halogen radikale aufweisen, oder Rl ein Benzylradikal darstellt, das wahlweise ein, zwei oder drei Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt werden aus Halogen-, Trifluormethyl-, (Cl#*,eC4)Alkyl-, (Cl,„,,C4)Alkoxy-, Nitro-, Cyano- und Hydroxyradikalen, und worin der Benzolring A wahlweise einen Substituenten aufweist, der aus Halogen-, (Cl,,„C4)Alkyl-, (Cle,,.C4)Alkoxy-, Nitro- und Hydroxyradikalen ausgewählt wird, oder zwei Substituenten aufweist, die unabhängig aus Halogen-, (Cl..., eC4)Alkyl- und Nitroradikalen ausgewählt werden, oder pharmazeutisch zulässige Salze davon, wobei jedoch solche Verbindungen ausgeschlossen werden, in denen Rl ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl« oder nichtsubstituierte Benzylradikale sind, und der Benzolring A nichtsubstituiert ist oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon, gekennzeichnet durch
-W-
26,2.1981
AP C 07 D/225136
58 368/12
(a) Reaktion eines Cholin^jS-dions der Formel III:
III
mit einem Alkalimetallcyanid und einem Ammoniumcarbonat oder -carbamat oder
(b) durch Reaktion einer Verbindung der Formel VI:
VI
mit einer Verbindung der Formel R2X, worin die Gruppe R2 die gleiche Bedeutung hat" wie Rl, außer einem Phenylradikal und X ein Halogen- oder ein Aryl- oder Alkylsulfonyloxyradikal darstellt, und zwar in Gegenwart einer geeigneten Base;
(c) durch Reaktion einer Verbindung der Formel VII:
0R3
VII
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worin R3 ein Acyl«- oder Tri~> /"(Cl βΛ .C4)Alkyl j silylradikal mit einem Ammoniumcarbonat oder -carbamat darstellt;
(d) für eine Verbindung der Formel I, worin der Benzolring A einen Nitrosubstituenten aufweist und/oder Rl ein Benzylradikal ist, das einen Nitrosubstituenten aufweist, Nitrierung der entsprechenden Verbindung der Formel I/ worin der Benzolring A nichtsubstituiert ist oder einen einzelnen Substituenten aufweist und/oder Rl ein nichtsubstituiertes Benzylradikal ist oder ein Benzylradikal, das ein oder zwei Substituenten aufweist;
(e) für eine Verbindung der Formel I1 worin der Benzolring A einen Chlor- oder Bromsubstituenten aufweist, Chlorierung oder Bromierung der entsprechenden Verbindung der Formel I, in der der Benzolring A nichtsubstituiert ist, oder
(f) für eine Verbindung der Formel I1 worin der Benzolring A und/oder Rl ein Hydroxyradikal aufweisen, Desalkylierung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin der Benzolring A und/oder Rl ein (Cl.#eC4)Alkoxyradikal aufweisen*
wonach, wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I benötigt wird, eine racemische Form der Verbindung mit einer optisch aktiven Form einer geeigneten organischen Base zur Reaktion gebracht wird, gefolgt durch eine herkömmliche Trennung der diastereoisomeren Mischung der Salze, die so erhalten wurden, sowie Freisetzung der optisch aktiven Formen der Verbindung durch Behandlung mit Säure in herkömmlicher Weise;
26*2,1981
AP C 07 D/225 136
2 2 5 13 6 -Ϋ3- 58 368/12
AP C 07 D/225 136
2 2 5 13 6 -Ϋ3- 58 368/12
und, wenn ein pharmazeutisch zulässiges Salz benötigt
wird, eine Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Base zur Reaktion gebracht wird, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation aufweist, indem ein herkömmliches
Verfahren angewendet wird, und worin Rl und der Benzolring A die angeführten Bedeutungen haben,
wird, eine Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Base zur Reaktion gebracht wird, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation aufweist, indem ein herkömmliches
Verfahren angewendet wird, und worin Rl und der Benzolring A die angeführten Bedeutungen haben,
2, Verfahren nach Punkt 1 (a), gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100 C und in einem wasserhaltige!
dehnungsmittel durchgeführt wird.
dehnungsmittel durchgeführt wird.
100 C und in einem wasserhaltigen Lösungs« oder Ver-
3# Verfahren nach Punkt 1 (b), gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion durchgeführt wird unter Verwendung von
etwa drei Mol-Äquivalenten der Base und einem Äquivalent der Verbindung der Formel RX bei 20 bis 40 0C,
etwa drei Mol-Äquivalenten der Base und einem Äquivalent der Verbindung der Formel RX bei 20 bis 40 0C,
4, Verfahren nach Punkt 1 (c), gekennzeichnet dadurch, daß in der Verbindung der Formel VII R Acetyl, Propionyl,
Phenylsulfonyl, Toluol-p-sulfonyl, Benzyl oder Trimethylsilyl bedeutet und die Reaktion bei 20 bis 100 C durchgeführt wird.
Phenylsulfonyl, Toluol-p-sulfonyl, Benzyl oder Trimethylsilyl bedeutet und die Reaktion bei 20 bis 100 C durchgeführt wird.
5„ Verfahren nach Punkt 1 (d)# gekennzeichnet dadurch, daß die Nitrierung mit Salpetersäure bei O bis 30 C durchgeführt wird β
6» Verfahren nach Punkt 1 (d), gekennzeichnet dadurch, daß die Nitrierung mit rauchender Salpetersäure bei -20 bis +10 C durchgeführt wird»
26,2.1981
AP C 07 D/225
58 35G/12
7, Verfahren nach Punkt 1 (e), gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion unter Einsatz von elementarem Chlor oder Brom, gegebenenfalls in Gegenwart eines Friedel-Craft-Katalysators, und bei 10 bis 100 C durchgeführt wird«
8, Verfahren nach Punkt 1 (e), gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion unter Einsatz von Sulfurylchlorid oder -bromid, gegebenenfalls in Gegenwart von DOd1 bei bis 100 0C durchgeführt wird,
9· Verfahren nach Punkt 1 (f), gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion unter Verwendung eines Gemisches einer organischen tertiären Base und einer Mineralsäure bei 80 bis 150 0C durchgeführt wird«
10# Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß zur Herstellung einer optisch aktiven Form der Verbindungen der Formel I die racemische Form mit einer optisch aktiven Form einer organischen Base, wie Brucin, Coniin, 2-Pipecolin, N,N,N«Trimethyl(lphenylethyl)ammoniumhydroxid oder N,N,N-Trimethyl(lmethyl~2~hydroxy~2-phenylethyl)ammoniumhydroxid umgesetzt wird,
11* Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß in den Ausgangsprodukten Rl 3,4-Dichlorbenzyl, 2-Fluor-4~brombenzyl, 3~Chlor~4~brombenzyl oder 2~Fluor~4~jodbenzyl darstellt und der ßenzolring A unsubstituiert ist oder die Substituenten 5'-Fluor, 5'~Chlor, 5'~Brom, 5',6'-Difluor oder 5f t6'-Dichlor trägt»
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