DE2611824C2

DE2611824C2 -

Info

Publication number: DE2611824C2
Application number: DE2611824A
Authority: DE
Inventors: David Robert Brittain; Edward Douglas Brown; Walter Hepworth; Gilbert Joseph Macclesfield Cheshire Gb Stacey
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1975-03-20
Filing date: 1976-03-19
Publication date: 1987-06-19
Also published as: NL7602834A; IE43079L; FR2304342A1; NO760993L; JPH0122267B2; PT64921B; HU172032B; CS188273B2; PT64921A; AU1147676A; SE7602339L; US4066651A; JPS51118773A; FI760729A; ES446234A1; DK115376A; SE434394B; DD124117A5; IL49126A0; IE43079B1

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Es ist ersichtlich, daß diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R² für eine Methylgruppe steht, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und daß diese Verbindungen demgemäß in einer racemischen Form und in zwei optisch aktiven Formen isoliert werden können. Die Erfindung betrifft sowohl die racemische Form der Verbindungen der Formel I, worin R² für eine Methylgruppe steht, als auch jedes optische Isomer, das eine oder mehrere der weiter unten erwähnten nützlichen pharmazeutischen Eigenschaften aufweist. Es ist allgemein bekannt, wie die racemische Form getrennt werden kann und wie die biologischen Eigenschaften der optischen Isomeren bestimmt werden können.

Ein besonders geeigneter Wert für ein C_1-4-Alkylradikal, wenn dieses ein Substituent am Ring X ist, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl- oder t-Butylradikal.

Es wird darauf hingewiesen, daß in dieser gesamten Beschreibung die den Substituenten im Ring X gegebene Numerierung sich auf die tatsächliche Anknüpfungsstelle am Chinolonkern bezieht.

Spezielle besonders geeignete Werte für den Ring Y sind beispielsweise ein unsubstituierter Phenyl- oder ein 2-Chloro-, 3-Chloro-, 4-Chloro-, 4-Fluoro-, 4-Bromo-, 4-Jodo-, 2,4-Dichloro-, 3,4-Dichloro-, 3,4-Difluoro-, 3,4-Dibromo-, 3-Chloro-4-bromo-, 4-Chloro-2-methyl-, 4-Chloro-3-trifluoromethyl-, 4-Chloro-2-fluoro-, 2-Chloro- 4-fluoro-, 4-Bromo-3-methyl-, 3,4,5-Trichloro-, 3,4,5- Tribromo-, 3,5-Dichloro-4-bromo-, 2-Methyl-, 4-Methyl-, 4-Äthyl-, 4-i-Propyl-, 4-n-Propyl-, 4-t-Butyl-, 4-n- Butyl-, 3,4-Dimethyl-, 3,4,5-Trimethyl-, 4-Methoxy-, 4-Methylthio-, 3-Trifluoromethyl- oder 4-Trifluoromethylphenylring oder ein Naphth-2-yl-Ring.

Besonders geeignete Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind pharmazeutisch zulässige Basenadditionssalze, wie z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, Aluminiumsalze oder Salze von organischen Basen, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefern, wie z. B. Triäthanolamin.

Spezielle Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in den Beispielen angegeben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch jedes Verfahren hergestellt werden, das auf die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen anwendbar ist. Solche Verfahren sind im Anspruch 2 beispielhaft angegeben.

Es wird darauf hingewiesen, daß beim Verfahren (a) die Stufen der Hydrolyse und Decarboxylierung gemeinsam, beispielsweise im gleichen Behälter und beispielsweise in Gegenwart einer Säure, oder daß sie gesondert, beispielsweise durch alkalische Hydrolyse und anschließende Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure, ausgeführt werden können. So können die Hydrolyse und die Decarboxylierung gemeinsam dadurch ausgeführt werden, daß man das Malonat der allgemeinen Formel II mit einer anorganischen Säure, wie z. B. Schwefelsäure, in Gegenwart von Wasser bei einer erhöhten Temperatur, wie z. B. 50 bis 150°C und insbesondere 80 bis 120°C, beispielsweise unter Rückfluß, umsetzt. Alternativ können die Hydrolyse und die Decarboxylierung gesondert dadurch ausgeführt werden, daß man das Malonat mit einer anorganischen Base, wie z. B. einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid, in Gegenwart von Wasser bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise wie unmittelbar vorstehend angegeben, umsetzt und hierauf das resultierende Salz einer substituierten Malonsäure ansäuert, so daß die substituierte Malonsäure selbst erhalten wird, und schließlich die letztere Verbindung decarboxyliert. Das Ansäuern kann unter Verwendung einer anorganischen Säure, wie z. B. Schwefelsäure, ausgeführt werden, und die Decarboxylierung kann durch Erhitzen des Reaktionsgemischs, welches die substituierte Malonsäure enthält, auf eine erhöhte Temperatur, beispielsweise wie vorstehend angegeben, ausgeführt werden.

Die obige Hydrolyse und Decarboxylierung können gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie z. B. eines C_1-4-Alkanols, beispielsweise Äthanol, ausgeführt werden. In dem Fall, in dem die Hydrolyse und die Decarboxylierung mit Hilfe einer anorganischen Säure ausgeführt werden, kann das organische Lösungsmittel beispielsweise aus Essigsäure bestehen.

Die Malonate der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsmaterialien im obigen Verfahren verwendet werden, können dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel: mit einem Carbonat der allgemeinen Formel R⁴COR⁴, worin R⁴ die angegebene Bedeutung besitzt, und mit Natriumhydrid oder Kaliumhydrid umsetzt. Die Reaktion kann in einem Überschuß des Carbonatreaktionsteilnehmers und/oder in Dimethylformamid ausgeführt werden. Die Reaktion wird zweckmäßig unter Rückfluß ausgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können in analoger Weise erhalten werden, wie dies für die Herstellung von 4-Methyl-1-phenylcarbostyril und 1-Benzyl-4-methylcarbostyril bekannt ist. Es wird darauf hingewiesen, daß in einigen Fällen ein Substituent im Ring X so reaktiv sein kann, daß er mit dem Carbonatreaktionsteilnehmer R⁴COR⁴ oder einem Zersetzungsprodukt davon reagiert, so daß eine Verdrängung des Radikals stattfindet und das entsprechende Alkoxyderivat erhalten wird. Dies passiert beispielsweise mindestens bei einigen 7-Fluoroderivaten (siehe Beispiele 28 und 33), die entsprechenden 7-Fluoro-Endprodukte können jedoch durch alternative Verfahren (siehe Beispiele 77 und 78) erhalten werden.

Im Falle von Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R² für Wasserstoff steht, ergibt die oben beschriebene Umsetzung mit Natriumhydrid oder Kaliumhydrid und einem Carbonat der allgemeinen Formel R⁴COR⁴ die unmittelbare Bildung eines Natrium- bzw. Kaliumsalzes des entsprechenden Malonats der allgemeinen Formel II, worin R² für Wasserstoff steht. Dieses Natrium- oder Kaliumsalz kann entweder angesäuert werden, so daß das entsprechende Malonat der allgemeinen Formel II erhalten wird, worin R² für Wasserstoff steht, oder kann, was zweckmäßiger ist, mit einem C_1-4- Alkylhalogenid, wie z. B. einem C_1-4-Alkylbromid oder -jodid, umgesetzt werden, wobei das entsprechende Malonat der allgemeinen Formel II erhalten wird, worin R² für ein C_1-4-Alkylradikal steht. Die Alkylierung kann in einem geeigneten nicht-wäßrigen organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, ausgeführt werden. Sie erfolgt zweckmäßig bei einer Temperatur von 20 bis 160°C, wie z. B. unter Rückfluß.

Die Hydrolyse und die Decarboxylierung beim Verfahren (b) können dadurch ausgeführt werden, daß man das Brenztraubensäurederivat der allgemeinen Formel IV mit einer starken anorganischen Säure, wie z. B. konzentrierter Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, auf eine erhöhte Temperatur, wie z. B. 50 bis 100°C, erhitzt. Alternativ kann das Brenztraubensäurederivat der allgemeinen Formel IV unter Verwendung einer wäßrigen anorganischen Säure oder unter Verwendung einer Base, wie z. B. wäßrige Salzsäure oder Natrium- oder Kaliumhydroxid, hydrolysiert werden, wobei die entsprechende Brenztraubensäure entsteht, worauf dann diese durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxid in einem wäßrigen Alkalimetallhydroxid, wie z. B. Natriumhydroxid, decarboxyliert wird. Die obenerwähnte Hydrolyse wird gegebenenfalls unter dem Einfluß von Wärme, beispielsweise bei 20 bis 100°C, und zweckmäßig in Anwesenheit eines C_1-4-Alkanols, wie z. B. Äthanol, ausgeführt. Die obenerwähnte Reaktion mit Wasserstoffperoxid wird zweckmäßig beispielsweise in Wasser bei einer Temperatur von beispielsweise -10 bis 30°C, vorzugsweise 0°C, ausgeführt.

Das Brenztraubensäurederivat der allgemeinen Formel IV, welches als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendet wird, kann dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Oxalat der allgemeinen Formel (R⁴CO)₂, worin R⁴ für ein C_1-4-Alkoxyradikal steht, und mit Natrium oder Kalium oder einem Hydrid, Amid oder C_1-4-Alkoxid davon bei 0 bis 100°C umsetzt. Die Reaktion kann in einem Überschuß des Oxalatreaktionsteilnehmers und/oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Äther, Benzol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, ausgeführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III selbst können in analoger Weise hergestellt werden, wie es für Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-1-phenylcarbostyril und 1-Benzyl-4- methylcarbostyril bekannt ist.

Die Nitrierung beim Verfahren (c) kann durch jedes Standardverfahren zur Nitrierung eines Benzolrings, der mit einem heterocyclischen Ring kondensiert ist, ausgeführt werden, beispielsweise dadurch, daß man das Ausgangsmaterial mit konzentrierter Schwefelsäure und einem Alkalimetallnitrat, wie z. B. Kaliumnitrat, bei ungefähr 0°C umsetzt.

Die Reduktion beim Verfahren (d) kann durch jedes bekannte geeignete Verfahren ausgeführt werden, beispielsweise dadurch, daß man die Nitroverbindung mit Eisenpulver in 50%iger (V/V) wäßriger Essigsäure bei ungefähr 90°C reduziert.

Ein besonders geeignetes organisches Lösungsmittel für das Verfahren (e) ist ein Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Diäthyläther. Eine besonders geeignete inerte Atmosphäre wird beispielsweise durch die Verwendung von trockenem Argon geschaffen. Die Behandlung des Zwischenprodukts mit Wasser wird vorzugsweise bei einem pH von annähernd 3-4 und bei 10 bis 25°C ausgeführt.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel VI können in herkömmlicher Weise erhalten werden, beispielsweise dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Metallisierungsmittel, wie z. B. n-Butyllithium, umsetzt. n-Butyllithium wird vorzugsweise in Gegenwart von Triäthylamin (welches das n-Butyllithium aktiviert) in einem geeigneten trockenen Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, bei annähernd -30 bis -50°C und in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise in einer aus trockenem Argon bestehenden Atmosphäre, verwendet. Alternativ kann das Metallisierungsmittel beispielsweise Phenyllithium, Phenylnatrium oder Kaliumhydrid sein.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit derjenigen der allgemeinen Formel VIII beim Verfahren (f) wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Hexamethylphosphoramid, und bei einer Temperatur von beispielsweise 10 bis 100°C, zweckmäßig bei Raumtemperatur, ausgeführt.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel VII werden zweckmäßig in situ dadurch erhalten, daß man die entsprechende Verbindung, worin M durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist, d. i. ein 1,2- Dihydro-2-oxochinolin-Derivat, mit beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei beispielsweise Raumtemperatur umsetzt. Die entsprechenden 1,2-Dihydro-2-oxochinolin- Ausgangsmaterialien werden ihrerseits dadurch erhalten, daß man ein Alkalimetallderivat der allgemeinen Formel: worin M für ein Alkalimetallatom steht, mit Kohlendioxid unter Verwendung ähnlicher Reaktionsbedingungen, wie sie oben im Zusammenhang mit dem Verfahren (e) angegeben sind, umsetzt.

Die Oxydation beim Verfahren (g) wird zweckmäßig unter Verwendung von beispielsweise einem anorganischen Oxydationsmittel, wie z. B. Kaliumpermanganat oder Chromtrioxid, ausgeführt. Sie wird außerdem zweckmäßig in Anwesenheit einer Mineralsäure, wie z. B. Schwefelsäure, ausgeführt. Die Oxydation erfolgt zweckmäßig in einem polaren organischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie z. B. Aceton, und bei einer Temperatur von beispielsweise 0 bis 100°C und zweckmäßigerweise von 20 bis 25°C.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel XI werden aus dem entsprechenden Alkalimetallderivat der allgemeinen Formel IX, wie z. B. dem Lithiumderivat, mit Chloromethylbenzyläther in einem Gemisch aus Hexamethylphosphoramid und Tetrahydrofuran bei annähernd -20°C erhalten. Dabei entsteht das entsprechende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel:

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XII werden dann metallisiert und mit dem entsprechenden Halogenid der allgemeinen Formel VIII unter Verwendung von Bedingungen umgesetzt, die denjenigen analog sind, die für die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit derjenigen der allgemeinen Formel VIII beim Verfahren (f) beschrieben sind. Dabei entsteht ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel:

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XIII werden dann unter Verwendung von Standardbedingungen debenzyliert, beispielsweise durch Hydrierung über einem Palladium-Holzkohle-Katalysator, wobei das gewünschte Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel XI entsteht.

Die Hydrolyse beim Verfahren (h) wird vorzugsweise unter basischen oder sauren Bedingungen ausgeführt. Besonders geeignete basische Bedingungen werden durch ein Alkalimetallhydroxid, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, geschaffen. Besonders geeignete saure Bedingungen ergeben sich durch eine Mineralsäure, wie z. B. Salz- oder Schwefelsäure. Die Hydrolyse wird in Gegenwart von Wasser ausgeführt. Ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäure oder ein C_1-4-Alkanol, wie z. B. Äthanol, kann ebenfalls anwesend sein. Die Reaktion wird zweckmäßig bei beispielsweise 40 bis 150°C, wie z. B. bei der Rückflußtemperatur, ausgeführt.

Diejenigen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel XIV, worin L für ein Cyanoradikal steht, können aus dem entsprechenden Brenztraubensäureester der allgemeinen Formel IV durch die nachstehende Abfolge von Reaktionen unter Verwendung von Standardbedingungen für die Herstellung von analogen Verbindungen erhalten werden:

(I) Herstellung des Brenztraubensäureesteroxims durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem Gemisch aus Äthanol und Pyridin unter Rückfluß; und
(II) basische Hydrolyse des Brenztraubensäureesteroxims zum Brenztraubensäureoxim und anschließende Decarboxylierung und Dehydratisierung zum gewünschten Nitril der allgemeinen Formel XIV.

Die obigen Verfahren können so durchgeführt werden, daß eine Chinolonalkansäure der allgemeinen Formel I als solche oder als ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon isoliert werden kann. Ein solches pharmazeutisch zulässiges Salz kann durch herkömmliche Verfahren erhalten werden, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel I ausreichend sauer oder basisch ist, wie dies oben beschrieben wurde.

Je nach der chemischen Struktur haben die erfindungsgemäßen Verbindungen analgesische oder antiinflammatorische Eigenschaften oder die Eigenschaft der Inhibierung des Enzyms Aldosereduktase. Es ist darauf hinzuweisen, daß jede der erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere, aber nicht unbedingt alle der oben erwähnten Eigenschaften aufweisen kann. Zusätzlich besitzen einige der erfindungsgemäßen Verbindungen die Eigenschaft der Inhibierung des Enzyms Prostaglandinsynthetase.

Im allgemeinen besitzen diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders gute analgesische Eigenschaften und/oder gute antiinflammatorische Eigenschaften, worin R² für eine Methylgruppe steht. Eine gute Inhibierung des Enzyms Aldosereduktase besitzen im allgemeinen diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R² für Wasserstoff steht.

Verbindungen, die analgesische und/oder antiinflammatorische Eigenschaften besitzen, wurden bei der klinischen Behandlung der Schmerzen und/oder Entzündungen verwendet, die mit entzündlichen Krankheiten verbunden sind, wie z. B. Rheumatismus, Osteoarthritis oder versteifende Spondylitis.

Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, die Aldosereduktase- Inhibitoren sind, eignen sich zur Verringerung oder zur Verhinderung der Entwicklung der peripheren Effekte von Diabetes, wie z. B. der Effekte von Macularödem, Katarakt, Retinopathie oder gestörter neuraler Konduktion.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:

(a) als Inhibitoren für Aldosereduktase:
1-(3,4-Dichlorobenzyl)-6-fluoro-1,2-dihydro-2-oxochinol-4- yl-essigsäure, 1-(4-Bromobenzyl)-6-fluoro-1,2-dihydro-2- oxochinol-4-yl-essigsäure, 1-(3,4-Dichlorobenzyl)-1,2-dihydro- 2-oxochinol-4-yl-essigsäure, 6-Fluoro-1-(4-jodobenzyl)-1,2- dihydro-2-oxochinol-4-yl-essigsäure, 1-(3,4-Dichlorobenzyl)- 3-methyl-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl-essigsäure, 1-(4-Bromo- 3-chlorobenzyl)-6-fluoro-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl-essigsäure, 1-(3,4-Dibromobenzyl)-6-fluoro-1,2-dihydro-2-oxochinol- 4-yl-essigsäure, 1-(3,4-Dichlorobenzyl)-6-fluoro-3-methyl- 1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl-essigsäure, 1-(3,4-Dichlorobenzyl)- 6,7-difluoro-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl-essigsäure, 1-(3-Chloro-4-bromobenzyl)-3-methyl-1,2-dihydro-2-oxochinol- 4-yl-essigsäure und 1-(3,5-Dichloro-4-bromobenzyl)-3-methyl- 1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl-essigsäure;
(b) als antiinflammatorische Mittel:
a-[1-(4-Chlorobenzyl)-6-methyl-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl]- propionsäure und α-(1-Benzyl-6-methyl-1,2-dihydro-2-oxochinol- 4-yl)propionsäure;
(c) als analgesische Mittel:
a-(1-Benzyl-1,2-dihydro-2-oxoschinol-4-yl)propionsäure, α-[1- (4-Methylbenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl]propionsäure, α-(1-Benzyl-6-methyl-1,2-dihydro-2-oxochiniol-4-yl)propionsäure, α-[1-(4-Methylbenzyl)-6-methyl-1,2-dihydro-2-oxochinol- 4-yl]propionsäure, α-[1-(4-Chlorobenzyl)-6-methyl-1,2-dihydro- 2-oxochinol-4-yl]propionsäure, α-[1-(4-Äthylbenzyl)-1,2-dihydro- 2-oxochinol-4-yl]propionsäure, α-[1-(4-Trifluoromethylbenzyl)- 1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl]propionsäure, α-(1-Benzyl- 7-methyl-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl)propionsäure und a-[1-(4-Trifluoromethylbenzyl)-6-methyl-1,2-dihydro-2-oxochinol- 4-yl]propionsäure;
(d) als Inhibitoren für Prostaglandinsynthetase:
α-[1-(4-Methylbenzyl)-6-methyl-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl]- propionsäure und α-[1-(4-Methylbenzyl-1,2-dihydro-2-oxochinol- 4-yl]propionsäure;
und die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.

Die biologischen Eigenschaften der einzelnen erfindungsgemäßen Verbindungen können durch ihr Verhalten bei den folgenden Standardtests demonstriert werden:

(a) Aldosereduktaseinhibierung

Die Inhibierung des Enzyms Aldosereduktase kann entweder in vitro oder in vivo demonstriert werden.

Beim in vitro-Test wird gereinigte Aldosereduktase in bekannter Weise aus Rinderlinsen isoliert. Die prozentuale Inhibierung des Vermögens dieses Enzyms in vitro zur Reduzierung von Aldosen unter Bildung von mehrwertigen Alkoholen und insbesondere zur Reduzierung von Glucose zu Sorbit, die durch die Testverbindung verursacht wird, wird dann unter Verwendung von spektralphotometrischen Standardmethoden bestimmt.

Beim in vivo-Test werden Ratten dadurch diabetisch gemacht, daß sie mit Streptozotocin dosiert werden, worauf ihnen 4 Tage lang die Testverbindung verabreicht wird. Die Tiere werden dann getötet, und die Augenlinsen und die Ischiasnerven werden dann entnommen. Nach einem Standard-Aufarbeitungsverfahren werden die restlichen Sorbitgehalte in jedem Gewebe durch Gas/Flüssigkeits-Chromatografie bestimmt, nachdem eine Umwandlung in die Poly-trimethylsilyl-Derivate vorgenommen worden ist. Die Inhibierung der Aldosereduktase in vivo wird dann dadurch bestimmt, daß die restlichen Sorbitgehalte im Gewebe von der dosierten diabetischen Gruppe von Ratten mit solchen einer undosierten Gruppe von diabetischen Ratten und einer undosierten normalen Gruppe von Ratten verglichen werden. Verbindungen, die bei diesem Test aktiv sind, reduzieren die restlichen Sorbitwerte auf solche Werte, die den Werten von normalen undosierten Ratten ähnlich sind.

(b) Antiinflammatorische Aktivität

Diese Aktivität wird mit einem der Standardtests demonstriert, bei denen eine Arthritis durch ein Hilfsmittel induziert wird oder bei denen ein Ödem mit Carrageenin induziert wird. Beide Tests werden an Ratten ausgeführt.

(c) Analgesische Aktivität

Diese Aktivität wird mit einem analgesischen Standardtest demonstriert, bei dem Mäusen intraperitoneal Acetylcholin injiziert und die Induktion des Windens und Krümmens von Mäusen beobachtet wird.

(d) Prostaglandinsynthetaseinhibierung

Diese Aktivität wird anhand eines in vitro-Standardtests demonstriert, bei welchem Prostaglandinsynthetase verwendet wird, die von einem Widder isoliert worden ist.

Die Wirkungskraft jeder Verbindung hängt von ihrer chemischen Struktur ab. Jedoch ist im allgemeinen, je nach dem betreffenden Test, eine aktive Verbindung bei einer Dosis oder molaren Konzentration im folgenden Bereich aktiv:

(a) (Aldosereduktaseinhibierung - in vitro-Test): 10^-8 bis 10^-5 mol;
(Aldosereduktaseinhibierung - in vivo-Test): 10-200 mg/kg;
(b) (antiinflammatorische Aktivität - Test, bei welchem mit einem Hilfsmittel eine Arthritis erzeugt wird): 1-100 mg/kg;
(antiinflammatorische Aktivität - Test, bei welchem mit Carrageenin ein Ödem erzeugt wird): 5-200 mg/kg;
(c) (analgesische Aktivität): 1-200 mg/kg;
(d) (Inhibierung von Prostaglandinsynthetase): 10^-6 bis 10^-4 mol.

Die jeweiligen bevorzugten Verbindungen, die oben erwähnt wurden, zeigen bei ein oder mehreren der obigen Tests eine Aktivität bei einer Mindestdosis oder bei einer molaren Konzentration wie folgt:

(a) (Aldosereduktaseinhibierung - in vitro-Test): 10^-8 bis 10^-7 mol;
(Aldosereduktaseinhibierung - in vivo-Test): 10-100 mg/kg;
(b) (antiinflammatorische Aktivität - Test, bei welchem mit einem Hilfsmittel eine Arthritis erzeugt wird): 1-50 mg/kg;
(antiinflammatorische Aktivität - Test, bei welchem mit Carrageenin ein Ödem erzeugt wird): 5-50 mg/kg;
(c) (analgesische Aktivität): 1-25 mg/kg;
(d) (Prostaglandinsynthetaseinhibierung): 10^-6 bis 10^-5 mol.

Keinerlei offenkundige toxische oder andere unerwünschte Nebeneffekte wurden bei den erfindungsgemäßen Verbindungen bei solchen Dosen festgestellt, bei denen eine Aktivität bei ein oder mehreren der oben erwähnten Versuche festzustellen ist.

Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung zur Bewirkung eines Effekts bei Warmblütern verwendet wird, dann kann sie oral durch die folgenden täglichen Dosen verabreicht werden:

(a) zur Inhibierung des Enzyms Aldosereduktase: eine tägliche Dosis von 5 bis 100 mg/kg; beim Menschen entspricht dies einer gesamten täglichen Dosis von 50 bis 1200 mg je Mensch mit 70 kg;
(b) zur Erzielung eines antiinflammatorischen Effekts: eine tägliche Dosis von 5 bis 150 mg/kg; beim Menschen entspricht dies einer gesamten täglichen Dosis von 50 bis 1500 mg je Mensch mit 70 kg;
(c) zur Erzielung eines analgesischen Effekts: eine tägliche Dosis von 5 bis 150 mg/kg; beim Menschen entspricht dies einer gesamten täglichen Dosis von 50 bis 1500 mg je Mensch mit 70 kg.

Die täglichen Dosen können zweckmäßig in unterteilten Dosen verabreicht werden.

Wenn 1-(3,4-Dichlorobenzyl)-3-methyl-1,2-dihydro-2-oxochinol- 4-yl-essigsäure zur Erzielung eines Effekts bei Warmblütern wie unter (a) oben erwähnt verwendet wird, dann wird eine tägliche orale Dosis von 20 bis 50 mg/kg verabreicht. Beim Menschen entspricht dies einer täglichen Gesamtdosis von 200 bis 600 mg je Mensch mit 70 kg.

Wenn α-(1-Benzyl-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl)-propionsäure zur Erzielung eines Effekts bei Warmblütern wie unter (b) und/ oder (c) oben erwähnt verwendet wird, dann wird eine tägliche orale Dosis von 5 bis 20 mg/kg verabreicht. Beim Menschen entspricht dies einer täglichen Gesamtdosis von 50 bis 250 mg je Mensch mit 70 kg.

Besonders bevorzugte pharmazeutische Mittel gemäß der Erfindung sind solche, die sich für orale Verabreichung eignen, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder Lösungen, die durch herkömmliche Verfahren erhalten werden können und die ggf. herkömmliche Verdünnungsmittel, Trägermittel oder andere Exzipienzien enthalten können. Andere bevorzugte pharmazeutisch zulässige Formen sind solche, die sich für parenterale Verabreichung eignen, wie z. B. sterile injizierbare wäßrige oder nicht- wäßrige Lösungen oder Suspensionen, und die sich für rektale Verabreichung eignen, wie z. B. Suppositorien. Die Dosierungsformen sollten 50 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I je Dosierungseinheit enthalten.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Eine Lösung von 1-(4-Chlorobenzyl)-1,2-dihydro-4-methyl-2- oxochinolin (18,0 g) in Diäthylcarbonat (80 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (15,4 g; gewogen als 60%ige (G/G) Dispersion in Öl, jedoch anschließend durch Dekantieren mit leichtem Petroläther, Kp. 40-60°C, gewaschen, um das Öl zu entfernen) in Diäthylcarbonat (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1½ h unter Rückfluß gerührt. Es bildete eine dicke Suspension. Diese wurde abgekühlt und mit einer kleinen Menge Methanol behandelt, um jegliches zurückbleibende Natriumhydrid zu zerstören. Verdünnung mit Äther (400 ml) ergab eine Suspension, von welcher der Feststoff abfiltriert wurde. Dieser wurde in Äthanol (180 ml) suspendiert und durch Zusatz von Salzsäure auf pH 3 gebracht. Wasser (600 ml) wurde zugegeben, und die Suspension wurde 30 min gerührt, worauf der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und gut ablaufen gelassen wurde. Dieser Feststoff (er enthielt 1-(4-Chlorobenzyl)-1,2-dihydro- 2-oxochinol-4-yl-malonsäure-diäthylester) wurde in Äthanol (180 ml) aufgelöst, wozu eine wäßrige 40%ige (G/V) Natriumhydroxidlösung (20 ml) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde dann 4 h auf Rückfluß erhitzt. Zum gekühlten Gemisch wurde Wasser (600 ml) zugegeben, so daß eine Lösung erhalten wurde, die durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf pH 3 gebracht wurde. Die resultierende Ausfällung wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, ablaufen gelassen und aus Äthanol kristallisiert, wobei 1-(4-Chlorobenzyl)-1,2- dihydro-2-oxochinol-4-yl-essigsäure, Fp. 208-209°C, in einer Gesamtausbeute von 51% erhalten wurde.

Durch ein analoges Verfahren, wobei jedoch von den entsprechend substituierten 1,2-Dihydro-4-methyl-2-oxochinolinen ausgegangen wurde, wurden die folgenden Verbindungen in einer Ausbeute von 15-65% erhalten:

Die als Ausgangsmaterialien bei diesen Herstellungen verwendeten N-Aralkylchinolinderivate wurden üblicherweise dadurch erhalten, daß die Anionen der Ausgangschinoline mit Natriumhydrid in Dimethylformamid hergestellt wurden und diese dann mit den entsprechenden Aralkylchloriden bei Temperaturen bis zu 100°C behandelt wurden. Komplikationen aufgrund von O- Aralkylierung wurden manchmal angetroffen. Diese konnten jedoch dadurch vermieden werden, daß zunächst die N-Aralkylaniline hergestellt und diese dann durch bekannte Verfahren in die Chinoline umgewandelt wurden. Diese Verfahren sind in Beispiel 66 beschrieben.

Die folgenden Zwischenprodukte werden durch solche Verfahren hergestellt:

Beispiel 49

1,2-Dihydro-2-oxo-1-phenylchinol-4-yl-malonsäure-diäthylester (2,7 g) wurden in Äthanol (50 ml) aufgelöst, und eine Lösung von Natriumhydroxid (2,85 g) in Wasser (3 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und in Wasser (200 ml) geschüttet, wobei eine Lösung erhalten wurde, die mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und durch Zusatz von Salzsäure auf pH 3 eingestellt wurde. Die Ausfällung wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, ablaufen gelassen und aus Methanol kristallisiert. Dabei wurde 1,2-Dihydro-2-oxo-1-phenylchinol-4-yl- essigsäure, Fp. 185,5-186°C (Zersetzung), in einer Ausbeute von 51% erhalten.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Malonsäureester wurde wie folgt erhalten:

Ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-4-methyl-2-oxo-1-phenylchinolin (4,7 g), Natriumhydrid (4,8 g, 60%ige (G/G) Dispersion in Öl, die wie in Beispiel 1 gewaschen worden war) und Diäthylcarbonat (50 ml) wurde 2 h unter Rückfluß gerührt. Ein Überschuß an Natriumhydrid wurde dann durch Zusatz von Methanol zur abgekühlten Suspension zerstört, und das Gemisch wurde dann in Äther (1 l) geschüttet. Die gelbe Ausfällung wurde durch Filtration gesammelt und mit Äther (200 ml) gewaschen. Sie wurde in Äthanol (50 ml) suspendiert, konzentrierte Salzsäure wurde zugegeben, so daß ein pH von 3 erhalten wurde, und die resultierende Lösung wurde in Wasser (200 ml) geschüttet. Die Ausfällung wurde in Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Eine Probe des restlichen Feststoffs wurde aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan umkristallisiert, wobei 1,2-Dihydro-2-oxo-1- phenylchinol-4-yl-malonsäure-diäthylester, Fp. 101-103°C, erhalten wurde.

Beispiel 50

6-Chloro-1-(4-chlorobenzyl)-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxochinolin (7,9 g) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (6,0 g, 60%ige (G/G) Dispersion in Öl, die wie in Beispiel 1 gewaschen worden war) in Diäthylcarbonat (100 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde dann gerührt und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Eine kleine Menge Methanol wurde zur abgekühlten Suspension zugegeben, um das zurückgebliebene Natriumhydrid zu zerstören. Das Gemisch wurde dann in 1 l Äther geschüttet, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der gesammelt und mit Äther gut gewaschen wurde. Dieser Feststoff (16 g) wurde in Dimethylformamid (40 ml) suspendiert, und Methyljodid (30,0 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt und dann unter Rückfluß 1 h auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und in Wasser (200 ml) geschüttet, wobei ein Öl erhalten wurde, das in Äthylacetat extrahiert, 3mal mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat durch Eindampfen unter vermindertem Druck gewonnen wurde. Das zurückbleibende Öl (4,8 g), welches α-[6- Chloro-1-(4-chlorobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl]-α- methylmalonsäure-diäthylester enthielt, wurde in einem Gemisch aus Äthanol (50 ml) und wäßrigem 40%igem (G/V) Natriumhydroxid aufgelöst und 2 h auf Rückfluß erhitzt. Die resultierende Suspension wurde in Wasser (200 ml) geschüttet, wobei eine Lösung erhalten wurde, die durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf pH 3 eingestellt wurde. Die Ausfällung wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, gut ablaufen gelassen und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Dabei wurde α-[6-Chloro-1-(4-chlorobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinol- 4-yl]propionsäure, Fp. 192,5-193,5°C (Zersetzung), in einer Ausbeute von 43% erhalten.

In analoger Weise, wobei jedoch von den entsprechenden 1- Benzyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-chinolinen ausgegangen wurde und die entsprechenden Alkyljodide verwendet wurden, wurden die folgenden Verbindungen in Ausbeuten von 30-62% hergestellt:

Die erforderlichen entsprechend substituierten 1-Benzyl- 1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-chinoline sind in den Beispielen 1-48 beschrieben. Die folgenden zusätzlichen Ausgangsmaterialien wurden in ähnlicher Weise erhalten, wie es für die Herstellung der Ausgangsmaterialien in den Beispielen 1-48 beschrieben ist:

1-(2,4-Dichlorobenzyl)-1,2-dihydro-4-methyl-2- oxochinolin, Fp. 137-138°C;
1-(3,4-Dichlorobenzyl)-1,2-dihydro-6-fluoro-4- methyl-2-oxochinolin, Fp. 182-183°C.

Beispiel 65

1-(4-Chlorobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl-brenztraubensäure- äthylester (25 g) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) aufgelöst und auf 80°C erhitzt, bis eine Testprobe mit wäßriger Eisen(III)-chloridlösung keine positive Farbreaktion mehr ergab (2 bis 3 h). Das Gemisch wurde dann abgekühlt und in Eis/Wasser (1 l) eingeschüttet, und das resultierende Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, ablaufen gelassen und aus Äthanol kristallisiert, wobei 1-(4-Chlorobenzyl)-1,2-dihydro-2- oxochinol-4-yl-essigsäure, Fp. 208-209°C, in einer Ausbeute von 48% erhalten wurde.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:

Natriumhydrid (18 g; 60%ige (G/G) Dispersion in Öl, die wie in Beispiel 1 gewaschen worden war) wurde in trockenem Dimethylformamid (300 ml) gerührt, und 1-(4-Chlorobenzyl)-1,2-dihydro- 4-methyl-2-oxochinolin (64,7 g) wurde zugegeben, worauf sich der Zusatz von Diäthyloxalat (55 g) anschloß. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 h lang gerührt, wobei gelegentlich von außen gekühlt wurde, um die Temperatur unter 25°C zu halten. Dann wurde Äther (2 l) zugegeben, worauf das Gemisch filtriert wurde. Der feste Rückstand wurde mit Äther (500 ml) gewaschen und dann in Dimethylformamid (200 ml) suspendiert und durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Das resultierende Gemisch wurde zu Wasser (3 l) zugegeben, und das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit Wasser (2 l) gewaschen, gut ablaufen gelassen und aus Äthanol kristallisiert, wobei 1-(4- Chlorobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl-brenztraubensäure- äthylester, Fp. 180-182°C, erhalten wurde.

Beispiel 66

Ein Gemisch aus 1-o-Chlorobenzyl-4-methyl-6-methoxy-2-oxo- 1,2-dihydrochinolin (2,5 g), ölfreiem Natriumhydrid (hergestellt aus 2,5 g einer 50%igen (G/G) Suspension gemäß der Vorschrift von Beispiel 1) und Diäthylcarbonat (50 ml) wurde während 1 h auf Rückfluß erhitzt und dann 3 h unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Methanol (2 ml) behandelt, um überschüssiges Natriumhydrid zu zerstören. Äther (200 ml) wurde zugegeben, und die gelbe Ausfällung wurde abfiltriert, mit Äther (50 ml) gewaschen und getrocknet und dann in Dimethylformamid (100 ml), welches Methyljodid (4 ml) enthielt, suspendiert. Nach einem 24 h dauernden Stehen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser (200 ml) verdünnt, worauf das wäßrige Gemisch mit Äther (3mal je 100 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser (2mal je 100 ml) gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet, und der Äther wurde abgedampft. Der Rückstand der aus α-(1-o-Chlorobenzyl-6-methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinol- 4-yl)-α-methylmalonsäure-diäthylester bestand, wurde in einer Lösung von Kaliumhydroxid (3,6 g) in Wasser (4 ml) und Äthanol (100 ml) aufgelöst. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß gehalten, abgekühlt und mit n Salzsäure (100 ml) verdünnt. Das resultierende Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus Methanol (100 ml) kristallisiert, wobei α-(1-o-Chlorobenzyl-6-methoxy- 2-oxo-1,2-dihydrochinol-4-yl)propionsäure, Fp. 187-188°C, in einer Ausbeute von 48% erhalten wurde.

Das als Ausgangsmaterial verwendete o-Chlorobenzylderivat wurde wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 2-Chlorobenzaldehyd (70 g) und 4-Methoxyanilin (61,5 g) in Toluol (750 ml) wurde unter einer Dean- Stark-Falle unter Rückfluß gehalten, bis kein Wasser mehr gesammelt wurde (ca. 1 h). Das Toluol wurde in Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in Methanol (1,5 l) aufgelöst. Die methanolische Lösung wurde bei Raumtemperatur mit Natriumborohydrid (60 g) behandelt, welches portionsweise zugegeben wurde, so daß unter mäßigem Kühlen die Temperatur auf 40-50°C gehalten wurde. Die Lösung wurde dann 15 min auf Rückfluß gehalten und dann mit Wasser (1,5 l) verdünnt, worauf das wäßrige Gemisch mit Äther (3mal je 200 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser (2mal je 100 ml) gewaschen, getrocknet (K₂CO₃) und eingedampft, wobei N-(4-Methoxyphenyl)-2-chlorobenzylamin als braunes Öl, Infrarot ν max 3400, 1618 cm^-1 erhalten wurde, welches direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.

Das obenerwähnte Benzylaminderivat (42,6 g) wurde in Eisessig (400 ml), welcher Quecksilber(II)-acetat (5,5 g) enthielt, aufgelöst, und zur Lösung wurde bei Raumtemperatur Diketen (17,4 g) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und auf 40°C erwärmt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wurde das Gemisch 15 min auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und mit Wasser (700 ml) verdünnt, und das wäßrige Gemisch wurde mit Äther (1mal 300 ml, 2mal je 200 ml) extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet (K₂CO₃) und schließlich eingedampft, wobei ein braunes Öl, ν max 1710, 1650 cm^-1, erhalten wurde. Das Öl wurde tropfenweise zu gerührter konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) bei 70°C zugegeben. Das gerührte Gemisch wurde nach beendeter Zugabe noch 10 min auf 20°C gehalten und dann in Eis/Wasser (500 g) geschüttet. Das wäßrige Gemisch wurde mit Chloroform (1mal 500 ml, 2mal je 200 ml) extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol (120 ml) kristallisiert. Dabei wurde 1-o-Chlorobenzyl-4-methyl-6-methoxy-2- oxo-1,2-dihydrochinolin, Fp. 177-179°C, erhalten.

Beispiel 67

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 66 wurde aus 1-p-Chlorophenyl- 6-methoxy-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin die Verbindung α-(1-p-Chlorophenyl-6-methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinol- 4-yl)propionsäure, Fp. 177-178°C, in einer Ausbeute von 50% hergestellt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete p-Chlorophenylderivat wurde wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 4-Methoxyacetanilid (30 g) und 1-Chloro-4- jodobenzol (69 g) in Nitrobenzol (250 ml), welche Kaliumcarbonat (14 g) und Kupferbronze (0,8 g) enthielt, wurde 32 h unter Rückfluß gehalten. Das Nitrobenzol wurde durch Wasserdampfdestillation entfernt, und der in Wasserdampf nicht flüchtige Rückstand wurde in Äther (3mal je 200 ml) extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Eine Lösung des Rückstands (36,2 g) in 2 n äthanolischer Kaliumhydroxidlösung (250 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß gehalten und dann abgekühlt und mit Wasser (1200 ml) verdünnt. Das wäßrige Gemisch wurde mit Chloroform (2mal je 250 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2mal je 250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei ein dunkelroter Feststoff (26,6 g) erhalten wurde, der bei Kristallisation aus Petroläther (Kp. 40-60°C) 4-Chloro-4′-methoxydiphenylamin (10 g), Fp. 52-53°C, ergab. Eine Lösung des Rückstands (von den abgedampften Mutterflüssigkeiten) in einem Gemisch aus Äther (25% V/V) und Petroläther (Kp. 40-60°C) wurde durch eine Silicagelkolonne (250 g) hindurchgeführt. Vom Eluat wurde eine weitere Menge des Produkts erhalten.

Quecksilber(II)-sulfat (43,2 g) wurde zu einer Lösung von 4-Chloro-4′-methoxydiphenylamin (17 g) in Eisessig (250 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Diketen (2 ml) wurde zum gerührten Gemisch zugegeben, und das Gemisch wurde erwärmt (auf ca. 40°C), um die Reaktion einzuleiten. Diketen (10 ml) wurde tropfenweise zugegeben, um die Temperatur auf 40-50°C zu halten. Das Gemisch wurde dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser (1,2 l) geschüttet. Das wäßrige Gemisch wurde mit Äther (3mal je 200 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Der säurefreie ätherische Extrakt wurde mit Wasser (2mal je 200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei N-Acetoacetyl-4-chloro-4′-methoxydiphenylamin als rotes Öl, ν max 1665, 1720 cm^-1, erhalten wurde, welches direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.

Das obenerwähnte Acetoacetylderivat (12 g) wurde portionsweise zu gerührter konzentrierter Schwefelsäure (12 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde langsam erwärmt und dann 3 h auf 60°C gehalten. Das Gemisch wurde abgekühlt und in Wasser (500 ml) geschüttet, und das wäßrige Gemisch wurde mit Chloroform (3mal je 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei ein oranges Öl erhalten wurde, das bei Behandlung mit Äthanol kristallisierte. Dabei wurde nach Filtration 1-p-Chlorophenyl-4-methyl-6-methoxy- 2-oxo-1,2-dihydrochinolin, Fp. 234-235°C, erhalten.

Beispiel 68

1-(4-Chlorobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl-essigsäure (33 g) wurde zu konzentrierter Schwefelsäure (210 ml) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C gerührt, worauf Kaliumnitrat (11 g) in kleinen Portionen während 8 min zugegeben wurde. Das Gemisch wurde dann bei 0°C während weiterer 10 min und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in ein Eis/Wasser-Gemisch (2,5 l) geschüttet, und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert. Der getrocknete Feststoff wurde aus einem 3/1-Volumengemisch von Dimethylformamid und Äthanol kristallisiert. Dabei wurde 1-(4-Chlorobenzyl)- 1,2-dihydro-6-nitro-2-oxochinol-4-yl-essigsäure, Fp. 217-219°C, in einer Ausbeute von 85% erhalten.

Beispiel 69

Eisenpulver (18 g) wurde während 40 min zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Chlorobenzyl)-1,2-dihydro-6-nitro-2-oxochinol- 4-yl-essigsäure (13 g) in 50%iger (V/V) wäßriger Essigsäure (200 ml) bei 90°C zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch weitere 70 min bei 90°C gerührt und dann in ein Eis/ Wasser-Gemisch (700 ml) geschüttet. Das Gemisch wurde mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit Ammoniumhydroxidlösung auf pH 6 eingestellt, und das resultierende Gemisch wurde filtriert. Der feste Rückstand (13 g) wurde soweit wie möglich in 2 n Natriumhydroxidlösung aufgelöst, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Eisessig auf pH 6 eingestellt, und der ausgefallene Feststoff wurde dann abfiltriert, mit heißem Wasser (85°C, 200 ml) gerührt und im noch heißen Zustand filtriert. Dabei wurde 6-Amino-1-(4-chlorobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinol- 4-yl-essigsäure, Fp. 196-199°C (Zersetzung), in einer Ausbeute von 52% erhalten.

Beispiele 70-75

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch das entsprechende 1-Benzyl-1,2-dihydro-4-methyl- 2-oxochinolin-Derivat als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Auf diese Weise wurden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel XV in Ausbeuten von 25-60% erhalten:

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel XVI, die bei der Herstellung der obigen Verbindungen verwendet wurden, wurden gemäß obiger Vorschrift erhalten und besaßen die folgenden Schmelzpunkte:

Beispiel 76

1-(3,4-Dichlorobenzyl)-1,2-dihydro-7-fluoro-4-methyl-2- oxochinolin (7 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von n- Butyllithium (9,8 ml einer 2,32 n Lösung in Hexan) und Triäthylamin (1,15 g) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml), welche auf -40°C gehalten wurde, zugegeben. Das Gemisch wurde bei -30 bis -40°C 1 h unter einer trockenen Argonatmosphäre gerührt und dann zu einer gesättigten Lösung von trockenem Kohlendioxid in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei -30°C gerührt und dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Wasser (400 ml) wurde zugegeben, worauf konzentrierte Salzsäure zugesetzt wurde, um den pH des Gemischs auf 3-4 zu bringen. Die rohe Säure wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Dabei wurde 1-(3,4-Dichlorobenzyl)-1,2-dihydro-7-fluoro-2-oxochinol-4- yl-essigsäure, Fp. 205-207°C (Zersetzung), in einer Ausbeute von 66% erhalten.

Beispiel 77

Eine Lösung von 1-(3,4-Dichlorobenzyl)-6,7-difluoro-1,2-dihydro- 4-methyl-2-oxochinolin (5 g) in Benzol (15 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zu einem Gemisch aus Diäthyloxalat (2,3 g), Benzol (2 ml) und einer 6 n Lösung von Kaliumäthoxid in Äthanol (6 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter trockenem Stickstoff stehengelassen. Der gelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Benzol (5 ml) gewaschen und durch Absaugen auf einem Filter getrocknet. Der getrocknete Feststoff (5,7 g) wurde mit 2,77 n wäßrigem Natriumhydroxid (21 ml) bei 0°C gemischt und über Nacht bei 0°C gehalten. Eis (11,5 g) und dann 30%iges Wasserstoffperoxid (4,04 ml) wurden dann dem Gemisch zugesetzt, worauf dieses wiederum über Nacht auf 0°C gehalten wurde. Eine weitere Menge von 30%igem Wasserstoffperoxid (1,7 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 72 h auf 0°C gehalten. Das Gemisch wurde dann mit Magnesiumdioxid (1 g) behandelt. Nachdem das Schäumen aufgehört hatte, wurde das Gemisch auf 50°C erwärmt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit warmer 2,77 n wäßriger Natriumhydroxidlösung (20 ml) gewaschen, und das gesamte Filtrat wurde dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Ausfällung wurde gesammelt und zunächst aus einem 1/2-Volumengemisch von Äthylacetat und Cyclohexan und dann aus Äthanol umkristallisiert. Dabei wurde 1-(3,4-Dichlorobenzyl)- 6,7-difluoro-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl-essigsäure, Fp. 185-187°C (Zersetzung), in einer Ausbeute von 10% erhalten.

Beispiel 78

α-(1,2-Dihydro-2-oxochinol-4-yl)propionsäure (217 mg) wurde in einem Gemisch aus Hexamethylphosphoramid (2 ml) und 2 n Natriumhydroxid (2 ml) aufgelöst. Eine Lösung von Benzylbromid (0,528 ml) in Hexamethylphosphoramid (2 ml) wurde tropfenweise zur gerührten Lösung während 2 h zugegeben. Das Gemisch wurde dann in Wasser (10 ml) geschüttet, und das resultierende Gemisch wurde mit Chloroform (3mal je 5 ml) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert, und das resultierende Gemisch wurde filtriert, und der weiße feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und in Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Der Feststoff wurde aus Äthanol kristallisiert. Dabei wurde α-(1-Benzyl-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl)propionsäure, Fp. 178-180°C (Zersetzung), in einer Ausbeute von 39% erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Propionsäurederivat wurde wie folgt erhalten:

1,2-Dihydro-4-methyl-2-oxochinolin (79,5 g) wurde in einem Gemisch aus trockenem Hexamethylphosphoramid (530 ml) und Tetrahydrofuran (530 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf -10°C abgekühlt. n- Butyllithium (1,54 ml Lösung in Hexan; 770 ml) wurde zur gerührten Lösung mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unter 0°C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die tiefrote Lösung auf -50°C abgekühlt, worauf Methyljodid (50 ml) rasch zugegeben wurde. Die erhaltene blaßgelbe Lösung wurde unmittelbar darauf in Wasser (2000 ml) geschüttet und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Das resultierende Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Kristallisation aus Äthanol ergab 4-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxochinolin, Fp. 197°C.

4-Äthyl-1,2-dihydro-2-oxochinolin (50 g) wurde in einem Gemisch aus trockenem Hexamethylphosphoramid (280 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (280 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf -10°C abgekühlt. n- Butyllithium (1,54 ml Lösung in Hexan; 435 ml) wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unter 0°C blieb. Die resultierende tiefrote Lösung wurde zu einer gerührten gesättigten Lösung von Kohlendioxid in Tetrahydrofuran (750 ml) bei -70°C unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die erhaltene blaßgelbe Suspension wurde in Wasser (800 ml) geschüttet, und das Gemisch wurde mit Chloroform (3mal je 300 ml) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert, das resultierende Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid in Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wurde α-(1,2-Dihydro-2-oxochinol-4-yl)- propionsäure, Fp. 196-198°C (Zersetzung), erhalten.

Beispiele 79-80

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 78 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien in Ausbeuten von 32-68% erhalten:

Die Ausgangsmaterialien wurden in analoger Weise erhalten, wie es in Beispiel 78 beschrieben ist.

Beispiele 81-84

Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I (worin R¹ = Wasserstoff) wurden in ähnlicher Weise, wie es in Beispiel 50 beschrieben ist, aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien in Ausbeuten von 30-62% hergestellt:

Die erforderlichen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel III (worin R¹ und R² = Wasserstoff) wurden in analoger Weise erhalten, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist. Sie besaßen die folgenden Schmelzpunkte:

Beispiele 85-90

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien in Ausbeuten von 11-57% erhalten:

Die entsprechenden 1-Benzyl-1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo- chinolin-Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel: wurden in analoger Weise wie in Beispiel 1 erhalten und besaßen die folgenden Schmelzpunkte:

Beispiele 91-92

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt:

6-Fluoro-1-(naphth-2-ylmethyl)-1,2-dihydro-2-oxochinol-3- yl-essigsäure, Fp. 195°C (Ausbeute 19%), kristallisiert aus Toluol (Beispiel 91); und
1-(Pyrid-2-ylmethyl)-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl- essigsäurehydrochlorid, Fp. 210-212°C (Ausbeute 15%), nach Waschen mit Äthanol (Beispiel 92).

Die Ausgangsmaterialien wurden in analoger Weise wie in Beispiel 1 erhalten und hatten die folgenden Schmelzpunkte:

6-Fluoro-1-(naphth-2-ylmethyl)-4-methyl-1,2-dihydro-2- oxochinolin, Fp. 146-147°C;
1-(Pyrid-2-ylmethyl)-4-methyl-1,2-dihydro-2-oxochinolin, Fp. 129-130°C.

Beispiel 93

Unter Verwendung eines analogen Verfahrens, wie es in Beispiel 76 beschrieben ist, wurde 3-Methyl-1-(naphth-2- ylmethyl)-1,2-dihydro-2-oxo-chinol-4-yl-essigsäure, Fp. 186°C (Umkristallisation aus Äthanol) in einer Ausbeute von 18% aus 3,4-Dimethyl-1-(naphth-2-ylmethyl)-1,2-dihydro-2- oxochinolon, Fp. 124-125°C, erhalten.

Beispiel 94

Eine gerührte Lösung von 4-(2-Hydroxyäthyl)-6-fluoro-1- (3,4,5-tribromobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinolin (1,8 g) in Aceton (700 ml) mit 25°C wurde mit Jones-Reagenz (CrO₃ [267 g] in konzentrierter Schwefelsäure [23 ml], verdünnt, mit Wasser auf 100 ml; 2,5 ml) behandelt. Nach 30 min wurde Isopropanol (0,5 ml) dem Gemisch zugegeben, welches dann durch Kieselgur filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit Wasser auf 1,8 l verdünnt. Aceton wurde dann abdestilliert, bis die Lösung etwas trübe war. Die Lösung lieferte beim Abkühlen Kristalle, die abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert wurden. Auf diese Weise wurde 6-Fluoro-1-(3,4,5-tribromobenzyl)-1,2- dihydro-2-oxochinol-4-yl-essigsäure, Fp. 207°C (Zersetzung), in einer Ausbeute von 71% erhalten.

Das erforderliche Ausgangsmaterial, nämlich 4-(2-Hydroxyäthyl)- 6-fluoro-1-(3,4,5-tribromobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinolin, wurde wie folgt erhalten:

6-Fluoro-4-methyl-1,2-dihydro-2-oxochinolin (10 g) wurde in einem Gemisch aus trockenem Hexamethylphosphoramid (68 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (68 ml) suspendiert, und die Suspension wurde unter einer Argonatmosphäre auf -20°C abgekühlt. n-Butyllithium (1,6 m Lösung in n-Hexan; 78 ml) wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unter 0°C blieb. Zur resultierenden tiefroten Lösung wurde bei -20°C Chloromethyl-benzyl-äther (8,5 g) so rasch wie möglich zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei -20°C gerührt und dann mit Wasser (200 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde teilweise im Vakuum eingedampft, um das Tetrahydrofuran zu entfernen, und dann mit Äthylacetat (3mal je 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2mal je 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise wurde 4-(2-Benzyloxyäthyl)-6-fluoro-1,2- dihydro-2-oxochinolin, Fp. 135-140°C, erhalten.

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,675 g einer 80%igen [G/G] Suspension; die wie in Beispiel 1 von Mineralöl befreit worden war) in Dimethylformamid (100 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 4-(2-Benzyloxyäthyl)-6-fluoro-1,2-dihydro- 2-oxochinolin (6,0 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 40°C gerührt und dann bei dieser Temperatur mit 3,4,5- Tribromobenzylbromid (9,1 g) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (200 ml) verdünnt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat (3mal je 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2mal je 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand war ein Gemisch aus O- und N- substituierten Produkten. Chromatografie dieses Rückstands auf Silicagel unter Verwendung eines 50/50-Volumengemischs aus Äther und Petroläther (Kp. 40-60°C) als Eluiermittel ergab 4-(2- Benzyloxyäthyl)-6-fluoro-1-(3,4,5-tribromobenzyl)-1,2-dihydro- 2-oxochinolin als Öl, Infrarot-Spektralabsorption ν max 1665 cm^-1.

Eine Lösung von 4-(2-Benzyloxyäthyl)-6-fluoro-1-(3,4,5- tribromobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinolin (6,0 g) in einem Gemisch aus Dioxan (50 ml), Äthanol (50 ml) und konzentrierter Salzsäure (2 ml) wurde bei atmosphärischem Druck über 5%igen Palladium auf Holzkohle (1 g) hydriert. Die theoretische Menge Wasserstoff (390 ml bei Normaltemperatur und Normaldruck) wurde in 4 min absorbiert. Die Hydrierung wurde abgebrochen, und das Gemisch wurde filtriert. Abdampfen des Filtrats ergab das rohe Produkt, das 2mal aus Methanol umkristallisiert wurde. Dabei wurde 4-(2-Hydroxyäthyl)-6-fluoro-1-(3,4,5- tribromobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinolin, Fp. 199-201°C, in einer Ausbeute von 71% erhalten.

Beispiele 95-96

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 94 wurde aus 4-(2-Hydroxyäthyl)- 3-methyl-1-(3-chloro-4-bromobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinolin, Fp. 142-143°C, 3-Methyl-1-(3-chloro-4-bromobenzyl)- 1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl-essigsäure (Beispiel 95), Fp. 219-221°C (Zersetzung), umkristallisiert aus Äthylacetat, in einer Ausbeute von 73% und aus 4-(2-Hydroxyäthyl)-3- methyl-(3,5-dichloro-4-bromobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinolin, Fp. 132-135°C, 3-Methyl-1-(3,5-dichloro-4-bromobenzyl)- 1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl-essigsäure (Beispiel 96), Fp. 250-252°C (Zersetzung), umkristallisiert aus 2-Äthoxyäthanol, in einer Ausbeute von 60% erhalten.

Die folgenden Zwischenprodukte, die für die Herstellung der Stoffe von Beispiel 95 und Beispiel 96 erforderlich waren, wurden unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie in Beispiel 94 erhalten und besaßen die folgenden charakteristischen Eigenschaften:

4-(2-Benzyloxyäthyl)-3-methyl-1,2-dihydro-2-oxochinolin, Fp. 157-160°C;
4-(2-Benzyloxyäthyl)-3-methyl-1-(3-chloro-4- bromobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinolon, Öl, Infrarot- Spektralabsorption, ν max. 1660 cm^-1;
4-(2-Benzyloxyäthyl)-3-methyl-1-(3,5-dichloro-4-bromobenzyl)-1,2-dih-ydro-2- oxochinolin, 143-144°C.

Beispiel 97

In ähnlicher Weise, wie es in Beispiel 94 beschrieben ist, wurde in einer Ausbeute von 51% die Verbindung 6-Fluoro-1- (3,4-dichlorobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl-essigsäure, Fp. 198-199°C (Zersetzung), aus 4-(2-Hydroxyäthyl)-6-fluoro- 1-(3,4-dichlorobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinolin, Fp. 191-192°C, erhalten. Dieses Ausgangsmaterial wurde selbst in ähnlicher Weise erhalten, wie es in Beispiel 94 beschrieben ist, und zwar aus 4-(2-Benzyloxyäthyl)-6-fluoro-1-(3,4-dichlorobenzyl)- 1,2-dihydro-2-oxochinolin, Fp. 122-124°C.

Beispiele 98-100

In ähnlicher Weise, wie es in Beispiel 78 beschrieben ist, wurden in Ausbeuten von 32-68% die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel XVII aus der entsprechenden α-(1,2-Dihydro-2- oxochinol-4-yl)propionsäure und dem entsprechenden Benzylhalogenid erhalten:

Die als Ausgangsmaterial für das obige Beispiel 98 verwendete α-(6-Nitro-1,2-dihydro-2-oxo-chinol-4-yl)propionsäure wurde wie folgt erhalten:

α-(1,2-Dihydro-2-oxo-chinol-4-yl)propionsäure (15 g) wurde in Portionen zu gerührter rauchender Salpetersäure, die auf 5°C abgekühlt worden war, zugegeben. Die Zugabegeschwindigkeit war derart, daß die Reaktionstemperatur zwischen 5 und 10°C blieb. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 40 min bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser (1,2 l) geschüttet. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in Vakuum getrocknet. Dabei wurde a-(6-Nitro-1,2-dihydro-2-oxo-chinol-4-yl) propionsäure als weißer Feststoff, Fp. 276-278°C (Zersetzung), in einer Ausbeute von 90% erhalten.

Beispiel 101

α-(1-Benzyl-1,2-dihydro-6-nitro-2-oxo-chinol-4-yl)propionsäure (352 mg) wurde in einem Gemisch aus 2 n Natriumhydroxidlösung (0,5 ml) und Wasser (4,5 ml) aufgelöst. Palladium- auf-Holzkohle-Katalysator (33% Pd) (0,2 g) wurde dann zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde unter Schütteln bei atmosphärischem Druck und 20°C während 3 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration des Gemischs durch Kieselgur abgetrennt, und das Filtrat wurde unter Verwendung von Eisessig auf pH 4 angesäuert. Die erhaltene Ausfällung wurde durch Filtration gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise wurde α-(1-Benzyl-1,2-dihydro- 6-amino-2-oxo-chinol-4-yl)propionsäure, Fp. 140-142°C (Zersetzung), in einer Ausbeute von 50% erhalten.

Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel XVII wurden in ähnlicher Weise, wie es in Beispiel 50 beschrieben ist, aus Methyljodid und den entsprechend substituierten 1-Benzyl-1,2-dihydro- 4-methyl-2-oxochinolinen in Ausbeuten von 20-62% erhalten:

Die entsprechenden substituierten 1-Benzyl-1,2-dihydro-4- methyl-2-oxochinoline der allgemeinen Formel III (worin R¹ = R² = Wasserstoff), die als Ausgangsmaterialien in den obigen Beispielen verwendet wurden, wurden gemäß obiger Vorschrift erhalten und besaßen die folgenden Schmelzpunkte:

Beispiel 106

1-(4-Nitrobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-ylacetonitril (0,5 g) wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid (0,2 g) in Äthanol (50 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde mit 2 n Salzsäure (100 ml) behandelt. Die auf diese Weise gebildete Ausfällung wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Dabei wurde 1-(4- Nitrobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl-essigsäure (0,42 g), Fp. 208-210°C (Zersetzung), erhalten.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:

1-(4-Nitrobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl-brenztraubensäure- äthylester (19 g; erhalten durch das Verfahren, das für das Ausgangsmaterial in Beispiel 65 beschrieben ist) und Hydroxylaminhydrochlorid (13,6 g) wurden zu einem Gemisch aus Pyridin (150 ml) und Äthanol (150 ml) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 3 h auf Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (65 ml) trituriert, und der Feststoff wurde abfiltriert. Triturierung dieses Feststoffs mit Äthanol (100 ml) und Filtration ergab 3-[1-(4-Nitrobenzyl)-1,2- dihydro-2-oxochinol-4-yl]-2-oximino-brenztraubensäure- äthylester (18,7 g), Fp. 267°C (Zersetzung), der für die Verwendung in der nächsten Stufe der Umsetzung ausreichend rein war.

3-[1-(4-Nitrobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl]-2-oximino- brenztraubensäure-äthylester (8,7 g) wurde in einer Lösung von Natriumhydroxid (2,6 g) in wäßrigem Methanol (100 ml; 2 : 1-Volumengemisch aus MeOH und H₂O) aufgelöst, und das Gemisch wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Eisessig auf pH 3 angesäuert. Die Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid in Vakuum getrocknet. Dieser getrocknete Feststoff (5,8 g) wurde in Essigsäureanhydrid (50 ml) suspendiert, und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhörte und der gesamte Feststoff aufgelöst war. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt. Eine weitere Charge des Produkts wurde dadurch erhalten, daß das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Äthanol trituriert wurde. Die vereinigten Feststoffe wurden aus Methanol umkristallisiert. Dabei wurde 1-(4-Nitrobenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinol- 4-ylacetonitril (2,9 g), Fp. 190-193°C, erhalten.

Beispiel 107

In ähnlicher Weise, wie es in Beispiel 78 beschrieben ist, wurde in einer Ausbeute von 30% α-[6-Methyl-1-(4- trifluoromethylbenzyl)-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl]propionsäure, Fp. 201-203°C (Zersetzung), nach Umkristallisation aus Äthylacetat aus α-(6-Methyl-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl)propionsäure, Fp. 197°C (Zersetzung), erhalten. Letztere Verbindung wurde selbst in ähnlicher Weise erhalten, wie es für das Ausgangsmaterial in Beispiel 78 beschrieben ist. Dabei wurde jedoch von 4,6-Dimethyl-1,2-dihydro-2-oxochinolon ausgegangen.

Beispiel 108

1-(3,4-Dichlorobenzyl)-3-methyl-1,2-dihydro-2-oxochinol-4- yl-essigsäure (200 g) wird sorgfältig mit Lactose (400 g) und einer 10%igen (G/V) Gelatinelösung (9 g) gemischt. Das Gemisch wird granuliert, und die Granalien werden mit Maisstärke (35 g) und dann mit Magnesiumstearat (6 g) gemischt. Das Gemisch wird dann in Tabletten komprimiert, die 50, 100 oder 250 mg des aktiven Bestandteils enthalten.

Der Bestandteil 1-(3,4-Dichlorobenzyl)-3-methyl-1,2-dihydro- 2-oxochinol-4-yl-essigsäure kann durch ein Salz davon oder jede der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in einem der Beispiele 1 bis 107 beschrieben sind, ersetzt werden.

Beispiele 109-111

Unter Verwendung eines analogen Verfahrens wie in Beispiel 50 wurden in Ausbeuten von 20 bis 45% aus den entsprechenden 1-substituierten 4-Methyl-2-oxo-chinolinen der allgemeinen Formel III die folgenden Chinoloncarbonsäuren der allgemeinen Formel I, worin R¹ für Wasserstoff steht, erhalten.

Die nötigen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel III, worin R¹ für Wasserstoff steht, wurden in ähnlicher Weise erhalten, wie es für die Herstellung von 1-o-Chlorobenzyl- 4-methyl-6-methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin in Beispiel 66 beschrieben ist. Sie besaßen die folgenden Eigenschaften:

Beispiele 112-116

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 78 wurden in Ausbeuten von 21 bis 55% aus den entsprechenden α-(1,2-Dihydro-2-oxochinol- 4-yl)-propionsäuren der allgemeinen Formel VII, worin M und R¹ für Wasserstoff stehen und R² für ein Methylradikal steht, die folgenden Chinoloncarbonsäuren der allgemeinen Formel XVIII, worin R² für ein Methylradikal steht, erhalten:

Die Ausgangspropionsäuren der Formel VII sind in den Beispielen 78 und 107 beschrieben. Das zusätzliche Ausgangsmaterial, α-(7-Methyl-1,2-dihydro- 2-oxochinol-4-yl)-propionsäure, wurde als Feststoff, Fp. 209 bis 210°C, in einer ähnlichen Weise gemäß der Vorschrift von Beispiel 78 aus 4,7-Dimethyl-1,2-dihydro-2-oxochinolin, Fp. 225 bis 226°C erhalten.

Beispiele 117-122

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 94 wurden in Ausbeuten von 45-65% aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel XI die folgenden Chinoloncarbonsäuren der allgemeinen Formel I, wobei in beiden Formeln XI und I der Ring X unsubstituiert ist, R¹ für Methyl steht und R² für Wasserstoff steht, erhalten.

Die erforderlichen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel XI wurden in ähnlicher Weise erhalten, wie es in Beispiel 94 beschrieben ist. Sie besaßen die folgenden Eigenschaften:

Beispiel 123

Eine Lösung von α-[1-(4-Methylbenzyl)-6-methyl-1,2-dihydro- 2-oxochinol-4-yl]-propionsäure-äthylester (0,1 g) in Äthanol (2,0 ml), welches Kaliumhydroxyd (0,07 g) und Wasser (0,2 ml) enthielt, wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde dann im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde durch Zugabe von 5 n Salzsäure angesäuert, wobei ein cremiger Feststoff erhalten wurde, der durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wurde. Dabei wurde α-[1-(4-Methylbenzyl)-6-methyl-1,2-dihydro-2- oxochinol-4-yl]-propionsäure, 0,08 g, Fp. 188-190°C (Fp. 193-194°C, nach Umkristallisation aus Äthanol), erhalten.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Chinolin-4-alkansäuren der allgemeinen Formel I in Ausbeuten von 70-85% durch eine analoge Hydrolyse der entsprechenden Ester erhalten.

Beispiel 124

Eine wäßrige Lösung (1,63 ml) von 1 m Natriumhydrogen-carbonat wurde zu einer gerührten Suspension von pulverisierter α-(1-Benzyl-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl)-propionsäure (0,50 g) in destilliertem Wasser (3,37 ml) zugegeben, worauf das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der gebildete Feststoff wurde abgetrennt und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Dabei wurde das Natriumsalz von α-(1-Benzyl-1,2-dihydro-2-oxochinol-4-yl)-propionsäure (0,52 g) als dessen Monohydrat erhalten (Fp. unbestimmt; diese Formel erfordert:
C₁₉H₁₆NO₃H₂O; C, 65,5; H, 4,9; N, 3,8; gefunden: C, 65,7; H, 5,2; N, 4,0).

Beispiel 125

Triäthanolamin (0,243 g) wurde zu einer gerührten Suspension von fein pulverisierter a-(1-Benzyl-1,2-dihydro-2-oxochinol- 4-yl)-propionsäure (0,50 g) in destilliertem Wasser (5,0 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildelte Feststoff wurde abgetrennt und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Dabei wurde das Triäthanolaminsalz von α-(1-Benzyl-1,2-dihydro-2-oxochinol- 4-yl)-propionsäure (0,7 g), Fp. 163-165°C (Zersetzung), erhalten.

Pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen 1. Inhibierung des Enzyms Aldose-Reduktase (a) In vitro-Test

Dieser Test basiert auf dem Prinzip, daß Aldose-Reduktase bei Verwendung der reduzierten Form von Nicotinamid-adenin-dinucleotid-phosphat (NADPH) als Cofaktor Aldosen (wie z. B. Glucose) in deren entsprechende Alditole (wie z. B. Sorbit) reduziert. Die Reduktionsgeschwindigkeit kann spektralphotometrisch gemessen werden, indem man die Geschwindigkeit des Verschwindens von NADPH, das Licht mit 340 mµ stark absorbiert, verfolgt.

Die bei diesem Test verwendete Aldose-Reduktase wird dadurch hergestellt, daß man homogenisierte Rinderlinsen mit Wasser, das 2-Mercaptoäthanol (5 mM) und EDTA-Dinatriumsalz (0,5 mM) enthält, homogenisiert, hierauf eine Aussalzung durch 50-75%ige Sättigung mit Ammoniumsulfat durchführt und schließlich das ausgefallene Material in ausreichend Ammoniumsulfatlösung suspendiert, daß eine Grundsuspension von solcher Endkonzentration erhalten wird, daß, wenn eine 1-ml-Portion auf 500 ml verdünnt wird, eine optische Dichte von 0,138 bei 280 mµ erreicht wird. Der Test wird in folgender Weise ausgeführt:

In eine Reihe von Quarzkuvetten werden 2,3 ml einer Lösung (enthaltend 15 Teile einer Lösung von D-(+)-Glucose (60 mg/ ml), 6 Teile einer 2,0 M Lösung von Lithiumsulfat und 2 Teile Wasser) gegeben, worauf sich der Zusatz von 5 µl einer Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid mit bekannter molarer Konzentration anschließt. Eine Menge (0,3 ml) eines 0,67 M Phosphatpuffers (pH 6,2) wird zugegeben, worauf sich der Zusatz von 0,3 ml einer wäßrigen Lösung (0,625 mg/ml) NADPH anschließt und das Ganze gemischt wird. Eine Probe (0,1 ml) der Aldose-Reduktase- Grundsuspension wird dann zugegeben, und das Gemisch wird bei 37°C inkubiert. Die optische Dichte der Reaktionslösung wird dann nach 2 min und 10 min, gerechnet von der Enzymzugabe, gemessen. Aus diesen Messungen kann die Reaktionsgeschwindigkeit bestimmt werden. Durch einen Vergleich mit der Reaktionsgeschwindigkeit eines Vergleichsreaktionsgemischs, in welchem die Testverbindung nicht vorhanden ist, kann auch die molare Konzentration für die 50%ige Inhibierung der Umwandlung von Glucose in Sorbit (M.I.C.) errechnet werden. Eine Beschreibung des vorstehenden in vitro-Tests sowie des nachstehenden in vivo-Tests findet sich in einem Artikel von K. H. Gabbay in "New England Journal of Medicine", 1973, S. 831-836.

(b) In vivo-Test

Bei diesem Test werden männliche Ratten diabetisch gemacht, indem ihnen Streptozotocin verabreicht wird, und Gruppen von 6 Ratten werden täglich oral mit der Testverbindung während 5 Tagen dosiert. Die Tiere werden dann getötet, und die Augenlinsen und die Ischiasnerven werden entfernt. Nach einem Standardaufarbeitungsverfahren werden die restlichen Sorbitgehalte in einem jeden Gewebe durch Gas-/Flüssigkeits-Chromatographie bestimmt, und zwar nach Umwandlung in die Poly-trimethylsilyl-Derivate. Die Inhibierung der Aldose-Reduktase in vivo wird dann bestimmt, indem die restlichen Sorbitgehalte im Gewebe der dosierten diabetischen Gruppe von Ratten mit denjenigen einer undosierten Gruppe von diabetischen Ratten und mit einer undosierten normalen Gruppe von Ratten verglichen werden. Aktive Verbindungen verringern bei diesem Test die restlichen Sorbitgehalte auf Werte, die ähnlich denjenigen der normalen undosierten Ratten sind. Es können zwei breite Klassen von Aktivitäten definiert werden:

1. Verbindungen mit beträchtlicher Aktivität - Sorbitgehalt verringert in die Nähe des Normalen bei oralen Dosen im Bereich von 20-100 mg/kg.
2. Verbindungen mit wesentlicher Aktivität - Sorbitgehalte verringert in die Nähe des Normalen bei oralen Dosen im Bereich von 100 mg/kg und wesentliche (<10%) Verringerung von erhöhten Sorbitgehalten bei oralen Dosen im Bereich von 20-100 mg/kg.

Bei diesen Tests werden die folgenden Resultate erhalten: Mit Verbindungen der allgemeinen Formel:

Mit Verbindungen der Formel:

2. Antiinflammatorische Aktivität (a) Hilfsmittel-Arthritistest bei Ratten

Dieser Test wurde ausgeführt unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von B. B. Newbould, Brit. J. Pharmacology, 1963, 21, 127.

(b) Carrageenin-Ödemtest bei Ratten

Dieser Test wurde ausgeführt unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von C. A. Winter et al., Proc. Soc. Experimental Biology (New York), 1962, 111, 544.

3. Analgetische Aktivität

Diese wurde unter Verwendung des Mäusetests entsprechend dem allgemeinen Verfahren von Whittle, Brit. J. Pharmacology, 1964, 22, 246, ausgeführt, wobei jedoch das Krümmen und Winden der Mäuse durch eine intraperitoneale Injektion von Acetylcholin anstelle von Essigsäure hervorgerufen wurde.

Bei Verwendung der Tests 2 und 3 wurden die folgenden Resultate erhalten, welche die antiinflammatorische und/oder analgetische Aktivität von Verbindungen der allgemeinen Formel: Bei diesen Tests zeigt Acetylsalicylsäure die folgenden Resultate:

Test 3: 50%ige Inhibierung bei 110 mg/kg (dosiert oral als Ca-Salz).
Test 2a): 35%ige Inhibierung bei 200 mg/kg, p. o.
Test 2b): 34%ige Inhibierung von 100 mg/kg, p. o.

Phenylbutazon zeigt die folgenden Resultate:

Test 2a): 36%ige Inhibierung bei 100 mg/kg, p. o.
Test 2b): 32%ige Inhibierung bei 100 mg/kg, p. o.

Bei allen untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen waren nach den verabreichten therapeutischen Dosierungen keine toxischen Symptome in vivo zu erkennen. Wegen der kombinierten Aktivität, welche die verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen, sind keinerlei aussagekräftige Vergleichsversuche mit bekannten pharmakologischen Mitteln möglich.

Claims

1. Chinoloncarbonsäurederivate der allgemeinen Formel worin R¹ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R² ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist und der Benzolring X einen oder zwei Substituenten tragen kann, die aus Halogenatomen, C_1-4-Alkyl-, C_1-2-Alkoxy-, 6,7- Methylendioxy-, Nitro- und aus Aminogruppen ausgewählt sind und Y für einen Benzolring, der 1, 2 oder 3 aus Halogenatomen, C_1-4-Alkyl-, Methoxy-, Methylthio- und Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten tragen kann, oder für einen Naphthylring, der gegebenenfalls ein Halogenatom als Substituenten tragen kann, oder für einen Fur-2-yl-, Thien-2-yl- oder Pyrid-2-ylring steht, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

2. Verfahren zur Herstellung der Chinoloncarbonsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

(a) ein Malonat der allgemeinen Formel worin R⁴ für eine C_1-4-Alkoxygruppe steht, oder ein Säureadditionssalz davon hydrolysiert und decarboxyliert, oder
(b) ein Brenztraubensäurederivat der allgemeinen Formel worin R⁴ für eine C_1-4-Alkoxygruppe steht, hydrolysiert und decarboxyliert oder
(c) für Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Benzolring X eine Nitrogruppe trägt, die entsprechende Verbindung der Formel I, worin der Benzolring X unsubstituiert ist, nitriert oder
(d) für Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Benzolring X eine Aminogruppe trägt, die Nitrogruppe in der entsprechenden Verbindung der Formel I reduziert oder
(e) ein Alkalimetallderivat der allgemeinen Formel worin W für ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumatom steht, mit trockenem Kohlendioxid in einem geeigneten trockenen organischen Lösungsmittel bei annähernd -30 bis -50°C und in einer inerten Atmosphäre umsetzt und hierauf das so erhaltene Produkt mit Wasser bei annähernd Raumtemperatur behandelt oder
(f) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin M für ein Alkalimetallatom steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin Z für ein Brom- oder Jodatom steht, umsetzt oder
(g) eine Verbindung der allgemeinen Formel oxydiert oder
(h) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin L für ein Cyanoradikal oder ein Radikal der Formel CO-R⁵ steht, worin R⁵ ein C_1-6-Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy- oder Aminoradikal ist, hydrolysiert;
wobei in den Reaktionsteilnehmern R¹, R², X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 und ein pharmazeutisch zulässiges Verdünnungs- oder Trägermittel enthalten.