DE3138121A1 - Chinolone, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung in therapeutischen zubereitungen - Google Patents
Chinolone, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung in therapeutischen zubereitungenInfo
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Description
- 6 Beschreibung
Die Erfindung betrifft therapeutisch wirksame Chinolonverbindungen,
therapeutische Zubereitungen, welche diese Chinolone
enthalten-, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Chinolone. ·
Die Erfindung betrifft neue Chinolone der allgemeinen Formel I
CH2S(O)IiCH3
worin- η Null, 1 oder 2, R1 Niedrigalkyl, und R3 Wassers.toff,
Niedrigalkyl, Methoxy, Methylthio, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten. · ■
Die Bezeichnung "Niedrigalkyl" bedeutet ein Radikal mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl. R1 bedeutet vorzugsweise Methyl. Bedeutet
R3 Halogen, dann ist es vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor,
insbesondere Chlor oder Fluor.
-/7
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen
Formel I eine wertvolle antihypertensive Wirkung besitzen.
Die Verbindungen verringern den Blutdruck> wenn sie an
Säugetiere mit Bluthochdruck, d.h. hypertensive Säugetiere verabreicht werden. Die Erfindung betrifft also auch
therapeutische Zubereitungen, welche ein Chinolon der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen
Trägerstoff enthalten.
Die Bezeichnung "Wirkstoff" bedeutet im Folgenden eine Chinolonverbindung der allgemeinen Formel I. Bei therapeutischer
Verwendung kann der Wirkstoff oral, rektal oder parenteral, vorzugsweise oral, verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen
therapeutischen Zubereitungen können daher die Form aller bekannten pharmazeutischen Zubereitungen für
die orale, rektale oder parenterale Verabreichung haben. Pharmazeutisch verträgliche Träger, die für die Verwendung
in solchen Zubereitungen brauchbar sind, sind in der Pharmazie bekannt. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten
vorteilhafterweise 0,1 bis 90 Gew.% Wirkstoff. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden im allgemeinen in Einheitsdosenform
hergestellt. . .
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungen sind Zubereitungen
für die orale Verabreichung und zwar in den dafür bekannten Darreichungsformen wie z.B. Tabletten, Kapseln,
-/8
Syrup und wässrige bzw. ölige Suspensionen. Bei der Herstellung
dieser Zubereitungen werden als Arzneimittelträger die für diesen Zweck in der Pharmazie bekannten Trägerstoffe
verwendet. Tabletten können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Streckmittel, wie
Calciumphosphat, in Gegenwart von auflösbaren Mitteln, wie
z-,B. Maisstärke, und Gleitmitteln, wie z.B. Magnesiumstearat,
vermischt, und das Gemisch mit bekannten Verfahren tablettiert. Solche Tabletten können, wenn gewünscht, mit
.bekannten Verfahren mit Beschichtungen versehen werden, die
sich im Verdauungstrakt auflösen, wozu z.B. Celluloseaoetatphthalat
verwendet werden kann. Gleicherweise können z.B. harte oder weiche Gelatinekapseln, die den Wirkstoff mit
oder ohne zusätzliche Träger enthalten, mit herkömmlichen Verfahren hergestellt und, wenn gewünscht, in bekannter Weise
beschichtet werden. Je nach Art des verwendeten Wirkstoffs können erfindungsgemäße Zubereitungen mit im Verdauungstrakt
sich auflösenden Beschichtungen von Vorteil sein. Die Tabletten und Kapseln enthalten am besten jeweils 5 bis 500 mg
Wirkstoff. Weitere, orale ·Darreichungsformen sind u.a. wässrige
Suspensionen, die den Wirkstoff in einem wässrigen Medium in Gegenwart eines nicht-toxischen SuspendierungsmitteHs
wie Natriumcarboxymethylcellulose enthalten, sowie ölige Suspensionen, bei denen eine erfindungsgemäße Verbindung
in einem geeigneten Pflanzenöl, wie z.B.. Erdnußöl, enthalten ist.
-/9
Für die rektale Verabreichung geeignete erfindungsgemäße
Zubereitungen werden in den für diesen Zweck bekannten pharmazeutischen Formen hergestellt, so z.B. als Suppositorien
mit Kakaobutter oder Polyethylenglycolbasen.
Für die parenterale Verabreichung geeignete erfindungsgemäße
Zubereitungen haben die für diesen Zweck bekannten pharmazeutischen Darreχchungsformen von z.B. sterilen Suspensionen
in wässrigen oder öligen Medien, oder sterilen Lösungen in einem geeigneten Lösungsmittel.
Für einige Zubereitungsformen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von sehr kleinen Partikeln
zu verwenden, wie man sie beispielsweise mit Hilfe von Strahlmühlen erhält. .
In den erfindungsgemäßen Zubereitungen kann der Wirkstoff,
wenn gewünscht, mit anderen verträglichen, pharmakologisch
wirksamen Bestandteilen vereinigt werden.
Die therapeutische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I wurde anhand von Tests mit Standard-Labprtieren
nachgewiesen. Zu solchen Tests gehört z.B. die orale Verabreichung
von Verbindungen an einen Stamm von spontan hypertensiven Ratten, und die intraduodenale Verabreichung von
Verbindungen an einen Stamm .von normotensiven Ratten.
-/10
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I* worin η Null oder 2 bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzen
einer Verbindung der allgemeinen Formel II
II
worin R1 und R3 die obige Bedeutung haben, und X eine geeignete
Abspaltungsgruppe, z.B. Chlor oder Acetoxy, darstellt,
mit dem Methanthxolatanion CH3S" oder dem Methansulfinatanion
CH2SO15 -. Die Umsetzung mit dem Methanthxolatanion ergibt
Verbindungen, in denen η Null bedeutet, die Umsetzung mit dem Methansulfxnatanxon ergibt Verbindungen, in denen η
2 bedeutet. Beide Anionen werden am besten durch das passende Alkalimetallsalz, z.B. das Natriumsalz, geliefert. Die Umsetzung
erfolgt in herkömmlicher Weise. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und können mit bekannten Herstellungsverfahren für ähnliche Verbindungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η 1 bedeutet,
können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen, in denen η Null bedeutet, hergestellt werden. Gleichermassen
können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
■ - -/11
denen η 2 bedeutet, durch Oxidation der entsprechenden
Verbindungen hergestellt werden, in denen η Null oder 1 bedeutet. Diese Oxidationen können in herkömmlicher Weise,
z.B. unter Verwendung einer organischen Persäure als Oxidationsmittel,
durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η 2 bedeutet,
können auch durch Hydrolysieren eines Chinoliniumsalzes
der allgemeinen Formel III hergestellt werden,
CH2SO2CH
III
worin R1 und R3 die obige Bedeutung haben, A~ ein Anion, und
Z eine geeignete- Abspaltungsgruppe,"z.B. Methoxy oder Chlor,
darstellen. Die Hydrolyse kann durch Umsetzen der Verbindung
der allgemeinen Formel III mit Wasser unter neutralen, sauren oder basischen Bedingungen erfolgen, je nach Art der Abspaltungsgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind neu und
können durch Alkylieren eines Chinolins der allgemeinen Formel IV
-/12
CH2SO2CH
hergestellt werden. Das Anion A~ ist am besten ein aus einem Alkylxerungsmittel gewonnenes Anion, z.B. ein Halogenid-
oder Methylsulfatanion.
Die Verbindungen der Formel I, worin η 2 bedeutet, können
auch durch thermische Umordnung einer Verbindung der allgemeinen Formel V
H0SO0CH, 2 ε 3
gewonnen werden, worin R1 und R- die oben definierte Bedeutung
haben. Die Umordnung kann durch Erhitzen der Verbindung der allgemeinen Formel V auf eine Temperatur über ihrem
Schmelzpunkt bewirkt werden, wahlweise in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, die ein Lösungsmittel für
die Verbindung V sein kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind neu. Sie können
aus dem entsprechenden H-Chlor-3-chlormethylchinolin
hergestellt werden, und zwar durch Umsetzung mit Natriummethans ulfinat zu dem entsprechenden 4-ChIGr-3-methylsulfony1-
-/13
- 13 - ·
methylchinolin, und anschließende Umsetzung mit Natriumalkoxid
NaOR- zu der Verbindung der Formel V.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η 1 oder
2 bedeutet, können auch durch Alkylieren einer Verbindung der Formel VI
OH
• CH2S(O)nCH,
VI
hergestellt werden, worin η 1 oder 2 bedeutet, und Rg
die'obige Bedeutung hat. Die Reaktion kann durch Umsetzen der Verbindung VI mit einem Alkylierungsmittel, z.B. einem
Dialky.lsulfat oder einem Alkyljodid, in herkömmlicher Weise bewirkt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind neu. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI8 worin η 2 bedeutet
9 können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
· Forme 1 VI I
OH
VII
mit Formaldehyd und Natriummethansulfinat in Gegenwart eines
tertiären Amins wie z.B. Triethylamin hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin η 1 bedeutet,
können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen, in denen η Null bedeutet, hergestellt werden. Die
letzteren Verbindungen können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Formaldehyd und Natriummethanthiqlat
in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triethylamin, hergestellt werden.
Den Fachleuten wird bekannt sein, daß in den Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel I, in der η 1 bedeutet,
die Gruppe CH3SO- ein chirales Zentrum am Schwefelatom besitzt. Diese Verbindungen liegen also in zwei enantiomeren
Formen vor. Die Erfindung umfaßt beide Enantiomere sowie ..das racemische Gemisch derselben.
Wie bereits erwähnt, wurde die therapeutische Wirkung der Chinolone der allgemeinen Formel I mit Hilfe von Tests nachgewiesen,
bei denen A) die Verbindungen oral an einen Stamm von spontan hypertensiven Ratten, und B) die Verbindungen
intraduodenal an einen Stamm von normotensiven Ratten verabreicht
wurden. Die Tests wurden folgendermaßen durchgeführt:
Test A
Es wurden 180 bis 240 g schwere weibliche Ratten des
Aoki-Okamoto-Stamms spontan hypertensiver Ratten verwendet.
-/15
Vor Verabreichung der Testverbindung wurden die in Vierergruppen
aufgeteilten Ratten über Nacht nüchtern gehalten. Der Blutdruck wurde wie folgt bestimmt: Die Ratten wurden
in eine Kammer mit 38 0C gebracht, die Schwänze hingen aus
Löchern in der Kammer. Nach 30 min in der Kammer wurde der Blutdruck mit einer aufblasbaren Manschette um den Schwanzansatz
gemessen und der arterielle Puls mit einem pneumatischen Druckmesser Überwacht. Ein über dem erwarteten
Blutdruck liegender Druck wurde in der Manschette erzeugt und langsam gesenkt. Der Manschettendruck, bei dem der arterielle
Puls wieder erschien, wurde als Blutdruck angenommen. Die Ratten wurden aus der Kammer genommen, und jede
Gruppe erhielt oral eine bestimmte Dosis der Testverbindung in Form einer Lösung oder Suspension in 0,25%iger
wässriger Carboxymethylcellulose. Zusätzlich zu der Messung vor der Verabreichung wurde der Blutdruck 1,5 und 5,0h
nach der Verabreichung gemessen. Eine Verbindung wurde als wirksam bezeichnet,, wenn sie eine Blutdrucksenkung von 20%
oder mehr zu einem dieser Zeitpunkte erzeugte.
Test B
Es wurden 210 bis 240 g schwere männliche normotensive
Ratten (Wistar-Stamm) verwendet. Die Ratten wurden anaesthesiert
und in die Arteria carotis und das Duodenum wurden Kanülen eingeführt. Der Blutdruck wurde elektronisch mit
einem Druckmesser gemessen, der mit der Kanüle in der Arte-
-/16
rie verbunden war. Die Testverbindung wurde als Lösung oder
Suspension in 0,25%iger wässriger Carboxymethylcellulose in das Duodenum eingeführt. Der Blutdruck wurde vor der
Verabreichung sowie 30 min danach aufgezeichnet. Die Ergebnisse stellen für jede Dosis den Durchschnitt der Messungen
•an 3 Ratten dar. Verbindungen, die einen deutlichen, mit dem Medikament in Zusammenhang stehenden Blutdruckabfall
von m% oder mehr während der 30 min nach der Verabreichung
•verursachten, wurden als wirksam bezeichnet.
Die in der folgenden Tabelle I zusammengestellten Verbindungen waren in Test A bei einer Dosierung von 90 mg/kg
oder weniger wirksam und stellen bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen dar.
-./17
S(O )nCH,
Verbindung
1
2
3
14
5
6
7
8
9
10
2
3
14
5
6
7
8
9
10
2 0 1 2 1 2 2 2 2 1
7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-CF, 7-CF,
7-F
6-F
7-CH, 7-Br
6-F
7-CH, 7-Br
Die in der folgenden Tabelle II aufgeführten Verbindungen waren in Test A bei einer Dosierung von 90 mg/kg nicht
wirksam, jedoch bei der gleichen Dosierung in Test B.
-/18
| Verbindung | Rl | η | R3 |
| 11. | CH3 | 2 | 8-OCH3 |
| 12 | CH3 | 1 | 6-F |
| 13 | CH3 | 2 | 7-SCH3 |
| 14 | CH3 | 1 | 7-C2H5 |
| 15 | CH3 | 2 | 7"C2H5 |
| 16 | CH3 | 1 | 8-Cl |
| 17 | CH3 | 0 | 7-Br |
| . 18 | CH3 | 2 | 7-Br |
| ■ 19 | CH3 | 2 | 7-t-C4H9 |
| 20. | C2H5 | 2 | H |
| 21 | CH3 | 0 | H |
| 22 | CH3 | 1 | H |
| 23 | ■ CH3 | 0 | 7-CF3 |
| 24 | CH3 | 0 | 6-OCH3 |
| 25 | CH3 | 2 | 6-OCH3 |
| 26 | CH3 | 0 | 7-OCH3 |
| 27 | CH3 | 1 | 7-OCH3 |
| 28 | CH3 | 2 | 7-OCH3 |
| 29 | CH3 | 0 | 8-OCH3 |
| 30 | CH3 | 1 | 8-OCH3 |
| 31 | CH3 | 0 | 7-F |
| 32 | CH3 | 1 | 7-F |
| 33 | CH3 | 1 | . 8-F |
| 34 | CH3 | 2 | 8-F |
-/19
Fortsetzung - Tabelle II
| Verbindung | Rl | η | R3 |
| 35 | CH3 | 0 | 6-CH3 |
| 36 | CH3 | 1 | 6-CH3 |
| 37 | CH3 | 2 | 6-CH3. |
| 38 | CH3 | 2 | 8-CH3 |
| 39 | CH3 | 0 | 6-Cl |
| HO | CH3 | 1 | 6-Cl |
| 41. | CH3 | 2 | 6-Cl |
| 42 | CH3 | 0 | 8-Cl |
| 43 | CH3 | 2 | 8-Cl |
| 44 | CH3 | 0 | 7-t-C4H9 |
| 45 | CH3 | 1 | 7-t-C^Hg |
| 46 | Xi-C3H7 | 2 | H |
Die Verbindungen 11 bis 20 waren in Test B besonders wirksam und stellen unter den in Tabelle II aufgeführten Verbindungen
die bevorzugten Verbindungen dar.
Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Senkung des Blutdrucks
bei einem hypertensiven Säugetier zur Verfügung, bei dem
eine Chinolonverbindung der oben definierten allgemeinen Formel I verabreicht wird. Die Verabreichung kann enteral
oder parenteral erfolgen; die enterale Verabreichung, insbesondere die orale Verabreichung, wird bevorzugt. Eine geeignete
Dosis zur Behandlung von Bluthochdruck bei Mensch
• · -/20
.:Γ. ·Τ " :.::.Π: ■=.,-·-:-3 T381
oder Tier liegt im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, häufiger 0,5 bis 75 mg/kg/Tag, insbesondere
1 bis 50 mg/kg/Tag. Die Verabreichung erfolgt in einer
einzelnen oder in Teildosen. Einheitsdosen enthalten am besten 1 bis 500 mg, insbesondere 5 bis 500 mg des Wirkstoffs.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert; Anteile und Prozentsätze beziehen sich auf das
Gewicht, die Zusammensetzung gemischter Lösungsmittel ist als Volumen angegeben. Neue Verbindungen wurden durch eine
oder mehrere der folgenden Spektroskopieverfahren charakte-
1 13
risiert: NMR-(H oder C ), Infrarot- und Massenspektroskopie . Die in den Beispielen aufgeführten Produkte ergaben
ferner zufrxedenstellende Elementaranalysen. Die Fließpunkte sind in 0C angegeben.
(a) Eine Lösung von 9,48 g Thionylchlorid in 800 ml Dichlormethan
wurde innerhalb von 4 h zu einer unter Rückfluß gehaltenen Suspension von 15,01 g feingemahlenem 3-Hydroxymethyl-l-methyl-4-chinolon
in 200 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß weitere 1,5 h gekocht,
auf Raumtemperatur abgekühlt und abfiltriert; dies ergab die neue Verbindung S-Chlormethyl-l-methyl^-chinolonhydrochlorid,
Fp. 178-181 °C. 12,71 g dieser Verbindung wurden innerhalb von 5 min zu einer gerührten Lösung von Natrium-
-/21
methanthiolat in Methanol mit einer Temperatur von 0 °C gegeben
(116 ml, die 0,109 mol NaSCH3 enthielten). Das erhaltene
Gemisch ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann blieb es über Nacht stehen. Das Gemisch wurde auf 0 0C abgekühlt
und zur Bildung einer Lösung wurde Wasser zugegeben. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 7,0
neutralisiert und abfiltriert. Aus dem Filtrat wurde das Methanol abdestilliert, der Rückstand wurde mit 3 χ 50 ml
Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden
über Magnesiumsulfatanhydrid getrocknet und verdampft, so daß ein Feststoff entstand. Das Produkt wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie
über Kieselgel gereinigt·, eluiert wurde mit Isopropanol:Dichlormethan 15:85 bei· einer
Fließgeschwindigkeit von 300 ml pro Minute. Das gleiche Lösungsmittel wurde zum Aufbringen des Produkts auf das
Kieselgel verwendet. Dieses Verfahren ergab das neue l-Methyl-S-methylthiomethyl-H-chinolon, Fp. 118-120 0C.
(b) Zu einer Lösung von 4,86 g des obigen l-Methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon
in 220 ml Dichlormethan wurden im Lauf 1 Std. bei -20 0C eine Lösung von 4,86 g 85%iger
3-Chlorperbenzoesäure in 220 ml Dichlormethan gegeben.
Die Lösung ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann
wurde sie mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert, bis sie frei von Persäure war. Die organische Phase
wurde über Magnesiumsulfatanhydrid getrocknet und verdampft,
-/22
so. daß ein Feststoff entstand. Das Produkt wurde aus Aceton j
umkristallisiör-t und ergab das neue l-Methyl-3-methylsulfinylmethyl-M-chinoIon,
Fp. 93-95 0C.
Beispiel 2 . ■ ,
Zu einer gerührten Lösung von 1,3 g l-Methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon
in 60 ml Dichlorniethan wurde innerhalb von 20 min bei -20 0C eine Lösung von 2,75 g 85%iger
3-Chlorperbenzoesäure in 85 ml Dichlormethan gegeben. Die gerührte Lösung ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen,
dann wurde sie eine weitere' Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat.extrahiert,
bis sie frei von Persäure war. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfatanhydrid getrocknet und "verdampft,
so daß ein Feststoff entstand. Dieser wurde aus Aceton umkristallisiert
und ergab das. neue l-Methyl-S-methylsulfonylmethyl-U-chinolon,
Fp. 203-205 0C.
(a) 4,7 g S-Chlormethyl-l-methyl^-trifluormethyl-ii-chinolonhydrochlorid
wurden innerhalb von 5 min zu einer gerührten Lösung von Natriummethanthiolat in Methanol mit einer Temperatur
von 0 0C gegeben (16 ml, die 0,039 mol NaSMe enthielten)
. Das erhaltene Gemisch ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann wurde es in 100 ml Wasser gegossen. Der .
-/2 3
entstehende Niederschlag wurde gesammelt, getrocknet und aus
Dichlormethan:Petrolether (Kp. 60-80 0C) umkristallisiert;
dies ergab das neue l-Methyl-S-methylthiomethyl-T-trifluormethyl-4-chinolon,
Fp. 182-184 0C.
(b) Das Ausgangsmaterial für die obige Zubereitung wurde
wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch aus 30,0 g ^-Hydroxy-T-trifluormethylchinolin,
36 ml 40%iger wässriger Formaldehydlösung und 250 ml wässriger Natriumhydroxidlösung (1 mol/1) wurde 8 h bei 40-50 0C
gerührt. Das feste Produkt wurde gesammelt und getrocknet und ergab das neue 4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-7-trifluor~
methylchinolin, Fp. 302-30U 0C.
24,4 g Dimethylsulfat wurden innerhalb von 5 min zu einer
gerührten Lösung von 23*6 g H-Hydroxy-S-hydroxymethyl-?-
trifluormethylchinolin und 16,3 g Kaliumhydroxid in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 50 ml Tetrahydrofuran mit
Zimmertemperatur gegeben. Nach weiterem 3-stündigen Rühren bei dieser Temperatur wurde das feste Produkt gesammelt. Das FiI-trat
wurde mit 3 χ 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die
vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfatanhydrid getrocknet und verdampft, so daß man eine zweite Ausbeute ·
des Feststoffes erhielt. Die vereinigten Feststoffe wurden mittels Hochdruckflüssigchromatographie über Kieselgel gereinigt«,
eluiert wurde mit Isopropanol:Dichlormethan 10:90
-/2-4
_ ; 3138Ί21
bei einer Fließgeschwindigkeit von 200 ml pro Minute. Das
gleiche Lösungsmittel wurde zum Aufbringen des Produkts auf das Kieselgel verwendet. Dieses Verfahren ergab das
neue 3-Hydroxymethyl-l-methy1-7-trifluormethy1-4-chinolon,
Fp. 172-175 0C.
Eine Lösung von 2,32 g Thionylchlorid in 100 ml Dichlormethan wurde innerhalb von 1,5 h zu einer unter Rückfluß
gehaltenen Suspension von 5,0 g feingemahlenem 3-Hydroxymethyl-l-methy
1-7-trifluormethy1-4-chinolon in 200 ml
Dichlormethan gegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluß eine weitere 1/2 h gekocht, dann bei Unterdruck zur Trockne
verdampft, sie ergab das neue S-Chlormethyl-l-methyl-?-
trifluormethy1-4-chinolön-hydrochlorid, Fp. 182-189 0C.
Zu einer gerührten Lösung von 6,5 g l-Methyl-3-methylthiomethyl-7-trifluormethyl-4-chinolon
in 150 ml Dichlormethan mit einer Temperatur von -10 0C wurde innerhalb" von 30 min
eine Lösung von 4,2 g 85%iger 3-Chlorperbenzoesäure in
90 ml Dichlormethan"gegeben. Die Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert, bis sie frei
von Persäure war. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfatanhydr.id
getrocknet und verdampft, so daß ein festes Produkt entstand. Dieses wurde aus Ethylacetat:Dichlormethan
umkristallisiert und ergab das neue i-Methyl-3-methylsulfinyl-.
-/25
methyl^-trifluormethyl-ii-chinolon, Fp. 208-210 0C.
Zu einer gerührten Lösung von 7,8 g l-Methyl-3-methylthiomethyl-7-trifluormethyl-4-chinolon
in 150 ml Dichlormethan mit Raumtemperatur wurde innerhalb von 3 min eine Lösung
von 11,3 g 85%iger 3-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Dichlormethan
gegeben. Nach einstündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde die Lösung mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat
extrahiert, bis sie frei von Persäure war. Die organische Base wurde über Magnesiumsulfatanhydrid getrocknet
und verdampft, so daß ein festes Produkt entstand. Dieses wurde aus industriellem methylierten Alkohol:Dichlormethari
umkriställisiert und ergab das neue l-Methyl-3-methylsulfonylmethyl-7-trifluormethyl-4-chinolon,
Fp. 2HO-242 0C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 3 beschrieben wurde 7-Chlor-4-hydröxy-r3-hydroxymethylchinolin mit Dimethylsulfat
behandelt, was das neue ^-Chlor-l-methyl-S-hydroxymethyl-H-chinolon,
Fp.- 2OH-2O6 0C, ergab (aus industriellem
methylierten Alkohol). Umsetzung dieses Produkts mit Thionylchlorid ergab 7-Chlor-3-chlormethyi-l-methyl-ι^-
chinolonhydrochlorid, Fp. 2 05-207 C, welches mit Natriüm-
• -/26
methanthiolat zu dem neuen 7-Chlor-l-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon,
Fp. 16 3-164 0C umj industriellem methylierten Alkohol).
methyl-4-chinolon, Fp. 16 3-164 0C umgesetzt wurde (aus
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 4 beschrieben wurde
y-Chlor-l-methyl-S-methylthiomethyl-t-chinolon mit
3-Chlörperbenzoesäure oxidiert; dies ergab das neue y-Chlor-l-methyl-S-methylsulfinylmethyl-t-chinolon,
Fp. 180-181 0C (aus Dichlormethan:Petrolether (Kp. 60-80 0C))
"Auf gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben wurde
7-ChlOΓ-l-methyl-3-ίmethylthiomethyl-'+-chinolon mit
3-Chlorperbenzoesäure oxidiert; dies ergab das neue
7-Chlor-l-methyl-3-methylsulfonylmethy1-4-chinolon,
Fp. 215-216 0C (aus Ethanol).
(a) Auf gleiche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben wurde
e-Fluor-l-methyl-S-methylthiomethyl-t-chinolon mit
3-Chlorperbenzoesäure oxidiert; dies ergab.das neue
6-Fluor-l-methyl- S-methylsulforiylmethyl-if-chinolon,
Fp. 2 00-205 0C (aus industriellem methylierten Alkohol).
-/27
(b) Das Ausgangsmaterial für die obige Zubereitung wurde
wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt.
6-Fluor-r4-hydroxychinolin wurde mit 40%igem wässrigen
Formaldehyd in wässriger Natriumhydroxidlösung zu dem neuen
S-Fluor-^-hydroxy-a-hydroxymethylchinolin, Fp. 310-315 0C,
umgesetzt. Das Produkt wurde mit Dimethylsulfat methyliert
und ergab das neue B-Fluor-l-methyl-S-hydroxymethyl-tchinolon,
Fp. 209-212 0C. Umsetzung dieses Produkts mit
Thionylchlorid und anschließend Natriummethanthiolat ergab das neue e-Fluor-l-methyl-S-methylthiomethyl-H-chinoloh,
Fp. 114-116 0C (aus industriellem methylierten Alkohol).
(c) Dieses Sulfid wurde mit einer entsprechenden Molmenge
von 3-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan bei -20.bis τ30 0C
wie in Beispiel 4 beschrieben oxidiert und ergab das entsprechende
neue Sulfoxid e-Fluor-l-methyl-S-methylsulfinylmethyl-4-chinolon,
Fp. 154-156 0C (aus industriellem methylierten Alkohol).
(a) Ein Gemisch aus 91,5 g 7-Fluor-4-hydroxychinolin
(welches etwas 5-Fluorisomer enthielt), 666 ml (1,0 mol/.l)
wässrigem Natriumhydroxid und 91,5 ml 37%igem wässrigen
Formaldehyd wurde 5,5 h bei 35-37 0C gerührt. Weitere 91,5 ml
37%iges wässriges Formaldehyd wurde zugegeben und weitere 64 h gerührt. Das feste Produkt wurde abfiltriert, zu 600 ml
-/28
Wasser gegeben, und das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4,0 angesäuert. Der feste Rückstand wurde
gesammelt, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet und ergab das neue T-Fluor-U-hydroxy-S-hydroxymethylchinolin,
Fp. 295-300 0C.(welches etwas 5-Fluorisomer enthielt). ·
Weiteres Produkt mit Fp. 295-300 0C erhielt man aus dem
alkalischen Filtrat des Reaktionsgemisches durch Ansäuern auf pH 4,0 mit konzentrierter Salzsäure; es wurde mit dem
ersten Produkt gemischt.
(b) Dieses vereinigte Produkt wurde mit· 1300 ml Wasser, 17,3 g Kaliumhydroxid und 35 ml Dimethylsulfat gemischt.
Das Gemisch wurde 17 h bei 25 0C gerührt, dann mit 5 mol/1
wässrigem Kaliumhydroxid basisch gemacht. Der Rückstand wurde gesammelt,"mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und aus
industriellem methylierten Alkohol umkristallisiert, was die neue Verbindung 7-Fluor-3-hydroxymethyl-l-methyl-4-chinolon,
Fp. 219-222 0C, ergab.
(cj Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 3 beschrieben
mit Thionylchlorid umgesetzt und ergab 3-Chlormethyl-7-fluor-1-methyl-rU-chinolon,
Fp. 169-171 0C.
(d) 20,7 g dieser Verbindung wurden innerhalb von 10 min zu einer gerührten Lösung von Natriummethanthblat in
Methanol mit einer Temperatur von. 10 0C gegeben (aus 10 ml
Methanthiol und 280 ml (0,64 mol/1) methanolischem Natrium-
-/29
methoxid).Das Gemisch wurde 1 h bei 20 0C gerührt, dann
in 700 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus industriellem methylierten Alkohol umkristallisiert,
was die neue Verbindung y-Fluor-l-methyl-S-methylthiomethyl-U-chinolon,
Fp. 167-169 0C, ergab.
(e) Dieses Sulfid wurde wie in Beispiel 1 beschrieben mit einer äquimolaren Menge 3-Chlorperbenzoesäure oxidiert und
ergab das entsprechende neue SuIfoxid, 7-Fluor-l-methyl*-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolon,
Fp. 179-180 0C (aus industriellem methylierten Alkohol).
(f) Das Sulfid von (d) wurde mit 2 Moläquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure wie in Beispiel 2 beschrieben oxidiert
und ergab das entsprechende neue SuIfon 7-Fluor-l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon,
Fp. 212-215 °.C (aus industriellem methylierten Alkohol).
(a) Zu einer Lösung aus 2,6 3 g 7-Methyl-4-hydroxychinolin
in 55 ml Wasser wurden 3,5 ml 37%iges wässriges Formaldehyd, 6,39 g Natriummethansulfinat und U ml Triethylamin gegeben.
Das Gemisch wurde 60 h unter Rühren im Dampfbad erhitzt,' auf Raumtemperatur abgekühlt und abfiltriert. Der feste .
Rückstand wurde mit Wasser ausgewaschen und getrocknet und
-/30
. - 30 -
ergab die neue Verbindung U-Hydroxy-T-methyl-S-methylsulfonylmethylchinolin,
Fp. 285-290 0C.
(b) 3,0 g dieses Produkts wurden in wässrigem Kaliumhydroxid (22 ml, die 1,91 g KOH enthielten) gelöst. 1,7 ml
Dimethylsulfat wurden zugegeben und das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde
durch Abfiltrieren gesammelt, mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und aus industriellem methylierten Alkohol umkristallisiert.
Das Produkt wurde mit Diethylether ausgewaschen und ergab die neue Verbindung l,7-Dimethyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon,
Fp. 193-195 °C.
Die folgenden Reaktionen wurden wie in Beispiel 10 beschrieben durchgeführt.
(a) 4-Hydroxy-6-methoxychinolin wurde mit Formaldehyd in
wässrigem Natriumhydroxid umgesetzt (anfänglich bei 40-50 0C,
anschließend 18 h lang bei 60 0C); dies ergab die neue Verbindung i-Hydroxy-S-hydroxymethyl-e-methoxychinolin,
Fp. 327.-334 °C. " " '
(b) 1,64 g dieser Verbindung wurden mit 80 ml 2-Butanon,
2,2 g Kaliumcarbonatanhydrid und 1,01 g Dimethylsulfat gemischt,
und das Gemisch wurde unter Rückfluß 3 h gekocht.
-/31
Das heiße Gemisch wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde
abgekühlt und ergab die neue Verbindung 3-Hydroxymethy1-6-methoxy-l-methyl-U-chinolon,
Fp. 194-197 0C.
(c) Diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid in Dichlormethan
umgesetzt und ergab die neue Verbindung 3-Chlormethyl-'B-methoxy-l-methyl-H-chinolonhydrochlorid,
Fp. 204-206 0C (dec).
(d) 10,0 g dieser Verbindung in feingemahlener Form wurden portionsweise zu einer gerührten Lösung von Natriummethanthiolat
in Methanol mit einer Temperatur von 0 - 5 0C gegeben (60 ml, die 0,12 mol/1 NaSCH3 enthielten). Das Gemisch
wurde dann bei Raumtemperatur 1 h. gerührt, und in ein Eis/Wassergemisch gegossen. Der Niederschlag wurde abfil-■
triert, das Filtrat wurde viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und verdampft.
Der Rückstand wurde aus Isopropanel umkristallisiert und ergab die neue Verbindung 6-Methoxy-I-methy1-3-methylthiomethyl-U-chinolon,
Fp. 122-12 3 0C.
ie) Dieses Sulfid wurde mit 2 Moläquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure
in Dichlormethan oxidiert und. ergab die neue Verbindung 6-Methoxy-l-methyl-3-methyls.ulfonylmethyl-^H-chinolon,
Fp. 264-267 0C (aus 2-Ethoxyethanol).
-/32
Die folgenden Reaktionen wurden wie in Beispiel 12 beschrieben durchgeführt.
(a) ^r-Hydroxy-T-methoxychinolin wurde mit Formaldehyd in
wässrigem Natriumhydroxid umgesetzt (anfänglich bei *f0-50 0C,
anschließend 18 h bei 60 0C); dies ergab die neue Verbindung
i.-Hydroxy-S-hydroxymethyl-T-methoxychinolin,
Fp, 291-297 0C.
(b) Diese Verbindung wurde mit Dimethylsulfat in wässrigem
■Kaliumhydroxid bei 5-10 0C methyliert; dies ergab die, neue
Verbindung S-Hydroxymethyl-y-methoxy-l-methyl-U-chinolon,
Fp. 164-166 0C (aus industriellem me.thylierten Alkohol).
(c) Diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid in Dichlormethan
umgesetzt und ergab die neue Verbindung 3-Chlormethy1-7-methoxy-1-methy1-H-chinolonhydrochlorid,
Fp. 198-200 0C (dec).
(d) Diese'Verbindung in feingemahlener Form wurde bei
0-5 0C mit Natriummethanthiolat in Methanol umgesetzt.
Das Reaktionsgemisch mit Raumtemperatur wurde in ein Eis/Wassergemisch'gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert,
das Filtrat wurde viermal mit Dichlormethan extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde getrocknet und verdampft.
Der Rückstand wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie über Kieselgel gereinigt, eluiert wurde mit
-/33
■ - 33 -
Dichlormethan: Isopropanol, 9 5,; 5 mit einer FÜeßgescltwiriäig^·
keit von 250 ml pro Minute. ,:;-^n :.:;:::;■:;-.::,·-· .^.±:. νΐίΐΓκ.
Dieses: Verfahren1'erga^ciie neue Verbindung 7-Methoxy-l-%£^Otio
Fp* 135-136 °C.
(e) Dieses Sulfid wurde :mit.-eine,r 4<liVUmplarenvMenge: ; · ΐ; :
S-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan oxidieri: ürid ergab r ^
das entsprechende SuIfoxid als unreines Produkt. Das Prpduktiwürde
niit Hilfe' Von HOcndruckflüssigchromatographie
übea?"KieseIgel'gereinigti als Eluationsmittel wurde
Dichlormetiiän:industrieller methylierter Alkohol 90:10
mit einer "PideßgisönWiTidigkeit von 200 ml pro Minute., verwendet;
dies ergab das■ fneue cSu^foxid ;7-rMeth.oxy?-l:rimet'hyl-3-'f
methylsulfinylmethyl-H-chinolon, Γρ,;ΐ ^
(f) Das Sulfid-Von ^('d') 'würde mit 2 Moläquivalenten
3-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan oxidiert und ergab das neue SuIfonι^-Methpx^-l-^ethyl-S-meS-hylsulfönyl'-- ·
methyl-H-chinolpn, Fp... 2MJ3-249; 0C. (aus,.2;HEthoxye1ihahoi)·-: '*
Die folgejiden?Rea^tionen .wurden-wie in Beispiel 10 besohrie-
ben goi
(a) H-Hydrbxy-8-methoxychinPlin wurde mit Fprmajdehyjd|OiWr..-,,
wässrigem Natriumhydroxid umgesetzt und ergab die neue Verbindung H-Hydroxy-S-hydroxymethyl-e-methoxychinolin,
-7 3H
• - 34 - ·
Fp. > 350 0C.
(b)· Diese Verbindung wurde mit Dimethylsulfat in wässrigem
Kaliumhydroxid bei 10 0C methyliert und ergab die neue Verbindung
S-Hydroxymethyl-l-methyl-e-methoxy-^-chinolon,
Fp. 162-167 0C. .
(c) Diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid in Dichlormethan umgesetzt und ergab die neue Verbindung 3-Chlormethyl-S-methoxy-i-methyl-U-chinolonhydrochlorid,
Fp. 184-186 0C (dec.).
(d) .Diese Verbindung wurde mit Natriumniethanthiolat in
Methanol bei 0-5 0C umgesetzt und ergab die neue Verbindung
8-Methoxy-l-methyl-3-methylthiomethyl-U-chinolon,
Fp. 143-145 0C. " .
(e) Dieses Sulfid wurde.mit einer äquimolaren Menge 3-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan oxidiert und ergab
das entsprechende neue Sulfoxid e-Methoxy-l-methyl-S-methylsulfinylmethyl-4-chinolon,
Fp. 162-164 0C (umkristallisiert aus Ethylacetat, anschließend aus Ethylacetat:
Dichlormethan 10:4).
(f) Das Sulfid von (d) wurde mit 2 Moläquivalenten
3-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan oxidiert und ergab das entsprechende neue SuIfon S-Methoxy-l-methyl-S-methylsulfonylmethyl-4-chinolon,
Fp. 193-195 0C (aus industriellem niethylierten Alkohol). .
-/35
Die folgenden Reaktionen wurden wie in Beispiel 10 beschrieben durchgeführt.
(a) e-Fluor-if-hydroxychinolin wurde mit Formaldehyd in
wässrigem Natriumhydroxid umgesetzt und ergab die neue Verbindung e-Fluor-H-hydroxy-S-hydroxymethylchinolin,
Fp. 176-178 0C (aus Dichlormethan).
(b) Diese Verbindung wurde mit Dimethylsulfat in wässrigem Calciumhydroxid bei 20 C methyliert und ergab die neue Verbindung
8-Fluor-3-hydroxymethyl-l-methyl-»+-chinolon,.
Fp. 206-210 0C.
(c) Diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid in Dichlormethan umgesetzt und ergab die neue Verbindung 3-Chlormethyl-8-fluor-l-methyl-4-chinolon,
0,1 HCl, Fp. 230-233 0C.
CdJ Diese Verbindung wurde mit Natriummethanthiolat in Methanol bei 0 C umgesetzt und ergab die neue Verbindung
S-Fluor-l-methyl-S-methylthiomethyl-^-chinolon;
Fp. 165-167 0C (aus industriellem methylierten Alkohol).
(e) Dieses Sulfid wurde mit einer äquimolaren Menge 3-Chlorperbenzoesäure
in Dichlormethan oxidiert und ergab das entsprechende neue Sulfoxid 8-Fluor~l-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolon,
Fp. 170-172 0C (aus industriellem methylierten Alkohol). .
(f) Das Sulfid von (d) wurde mit 2 Moläquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure
in Dichlormethan oxidiert und ergab das entsprechende neue Sulfon 8~Fluor-l-methyl-3-methylsulfonyl-.
methyl-%-chiriolon, Fp. 236-238 0C.
-/36
(a) Ein Gemisch aus 4,2 g if-Hydroxy-7-methylthiochinolin,
8,2 g Natriummethansulfinat, 9,0 ml 37%igem wässrigen
Formaldehyd, 2,85 ml Triethylamin, 130 ml industriellem
methylierten Alkohol und 50 ml Wasser wurde gerührt und unter Rückfluß 96 Stunden gekocht. Das Gemisch wurde auf
Raumtemperatur abgekühlt und abfiltriert. Der Rückstand wurde "mit heißem,industriellem methylierten Alkohol ausgewaschen
und ergab die neue Verbindung 4-Hydroxyr4-methylsulfonylmethyl-7-methylthioquinolin,
Fp. 290-292 0C.
(b) Diese Verbindung wurde mit Dimethylsulfat in wässrigem
Tetrahydrofuran (50% Vol./Vol.) bei 20 0C methyliert und
ergab die neue Verbindung l-Methyl-3-methylsulfonylmethyl-7-methylthio-4-chinoloi
methylierten Alkohol).
methylierten Alkohol).
7-methylthio-4-chinolon, Fp. 243-245 0C (aus industriellem
Die folgenden Reaktionen wurden wie in Beispiel 10 beschrieben
durchgeführt.
(a) 4-Hydroxy-6-methylchinolin wurde mit Formaldehyd in
wässrigem Natriumhydroxid bei 40-45 0C 60 h lang umgesetzt
und ergab die neue Verbindung 4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-6-methylchinolin,
Fp. 188-189 0C (dec).
-/37
(b) Diese Verbindung wurde mit Dimethylsulfat in wässrigem Kaliumhydroxid bei Raumtemperatur methyliert und ergab die
neue Verbindung S-Hydroxymethyl-ljB-dimethyl-H-chinolon,
Fp. 171-173 0C (aus industriellem methylierten Alkohol:
Ethylacetat).
(c) Diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid in-D'ichlorine than* umgesetzt und ergab die neue Verbindung 3-Chlormethyl-l^-dimethyl^-chinolonhydrochlorid,
Fp. 215-224 °C.
(d) Diese Verbindung wurde mit Natriummethanthiolat in
Methanol bei 0-5 0C umgesetzt. Das Reaktionsgemische wurde
in Wasser gegossen, der Feststoff mit industriellem methylierten Alkohol gekocht, abgekühlt und abfiltriert. Das
Filtrat wurde konzentriert und ergab das neue 1,6-Dimethyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon,
Fp. 142-14 3 0C.
(e) Oxidation dieses Sulfids mit einer äquimolaren Menge
3-Chlorperbenzoesäure ergab das entsprechende neue Sulfoxid l96-Dimethyl-3-methylsulfinylinethyl-4-chinolon, .
Fp. 177-179 0C (aus Ethylacetat).
(f) Oxidation des Sulfids von (d) mit 2 Moläquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure ergab das entsprechende neue Sulfon
l,6-Dimethyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon9 Fp. 252-255
C (aus industriellem methylierten Alkohol).
-/38
(a) Zu einer gerührten Suspension von 10,0 g 4-Hydroxy-8-methylchinoiin
in 8,8 ml Triethylamin und 15 ml industriellem methylierten Alkohol wurden bei 0-5 0C 10,4 ml Methanthiol
und anschließend 14,2 ml 40%iger wässriger Formaldehyd zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und unter Rückfluß
30 h gekocht. 14,2 ml 40%iger wässriger Formaldehyd wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 8,8 ml
Triethylamin und 10,4 ml Methanthiol in 15 ml Ethanol gegeben, wobei die Temperatur unter 10 0C gehalten wurde. Die
erhaltene Lösung wurde zu dem obigen Reaktionsgemisch gegeben, das Gemisch wurde gerührt und unter Rückfluß 20 h
gekocht. Das Gemisch blieb zum Abkühlen über Nacht stehen. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde durch Abfiltrie-ren
gesammelt und ergab die neue Verbindung 4-Hydroxy-8-methy1-3-methylthiomethylchinolin,
Fp. 226-228 °C.
(b) Zu einer gerührten Lösung von 2,0 g dieser Verbindung
in 80 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von
4,0 g 85%iger 3-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Dichlormethan
gegeben. Der feste Niederschlag wurde durch Abfiltrieren gesammelt,,
mit Diethylether ausgewaschen und getrocknet und ergab die neue Verbindung 4-Hydroxy-8-methy1-3-methylsulfonylmethylchinolin,
Fp. 274-276 0C (dec).
-/39
(c) Zu einer Suspension von 1,92 g dieses SuIfons und
2,11 g Kaliumcarbonat in 100 ml 2-Butanon wurden 1,08 ml Dimethylsulfat gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß
16 h gekocht und heiß abfiltriert. Man ließ das Filtrat
zum Abkühlen stehen; es ergab das neue kristalline Produkt !,e-Dimethyl-S-methylsulfonylmethyl-H-chinolon,
Fp. 244-246 0C.
(a) Das neue Zwischenprodukt 7-Ethyl-4-hydroxychinolin
wurde wie folgt hergestellt.
Ein Gemisch aus 121 g 3-Ethylanilin und 2 3Og Diethylethoxymethylmalonat
wurde im Dampfbad bei 95-100 0C ;
lh gerührt, zu diesem Zeitpunkt war die Ethylalkoholentwicklung
beendet. Das Gemisch wurde auf -60 0C abgekühlt und der Feststoff mit Petrolether (Kp. 40-60 0C) trituriert.
Die Flüssigkeiten wurden von dem Festprodukt abdekantiert und bei Erwärmen auf Raumtemperatur erhielt man das neue
Diethyl(3-Ethylanilino)-methylenmalonat als öl.
Eine Lösung von 50 g dieses Öls in 90 ml Diphenylether mit einer Temperatur von 60-80 0C wurde innerhalb von 30 min
zu 420 ml unter.Rückfluß gehaltenem Diphenylether gegeben.
Das Gemisch wurde weitere 30 min unter Rückfluß gehalten, dann ließ man es auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch
-/40
- UO - .
wurde mit einer gleichen Menge Petrolether (Kp. 60-80 0C)
verdünnt, der bräunliche Feststoff wurde gesammelt, mit
weiterem Petrolether ausgewaschen und getrocknet und ergab das neue Ethyl V-Ethyl-U-hydroxychinolin-S-carboxylat,
Fp..· 257-260 0C. .
Ein gerührtes Gemisch von Ethyl 7-Ethyl-4-hydroxychinolin-3-carboxylat
und 5 mol/1 wässriger Natriumhydroxidlösung
wurde zum Rückfluß erhitzt. Nachdem alle Feststoffe gelöst waren,wurde die Lösung weitere 30 min gekocht, abgekühlt,
und mit 30 ml Eisessigsäure auf pH 4,0 angesäuert. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser ausgewaschen, bis die
Waschlösungen neutral waren, dann wurde er getrocknet und ergab..die neue Verbindung 7-Ethyl^4-hydroxychinolin-3-carbonsäure,
Fp. 175-178 0C.
200,8 g 7-Ethyl-4-hydroxychinolin-3-carbonsäure wurden innerhalb
von 70 min portionsweise zu 1,64 Liter kochendem Diphenylether geigeben. Das gerührte Gemisch wurde auf Raumtemperatur
abgekühlt, ein gleiches Volumen Petrolether (Kp. 60-80 0C) wurde zugegeben. Der braune Feststoff wurde
gesammelt und aus Wasser umkristallisiert; dies ergab das neue 7-Ethyl-4-hydroxychinolin, Fp. 148-152 0C.
Die .folgenden Reaktionen wurden wie in Beispiel 10 beschrieben
durchgeführt.
(b) 7-Ethyl-4-hydroxychinolin wurde mit 40%igem wässrigen
Formaldehyd in wässrigem Natriumhydroxid ungesetzt und
ergab die neue Verbindung y-Ethyl-i-hydroxy-S-hydroxymethylchinolin,
Fp. 180-182 0C.
-Cc) Diese Verbindung wurde mit Dimethylsulfat methyliert
und ergab die neue Verbindung 7-Ethyl-l-methyl-3-hydroxymethyl-4-chinolon,
Fp. 147-148,5 0C (aus Ethylacetat),
(d) Diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid umgesetzt und ergab S-Chlormethyl^-ethyl-l-methyl-S-chinolon,
Fp. 136,5-148 0C (dec).
(e) Diese Verbindung wurde mit Natriummethanthiolat umgesetzt und ergab die neue Verbindung 7-Ethyl-l-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon,
Fp. 104-106 0C (aus industriellen! methylierten Alkohol).
(f) Dieses Sulfid wurde mit einer äquimolaren Menge 3-Chlorperbenzoesäure
oxidiert und ergab das neue Sulfoxid 7-Ethyl-l-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolon,
Fp. 144-146 0C (aus Ethylacetat).
(g) Das Sulfid von (e) wurde mit 2 Moläquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure oxidiert und ergab das neue Sulfon
7-Ethyl-l~methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon,
Fp, 172-174 0C (aus industriellem methylierten Alkohol).
• . -/42
Die folgenden Reaktionen wurden wie in Beispiel 10 beschrieben durchgeführt.
(a) 6-Chlor-4-hydröxychinolin wurde mit Formaldehyd in
wässrigem Natriumhydroxid 24 h bei 55 0C umgesetzt und ergab
die neue Verbindung B-Chlor-H-hydroxy-S-hydroxymethylchiriolin,
Fp. > 300 0C.
(b) Diese Verbindung wurde mit Dimethylsulfat in wässrigem Kaliumhydroxid bei Raumtemperatur methyliert und ergab die
neue Verbindung ö-Chlor-S-hydroxymethyl-l-methyl-H-chinolon,
Fp. 207-209 0C (aus industriellem methylierten Alkohol/Wasser)...
(c) Diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid umgesetzt und
ergab die neue Verbindung 6-Chlor-3~chlormethyl-l-methyl-4-chinolonhydrochlorid.
(d) Diese Verbindung wurde mit Natriummethanthiolat in
Methanol umgesetzt und ergab ein Rohprodukt, welches mittels Hochdruckflüssigchromatographie über Kieselgel gereinigt wurde,
als Eluationsmittel wurde Dichlormethan:Isopropanol
90:10 mit einer Fließgeschwindigkeit von 250 ml pro Minute verwendet. Man erhielt die neue Verbindung 6-Chlor-l-methyl-3-methylthiomethyl-U-chinolon,
Fp. 148-150 0C.
-/43
(e) Dieses Sulfid wurde mit einer äquimolaren Menge 3-Chlorperbenzoesäure oxidiert und ergab das neue Sulfoxid
-S-methylsulfinylmethy1-4-chinolon,
Fp. 217-219 0C.
(f) Das Sulfid von (d) wurde mit 2 Moläquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure oxidiert und ergab das neue Sulfon
6-Chlor-l-methyl-3~methylsulfonylmethy1-4-chinolon,
Fp. 237-239 °C (aus Ethylacetat).
Die folgenden Reaktionen wurden wie in Beispiel 10 beschrieben durchgeführt. .
(a) e-Chlor-H-hydroxychinolin wurde mit Formaldehyd in
wässrigem Natriumhydroxid umgesetzt und ergab' die neue Verbindung e-Chlor-U-hydroxy-S-hydroxymethylchinolin,
Fp. > 300 0C (aus Methanol).
(b) Diese Verbindung wurde durch Kochen unter Rückfluß mit
Dimethylsulfat und Kaliumcarbonat in 2-Butanon methyliert. Man erhielt dabei die neue Verbindung 8-Chlor-3-hydroxy- .
methyl-1-methy1-4-chinolon, Fp. 182-184 0C (aus Methanol/
Wasser). ■
(c) Diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid in Dichlormethan
umgesetzt und ergab die neue Verbindung 8-Chlor-3-, chlormethyl-1-methyl-^-chinolonhydrochlorid.
-A4
138121
(d) Diese Verbindung wurde mit Natriununethanthiolat in Methanol umgesetzt und ergab die neue Verbindung 8~Chlorl-methyl-3-methylthiomethyl-U-chinolon,
Fp. 146-148 0C (aus Ethylacetat).
(e) Dieses Sulfid wurde mit einer äquimolaren Menge
3-Chlorperbenzoesäure oxidiert und ergab das neue Sulfoxid 8-Chlor-1-methy1-3-methylsulfinylmethy1-4-chinolon,
Fp. 156-158 0C (aus Ethylacetat). ■
(f) Das Sulfid von Cd), wurde mit 2 Mo!äquivalenten
3-Chlorperbenzoesäure oxidiert und ergab das neue SuIfon
e-Chlor-l-methyl-S-methylsulfonylmethyl-H-chinolon,
Fp. 225-227 0C (aus industriellem methylierten Alkohol).
Die folgenden Reaktionen wurden wie in Beispiel 10 beschrie ben durchgeführt.
(a) 7-Brom-H-hydroxychinolin wurde mit Formaldehyd in wässrigem
Natriumhydroxid umgesetzt, und ergab die neue Verbindung 7-Brom-4-hydroxy-3-hydroxymethylchinol'in, Fp.
> 300 0C.
(b) Diese Verbindung wurde mittels Kochen unter Rückfluß
mit Dimethylsulfat und Kaliumcarbonat in 2-Butanon methyliert.
Man erhielt die neue Verbindung 7-Brom-3-hydroxyme-
-/45
ο thyl-l-jnethyl-4-chinolon, Fp.
> 300 C (aus industriellem methylierten Alkohol).
(c) Diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid in Dichlorine
than umgesetzt und ergab die neue Verbindung 7-Brom-3-chlormethy1-1-methy1-4-chinolonhydrochlorid.
(d) Diese Verbindung wurde mit Natriummethanthiolat in Methanol umgesetzt und ergab ein Rohprodukt, das mittels
Säulenchromatographxe über Kieselgel gereinigt wurde, als Eluationsmittel wurde. Dichlormethan!industrieller methylierter
Alkohol 9:1 verwendet, darauf folgte Säulenchromatographxe über Kieselgel mit Ethylacetat als Eluationsmittel.
Dies ergab die neue Verbindung 7-Brom-l-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon,
Fp. 168-170 0C.
(e) Dieses Sulfid wurde mit einer, äuqimolaren Menge
3-Chlorperbenzoesäure oxidiert und ergab das neue Sulfoxid
7-Brom-l-methyl-3i!-niethylsulfinylmethyl-14-chinolon,
Fp. 2 04-207 0C (aus Isopropanol).
(f) Das Sulfid von (d) wurde mit 2 Moläquivalten 3-Chlorperbenzoesäure
oxidiert und ergab das neue Sulfon 7~Brom~l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinblon,
Fp. 243-245 0C (aus industriellem methylierten Alkohol).·
■/46
Die folgenden Reaktionen wurden wie in Beispiel 10 beschrieben durchgeführt.
(a) 7-tert.-Butyl-4-hydroxychinolin wurde mit Formaldehyd
in wässrigem Natriumhydroxid umgesetzt und ergab die-neue
Verbindung 7-tert.-Butyl-3-hydroxymethyl-4-hydroxychinolon,
Fp. > 300 0C. ·
(b) Diese Verbindung wurde durch Kochen unter Rückfluß mit
Dimethylsulfat und Kaliumcarbonat in 2-Butanon methyliert." Man erhielt die neue Verbindung 7-tert.-Butyl-3-hydroxymethyl-l-methyl-4-chinolon,
Fp. 146-149 0C (aus Toluol:Petrolether (Kp. 60-80 0C)).
(c) diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid umgesetzt und ergab die entsprechende neue 3-Chlormethyl-Verbindung. Diese
Verbindung wurde mit Natriununethanthiolat in Methanol umgesetzt und ergab ein Produkt, das mittels Säulenchromatographie
auf Kieselgel und Eluieren mit Ethylacetat gereinigt
wurde. Man erhielt die neue Verbindung 7-tert.-Butyl-1-methy1-3-methylthiomethyl-tf-chinolon,
Fp. 114-116 °C.
(d) Dieses· Sulfid wurde mit einer äquimolaren Menge 3-Chlorperbenzoesäure
oxidiert und ergab das neue Sulfoxid 7-tert.-Butyl-1-me thy l-S-methylsulfinylmethyl-tf-chinolon,
Fp. 166-168 0C (aus Ethylacetat).
-/47
(e) Das Sulfid von (c) wurde mit 2 Moläquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure oxidiert und ergab das neue SuIfon
7-tert.-Butyl-l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-lt-chinolon,
Dp. 216-218 0C (aus Ethylacetat).
Das Ausgangsmaterial für die Zubereitung (a) wurde wie folgt hergestellt.
Ein Gemisch aus 6 7,6 g 3-tert.-Butylanilin und Diethylethoxymethylenmalonat
wurde im Dampfbad 3 h lang erhitzt, das gebildete Ethanol wurde abdestilliert. Das erhaltene gelbe
öl wurde in 200 ml Diphenylether gelöst und innerhalb von
einer halben Stunde zu 800 ml gerührtem Diphenylether mit einer Temperatur von 250-260 0C gegeben, das gebildete
Ethanol wurde abdestilliert. Das Gemisch wurde bei 250-260 0C eine halbe Stunde gerührt, dann ließ man es auf Raum-·
temperatur abkühlen und verdünnte es mit einem gleichen Volumen Petrolether (Kp. 60-80 0C). Der Niederschlag wurde durch
Abfiltrieren gesammelt und ergab die neue Verbindung Ethyl T-tert.-Butyl-^-hydroxychinolin-3-carboxylat,
Fp. 2 79-281 0C.
92g0 g dieser Verbindung wurden 3 h unter Rückfluß mit
900 ml wässriger Kaliumhydroxid-Lösung (10% Gew./Vol.) gekocht»
Das Gemisch wurde abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde gesammelt,
mit Wasser ausgewaschen und getrocknet und ergab die neue
-MB
Verbindung 7-tert.-Butyl-H-hydroxychinolin-3-carbonsäure,
Fp. 2.71 0C (dec).
75 g dieser Verbindung wurden decarboxyliert, indem man sie
im Verlauf einer halben Stunde zu 850 ml Diphenylether mit
260 0C gab. Nach einer, weiteren Stunde, bei der die Temperatur von 260 0C gehalten wurde, wurde das Gemisch auf
Raumtemperatur abgekühlt und mit einem gleichen Volumen Petrolether (Kp. 80-100 0C) verdünnt. Der Niederschlag wurde
gesammelt, getrocknet und aus industriellem methylierten
Alkohol:Wasser umkristallisiert, was die neue Verbindung 7-tert.-Buty 1-»+-hydroxychinolin, Fp. 207-209 0C, ergab.
Beispiel 24 ·
2,9 3 g Ethyljodid wurden zu einem gerührten Gemisch aus
1,9 3 g U-Hydroxy-S-methylsulfonylmethylchinolin, 2,3 g
Kaliumcarbonatanhydrid Und 80 ml 2-Butanon gegeben. Das
Gemisch wurde unter Rückfluß 24 h gekocht, das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Gemisch wurde mit 200 ml Wasser
verdünnt und blieb über Nacht stehen. Es wurde abfiltriert, das Filtrat wurde zur Trockne verdampft und ergab einen
weißen Feststoff. Dieser wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie über Kieselgel gereinigt, als Eluationsmittel
wurde Ethylacetat:Isopropanol 9:1 mit einer Fließgeschwindigkeit
von 200 ml pro Minute verwendet. Man erhielt die neue Verbindung l-Ethyl-S-methylsulfonylmethyl^-chinolon,
Fp. 162-164 0C. ' '
(a) Ein Gemisch aus 5,0 g 4-Hydroxy-3-hydroxymethylchinolin,
1,6 g Kaliumcarbonatanhydrid, 2,6 ml Propylbromid und 500 ml 2-Butanon wurde gerührt und unter Rückfluß 18 h
gekocht. Weitere 2 ml Propylbromid wurden zugegeben, und das Gemisch 23 h unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel
wurde verdampft, der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser behandelt und mit 5 mol/1 wässrigem Natriumhydroxid basisch
gemacht. Die Lösung wurde mit 4 χ 100 ml Dichlormethan extrahiert.
Der Extrakt wurde getrocknet und zu einem öl verdampft. Dieses öl wurde mit PetroletheriEthylacetat:
industriellem methylierten Alkohol 12:1:1 trituriert und ergab die neue Verbindung S-Hydroxymethyl-l-propyl-H-chino
lon, Fp. 88-91 0C.
Wie in Beispiel 10 beschrieben wurde diese Verbindung
nacheinander zu den folgenden neuen Verbindungen umgewandelt:
(b) S-Chlormethyl-l-propyl-tt-chinolon, Fp. 125-127 0C
(c) S-Methylthiomethyl-l-propyl-M-chinolon, als öl isoliert
(d) S-Methylsulfonylmethyl-l-propyl-i-chinolon, Fp. 144-116
0C (aus industriellem methylierten Alkohol).
-/50
Λ.: ^ --3738Τ27
(a) 14,2 g 4-Chlor-3-chlormethylchinolin wurden bei Raumtemperatur
zu einer gerührten Suspension von 7,3 g Natriummethansulf inat in 150 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch
wurde. 14 h bei Raumtemperatur, anschließend eine halbe Stunde bei 95-100 0C gerührt. Das Lösungsmittel wurde
auf die Hälfte des Volumens verdampft, zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben-. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt
und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde getrocknet,
über Holzkohle abfiltriert und verdampft. Der erhaltene Feststoff wurde mit Petrolether trituriert und ergab die
neue Verbindung 4-Chlor-3~methylsulfonylmethylchinolin, Fp. 202-204 0C.
(b) 2,5 g dieser Verbindung wurden zu methanolischem Natriummethoxid
(aus 0,25 g Natrium und 50 ml Methanol) gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß 2 h gekocht. Weiteres
Natriummethoxid (aus 0,25 g Natrium und 5 ml Methanol) wurde
zugegeben, und das Gemisch unter Rückfluß 4 h gekocht. Dieses Gemisch wurde über Nacht abgekühlt, dann mit 100 ml
Wasser verdünnt. Der feste Rückstand wurde gesammelt und getrocknet
und ergab das neue 4-Methoxy-3-methylsulfonylmethylchinolin,
Fp. 151-154 0C.
(c) 1,0 g der obigen Verbindung wurde eine Stunde in einem Ölbad bei 160 °C (öltemperatur) erhitzt. Nach dem-Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Produkt in'kochendem Methanol
. -/51
gelöst. Die heiße Lösung wurde über Holzkohle abfiltriert
und abgekühlt. Dies ergab das kristalline Produkt l-Methyl-3-inethylsulfonylmethyl-if-chinolon, Fp. 200-201 0C.
Beispiel 2 7 .
(a) Zu einer gerührten Lösung von 5,0 g 4-Chlor-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolin
in 300 ml Di chlorine than wurden 12,54 g Dimethylsulfat zugegeben. Die Lösung wurde H Tage
bei Raumtemperatur gerührt, dann auf die Hälfte, des Volumens eingedampft. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei
0-5 0C gekühlt, dann abfiltriert, und ergab die neue Verbindung
4-Chlor-l-methyl-:3-methylsulfonyljnethylchinoliniummethylsulfat,
Fp. 194-197 0C (dec). .
(b) 1,0 g dieser Verbindung wurde in 75 ml 10%igem wässrigen
Natriumbicarbonat gelöst, die Lösung wurde 45 min bei Raumtemperatur gehalten. Isolierung des Produkts durch Extraktion
mit Dichlormethan und Umkristallisation aus Methanol ergab l-Methyl-S-methylsulfonylmethyl-U-chinolon,
Fp. 202-204 0C.
Zu einer Lösung von 0,8 g S-Acetoxymethyl-l-methyl-H-chinolon
in 15 ml Aceton wurde eine Lösung von 0,53 g Natriummethansulfinat in 10 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde unter
Rückfluß 2H h gekocht. Weitere 0,14 g Natriummethansul-
-/52
finat wurden zugegeben» und das Gemisch unter Rückfluß 4h gekocht. Aus dem Gemisch wurde Aceton verdampft, was
die Abspaltung eines weißen Feststoffes verursachte,.der aus industriellem methylierten Alkohol umkristallisiert
. wurde-und l-Methyl-S-methylsulfonylmethyl-U-chinolon,
Fp. 195-19 7 0C, ergab.
2,0 g S-Chlormethyl-l-methyl-i-chinolonhydrochlorid wurden
innerhalb 1 min bei Raumtemperatur portionsweise zu einer gerührten Suspension von 5,0 g Natriummethansulfinat
in 70 ml wasserfreiem Dxmethylformamxd gegeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 16 h gerührt, dann zur
Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser trituriert, abfiltriert, das Filtrat wurde mit wässrigem
Natriumhydroxid basisch gemacht, anschließend mit 2 χ 50· ml
Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Magnesxumsulf atanhydrid getrocknet und verdampft und
ergaben das neue l-Methyl-S-methylsulfonylmethyl-i-chinolon,
Fp. 201-204 0C (aus Aceton).
Beispiel 30 .
(a) Wie in Beispiel 18 beschrieben wurde 4-Hydroxychinolin
mit 40%igem wässrigen Formaldehyd und Methanthiol in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt und ergab das neue
H-Hydroxy-a-methylthiomethylchinoixnjFp. 196-19 7 0C (aus.
-/53
Isopropanol).
(b) Eine Lösung von 3,92 g 85%iger 3-Chlorperbenzoesäure
in 100 ml Dichlormethan wurde bei 0-5 0C tropfenweise zu
einer gerührten Suspension von 4S4 g 4-Hydroxy-3-methylthiomethylchinolin
in 200 ml desselben Lösungsmittels gegeben. 500 ml Diethylether wurden zu der erhaltenen Lösung
gegeben, und das ausgefällte neue 4-Hydroxy-3-methylsulfinylmethylchinolin
wurde gesammelt und ohne weitere Reinigung verwendet.
(c) Zu einer gerührten Lösung von 4,4 g 4-Hydroxy-3-methylsulfinylmethylchinolin
und 1,6 8 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser wurde bei 0-5 0C 2,52-g Dimethylsulfat gegeben.
Die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 5 mol/1 wässriger Salzsäure neutralisiert. Der erhaltene
klebrige Feststoff wurde mit industriellem methylierten. Alkohol trituriert und ergab ein festes Produkt. Das Produkt
wurde mit Hochdruckflüssigchromatographie über Kieselgel gereinigt, als Eluationsmittel wurde IsopropanolrDichlormethan
95:5 mit einer Fließgeschwindigkeit von 200 ml pro Minute verwendet. Dieses Verfahren ergab das neue 1-Methyl-3-methylsulfinylmethyl-U-chinolon,
Fp. 94-96 0C.
(a) Ein Gemisch aus 2,9 g ^-Hydroxychinolin, 8,16 g Natrium-
-/54
methansulfinat, 4,5 ml 40%igem wässrigen Formaldehyd
und 70 ml Wasser wurde bei 95-100 0C 24 h gerührt. Weitere
5 ml Formaldehydlösung wurden zugegeben, und das Gemisch
wurde weitere 24 h bei 95-100 0C gerührt. Das Gemisch wurde
abgekühlt und abfiltriert und ergab das neue ^-Hydroxy-S-methylsulfonylmethylchinolin, Fp. 280-282 0C
(aus industriellem methylierten Alkohol:Wasser).
(b) 3,0 ml Dimethylsulfat wurden bei 5 0C zu einer gerührten
Lösung von 1,9 g U-Hydroxy-S-methylsulfonylmethylchinolin
und 1,4 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt, dann abfiltriert;
es ergab das neue l-Methyl-3-methylsulfonyl- ·
methyl-4-chinolon, Fp. 204-205 0C (aus Aceton).
Bei der Herstellung von Kapseln wird ein Gemisch aus gleichen Gewichtsanteilen von l-Methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon
und Calciumphosphat in harten Gelatinekapseln verkapselt, wobei jede Kapsel.10 mg Wirkstoff ent- ·
hält. ·
Bei der Herstellung von Tabletten wird das folgende Gemisch
trocken granuliert und in einer Tablettierungsmaschine gepresst, so daß Tabletten entstehen,.welche 10 mg Wirkstoff
W55
enthalten.
Wirkstoff Lactose Calciumphosphat Maisstärke
10 5 5 5
Beispiel 3H .
Bei der Herstellung von Kapseln wird ein Gemisch aus gleichen
Gewichtsanteilen von 7-Chlor-l-inethyl-3~niethylsulfinylmethyl-4-chinolon
und Calciumphosphat in harten Gelatinekapseln verkapselt, wobei jede Kapsel 10 mg Wirkstoff enthält..
Bei der Herstellung von Kapseln wird ein Gemisch aus gleichen
Gewichtsanteilen von y-Chlor-l-methyl-S-methylsulfonylmethyl-4-chinolon
und Calciumphosphat in harten Gelatinekapseln verkapselt, wobei jede Kapsel 10 mg Wirkstoff enthält.
Es werden Tabletten aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.
-756
Wirkstoff - 10,0
Lactose 78,5
Polyvinylpyrrolidon 5,0
Maisstärke · 15,0
Magnesiumstearat 1,5
Der Wirkstoff, die Lactose und ein Teil der Stärke werden
gemischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidon in Ethanol granuliert. Das Granulat wird mit dem Magnesiumstearat
und der restlichen Stärke gemischt, und das Gemisch wird in einer Tablettierungsmaschine zu Tabletten gepresst,
die 10 mg Wirkstoff enthalten.
Mit dem Verfahren von Beispiel 36 werden Tabletten hergestellt,
die jeweils 10 mg 7-Ethyl-l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-U-chinolon
enthalten. Die Tabletten werden in herkömmlicher Weise mit einer sich im Verdauungstrakt auflösenden
Beschichtung versehen, wozu eine Lösung von 20% Cellulose acetatphthalat und 3% Diethylphthalat in Ethanol:Dichlormethan
1:1 verwendet wird.
-/57
Bei der Herstellung von Suppositorien werden 15 Gewichtsanteile
Wirkstoff mit 1300 Gewichtsanteilen Triglyceridsuppositorienbase verarbeitet, und das Gemisch wird zu Suppositorien
geformt, welche jeweils 15 mg Wirkstoff enthalten.
Es werden wie in Beispiel 36 beschrieben Tabletten hergestellt, für die als Wirkstoff eines der folgenden Chinolone
verwendet wird;
(a) l-Methyl-S-methylsulfonylmethyl-^-chinolon,
(b) T-Chlor-l-methyl-S-methylsulfonylmethyl-^-chinolon,
(c) T-Fluor-l-methyl-S-methylsulfonylmethyl-^-chinolon,
(d) 1,y-Dimethyl-S-methylsulfonylmethyl-H-chinolon.
Ende der Beschreibung
Claims (20)
1. Chinolone der allgemeinen Formel
CH2S(O )iiCH
dadurch gekennzeichnet, daß η. · .^
Null, 1 oder 2, R1 Niedrigalkyl, und R_ Wasserstoff, · \r
Niedrigalkyl, Methoxy, Methylthio, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten. . .
2. Chinolone nach Anspruch 1, dadurch gek.ennzeichnet
, daß K.. Methyl bedeutet.
3. Chinolone nach Anspruch 2, dadurch ge kenn- ' ··
zeichnet , daß
3.1 η Null und R3 7-Chlor, oder
3.2 η 1 und. R3 7-Chlor oder 7-Trifluormethyl oder
7-Brom, oder ··.-.- 1»
■'■■■■ t
® (089) 988272 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850
988273 BERGSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) Swift Code; HYPO DE MM
82 74 TELEX: Bayet Vereinsbank München 453100 (BLZ 700202 70)
983310 0524560 BERQd Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)
3.3 η- 2 und R3 Wasserstoff, 7-Chlor, 7-Fluor, 7-Trifluormethyl,
7-Methyl oder 6-Fluor bedeuten.
4. Chinolone nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet.,
daß η 2 und R2 Wasserstoff, 7-Chlor,
.7-Fluor, 7-Trifluormethyl oder 6-Fluor bedeuten.
5; Chinolone nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
5.1 η Null und R3 7-Chlor, oder
5.2 η 1 und R3 7-Chlor oder 7-Tr i fluorine thy I oder.
7-Brom.bedeuten.
6. 1-Methyl-3-methyisulfonyImethy1-4-chinolon.
'"* ' 7.
7-Chlor-l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-H-chinol9n.
8. 7-Fluor-l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-H-chinolon.
9. l,7-Dimethyl-3-methylsulfonylmethyl-ι+-chinolon.
10. Therapeutische Zubereitungen, dadurch g. ekennzeichnet
, daß sie ein Chinolon der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel zusammen mit einem pharmazeutisch
verträglichen Träger enthalten.
11. Therapeutische Zubereitungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,· daß das
Chinolon der Definition nach Anspruch 3 entspricht.
12. Therapeutische Zubereitungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das
Chinolon der Definition nach Anspruch k oder 5 entspricht.
13. Therapeutische Zubereitungen nach einem der Ansprüche
10, 11 oder 12, dadurch g e k e η η ζ e i c h - · ·
net, daß sie in Einheitsdosen vorliegen.
14. Therapeutische Zubereitungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie in ·
Form von Tabletten, Kapseln oder Suppositorien vorliegen.
15. Therapeutische Zubereitungen nach einem der Ansprüche 10, 13 oder It, dadurch gekennzeichnet,
daß das Chinolon l-Methyl-3-methylsulfonylme-
•thyl-H-chinolon ist.
16= Verfahren zur Herstellung eines Chinolons der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel, worin η Null
oder 2 bedeutet, dadurch gekennzeich-
-A
net, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1 iind R- die in Anspruch 1 definierte Bedeutung
haben, und X eine Abspaltungsgruppe darstellt, mit dem Methanthiolatanxon oder dem Methansulfxnatanion umgesetzt
wird.
17. Verfahren zur Herstellung eines Chinolons der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel, worin η 1 öder 2 bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Chinolon der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel, worin η Null oder 1 bedeutet, oxidiert wird.
18. Verfahren zur Herstellung eines Chinolons der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel, worin η 2 bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß ein
Chinoliniumsalz der allgemeinen Formel
CH0SO0CH,
d. d 3
-/5
worin R1 und R3 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung
haben, Z eine Abspaltungsgruppe, und A~ ein Anion darstellen,
hydrolysiert wird.
19. Verfahren zur Herstellung eines Chinolons der in Anspruch
1 definierten allgemeinen Formel, worin .n 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
OR.
worin R. und R3 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung
haben, thermisch umgeordnet wird. . '
20. Verfahren zur Herstellung eines Chinolons der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel, worin η 1 oder 2 bedeutet,
dadurch gekennzeichnet s .daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
CH0S(O)nCH_ " .
worin R3 die in Anspruch 1 definierte Bedeutimg hat,
und η 1 oder 2 bedeutet, alkyliert wird.
-/6
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|---|---|---|---|
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| GB8118879 | 1981-06-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19813138121 Ceased DE3138121A1 (de) | 1980-09-26 | 1981-09-24 | Chinolone, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung in therapeutischen zubereitungen |
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Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT79031B (en) * | 1983-08-20 | 1986-08-22 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| EP0149519B1 (de) * | 1984-01-13 | 1990-06-27 | The Boots Company PLC | Verwendung von Chinolonen für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herzerkrankungen. |
| EP0172004B1 (de) * | 1984-08-15 | 1990-03-21 | The Boots Company PLC | Chinolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Präparate |
| GB8515209D0 (en) * | 1985-06-15 | 1985-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8515207D0 (en) * | 1985-06-15 | 1985-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8627698D0 (en) * | 1986-11-20 | 1986-12-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8726950D0 (en) * | 1987-11-18 | 1987-12-23 | Boots Co Plc | Chemical process |
| GB8804016D0 (en) * | 1988-02-22 | 1988-03-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3011994A1 (de) * | 1979-03-27 | 1980-10-16 | Boots Co Ltd | Chinolonverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittelzubereitungen, enthaltend diese chinolonverbindungen |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3121725A (en) * | 1960-07-18 | 1964-02-18 | Phillips Petroleum Co | N-heterocyclic sulfides, sulfoxides, sulfones, and n-oxides of said sulfoxides and sulfones |
| US3801644A (en) * | 1971-08-25 | 1974-04-02 | Warner Lambert Co | Substituted-o-hydroxy-omega-(methylsulfinyl)acetophenones and process for producing same |
| US3772301A (en) * | 1971-11-22 | 1973-11-13 | Warner Lambert Co | (4-substituted)4-(methylsulfinyl)methylcarbostyrils |
| GB2038825B (en) * | 1978-12-16 | 1983-02-09 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds substituted by heterocyclyl-alkyl-thio groups |
| US4343805A (en) * | 1978-12-16 | 1982-08-10 | John Wyeth & Brother Limited | Heterocyclic compounds |
| ZA801575B (en) * | 1979-03-27 | 1981-03-25 | Boots Co Ltd | Therapeutic agents |
| US4302360A (en) * | 1980-01-11 | 1981-11-24 | Agency Of Industrial Science & Technology | Catalyst for catalytic combustion of hydrogen |
-
1981
- 1981-09-02 IE IE2033/81A patent/IE51542B1/en unknown
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1983
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3011994A1 (de) * | 1979-03-27 | 1980-10-16 | Boots Co Ltd | Chinolonverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittelzubereitungen, enthaltend diese chinolonverbindungen |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| EHRHART-RUSCHIG: Arzneimittel, Bd.2, 1972, S.284 * |
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