DD149608A5 - Verfahren zur herstellung von chinolonverbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinolonverbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist es, Verbindungen mit antihypertensiver Wirkung herzustellen. Erfindungsgemaesz werden neue Chinolonverbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin n 0, 1 oder 2 ist; R&ind1! fuer niederes Alkyl steht, das wahlweise durch Hydroxy oder C&ind1-4!-Alkoxycarbonyl, Allyl, Propinyl oder Phenyl-niederes Alkyl substituiert ist, wobei der Phenylring wahlweise durch 1 oder 2 C&ind1-4!-Alkoxygruppen substituiert ist; R&ind2! ein C&ind1-4!-Alkyl ist und R&ind3!, R&ind4! und R&ind5!, die gleich oder verschieden sein koennen, fuer Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxyl, niederes Alkanoyl, Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkylthio steht.
Description
Berlin, den 11.8.1980
19973 - Ι". AP A 61 Κ/219 973
57 249/11
Verfahren zur Herstellung von Chinolonverbindungen Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinolonverbindungen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben wertvolle pharmakologische, insbesondere blutdrucksenkende Wirkung. Sie werden als Arzneimittel angewandt.
Aus den folgenden Literaturstellen
Oournal of Organic Chemistry, 1968, Bd. 33, Seite 67 Oournal of Heterocyclic Chemistry, 1978, Bd. 15, Seiten
115 - 116 und Seiten 113 - 114 Chimie Therapeutique, 1973, Nr. 1, Seiten 46 - 48
sind 4-Hydroxychinoline oder 4-Chinolone mit einem Subetituentsn in 2- oder 3-Stellung am heterocyclischen Ring, verbunden durch ein Schwefelatom, bekannt geworden.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Chinolonverbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die als therapeutische Mittel angewandt werden können.
11.8.1980 α AP A 61 Κ/219 973
2 19973 " ** ~ 57 249/11
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Chinolinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue Chinolonverbindungen der allgemeinen Formel I
hergestellt,
worin η 0, 1 oder 2 ist; R1 für niederes Alkyl steht, das wahlweise durch Hydroxy oder C. .-Alkoxycarbonyl, Allyl, Propinyl oder Phenyl-niederes Alkyl substituiert ist, wobei der Phenylring wahlweise durch 1 oder 2 C. ^-Alkoxygruppen substituiert ist;
R2 ein C^.-Alkyl ist und R3, R. und R , die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxyl, niederes Alkanoyl, Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkylthio steht, unter der Voraussetzung, daß
a) R-, R. und R5 Wasserstoff sind und R2 Methyl ist, R± mehr als ein Kohlenstoffatom enthält und
b) R- undR4 Wasserstoff sind, R_ Wasserstoff oder 7-Methyl
und R1 Äthyl ist, R2 mehr als ein Kohlenstoffatom enthält.
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Die Begriffe "niederes Alkyl", "niederes Alkoxy"^ "niederes Alkanoyl", "niederes Alkylthio" und "niederes Alkylsulfinyl" bedeuten, daß solche Gruppen 1-8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2-4 Kohlenetoffatome bei niederem Alkanoyl und 1-4 Kohlenstoffatome bei den anderen Gruppen, enthalten.
Beispiele für solche Gruppen sind: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, n-Heptyl, n-Octyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, n-Butoxy, Ieobutoxy, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Methylthio, Äthylthio, Propylthio, n-Butylthio, Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Propyleulfinyl und n-Butylsulfinyl.
Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I unter der Voraussetzung, daß η 0 und R2 Methyl ist, hervorragende antihypertensive Wirkung besitzen. Wenn sie Warmblütern in nichttoxischen Dosen eingegeben werden, haben die Verbindungen eine kräftige blutdrucksenkende Wirkung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen η 0 und R2 ein CU .-Alkyl ist, sind neue Zwischenprodukte für die entsprechenden Verbindungen, in denen η 1 oder 2 ist,
2 19973
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I. können durch die Reaktion eines ß-Ketosulfids, ß-Ketosulfoxids oder ß-Ketosulfons der allgemeinen Formel II
3V Λ /C-CH2S(O)11H2 Ϊ
II
oder dem entsprechenden Ylid der allgemeinen Formel III
Ϊ.Θ ® C-CH-S(0)m(R2)2
R,,
III
in denen R,., R2, R
und R1- wie oben definiert sind und η 0, 1 oder 2 und m 0 oder 1 ist, mit einem Orthoformiatester, z.B. Tri(niederes Alkyl)-Orthoformiat oder Tribenzylorthoformiat hergestellt werden.
Die Reaktion, bei der die Verbindung der Formel II entsteht, kann nach für solche Reaktionen üblichen Standardmethoden durchgeführt werden, z.B. durch Erhitzen eines Gemischs der Verbindung II, Orthoformiatester und einer Base in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel. Als eine geeignete Base kann eine organische Base, z.B. ein tertiäres Amin wie Piperidin, eingesetzt werden.
Die Reaktion, bei der die Verbindung der Formel III teilnimmt, kann nach für solche Reaktionen üblichen Standardmethoden durchgeführt werden, z.B« durch Erhitzen eines Gemischs des Ylids, Orthoformiatester und einer
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Säure in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel. Als eine geeignete Säure kann eine organische Karbonsäure, z.B. eine aliphatische Karbonsäure, wie z.B. Essigsäure, eingesetzt werden. Bevorzugte Tri(niederes Alkyl)-Orthoformiate für die oben beschriebenen Reaktionen sind Trimethylorthoformiat und Triäthylorthoforraiat.
Die für die obigen Reaktionen benötigten Verbindungen II oder III können nach für solche Reaktionen üblicher Methode aus der entsprechenden N-R^-substituierten Anthranilsäure hergestellt werden. Die Reaktion dieser Anthranilsäure mit Phosgen liefert das 1,2-Dihydro-1-R/j-2,4-dioxo-3»1-(4H)-benzoxazin der allgemeinen Formel IV
IV
Die Reaktionen des Dihydrobenzoxazins IV mit dem Anion, dem Methyl-R2-(Sulfid, SuIfoxid oder Sulfon)-Natriumßalz, liefern die Verbindung II. Die Reaktion des Dihydrobenzoxazins IV mit Methyl-di(Rp)-sulfoxoniumylid oder Methyl-di(R2)-sulfoniumylid liefert das Ylid III. Das ß-Ketosulfoxid II kann auch durch die ,Reaktion eines entsprechend substituierten Anthranilsäureesters, z.B. des Äthylesters, mit dem Dimethylsulfoxidanion, Natriumsalz, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Zyklisierung eines Akrylats der allgemeinen Formel V
COOR6K1
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hergestellt werden, in der n, R,., Rp» Ho > R^, Rc wie oben definiert sind .und Rg niederes Alkyl oder Phenylniederes Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, ist. Die Zyklisierung kann nach einer für ähnliche Reaktionen üblichen Methode, z,B, durch Zyklisierung in einem Gemisch aus Acetanhydrid und konzentrierter Schwefelsäure, herb-eigeführt werden.
Das Akrylat der Formel V kann durch Reaktion von Methyl-Rp-(thio oder sulfinyl oder sulf onyl)azetat mit Natriummethylat unter Bildung des entsprechenden Anions, Natriumsalz, hergestellt werden, welches dann mit Methylformiat unter Bildung von Methyl-3-hydroxy-2-(thio oder sulfinyl oder sulfonyl)-akrylat,.Natriumsalz, reagiert. Diese Verbindung wird dann mit einem entsprechend substituierten N-R^-anilin unter Bildung des Akrylat V umgesetzt, wobei η 1 oder 2 auch durch Oxydation des Akrylats hergestellt werden können; für η O kann z.B. eine Persäure als Oxydationsmittel benutzt werden. Diese Reaktionen können nach für analoge Reaktionen üblichen Standardmethoden durchgeführt werden.
Die -erbindungen der allgemeinen Formel I, in denen η O, 1 oder 2 ist, können durch Alkylierung der entsprechenden i-unsubstituierten-4-chinolone der allgemeinen Formel VI hergestellt werden
Die, die auf dem Fachgebiet bewandert sind, können abschätzen, daß die 4—Chinolone der Formel VI mit den entsprechenden 4-Hydroxychinolinverbindungen tautomer sind,
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Im Folgenden werden solche Verbindungen jedoch als 1-unsubstituierte Chin öl one betrachtet. Die Alkylierung kann nach einer für ähnliche Reaktionen üblichen Methode mit Hilfe von Alkylierungsmitteln der Formel R^-X vollzogen werden, wobei X für Chlor oder Brom steht oder die Alkylierung erfolgt mit Alkylierungsmittein der Formel (^, z.B. Dimethylsulfat.
Die 1-unsubstituierten Chinolone der Formel VI, in denen η 1 ist, können durch die Reaktion eines ß-Ketosulfoxids der obigen allgemeinen Formel II, in der R^ Wasserstoff ist, mit einem Tr !(niederes Alkyl)-orthoformiat, vorzugsweise Trimethylorthoformiat oder Triäthylorthoformiat hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem Reaktionsmedium wie Piperidin oder in einem Gemisch aus Äthanol und Essigsäure durchgeführt werden.
Die 1-unsubstituierten Chinolone der allgemeinen Formel VI, in der η 0 ist, können auch durch Zyklisierung eines Akrylats der obigen allgemeinen Formel V, in der Ry. Wasserstoff ist, hergestellt werden. Die Zyklisierung kann nach einer für analoge Reaktionen üblichen Methode vollzogen werden, z.B. durch Erhitzen des Akrylats in einem organischen Lösungsmittel, das sich unter den Reaktionsbedingungen inert verhält, z.B. Diphenyläther.
Die 1-unsubstituierten Chinolone der allgemeinen Formel VI, in denen η 2 ist, können durch Oxydation der entsprechenden Verbindungen, in denen η 0 oder 1 ist, hergestellt werden. Die Oxydation kann nach einer für analoge Reaktionen üblichen Methode vollzogen werden, z.B. mit Hilfe einer organischen Persäure als Oxydationsmittel .
Die Chinolone der allgemeinen Formel 1, in der η 1 oder 2 ist, können auch durch Oxydation der entsprechenden Verbindungen, in denen η 0 ist, hergestellt werden.
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Die Oxydation kann in einer für analoge Oxydationen eines Sulfids üblichen Art und Weise, z.B. mit Hilfe einer organischen Persäure als Oxydationsmittel herbeigeführt werden. Es hängt hauptsächlich von der Menge des eingesetzten Oxydationsmittels ab, ob das SuIfoxid (n=i) oder SuIfon (n=2) gebildet wird. Gleichfalls liefert die Oxydation des Sulfoxids (n=1) das SuIfon (n=2).
Die Chinolone der allgemeinen Formel I, in denen η 0 ist, können auch durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, in denen .η 1 ist, hergestellt werden, indem man ein übliches Reduktionsmittel, z.B. Phosphortrichlorid einsetzt.
Die Chinolone der allgemeinen Formel I, in denen ein oder mehrere der R^, R^ und Rc Alkoxyreste sind, können auch durch Alkylierung der entsprechenden Hydroxyverbindungen mit Hilfe eines herkömmlichen Alkylierungsmitteis, z.B. einem Alkylhalogenid, hergestellt v/erden.
Bei therapeutischer Anwendung kann die aktive Verbindung oral, rektal oder parenteral, vorzugsweise oral verabreicht werden. Demzufolge könnendie therapeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung in jeder für pharmazeutische Präparate bekannten Form angefertigt werden, die oral, rektal oder parenteral verabreicht v/erden. Pharmazeutisch zulässige Trägerstoffe, die für den Einsatz in solchen Zusammensetzungen geeignet sind, sind auf dem Gebiet der Pharmazie sehr gut bekannt.
Die therapeutische Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist mit Hilfe von Versuchen an Laborstandardtieren nachgewiesen worden. Solche Versuche umfassen z.B, (a) die orale Verabreichung der Verbindungen an einen Stamm spontan hypertensiver Ratten und (b) die intraduodenale Verabreichung der Verbindungen an einen
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Stamm normotensiver Ratten.
Bei dem Versuch (A) blieben Gruppen von vier Hatten über Nacht nüchtern und ihr Blutdruck wurde folgendermaßen bestimmt. Die Hatten wurden in einer auf 38 0G gehaltenen Kammer so untergebracht, daß ihre Schwänze durch Löcher in der Kammer hervorragten.
Nach 30 Minuten Aufenthalt in der Kammer, wurde der Blutdruck mit Hilfe einer aufblasbaren Manschette, die je- . weils um den Schwanzansatz angelegt wurde, gemessen. Die Manschette wurde mit dinem Druck beaufschlagt, der größer war, als der erwartete Blutdruck. Als der Druck in der Manschette langsam reduziert wurde, wurde als Blutdruck der Druck in der Manschette aufgezeichnet, bei dem die arteriellen Pulsschläge wieder auftraten. Dann wurden die -^atten aus der Kammer herausgenommen und die Versuchsverbindung oral als Lösung oder Suspension in 0,25 prozentiger wäßriger Karboxymethylzellulose verabreicht. Außer der Messung vor Verabreichung der Dosis, wurde der Blutdruck 1,5 und 5»0 Stunden nach Verabreichung der Dosis gemessen. Eine Verbindung wurde dann als aktiv bezeichnet, wenn sie eine Blutdrucksenkung von 20 % oder mehr zu beiden Zeitpunkten ergab.
Bei dem Versuch (B) wurden Gruppen von drei Hatten anästhesiert und eine Kanüle in einer Halsschlagader eingeführt. Der Duodenum-Blutdruck wurde elektronisch mit Hilfe eines Meßwertumformers aufgezeichnet, der mit der arteriellen Kanüle in Verbindung stand. Die Versuchsverbindung wurde in das Duodenum als Lösung oder Suspension in 0,25 /Siger wäßriger Karboxymethylzellulose eingeführt. Der Blutdruck wurde vor Verabreichung und im Verlauf von 30 Minuten danach gemessen. Verbindungen, die eine Blutdrucksenkung von 10 % oder mehr während des 30-minütigen Zeitraumes nach der Verabreichung bewirkten,
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Λ0 AP A 61 Κ/218
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wurden als aktiv bezeichnet.
Es wurde festgestellt, daß die Produkte der Beispiele 1 bis 20 mit der allgemeinen Formel I in einem der zwei Versuche (A) und (B) oder in beiden bei einer Dosis von 90 mg/kg oder weniger aktiv sind.
Die bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel I ist 7-Fluor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon.
Eine geeignete Dosis der Verbindungen der Formel I liegt allgemein im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, in der Regel bei 1 bis 60 mg/kg/Tag.
Die Erfindung wird anhand folgender, keine Einschränkung beinhaltender Beispiele näher erläutert, wobei Teile und Prozentsätze als Masse und die Zusammensetzungen von Löeungsmittelgemischen als Volumen angegeben werden. Neue Verbindungen wurden durch eine oder mehrere der folgenden epektroskopischen Techniken aufgeklärt: magnetische Kern-
1 13 resonanz (H oder C ), Infrarot- und Massenspektroskopie. Zusätzlich wurden die Produkte einer Elementaranalyse unterzogen. Die Schmelzpunkte sind in Grad Celsius angegeben.
10,2 g Trimethylsulfoxoniumjodid wurden allmählich im Verlauf von 20 Minuten Zimmertemperatur zu einer Suspension von 50 % Natriumhydrid (2,25 g) in 47 ml trockenem Dimethyleulfoxid hinzugefügt. Das Gemisch wurde für weitere 30 Mi-
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nuten bei Zimmertemperatur gerührt. Im Verlauf von 5 Minuten wurde eine Suspension von 8,8 g der bekannten Verbindung l,2-Dihydro-6,7-dimethoxy-l-m©thyl-2,4-dioxo-3,l-(4H^- benzoxazin. in 110 ml trockenem Dimethylsulfoxid zugegeben, und die daraus resultierende Lösung wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur und dann 1 weitere Stunde bei 50 bis 60 0C gerührt.
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Das Gemisch wurde abgekühlt und unter Rühren in 400 ml Eiswasser gegossen. Der gelb-grüne Niederschlag wurde aufgenommen, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei die neue Verbindung Dimethyloxosulfonio-4,5-dimethoxy-2-methylaminobenzoylmethylid, Fp. 150-153°» erhalten wurde.
Ein Gemisch aus 5,4 g von diesem Ylid, 40 ml Trimethylorthoformiat, 40 ml absolutem Alkohol und 2,5 ml Essigsäure wurde 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde destillativ auf ein Drittel seines AusgangsVolumens eingeengt und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das entstandene öl wurde mit Äther gewaschen, in Aceton aufgelöst und mit Benzin (Kp. 60-80°) behandelt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei 6,?-Diniethoxy-1-niethyl-3-niethylsulfinyl-4-chinolon, Fp. 267-268° (Zersetzung), erhalten wurde.
In einer Weise, die der im Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, wurde die bekannte Verbindung 1,2-Dihydro-i,6-dimethyl-2,4-dioxo-3|1-(4H)-benzoxazin zu dem neuen Ylid Dimethyloxosulfonb-5--meth7laminobenzoylmethylid, Fp. 148-150°, umgesetzt, das dann mit Trimethylorthoformiat unter Bildung von 1 ,ö-Dimethyl^-methylsulfinyl^t--chinolon, Fp. 202-205°, reagierte.
16,8 g wasserfreies Kaliumkaxbonat wurden allmählich zu einer Suspension von 11,7 g der bekannten Verbindung 1,2-Dihydro-5-chlor-2,4-dioxo-3,1-(4H)-benzoxazin in 110 ml trockenem Dimethylsulfoxid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt.
Tropfenweise wurden bei 30-35° unter kräftigem Rühren
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innerhalb von 12 Minuten 7 ml Dimethylsulfat hinzugefügt und dann das Gemisch zum .Absetzen stehen gelassen. Die darüberstehende Flüssigkeit wurde in ein Gemisch aus Eis/verdünnter Salzsäure dekantiert (600 ml 0,05 M HCl). Der entstandene Niederschlag wurde aufgenommen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 1,2-Dihydro-1-methyl-5-chlor-2,4~dioxo-311-(4H)-benz oxazin, 199-201° (Zersetzung), erhalten wurde.
In einer Weise, die der im Beispiel 1 beschriebenen ähnlich, ist, wurde dieses Benzoxazin zu dem neuen Ylid Dimethyl oxosulfonio-6-chlor-2-jiiethylaminobenzoylmethylid, Fp, 72-73° (Zersetzung), umgesetzt, welches dann mit Tri methylorthoformiat unter Bildung von 5-Chlor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4--chinolon, Fp. 208-210° (Zersetzung), reagierte.
In einer Weise, die der im Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, wurde die bekannte Verbindung 1,2-Dihydro-i-methyl-6-chlor-2,4--dioxo-3,1-(4-H)-benzoxazin in das neue Xlid Dimethyloxosulfonio-5-chlor-2-rnethylamJJiobenzoylmethylid, Fp. 115°» umgewandelt, welches dann mit Trimethylorthoformiat unter Bildung von 6-Chlor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, Fp. 236-238° (Zersetzung) reagierte.
Phosgen wurde 2 Stunden durch eine Lösung von 9,5 g N-propylanthranilsäure in einem Gemisch aus 8 ml konzentrierter Salzsäure und 80 ml Wasser bei 50° hindurchgeleitet.
Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 1,2-Dihydro-1-propyi-2,4-dioxo-3,1-(4-Hl-benzoxazin, Fp. 95-96°, als neue Verbindung erhalten wurde.
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In einer Weise, £ie der im Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, wurde !dieses Benzoxazin zu dem neuen Tl id Dimethyloxosulfonio-2-propylaminobenzoylmethylid, Fp. 132-134·°, umgesetzt, welches dann mit Trimethylorthoformiat zu 3-Methylsulfinyl-1-.propyl-4~chinolon, Fp. 126-128°, (aus Aceton:Diäthyläther), reagierte.
5»0 g 7-Fluor-3-methylsulfinyl-4-chinolon wurden in 250 ml heißem Butanon, welches 3»06 g wasserfreies Kaliumkarbonat enthielt, aufgelöst. Die entstandene Suspension wurde unter Rühren tropfenweise mit 2,09 ml Dimethylsulfat behandelt. Das Gemisch wurde unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß gekocht und in der Wärme filtriert. Bei der Abkühlung des Eiltrats bildete sich ein kristalliner Niederschlag. Das Produkt wurde aufgenommen und getrocknet; dabei wurde 7-Fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, Fp. 226-228°, erhalten.
Das intermediäre 7-Fluor-3-methylsulfinyl-4-chinolon wurde folgendermaßen hergestellt.
Zu einer Lösung von 62 g 2-Amino-4~fluorobenzoesäure in wäßrigem Natriumkarbonat (44 g Natriumkarbonat in 1,6 Litern Wasser) wurde unter Rühren tropfenweise innerhalb von 1,5 Stunden eine Lösung von 120 g Phosgen in 500 ml !Toluol hinzugefügt. Die entstandene Suspension wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das feste Produkt wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; dabei wurde das 7-Fluor-1,2-dihydro-3,1-4H-benzoxazin-2,4-dion, Fp. 217-219°, erhalten.
Ein Gemisch aus 230 ml Dimethylsulfoxid, 300 ml Toluol und 50 Masse-%-Dispersion Natriumhydrid in 2ü,7 g Mineralöl wurde 1 Stunde unter Stickstoff auf 65-70° erwärmt, daran anschließend zur Bildung des Dimethylsulf-
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oxidanions, N atriums al ζ, abgekühlt. Die entstandene Suspension wurde unter Stickstoff gerührt und portionsweise wurden 27»5 S des obigen Benzoxazin~2,4-dions hin zugefügt. Die entstandene Lösung wurde bei Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt und dann in 3 Liter Äther gegossen. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und in 300 ml Wasser aufgelöst. .Anschließend wurde die Lösung mit Eisessig auf einen endgültigen pH-Wert von.6,0 angesäuert. Die Lösung wurde mit festem Kaliumkarbonat gesättigt. Der entstandene Niederschlag wurde-abgetrennt, getrocknet und aus einem Äthanol/Diäthyläthergemisch umkristallisiert, wobei die neue Verbindung 2 '-Aniino-41 -fluoro- (2-methylsulfinyl) acetophenon, Fp. 115-117°ι gewonnen wurde.
g dieser Verbindung wurden in 160 ml Triäthylorthoformiat bei 100° unter Stickstoff aufgelöst. Die gebildete Lösung wurde tropfenweise mit 7 ml Piperidin versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rühren und unter Stickstoff auf 120° C erhitzt, um das entstandene Äthanol abdestillieren zu lassen* dann wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Festprodukt wurde abgetrennt, getrocknet und aus Äthanol über Aktivkohle unikristallisiert; dabei wurde die neue Verbindung 7-Fluor-3-methylsulfinyl-4-chinolon, Fp. 265°, erhalten.
In einer Weise, die der oben beschriebenen ähnlich ist, Wurde das 2'-Amino-^'-chioro-(2-methylsulfinyl)acetophenon mit Triäthylorthoformiat in Gegenwart von Piperidin zur Reaktion gebracht. Dabei wurde die neue Verbindung 7-Chlor-3-methylsulfinyl-4-chinolon, Fp. 247-249°, erhalten· 65,8 g dieses Produkts wurden in wäßriger Natriumhydroxidlösung (14 g Natriumhydroxid in 250 ml Wasser) aufgelöst. Diese Lösung wurde kräftig gerührt und im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise mit 30 ml Dimethylsulfat
^ Ab
21997 3 " * "
versetzt. Das Gemisch wurde weiter für die Dauer Λ Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Festprodukt wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, aus Äthanol über Aktivkohle umkristallisiert, wobei 7-CMor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, Fp. 245-247? erhalten wurde·
1|07 g 7"Brom-3~mQthylsulfinyl-4-chinolon wurden in wäßriger Kaliumhydroxidlösung (0,3 S Kaiiumhydroxid in 30 ml Wasser) aufgelöst. Es vnirden 0,4 ml Dimethylsulfat zugefügt und das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. .Es wurden weitere 0,5 ^1I Dimethylsulfat zugegeben und das Gemisch durch die Zugabe wäßrigen Kaliumhydroxids (0,4 N) auf einen pH-Wert von 9t0 alkalisch gemacht. Das entstandene Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Festprodukt wurde durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkriätallisiert, wobei 7-Brom-1-methyl~3-methylsulfinyl-4-chinolon, Fp. 248-249°, erhalten wurde.
Das intermediäre 7-Brom-3-methylsulfinyl-4-chinolon wurde folgendermaßen hergestellt.
2-Amino-4-brombenzoesäure wurde mit Phosgen zu 7~Brom-1,2-dihydro-3,1-4H-benzoxazin-2,4-dion, Fp. 260-262° (Zersetzung), umgesetzt. Diese Verbindung wurde zur neuen Verbindung 2'-Amino-41-bromo-(2-methylsulfinyl)acetophenon, Fp, I52-I540 (aus Äthanol), umgesetzt. Diese Verbindung wurde mit Triäthylorthoformiat in Gegenwart von Piperidin zur Reaktion gebracht, wobei sich 7-Brom-3-methylsulfinyl-4-chinolon, Fp. 255-256° (aus Äthanol), ergab. Diese Reaktionen wurden in einer Weise durchgeführt, wie die, die im Beispiel 1 beschrieben sind·
Beispiel 9: *
Eine Lösung von 1,25 g 7-0hlor-1-methyl-3-methylsulfi-
21997 3 -
nyl-4-chinolon in 20 ml Chloroform wurde trojfenweise zu einer Lösung von 1,3 ml Phosphortrichlorid in 10 ml Chloroform bei 0-5° hinßugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Festprodukt wurde abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde 30 Minuten mit 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbikarbonatlösung gerührt, dann durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkriatallisation aus Äthanol ergab 7-Chlor-1-methyl-3-iaethylthio-4-Ghino~ lon, Fp. 173-175°.
.Beispiel 10:
Eine Lösung von 6,75 g 85%iger 3-Chloroperoxybenzoesäure in 70 ml Chloroform wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 6,25 S 7-Chlor-1-methyl-3-methyisulfinyl-4-chinolon in 150 ml Chloroform hinzugefügt· Die entstandene Lösung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann wiederholt mit gesättigter wäßriger Natriumkarbonatlösung zur Entfernung des Peroxids gewaschen. Die gebückte Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der feste Rückstand wurde aus Äthanol über Aktivkohle umkristallisiert, wobei sich 7-Chlor-1-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon, Fp. 241-242°, ergab.
2,2 ml Dimethylsulfat wurden zu einem Gemisch aus 5»42 g 7-Chlor-6-methoxyT-3-raethylthio-4-chinolon, welches geringe Mengen des 5-Chlor-Isomeren enthielt, 3|2 g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 400 ml Butanon tropfenweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht und in der Wärme filtriert. Das heiße Filtrat wurde gekühlt, um die Kristallisation des Pro-
219973
duktes 7-Ghlor-6-methoxy-1 -methyl^-methylthio-^-chinolon, Fp. 220-222°, herbeizuführen.
Das Ausgangsmaterial für die obige Reaktion wurde folgendermaßen erhalten:
7,65 g Natrium wurden in 450 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst und die Lösung zur Trockne eingeengt. Das gebildete Natriummethylat wurde in 300 ml wasserfreiem Diäthyläther suspendiert. Die Suspension wurde bei 0° gerührt und es wurden 40 g Methylmethylthioazetat tropfenweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0° gerührt und dann wurden 21 g Methylformiat tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0° und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die entstandene Feststoffsuspension wurde mit 300 ml Wasser extrahiert und der wäßrige Extrakt mit Wasser auf 333 eil aufgefüllt. Dieser wäßrige Extrakt, der 0,33 Mol Methyl-3-hydroxy-2-methylthioakrylat, Natriumsalz, enthielt, wurde bei 0° unter Rühren in eine Lösung von 52 g3-Chlor-4-methoxyanilin in einem Gemisch aus 800 ml Wasser und 33 11,6 N Salzsäure gegeben. Dieses Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und das entstandene Produkt durch Filtration abgetrennt. Dabei wurde die neue intermediäre Verbindung Methyl-3-(3-chlor-4-methoxyanilino)-2-methylthioakrylat, Fp. 110-112°, erhalten. 77,6 g dieses Akrylats wurden bei 250° unter Rühren im Stickst off strom zu 200 ml Diphenyläther hinzugefügt. Nach 15 Minuten Rühren bei 250° wurde das Gemisch abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt; dabei wurde die neue intermediäre Verbindung 7-Chlor-6-methoxy-3~methylthio-4-chinolon, Fp. 288-290°, erhalten. Untersuchungen mit Hilfe der Dünnschichtchromatografie.ergaben die Anwesenheit einer geringen Menge des entsprechenden 5-^Chlor-Isomeren.
219973 " " "
1,5 g 7-CMor-6-raethoxy-1-methyl-3-methyltMo-^--chinolon wurden in 75 ral Methylenchlorid auf gelöst und die entstandene Lösung bei -20 tropfenweise mit einer Lösung von 1,203 g 85%iger 3-Chlorperbenzoesäure in 7^> ml Methylenchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml gesättigte, wäßrige Natriumbikarbonatlösung gegossen und das Gemisch mit 4 χ 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Der peroxidfreie organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Der gebildete Feststoff wurde aus Essigsäureäthylester:Methanol umkristallisiert; dabei wurde 7-CMor-6-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, Pp. 263-265°, erhalten.
In einer Weise, die der im Beispiel 11 beschriebenen ähnlich ist, wurden die entsprechenden 1-unsubstituierten Chinolone methyliert; dabei wurden die folgenden Ver bindungen (a) - (e) erhalten. Die Verbindungen (f) - (n) wurden auf ähnliche V/eise hergestellt, ausgenommen die Verbindungen (f) - (J), wo die Methylierung bei 0-5° in wäßriger Ealiumhydroxidlösung und bei den Verbindungen (k) - (n), wo die Methylierung bei Zimmertemperatur in wäßriger Natriumhydroxidlösung durchgeführt wurde.
(a) 1-Methyl-3-methylthio-7-trifluoromethyl-4-chinolon, Fp. 160-162°.
(b) 7-t~Butyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, Fp. 165-168° (aus Essigsäureäthylester).
(c) 7-Chlor-1 ,ö-dimethyl^-methylthio-^-chinolon, Fp» 211-212° (aus Äthanol)
i^^-Trimethyl^-methylthio-^-chinolon, Fp. 146- 147° (aus Äthanol)
2^9973 - w
(e) 5,7-Dichlor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, Pp,
(f) 7-Methox7-1-methyl-3-methylttLio~4-chinolon, Fp. 155-157° (aus Essigsäureäthylester : Petroläther)
(g) 8-Fluor-1-methyl^-methylthio^-chi nolon, Fp. 145-147°
(h) 7-CMor-3-äthyltMo-1-Illethyl-4-chinolon, Fp., 146-148° (aus Äthanol)
(i) ö-Azetyl-i-methyl^-methylthio-^-chinolon, Fp. 183-184° (aus Essigsäureäthylester : Petroläther)
(3) ein Isomerengemisch aus 7-Aaetyl-1-methyl~3-niethylthio-4-chinolon und 5-Azetyl-1 -methyl-3-methylthio-4-chinolon, Fp. 148-150°. Die Hochdruck-Flüssig-Chromatografie über Silikagel, beschichtet mit 11 %-igem Oktadezylsilan,und Elution mit Methanol : Wasser im Verhältnis 35 » 65, ergab bei 100 ml pro Minute das reine 7-Isomere, Fp. 245-246°
(k) 6-Chlor-7-Iaethoxy-1-Iaethyl-3-methylthio-4-chinolonJ Fp. 227-229° (aus Butanon)
(1) 7-Fluor-6-metίlOxy-1-methyl-3-πlethylthio-4-chinolon, Fp. 210-212 (aus Äthanol) *
(m) i-Methyl^-methylthio^-isopropyl^-chinolon, Fp. 114-115° (aus Äthanol : Diäthyläther)
(n) ein Isomerengemisch aus 7-Fluor- und 5-Fluor-1-methyl 3-methylthio-4-chinolon. Die Isomeren wurden durch Hochdruck-Flüssig-Chromatografie über Silikagel getrennt. Die Elution mit Essigsäureäthylester ergab bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 200 ml pro Minute 7-Fluor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, Fp. 261-263°.
219973
Die für die obigen. Reaktionen erforderlichen 1-H-4-chinolone wurden in einer Weise hergestellt, die der im Beispiel 11 beschriebenen ähnlich ist. Das entsprechende Anilin wurde au dem Akrylatester der Formel VII umgesetzt, der dann zyklisiert wurde, wobei sich das Ohinolon der Formel VIII bildete»
COOOH3
^Ir sw'
VII
VIII
Auf diese Weise wurden die folgenden neuen Zwischenprodukte hergestellt
3-CF
CH
| 3-t-Butyl | CH3 |
| ο & fr*zi ^ 3,5-Cl2 | CH3 CH3 CH3 |
| 3-OCH3 2-F | CH3 CH3 |
| 3-Cl 4-OCOCH3 | C2H5 CH3 |
| 3-OCOCH3 | CH3 |
| 3-OCH3-4-CI | CH3 |
| 3-F_4_0CH3 | CH3 |
| 3-Isopropyl | OH. |
| 3-F | f\ TT |
73-75 53-54 88-90
94-96
124-128
76-78
Öl
56-58 85-87
73-75 115-116 85-86 50-52 83-86
219973 - »
| Z | W | Pp..0 |
| 7-CF3 + | CH3 | 3OO-305 |
| 7-t-Butyl | CH3 | 239-241 |
| CH3 | 310 | |
| 5,7-(CBL)2 | CH3 | 238-240 |
| CH3 | 314-316 | |
| 7-OCH3 + | CH3 | 218-220 |
| 8-F | CHo . | 213-215 |
| 7-Cl | 248-250 | |
| 6-OCOCH3 | CH3 | 265-269 |
| 7-OCOCH3 + | . CH3 | I89-191 |
| 6-01-7-OCH3 6-0CH3-7-F^ | CH3 | 315-32O (Zers.) |
| 7-Isopropyl | CH3 | 292-294 |
| 7-F+ | CH3 | 149-151 |
| CH3 | 234-236 |
+ Das entsprechende 5-Isomere ist auch anwesend. Das Produkt wird beim nächsten Verfahrensschritt ohne Abtrennung des Isomeren eingesetzt.
In einer Weise, die der im Beispiel 12 beschriebenen ähnlich ist, wurden die Sulfide (a) - (k) des Beispiels 13 zu folgenden SuIfoxiden oxidiert:
(a) 1-Methyl-3-iaethylsulfinyl-7~trifluoromethyl-4-chinolon, F äthylester)
chinolon, Fp. 218-220° (aus Zyklohexan : Essigsäure-
(b ) 7-Jt-Butyl-1 -methyl-3-methylsulf inyl-4-chinolon, Fp* 209-210 (aus Butanon)
(c) 7-Chlor-1,6-dimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, . 257-258° (aus Äthanol)
(d) 1»5,7-Trimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, Fp.
246-250° (aus Äthanol)
(e) 5,7-DicMor-1^methyl-3-methylsulf3J2yl-4-chinolon, Fp. 241-242° (aus Äthanol)
(f ) 7-Methoxy-1 -me thyl-3Hnethylsulf inyl-4-chinolon, Fp. 233-235° (aus Essigsäureäthylester : Petroläther)
(g) 8-Fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4—chinolon,. Fp. 161-162° (aus Essigsäureäthylester : Petroläther)
(h) 7-Chlor-3-äthylsulfinyl-1-methyl-4-cninolon, Fp. 180-182° (aus Essigsäureäthylester : Äthanol)
(i) 6-Azetyl-1-methyl-3~methylsulfinyl~4-chinolon} Fp. 254-255° (aus Essigsäureäthylester : Methanol)
7-A3etyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, Fp. 245-246°.
Diese Verbindung wurde durch Einengen des organischen Extralctes isoliert; der sich ergebende Feststoff wurde durch Hochdruck-Flüssig-Chrornafcografie gereinigt (einschließlich der Entfernung des 5-Azetyl-Isomeren). Dazu wurde eine Kolonne iait den ,Abmessungen 5|7 cm χ 30 cm benutzt, die 420 g Gilikagel, beschichtet mit 11 %igem Oktadezylsilan, ent-MeIt. Das Produkt wurde durch Umkehrphacenchromatografie mit Methanol : Wasser im Verhältnis 35 J bei 100 ml pro Minute eluiert.
(k) 6-Chlor-7-πlethoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, Fp. 278-279° (aus Äthanol).
In einer Weise, die der im Beispiel 11 beschriebenen ähnlich ist, wurde eine wäßrige Lösung von 3-Hyclroxy-2-methylthioakrylat hergestellt, wofür 17,5 g Natrium, 91,2 g
219973
Methylmethylthioazetat und 54,9 S Methylformiat eingesetzt wurden. Dieses Produkt wurde dann mit 101 g N-methyl-3-äthylanilin in einer ϊ/eise zur Reaktion gebracht, die der im Beispiel 11 beschriebenen ähnlich ist. Das Produkt wurde durch Extraktion mit Essigsäureäthylester isoliert; dabei wurde Methyl-2-(3-äthyl-N-methylanilino)-1-methylthioakrylat als Öl erhalten. Unter Rühren wurdenbei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 10 g dieses Akrylats in 20 ml Essigsäureanhydrid 10 ml konzentrierte Schwefelsäure zugetropft j dabei begann das Gemisch zu kochen. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, in 300 ml Eis/Wasser gegossen und anschließend mit 3 x 200 ml Essigsäureäthylester extrahiert und schließlich mit 2 χ 150 ml Methylenchlorid. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, dabei wurde ein Isomerengemisch aus 5-Äthyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon und 7-Äthyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon als ein öliger feststoff isoliert. Die Isomeren wurden mittels Hochdruck-Flüssig-Chromatografie über eine Patrone mit den Abmessungen 5»7 cm χ 30 cm, die 325 g Silikagel enthielt, getrennt .
Die Elution mit Methylenchlorid : Isopropanol im Verhältnis 96 : 4 bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 200 ml pro Minute ergab die Isomeren:
(a) 5-Äthyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, Pp. 148-150° und
(b) 7-Äthyl-1-rαethyl-3-methylthio-4-chinolon, Fp. 138-140°.
Die Produkte (a) und (b) wurden aus Toluol auskristallisiert und durch NMR aufgeklärt.
Folgende Verbindungen wurden in ähnlicher "Weise ohne
ZS
21997 3 " *
Anwendung der Ho.ohdruck-Flüssig-Chromatografie hergestellt:
(c) 1-Methyl-3-propylthio-4~chinolon, Fp. 74-76° (axis Essigsäureäthylester : Petroläther)
(d) 3-Äthylthio-1-methyl-4-chinolon, Fp. 115-117° (aus Äthanol : Diäthyläther)
(e) 3-n-Butylthio-1-methyl-Λ-chinolon, Pp. 53-55° (aus Essigsäureäthylester : Petroläther)
(f) S-Methoxy-i-methyl^-methylthio-^-chinolon, Fp. 133-135° (aus Essigsäureäthylester : Petroläther)
(g) Ein Gemisch der Isomeren 1J6,7-'Trimethyl-3-methylthio-4-chinolon und 1l5,6-Trimethyl-3-methylthio-4-chinolon, Fp. 132-134°.
Die intermediären Akrylate für die obigen Chinolone (c) (g) wurden als öle isoliert, die ohne Reinigung zu den entsprechenden Chinolonen zyklisiert wurden.
In einer V/eise, die der im Beispiel 12 beschriebenen ähnlich ist, wurden die Sulfide (a) - (g) des Beispiels 15 zu folgenden SuIfoxiden oxidiert:
(a) w,5-Äthyl-1-methyl-3-inethylsulfinyl-4—chinolon, Fp,
196-197°. Das Produkt wurde durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt, anschließend durch Hochdruck-Flüssig-Chroinatografie über Silikagel und Eluierung mit Methylenchlorid : Isopropanol (9:1) bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 200 ml pro Minute.
(b) . 7-Äthyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, Fp.
227-229°
(c) i-Methyl^-propylsulfinyl-^-chinolon, Fp. 153-155°.
21997
«kV
Die Reinigung erfolgte durch präparative Schichtchromatografie mit Silikagel unter Anwendung von Methylenchlorid : Äthanol im Verhältnis 95 * 5 als Elutionsmittel und Extraktion des Produktes mit Äthanol.
(d) S-Äthylsulfinyl-i-methyl-^-chinolon, Fp. 160-163°. Die Reinigung erfolgte wie unter (c) beschrieben.
(e) 3-n-Butylsulfinyl-1 -methyl-4-chinolon, Pp. 105-105°, Nach der Kristallisation aus Essigsäureäthylester : Petroläther und anschließender Kristallisation aus Toluol : Diäthyläther erfolgte die Reinigung wie oben unter (c) beschrieben.
(f) 8-Methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl -4-chinolon, 14-7-14-8° ( aus Essigsäureäthylester : Petroläther).
Das Oxydationsprodukt des Beispiels 15 (g) wurde durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert. Die Reinigung des Produktes erfolgte durch Hochdruck-Flüssig-Chromato— grafie über Silikagel. Die Elution mit Essigsäureäthylester : Methylenchlorid : Äthanol ( 4-5:4-5:10) ergab bei ml pro Minute:
1,5,6-Trimethyl-3-methylsulfinyl-4~chinoion, Fp. 250-252° (aus Äthanol), und
253-254-° (aus Äthanol).
In einer Weise, die der im Beispiel 6 beschriebenen ähnlich ist, wurden die entsprechenden 1-unsubstituierten Chinolone methyliertj dabei ergaben sich die folgenden Verbindungen (a) - (f):
(a) 6-Methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4—chinolon, Fp. 189-190°.
219973
2Ί-
(b) 6-Fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4--chinolon, Fp,
239-241
lon, Pp. 178-179
(d) ije-Dimethyl^-methylsulfinyl-^-cninolon, Fp. 199-200° ' * .
(e) 8-Chlor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon> Fp. 170-171°
(f) 1,7-Dimethyl-3-methylsulfinyl-4~chinolon, Fp. 224-226° (aus Äthanol).
Die für die obigen .Reaktionen erforderlichen 1-H-4~chinolone wurden ähnlich, wie im Beispiel 6 beschrieben, hergestellt. Die entsprechende Anthranilsäure wurde zu dem Benzoxazin IX umgesetzt, welches dann zum ß-Ketosulfoxid X umgewandelt vmrde, welches dann einem Ringschluß unterzogen wurde, wobei sich das 1-H-Chinolon XI ergab;
IX
COCH2SOCH3
SOCH^
Auf diese Weise wurden folgende neue Zwischenprodukte hergestellt. Sofern es nötig war, erfolgte eine Kristallisation aus Äthanol oder Essigsäureäthylester.
219973
| Benzoxazine und ß-Ketosulfoxide | IX Fp. ° | X Fp. ° |
| Y | 234-236 | 125-126 |
| 6-OCH3 | 256-258+ | 95-97 |
| 6-F | 25O-252 | 97-98 |
| 6,7,8-(OCH3)3 | 278-280 | 148-14.9 |
| 8-OH3 | 229-232 | 132-133 |
| 8-Cl | 104-105 | |
| 7-GH3 |
bekannte, Verbindung
Chinolone der Formel XI
6-0 CH, 6-F
6,7,8-(0CH3)3
8-CH 8-Cl
255-257 214-215 171-173 249-250 238-240 238-240
Ein Gemisch aus 1,035 g 3-MethylsulfiE^l-4-chinolon, 1,38 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,685 G n-Butylbromid und 50 ™i trockenem Aceton wurde 24- Stunden am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Das gebildete öl wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rückstandsöl wurde mit Petroläther behandelt, dabei ergab sich das Festprodukt 1-n-Butyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, Fp. 103-105°.
Auf ähnliche Weise wurde das 3-Methylsulfinyl-4-chinolon mit den folgenden Alkylierungsmitteln It]Q-V alkyliert, wobei Y = Br oder Cl bedeutet. Dabei wurden die Produkte 1-R<1Q-3-metnyl-3ulfinyl-4-chi.nolon mit den unten angege-
219973 " m
benen Schmelzpunkten erhalten:
| R10 | Y | Fp, des Produkts |
| n-Pentyl | Br | 83-85 |
| n-Hexyl | Br | 77-78 |
| Benzyl | Br | 210-212 |
| Allyl | Br | 144-146 |
| Propargyl | Br | 245 (Zers.) |
| CH2COOC2H5 | Cl- | 229-230 |
| CH2CH2OH | Br | 190-191 |
| 3,4-Dimethoxy- | Cl | 151-152* |
| b enzyl | \> — Z> |
+ aus Essigsäureäthylester umkristallisiert
Nach der im Beispiel 12 beschriebenen Methode wurden folgende Oxydationen mit 3-Chlorperbenzoesäure als Oxydationsmittel durchgeführt:
(a) 7-Metho:xy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon wurde bei 0-5° in Chloroform oxidiert, dabei wurde 7-Methoxy-1-methyl-3-methylsulfonyl-4— chinolon, Fp. 212-214° (aus Essigsäureäthylester : Methanol) erhalten.
(b) 7~Fluor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon wurde bei 20 in Methylenchlorid oxidiert, dabei wurde 7-Fluor-1-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon, Pp. 231-236° (aus Äthanol) erhalten.
(c) 1-Methyl-3-methylsulfinyl~7-trifluoromethyl-4-chinolon wurde bei 0° in Methylenchlorid oxidiert, dabei wurde i-Methyl^-methylsulfonyl-^-trifluoromethyl-4-chinolon, Fp. 300-301° ( aus Methanol : Essigsäureäthylester) erhalten.
.(d) 3-B-Butylthio-1-methyl-4-chinolon wurde bei 0° in . Chloroform oxidiert, dabei wurde 3-£-Butylsulfonyl·- 1~methyl-4-chinolon, Fp. 107-107,5° (aus Essigsäure-
21997 3 " * -
äthylester .: Äthanol) erhalten.
(e) 3-Äthylthio-1 -methyl-4-chinolon wurde bei 20° in Methylenchlorid oxidiert, dabei wurde 3-Äthylsulfonyl-1-methyl-4-chinolon, Fp, 164-166°, erhalten,
(f) 7--t-Butyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon wurde bei 20° in Chloroform oxidiert, dabei wurde 7~t-Butyl-1-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon, Fp, 247-248° (aus Äthanol) erhalten.
Ein Gemisch aus 8,23 g 7-Methoxy-1-methyl-3-Jflethylthio-4-chinolon, 75 ml Eisessig und 75 ml Bromwasserstoffsäure wurde unter Rühren 2 Tage am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt und in 500 ml gesättigte, wäßrige Natriumbikarbonatlösung gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und getrocknet; dabei wurde 7-Hydroxy-1-nvethyl-3-methylthio-4-chinolon, Fp. 285-288°, erhalten.
Ein Gemisch aus 1,65 g dieser 'erbindung, 3»1O5 g Kaliumkarbonat, 1,5 g 1-Jodobutan und 150 ml trockenem Aceton wurde über Nacht am Rückfluß gekocht. Das heiße Reaktionsgemisch wurde filtriert. Die Einoiging des Filtrats ergab einen klebrigen Feststoff, der mit Diäthyläther behandelt 7-n-Butoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, Fp. 88-92°, ergab.
Ein Teil dieses Sulfids wurde bei -20° mit 3-Chlorperbenzoesäure in Chloroform in einer zur im Beispiel 12 beschriebenen analogen Art und Weise oxidiert, dabei wurde 7-n-Butoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, Fp. 148-150° (aus Essigsäureäthylester : Petroläther), erhalten.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Chinolonverbindungen der allgemeinen Formel
I.
wobei η gleich O, 1 oder 2 ist, R. ein niederes Alkyl, welches wahlweise durch Hydroxy- oder C .-Alkoxycarbonyl, Allyl, Propinyl oder Phenyl-niederes Alkyl substituiert ist, wobei der Phenylring wahlweise durch 1 oder 2 C. .-Alkoxygruppen substituiert ist; R„ ist ein C .-Alkyl; und R,, R- und R^, die gleich oder verschieden sein können, sind Hydrogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy1> niederes Alkanoyl, Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkylthio, unter der Voraussetzung, daß
a) wenn R,, R. und R^ Wasserstoff sind und R2 Methyl ist, R1 mehr als ein Kohlenstoffatom enthält,
b) wenn R3 und R4 Wasserstoff sind, R_ Wasserstoff oder 7-Methyl und R. Äthyl ist, R'mehr als ein Kohlenetoffatom enthält,
gekennzeichnet dadurch, daß
a) eine Verbindung mit der allgemeinen Formel II
II
11.8.1980
3a AP A 61 K/219
219973 -W- 57249/11
oder ein entsprechendes Ylid mit der allgemeinen Formel
III 0
C-CH-S(0)m(R2)2
III,
in der die Formeln II und III R1-R5 und η wie oben definiert sind und m gleich O oder 1 ist mit einem Orthoformatester reagiert; oder
b) ein Akrylat der allgemeinen Formel V
COOR,.
V,
in der R--R1- und η wie oben definiert sind und R_ ein χα ο
niederes Alkyl oder Phenyl-niederes Alkyl ist, zyklisiert wird, oder
c) eine Chinolonverbindung mit der allgemeinen Formel I, wobei Rp~R5 "0^ n wie 0Den definiert sind und R1 Wasserstoff ist, alkyliert wird; oder
d) eine Chinolonverbindung der allgemeinen Formel I, wobei Rh-rc wie oben definiert sind und η gleich 0 oder 1 ist, oxydiert wird, um das entsprechende Chinolon zu erhalten, in welchem η gleich 1 oder 2 ist; oder
β) eine Chinolonverbindung mit der allgemeinen Formel I, wobei R.,, R2 und η wie oben definiert sind und ein
219973 -3J.
11.8.1980
AP A 61 K/219 973 57 249/11
oder mehr der R3-R5 Wasserstoff ist, alkyliert wird, um die entsprechende Verbindung zu erhalten, in der ein oder mehr der R3-R5 niederes Alkoxyl ist.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Chinolonverbindung, die hergestellt wird, 7-Fluoro-lmethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon ist.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB7910558 | 1979-03-27 | ||
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