DK152674B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-metyltiometyl-4-oxo-quinolonderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-metyltiometyl-4-oxo-quinolonderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK152674B DK152674B DK424781A DK424781A DK152674B DK 152674 B DK152674 B DK 152674B DK 424781 A DK424781 A DK 424781A DK 424781 A DK424781 A DK 424781A DK 152674 B DK152674 B DK 152674B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- general formula
- quinolone
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Description
i
DK 152674B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-metyltio-metyl-4-oxo-quinolonderivater med terapeutisk virkning som antihypertensive midler og den almene formel 5 11 ^J^CH2S(0)nCH3
R3--|| I
10 CH3 3 hvor n og R har de i krav 1 ' s indledning angivne betydninger. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne. Ifølge opfin-15 delsen fremstilles særlig hensigtsmæssigt den i krav 2 angivne forbindelse, der har høj effektivitet.
Det har vist sig at forbindelser med den almene formel I har værdifuld antihypertensiv virkning. Forbindelserne nedsætter blodtrykket når de indgives til hyperten-20 sive pattedyr.
Den terapeutiske aktivitet af forbindelserne med den- almene formel I er påvist ved forsøg på standard-laboratoriedyr. Sådanne forsøg indbefatter fx oral indgift af forbindelserne til en stamme af spontant hypertensive rot-25 ter.
En passende fraspaltelig gruppe ved den som udgangsmateriale i reaktion a) anvendte forbindelse II er fx klor, acetoxy eller +N(alkyl)3. Reaktionen med metalsulfinatan-ionen giver de forbindelser hvor n er 2. Hver af disse an-30 ioner tilvejebringes hensigtsmæssigt ved hjælp af et passende alkalimetalsalt, fx natriumsaltet. Reaktionen udføres på konventionel måde for sådanne reaktioner. Forbindelserne med den almene formel II er hidtil ukendte og kan fremstilles ved metoder der i og for sig er kendt til frem-35 stilling af lignende forbindelser.
Forbindelserne med den almene formel I, hvor n er tallet 1, kan i henhold til reaktion b) fremstilles ved
DK 152674B
2 oxydation af de tilsvarende forbindelser hvor n er 0. Tilsvarende kan forbindelser med den almene formel I, hvor n er tallet 2, fremstilles ved oxydation af de tilsvarende forbindelser hvor n er 0 eller 1. Disse oxydationer kan udføres på 5 konventionel måde for sådanne reaktioner, fx ved hjælp af en organisk persyre som oxydationsmiddel.
Forbindelser med den almene formel I, hvor n er 2, kan også fremstilles ved hydrolyse af et quinoliniumsalt med den under reaktion c) i krav 1 viste almene formel III.
10 En fraspaltelig gruppe Z kan fx være OR såsom OCH3, SR, halogen (Cl, Br), NH2, NHR, NR2, RS02, RSO eller ArS02 såsom toluen-p-sulfonyl/ R betegner en lavere alkylgrup-pe og Ar en arylgruppe. Hydrolysen kan udføres ved omsætning af forbindelsen med dén.-almene formel III med vand under neu-15 trale, sure eller basiske betingelser i afhængighed af arten af arten af den fraspaltelige gruppe.
Forbindelser med den almene formel III er hidtil ukendte og fremstilles ved alkylering af et quinolin med den almene formel
20 Z
/VVCH2S°2CH3 r3—L |T
IV
25
Anionen A er således hensigtsmæssigt en anion afledet af et alkyleringsmiddel, fx en hålogenid- eller metylsulfatanion.
Forbindelserne med den almene formel I, hvor n er tallet 30. 2, kan i henhold til reaktion d) fremstilles ved termisk af lejring af en forbindelse V som vist i krav 1. Omlejringen kan udføres ved opvarmning af forbindelsen med den almene formel V til en temperatur over smeltepunktet, eventuelt i nærværelse af en inert organisk væske som kan være opløsningsmiddel for 35 forbindelsen V.
Forbindelserne med den almene formel V er hidtil ukendte. De kan fremstilles ud fra det tilsvarende 4-klor-3-klormetyl-
DK 152674 B
3 quinolin ved omsætning med natriummetansulfinat til dannelse af det tilsvarende 4-klor-3-metylsulfonylmetylquinolin, efterfulgt af omsætning med natriummetoxyd NaOCH^ til dannelse af forbindelsen V.
5 Alle forbindelser med den almene formel I kan fremstil les ved alkylering af en forbindelse med den i krav 1 under reaktion e) viste almene formel VI. Reaktionen kan udføres ved omsætning af forbindelsen VI med et alkyleringsmiddel, fx dialkylsulfat eller et alkyljodid og på konventionel måde for 10 sådanne reaktioner.
Forbindelserne med den almene formel VI er hidtil ukendte.
Forbindelserne, med den almene formel VI, hvor n er tallet 2, kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen med den almene formel PH
15 RJ--
S VII
med formaldehyd og natriummetansulfinat i nærværelse af en 20 tertiær amin som fx triætylamin.
Forbindelser med den almene formel VI, hvor n er tallet 1, kan fremstilles ved oxydation af de tilsvarende forbindelser hvor n er 0. Sidstnævnte forbindelser kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel VII med formaldehyd 25 og natriummetantiolat i nærværelse af en tertiær amin som fx triætylamin.
Det vil forstås af de sagkyndige at gruppen CH^SO-i forbindelser med den foran definerede almene formel I, hvor n er tallet 1, indeholder et chiralcenter ved svovlatomet.
30 Som sådanne forbindelser eksisterer følgelig i to enantiomere former. Den foreliggende opfindelse sigter til fremstilling både af enantiomererne og af den racemiske blanding deraf.
Som nævnt ovenfor er den terapeutiske virkning af quino-lonerne med den almene formel I påvist ved forsøg som omfatter 35 oral indgift af forbindelserne til en stamme af spontant hypertensive rotter. Forsøgene udførtes på følgende måde.
DK 152674B
4
Forsøg
Der anvendtes hunrotter hørende til Aoki-Okamoto-stammen af spontant hypertensive rotter og med en vægt på 180-240 g. Rotterne inddeltes i grupper på fire og fastede en nat før indgift af testforbindelsen. Blodtrykket bestemtes på følgende 5 måde. Rotterne anbragtes i et skab der holdtes på 38°C og med halerne udragende gennem huller i skabet. Efter 30 minutter i skabet måltes blodtrykket ved hjælp af en oppustelig manchet anbragt omkring haleroden, og arteriepulsen konstateredes ved hjælp af en pneumatisk puls-transducer. Der påførtes manchetten 10 et tryk der var større end det ventede blodtryk, og dette tryk nedsattes langsomt. Det tryk i manchetten, ved hvilket arteriepulsen viste sig på ny, blev taget som blodtrykket. Rotterne fjernedes fra skabet og hver gruppe rotter fik oralt en "given dosis af testforbindelsen, indgivet som en opløsning eller sus- 15 pension i 0,25%s vandig karboxymetylcellulose. Foruden aflæsning af blodtrykket før indgivelsen af dosis blev der også målt 1,5 og 5,0 timer efter doseringen. En forbindelse blev anset som aktiv hvis den gåv en nedsættelse a blodtrykket på 20% eller mere ved det ene eller det .andet af disse tidspunkter. 20 Forbindelserne blev indledende afprøvet med en dosis på 90 mg/kg. Hvis de var aktive ved denne dosis, udførtes der et yderligere forsøg med en dosis på 30 mg/kg. Var de aktive også på dette niveau, udførtes der endnu'et forsøg med en dosis på 10 mg/kg. På denne måde bestemtes der en "tærskeldosis" ved 25 hvilken forbindelserne var aktive ved denne test. Forbindelser som er aktive ved en dosis på 90 mg/kg men inaktive ved en dosis på 30 mg/kg blev anset for at have en tærskeldosis for aktivitet på 30-90 mg/kg, og på tilsvarende måde blev forbindelser som var aktive ved 30 mg/kg, men ikke ved 10 mg/kg, 30 anset for at have en tærskeldosis på 10-30 mg/kg. Der opnåedes følgende resultater, hvor T står for tærskeldosis udtrykt i mg/kg:
DK 152674B
5
Tabel 1 --—- —— ——-· CH2S(0)nCH3 1H3
Forb. nr. n R^ T
1 2 H 10-30 10 2 1 7-C1 30-90 3 2 7-C1 10-30 4 1 7-CF3 30-90 5 2 7-CF3 30 6 2 7-F 30 15 7 2 6-F 30-90 8 2 7_CH3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 9 1 7-Br 30-90
Forbindelserne i tabellen har følgende relation til om-20 stående eksempler
Forb.nr. 123456789
Frst. ifølge eks. 1 45237689
Forbindelse nr. 1 er tillige fremstillet i henhold til 2 eksemplerne 10-14.
3
Ved terapeutisk anvendelse indgives de omhandlede quino- 4 lonforbindelser i form af konventionelle præparater såsom tablet 5 ter, kapsler, suppositorier og sterile injektionspræparater.
6
Indgiften kan være enteral eller parenteral; enteral og navn 7 lig oral indgift foretrækkes. En hensigtsmæssig dosis til be 8 handling af hypertension hos pattedyr, herunder mennesket, 9 er i almindelighed inden for området 0,1-100 mg/kg/døgn sæd 10 vanligvis 0,5-75 mg/kg/døgn og navnlig 1-50 mg/kg/døgn indgivet son enkeltdosis 11 eller i deldoser. Enhedsdosisformer indeholder sædvanligvis 1-500 mg, navnlig 5-500 mg af den virksomme forbindelse.
DK 152674 B
6
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses ved nogle eksempler hvor dele oq. procenter er vægtdele og vægtprocenter og hvor.blandinger af blandede opløsningsmidler anføres ved rumfanget. Nye forbindelser karakteriseredes 5 ved en eller flere af de følgende spektroskopiske teknikker: 1 13 Kærnemagnetisk resonans (H eller C ), infrarød og massespek-troskopi.Desuden udviste produkterne i eksemplerne tilfredsstillende elementæranalyse.
10
Eksempel 1 a) En opløsning af 9,48 g tionylklorid i 800 ml diklormetan sattes i løbet af 4 timer til en tilbagesvalingskogende sus-15 pension af 15,01 g finmalet 3-hydroxymetyl-l-metyl-4-quinolon i 200 ml diklormetan. Blandingen kogtes under tilbagesvaling i yderligere 1,5 timer, afkøledes til stuetemperatur og filtreredes og gav den hidtil ukendte forbindelse 3-klormetyl-l-metyl- 4-quinolon-hydroklorid med smp. 178-181°C. 12,71 g af denne 20 forbindelse sattes til en omrørt opløsning af natriummetantio-lat i metanol (116 ml indeholdende 0,109 mol NaSCH3) ved 0°C i løbet af 5 minutter. Den resulterende blanding fik lov til at varme op til stuetemperatur og holdtes der natten over. Blandingen afkøledes til 0°C og der tilsattes vand til dannel-25 se af en opløsning. Opløsningen neutraliseredes til pH 7,0 med fortyndet saltsyre og filtreredes. Metanol destilleredes fra filtratet og remanensen ekstraheredes med 3 x 50 ml diklormetan. De forenede ekstrakter tørredes over vandfrit magniumsulfat og inddampedes til et fast produkt. Produktet ren-30 sedes ved højtryks-væskekromatografi over silikagel og elue-ring med isopropanol/diklormetan 15:85 ved en strømningshastighed på 300 ml pr. minut. Samme opløsningsmiddel brugtes til påføring af produktet på silikagelen. På denne måde vandtes den hidtil ukendte forbindelse l-metyl-3-metyltiometyl-35 4-quinolon med smp. 118-120°C.
DK 152674 B
7 b) Til en omrørt opløsning af 1,3 g l-metyl-3-metyltiometyl- 4-quinolon i 60 ml diklormetan ved -20°C sattes der en opløsning af 2,75 g 85%s 3-klorperbenzoesyre i 85 ml diklormetan i løbet af 20 minutter. Den omrørte opløsning fik lov til at 5 varme op til stuetemperatur og omrørtes'derefter i yderligere en periode på 1' time. Opløsningen ekstraheredes med mættet vandigt natriumbikarbonat indtil den var fri for persyre. Den organiske fase tørredes over vandfrit magniumsulfat og inddampedes til et fast produkt. Dette krystalliseredes fra acetone 10 og gav den hidtil ukendte forbindelse l-metyl-3-metylsulfonyl-metyl-4-quinolon med smp. 203-205°C.
Eksempel 2 3_5 a) 4,7 g 3-klormetyl-l-metyl-7-trifluormetyl-4-quionolon- hydroklorid sattes til en omrørt opløsning af natriummetantio-lat i metanol (16 ml indeholdende 0,039 mol NaSMe) ved 0°C i løbet af 5 minutter. Den resulterende blanding fik lov til at varme op til stuetemperatur og udhældtes derefter i 100 nil 20 vand. Det resulterende bundfald opsamledes, tørredes og krystalliseredes fra diklormetan/petroleumsæter (kogepunkt 60-80°C) til den hidtil ukendte forbindelse l-metyl-3-metyltiometyl-7—tri-fluormetyl-4-quinolon med smp. 182-184°C.
b) Udgangsmaterialet for dette produkt fremstilledes på 25 følgende måde:
En blanding af 30,0 g 4-hydroxy-7-fcrifluormetylquinolin, 36 ml 40%s vandig formaldehydopløsning og 250 ml 1M vandig natriumhydroxydopløsning omrørtes ved 40-50°C i 8 timer. Det faste produkt opsamledes og tørredes og gav den hidtil ukendte 30 forbindelse 4-hydroxy-3-hydroxymetyl-7-trifluormetylquinolin med smp. 302-304°C.
24,4 g dimetylsulfat sattes i løbet af 5 minutter til en omrørt opløsning af 23,6 g 4-hydroxy-3-hydroxymetyl-7-tr.i-fluormetylquinolin og 16,3 g kaliumhydroxyd i en blanding af 35 50 ml vand og 50 ml tetrahydrofuran ved stuetemperatur. Efter omrøring i yderligere 3 timer ved denne temperatur opsamledes det faste produkt. Filtratet ekstraheredes med 3 x 200 ml diklormetan. De forenede ekstrakter tørredes over vandfrit mag-
DK 152674 B
8 niumsulfat og inddampedes til yderligere et udbytte af det faste .stof. De forenede faste stoffer rensedes ved højtryks-væskekro-matografi over silikagel under eluering med isopropanol/diklor-metan 10:90 ved en strømningshastighed på 200 ml pr. minut.
5 Samme opløsningsmiddel brugtes til påføring af produktet på silikagel. På denne måde vandtes den hidtil ukendte forbindelse 3- hydroxymetyl-l-metyl-7-trifluormetyl-4-quinolon med smp. 172-175°C.
En opløsning af 2,32 g tionylklorid i 100· ml diklormetan 10 sattes i løbet af 1,5 timer til en tilbagesvalingskogende suspension af 5,0 g finmalet 3-hydroxymetyl-l-metyl-7-trifluormetyl- 4- quinolon i 200 ml diklormetan. Opløsningen kogtes under tilbagesvaling i yderligere en halv time og inddampedes derefter til tørhed under nedsat tryk og gav den hidtil ukendte forbin-15 delse 3-klormetyl-l-metyl-7-trifluormetyl-4-quinolon-hydroklorid med smp. 182-189°C.
c) Til en omrørt opløsning af 6,5 g l-metyl-3-metyltiometyl- 7-trifluormetyl-4-quinolon i 150 ml diklormetan ved -10°C sat-20 tes der en opløsning af 4,2 g 85%s 3-klorperbenzoesyre i 90 ml diklormetan i løbet af 30 minutter. Opløsningen ekstraheredes med mættet vandigt natriumbikarbonat indtil den var fri for persyre. Den organiske fase tørredes over vandfrit magniumsulfat og inddampedes til et fast produkt. Dette krystalliseredes fra 25 ætylacetat/diklormetan og gav den hidtil ukendte forbindelse l-metyl-3-metylsulfinylmetyl-7-trifluormetyl-4-quinolon med smp. 208-210°C.
Eksempel 3 30 a) Til en omrørt opløsning af 7,8 g l-metyl-3-metyltiometyl- 7-trifluormetyl-4-quinolon i 150 ml diklormetan ved stuetemperatur sattes der en opløsning af 11,3 g 85%s 3-klorperbenzoesyre i 100 ml diklormetan i løbet af 3 minutter. Efter omrøring ved 35 denne temperatur i yderligere en periode på 1 time ekstraheredes opløsningen med mættet vandigt natriumbikarbonat indtil den var fri for persyre. Den organiske fase tørredes over vandfrit
DK 152674 B
9 magniumsulfat og inddampedes til et fast produkt. Dette krystalliseredes fra en blanding af industriel metyleret ætanol og diklormetan til den hidtil ukendte forbindelse l-metyl-3-metyl-sulfonylmetyl-7-trifluormetyl-4-guinolon med smp. 240-242°C.
5 b) På lignende måde som beskrevet i eksempel 2 behandledes 7 -k lor - 4 - hydroxy- 3-hydroxymetylquinolin' med dimetylsulfat til dannelse af den hidtil ukendte forbindelse 7-klor-l-metyl-3-hydroxymetyl-4-quinolon med smp. 204-206°C (fra industriel 10 metyleret ætanol). Omsætning af dette produkt med tionylklorid gav 7-klor-3-klormetyl-l-metyl-4-quinolon-hydroklorid, smp. 205-207°C, der omsattes med natriummetantiolat og gav den hidtil ukendte forbindelse 7-klor-l-metyl-3-metyltiometyl-4=quin.o-lon med smp. 163-164°C (fra industriel metyleret ætanol).
15 c) På lignende måde som beskrevet i eksempel 2(c) oxyderedes 7-klor-l-metyl-3-metyltiometyl-4-quinolon med 3-klorperbenzoe-syre til den nye forbindelse 7-klor-l-metyl-3-metylsulfinylmetyl- 4-quinolon med smp. 180-181°C fra diklormetan/petroleumsster 20 (kogepunkt 60-80°C).
Eksempel 5 På lignende måde som beskrevet i eksempel 3 oxyderedes 25 7-klor-l-metyl-3-metyltiometyl-4-quinolon med 3-klorperbenzoe-syre til den nye forbindelse 7~klor-l~metyl-3-metylsulfonyX“ metyl-4-quinolon med smp. 215-216°C fra ætanol.
Eksempel 6 30 a) På lignende måde som beskrevet i eksempel 3 oxyderedes 6-fluor-l-metyl“3-metyltiometyl“4-quinolon med 3-klorperbenzoe-syre til den nye forbindelse 6-fluor--l-metyl~3-metylsulfonyl-= metyl-4-quinolon med smp. 200-205°C fra industriel metyleret 35 ætanol.
b) Udgangsmaterialet for denne fremstilling fremstilledes på lignende måde som den der er beskrevet i eksempel 2.
DK 152674B
10 6-Fluor-4-hydroxyquinolin omsattes med 40%s formaldehyd i vandig natriumhydroxydopløsning til den hidtil ukendte forbindelse 6-fluor-4-hydroxy-3-hydroxymetylquinolin med smp. 310-315°C. Produktet metyleredes med dimetylsdlfat og gav den 5 nye forbindelse 6-fluor-l-metyl-3-hydroxymetyl-4-quinolon med smp. 209-212°C. Omsætning af dette produkt med tionylklorid og derpå natriummetantiolat gav den nye forbindelse 6-fluor-l-metyl-3-metyltiometyl-4-quinolon med smp. 114-116°C fra industriel metyleret ætanol.
10 c) Sulfidet oxyderedes med en molær mængde af 3-klorper- benzoesyre i diklormetan ved -20 til -30°C på lignende måde som beskrevet i eksempel 4 og gav det tilsvarende, hidtil ukendte sulfoxyd 6-fluor-l-metyl-3-metylsulfinylmetyl-4-quinolon med smp. 154-156°C (fra industriel metyleret ætanol).
15
Eksempel 7 a) En blanding af 91,5 g 7-fluor-4-hydroxyquinolin (indeholdende noget 5-fluorisomer), 666 ml 1,0 N vandigt natrium- 20 hydroxyd og 91,5 ml 37%s vandigt formaldehyd omrørtes ved 35-37°C i 5,5 timer. Der tilsattes en yderligere portion på 91,5 ml 37%s vandigt formaldehyd og omrøringen fortsattes i 64 timer. Det faste produkt opsamledes ved filtrering og sattes til 600 ml vand og blandingen syrnedes til pH 4,0 med koncentreret 25 saltsyre. Den faste remanens opsamledes, vaskedes med vand og tørredes og gav den hidtil ukendte forbindelse 7-fluor-4-hydroxy- 3-hydroxymetylquinolin med smp. 295-300°C (indeholdende noget 5-fluorisomer). Yderligere et produkt med smp. 295-300°C vandtes fra det alkaliske filtrat af reaktionsblandingen ved syrning 30 til pH 4,0 med koncentreret saltsyre, og forenedes med dét første produkt.
b) Dette forenede produkt blandedes med 1300 ml vand, 17,3 g kaliumhydroxyd og 35 ml dimetylsulfat. Blandingen omrørtes ved 25°C i 17 timer og gjordes derefter basisk med 5N vandigt kaliumhydroxyd 35 Remanensen opsamledes, vaskedes med vand, tørredes og krystalliseredes fra industriel metyleret ætanol og gav den nye forbindelse 7-fluor-3-hydroxymetyl-l-metyl-4-quinolon med smp. 219-222°C.
DK 152674 B
11 c) Denne forbindelse omsattes med tionylklorid på lignende måde som beskrevet i eksempel 2 til frembringelse af 3-klormetyl- 7-fluor-l-metyl-4-quinolon med smp. 169-171°C.
d) 20,7 g af denne forbindelse sattes i løbet af 10 minutter 5 til en omrørt opløsning .af natriummetantiolat i metanol (fra 10 ml metantiol og 280 ml (0,64 M) metanolisk natriummetoxyd) ved 10°C. Blandingen omrørtes ved 20°C i 1 time og udhældtes derefter i 700 ml vand. Bundfaldet opsamledes og krystalliseredes fra industriel metyleret ætanol og gav den hidtil ukendte 10 forbindelse 7-fluor-l-metyl-3-metyltiometyl-4-quinol0n med smp. 167-169°C.
e) Sulfidet oxyderedes med en ækvimolær mængde 3-klorperben-zoesyre på lignende måde som beskrevet i eksempel 1 og gav det tilsvarende hidtil ukendte sulfoxyd 7-fluor-l-metyl-3-metylsulfiny] 15 metyl-4-quinolon med smp. 179-180°C (fra industriel metyleret ætanol).
f) Sulfidet fra d) oxyderedes med 2 molækvivalenter 3-klorperbenzoesyre på lignende måde som beskrevet i eksempel Kc) og gav den tilsvarende, hidtil ukendte sulfon 7-fluor-1- 20 metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-quinolon med smp. 212-215°C (fra industriel metyleret ætanol).
Eksempel 8 a) Til en opløsning af 2,63 g 7-.metyl-4-hydroxyquinolin 25 i 55 ml vand sattes der 3,5 ml 37%s vandigt formaldehyd, 6,39 g natriummetansulfinat og 4 ml triætylamin. Blandingen opvarmedes under omrøring på et dampbad i 50 timer, afkøledes til stuetemperatur og filtreredes. Den. faste remanens vaskedes med vand og tørredes til frembringelse af den hidtil ukendte forbindel-30 se 4-hydroxy-7-metyl-3-metylsulfonylmetylquinolin med smp. 285-290°C.
b) 3,0 g af dette produkt opløstes i 22 ml vandigt kalium-hydroxyd indeholdende 1,91 g KOH. Der tilsattes 1,7 ml dimetyl-sulfat og blandingen omrørtes i 16 timer ved stuetemperatur.
35 Det udfældede faste stof opsamledes ved filtrering, vaskedes 9 med vand, tørredes og krystalliseredes fra industriel metyle-
DK 152674B
12 ret ætanol. Produktet vaskedes med diætylæter og gav den hidtil ukendte forbindelse 1,7-dimetyl-3-metylsulfonylmetyl-4-quinolon med smp. 193-195°C.
5 Eksempel 9 På lignende måde som beskrevet i eksempel 7 udførtes følgende reaktioner.
a) 7-Brom-4-hydroxyquinolin omsattes med formaldehyd i 10 vandigt natriumhydroxyd til dannelse af den nye forbindelse 7-brom-4-hydroxy-3-hydroxymetylquinolin med smp. >300°C.
b) Denne forbindelse metyleres ved kogning under tilbagesvaling med dimetylsulfat og kaliumkarbonat i 2-butanon. Der vandtes den nye forbindelse 7-brom-3-hydroxymetyl-l-metyl-4- 15 quinolon med smp. >300°C (fra industriel metyleret ætanol).
c) Denne forbindelse omsattes med tionylklorid i diklor-metan til den nye forbindelse 7-brom-3-klormetyl-l-metyl-4-quinolon-hydroklorid.
d) Denne forbindelse omsattes med natriummetantiolat i 20 metanol til dannelse af et råprodukt som rensedes ved søjlekromatografi over silikagel og eluering med diklormetan/industriel metyleret ætanol 9:1 efterfulgt af søjlekromatografi over silikagel under eluering med ætylacetat. Dette gav den nye forbindelse 7-brom-l-metyl-3-metyltiometyl-4-quinolon med smp. 168-170°C.
25 e) Dette sulfid oxyderedes med en ækvimolær mængde 3-klor-perbenzoesyre til den nye sulfoxyd 7-brom-l-metyl-3-metylsul-finylmetyl-4-quinolon med smp. 204-207°C (fra isopropanol).
f) Sulfidet fra d) oxyderedes med 2 molækvivalenter 3-klor- perbenzoesyre til den nye sulfon 7-brom-l-metyl-3-metylsulfonyl-30 metyl-4-quinolon med smp. 243-245°C (fra industriel metyleret ætanol).
DK 152674B
13
Eksempel 10 a) 14,2 g 4-klor-3-klormetylquinolin sattes til en anrørt suspension af 7,3 g natriummetansulfinat i 150 ml dimetylformamid ved stuetemperatur. Blandingen omrørtes i 14 timer ved stuetemperatur og derefter i en halv time ved 95-100°C. Opløsningsmidlet 5 inddampedes til det halve rumfang og der sattes vand til resten. Det resulterende faste produkt opsamledes og opløstes i diklor-metan. Opløsningen tørredes, filtreredes fra trækul og inddampedes.. ^Det resulterende faste stof tritureredes med petroleumssater og gav den hidtil ukendte forbindelse 4-klor-3-metylsulfonylmetyl-10 quinolin med smp. 202-204°C.
b) 2,5 g af denne forbindelse sattes til metanolisk natriummet oxyd (fra 0,25 g natrium og 50 ml metanol) og blandingen kogtes under tilbagesvaling i 2 timer. Der tilsattes yderligere natriummetoxyd (fra 0,25 g natrium og 5 ml metanol) og blandingen 15 kogtes under tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen fik lov til at afkøle natten over og fortyndedes derefter med 100 ml vand.
Den faste remanens opsamledes og tørredes og gav den hidtil ukendte forbindelse 4-metoxy-3-metylsulfonylmetylquinolin med smp. 151-154°C.
20 c) 1,0 g af ovennævnte forbindelse opvarmedes i et oliebad til 160°C (oliens temperatur) i 1 time. Efter afkøling til stuetemperatur opløstes produktet i kogende metanol o Den varme opløsning filtreredes med trækul og fik lov til at køle. Dette gav det krystallinske produkt l-metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-quinolon 25 med smp« 200-201°C.
Eksempel 11 a) Til en omrørt opløsning af 5,0 g 4-klor-3-metylsulfonyl= 30 metyl-4-quinolon i 300 ml diklormetan sattes der 12,54 g dimetyl-sulfat. Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 4 dage og inddampedes derefter til det halve rumfang. Den resulterende blanding afkøledes til 0-5°C natten over og filtreredes, hvorved der fremkom en ny forbindelse 4-klor-l-metyl-3-metylsulfonyl-35 metylquinolinium-metylsulfonat, smp. 194-197°C (sønderdeling).
hl 1 .(1 σ af df»nne» f nrhi nd<=>lsf=> nnlrtfifes i ml 1 Ω%κ van di af
DK 152674 B
14 natriumbikarbonat og opløsningen holdtes på stuetemperatur i 45 minutter. Isolering af produktet ved ekstraktion med di-klormetan og omkrystallisation fra metanol gav l-metyl-3-metyl-sulfonylmetyl-4-quinolon med smp. 202-204°C.
5
Eksempel 12
Til en opløsning af 0,8 g 3-acetoxymetyl-l-metyl-4-quino-lon i 15 ml acetone sattes der en opløsning af 0,53 g natrium-10 metansulfinat i 10 ml vand. Blandingen kogtes under tilbagesvaling i 24 timer. Der tilsattes yderligere 0,14 g natriummetan-sulfinat og blandingen kogtes under tilbagesvaling i 4 timer. Acetone afdampedes fra blandingen, hvilket bevirkede udskillelse af et hvidt fast stof som omkrystalliseredes fra industriel 15 metyleret ætanol til l-metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-quinolon, smp. 195-197°C.
Eksempel 13 20 2,0 g 3-klormetyl-l-metyl-4-quinolon-hydroklorid sattes portionsvis i løbet af 1 minut til en omrørt suspension af 5,0 g natriummetansulfinat i 70 ml vandfri dimetylformamid ved stuetemperatur. Blandingen omrørtes ved denne temperatur i 16 timer og inddampedes derpå til tørhed. Remanensen tritureredes med 25 50 ml vand og filtreredes, filtratet gjordes basisk med vandigt natriumhydroxyd og ekstraheredes derefter med 2 x 50 ml diklor-metan. De forenede ekstrakter tørredes over vandfrit magniumsulfat og inddampedes til den nye forbindelse l-metyl-3-metylsulfo-nylmetyl-4-quinolon med smp. 201-204°C (fra acetone).
30
Eksempel 14 a) En blanding af 2,9 g 4-hydroxyquinolin, 8,16 g natriummetansulfinat, 4,5 ml 40%s vandigt formaldehyd og 70 ml vand 35 omrørtes ved 95-100°C i 24 timer. Der tilsattes yderligere 5 ml •formaldehydopløsning og blandingen omrørtes ved 95-100°C i endnu 24 timer. Blandingen afkøledes og filtreredes og gav den nye forbindelse 4-hydroxy-3-metylsulfonylmetylquinolin med smp. 280-282°C (fra industriel metyleret ætanol/vand).
DK 152674B
15 b) 3,0 ml dimetylsulfat sattes til en omrørt opløsning af 1,9 g 4-hydroxy-3-metylsulfonylmetylquinolin og 1,4 g kalium-hydroxyd i 20 ml vand ved 5°C. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer og filtreredes derefter, hvorved der fremkom 5 den nye forbindelse l-metyl-3-metylsulfonylmetyl-4-quinolon med smp. 204-205°C {fra acetone).
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-metyltio- metyl-4-oxo-quinolonforbindelser med den almene formel 0 CH2S(0)nCH3
5. I || RH- I \A^ 1 ch3 10 3 . hvor n er tallet 1 eller 2 og R , såfremt n = 1, betegner 7-klor, 7-brom eller 7-trifluormetyl, eller, såfremt n = 2, betegner hydrogen, 7-klor, 7-fluor- 7-trifluormetyl, 7-metyl eller 6-fluor, 15 kendetegnet ved at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel 0 r3_Γ i
20. J CH3 3 hvor X er en fraspaltelig gruppe og R har den ovennævnte be-25 tydning, med metansulfinat-anionen CH^S til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvor n er 2, eller b) oxyderer en forbindelse med den almene formel I, hvor dog n er 0 eller 1, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, eller DK 152674B c) hydrolyserer et quinoliniumsalt med den almene formel Z s R--Ϊ
111. A" ch3 - 3 10 hvor Z er en fraspaltelig gruppe og A en anion og R har den ovenfor angivne betydning, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I hvor n er 2, eller d) omlejrer en forbindelse med den almene formel och3 15 ch2so2ch3 R1—- V 3 20 hvor R har den ovennævnte betydning, termisk til dannelse af en forbindelse med den almene formel I hvor n er 2, eller e) metylerer en forbindelse med den almene formel OH
25 VI hvor n og R har den ovenfor angivne betydning, til dannelse 30 af en forbindelse med den almene formel I»
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at den bruges til fremstilling af l-metyl-3-metylsulfonyl-metyl-4=quinolon.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8031106 | 1980-09-26 | ||
| GB8031106 | 1980-09-26 | ||
| GB8031162 | 1980-09-26 | ||
| GB8031162 | 1980-09-26 | ||
| GB8118879 | 1981-06-19 | ||
| GB8119062 | 1981-06-19 | ||
| GB8118879 | 1981-06-19 | ||
| GB8119062 | 1981-06-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK424781A DK424781A (da) | 1982-03-27 |
| DK152674B true DK152674B (da) | 1988-04-11 |
| DK152674C DK152674C (da) | 1988-08-22 |
Family
ID=27449208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK424781A DK152674C (da) | 1980-09-26 | 1981-09-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-metyltiometyl-4-oxo-quinolonderivater |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4442109A (da) |
| AT (1) | AT379388B (da) |
| AU (1) | AU549078B2 (da) |
| BG (2) | BG36344A3 (da) |
| CA (1) | CA1146943A (da) |
| CH (1) | CH650254A5 (da) |
| DD (1) | DD201890A5 (da) |
| DE (1) | DE3138121A1 (da) |
| DK (1) | DK152674C (da) |
| ES (2) | ES505786A0 (da) |
| FI (1) | FI812997L (da) |
| FR (1) | FR2491064A1 (da) |
| GR (1) | GR75797B (da) |
| IE (1) | IE51542B1 (da) |
| IL (1) | IL63845A (da) |
| IT (1) | IT1189449B (da) |
| LU (1) | LU83649A1 (da) |
| NL (1) | NL8104394A (da) |
| NO (1) | NO154052C (da) |
| NZ (1) | NZ198414A (da) |
| PH (1) | PH18605A (da) |
| PT (1) | PT73666B (da) |
| RO (2) | RO85318B (da) |
| SE (1) | SE457533B (da) |
| YU (2) | YU230181A (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT79031B (en) * | 1983-08-20 | 1986-08-22 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| EP0149519B1 (en) * | 1984-01-13 | 1990-06-27 | The Boots Company PLC | Use of quinolones for the manufacture of a composition for the treatment of heart failure. |
| DE3576686D1 (de) * | 1984-08-15 | 1990-04-26 | Boots Co Ltd | Chinolinone, verfahren zu ihrer herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen praeparate. |
| GB8515207D0 (en) * | 1985-06-15 | 1985-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8515209D0 (en) * | 1985-06-15 | 1985-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8627698D0 (en) * | 1986-11-20 | 1986-12-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8726950D0 (en) * | 1987-11-18 | 1987-12-23 | Boots Co Plc | Chemical process |
| GB8804016D0 (en) * | 1988-02-22 | 1988-03-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3121725A (en) * | 1960-07-18 | 1964-02-18 | Phillips Petroleum Co | N-heterocyclic sulfides, sulfoxides, sulfones, and n-oxides of said sulfoxides and sulfones |
| US3801644A (en) * | 1971-08-25 | 1974-04-02 | Warner Lambert Co | Substituted-o-hydroxy-omega-(methylsulfinyl)acetophenones and process for producing same |
| US3772301A (en) * | 1971-11-22 | 1973-11-13 | Warner Lambert Co | (4-substituted)4-(methylsulfinyl)methylcarbostyrils |
| US4343805A (en) * | 1978-12-16 | 1982-08-10 | John Wyeth & Brother Limited | Heterocyclic compounds |
| GB2038825B (en) * | 1978-12-16 | 1983-02-09 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds substituted by heterocyclyl-alkyl-thio groups |
| ZA801575B (en) * | 1979-03-27 | 1981-03-25 | Boots Co Ltd | Therapeutic agents |
| NZ193167A (en) * | 1979-03-27 | 1984-08-24 | Boots Co Plc | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4302360A (en) * | 1980-01-11 | 1981-11-24 | Agency Of Industrial Science & Technology | Catalyst for catalytic combustion of hydrogen |
-
1981
- 1981-09-02 IE IE2033/81A patent/IE51542B1/en unknown
- 1981-09-14 PT PT73666A patent/PT73666B/pt unknown
- 1981-09-14 PH PH26202A patent/PH18605A/en unknown
- 1981-09-16 IL IL63845A patent/IL63845A/xx unknown
- 1981-09-18 GR GR66095A patent/GR75797B/el unknown
- 1981-09-18 FR FR8117630A patent/FR2491064A1/fr active Granted
- 1981-09-21 US US06/303,948 patent/US4442109A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-21 AU AU75524/81A patent/AU549078B2/en not_active Ceased
- 1981-09-21 US US06/304,165 patent/US4447435A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-21 NZ NZ198414A patent/NZ198414A/xx unknown
- 1981-09-23 BG BG8153612A patent/BG36344A3/xx unknown
- 1981-09-23 CA CA000386485A patent/CA1146943A/en not_active Expired
- 1981-09-23 BG BG8362845A patent/BG36495A3/xx unknown
- 1981-09-24 DE DE19813138121 patent/DE3138121A1/de not_active Ceased
- 1981-09-24 LU LU83649A patent/LU83649A1/fr unknown
- 1981-09-24 YU YU02301/81A patent/YU230181A/xx unknown
- 1981-09-24 NL NL8104394A patent/NL8104394A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-09-25 SE SE8105689A patent/SE457533B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 NO NO813263A patent/NO154052C/no unknown
- 1981-09-25 FI FI812997A patent/FI812997L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-09-25 ES ES505786A patent/ES505786A0/es active Granted
- 1981-09-25 RO RO110630A patent/RO85318B/ro unknown
- 1981-09-25 AT AT0412181A patent/AT379388B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 RO RO81105404A patent/RO82014A/ro unknown
- 1981-09-25 CH CH6235/81A patent/CH650254A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 DK DK424781A patent/DK152674C/da active
- 1981-09-25 IT IT49370/81A patent/IT1189449B/it active
- 1981-09-28 DD DD81233630A patent/DD201890A5/de unknown
-
1982
- 1982-07-27 ES ES514411A patent/ES8306111A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-07-01 YU YU01446/83A patent/YU144683A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100226184B1 (ko) | 이미다조(4,5-c)퀴놀린-4-아민 및 그 제조 방법 | |
| KR840001612B1 (ko) | 퀴놀론 화합물의 제조방법 | |
| KR960002273B1 (ko) | (6,7-치환된-8-알콕시-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산-o³,o⁴)비스(아실옥시-o)보레이트, 이의 염, 이의 수화물 및 이의 제조방법 | |
| DK159777B (da) | N-alkyl-norscopiner og fremgangsmaade til fremstilling heraf samt deres anvendelse som mellemprodukter | |
| Landquist | 567. Quinoxaline N-oxides. Part I. The oxidation of quinoxaline and its Bz-substituted derivatives | |
| DK152756B (da) | Imidazokinolinderivat til anvendelse som antireproduktionsmiddel | |
| DK152674B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-metyltiometyl-4-oxo-quinolonderivater | |
| EP0135367B1 (en) | Therapeutic agents | |
| GB2085441A (en) | Therapeutic agents | |
| CZ110398A3 (cs) | Způsob výroby antimalarických látek | |
| JPS63179856A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 | |
| SU1124886A3 (ru) | Способ получени хинолонов | |
| Simpson et al. | 349. Derivatives of 4-chloro-and 6-nitro-quinoline | |
| NO130727B (da) | ||
| US4221797A (en) | Dihydroquinoline-one derivatives | |
| Gilman et al. | Some Methylquinolines Patterned as “Open Models” of Atebrin | |
| KR860000650B1 (ko) | 퀴놀론 화합물의 제조방법 | |
| AU627609B2 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| WO1991001315A1 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| CN107602483B (zh) | 色瑞替尼中间体及其制备方法 | |
| CS228519B2 (cs) | Způsob výroby nových chinolonů | |
| HU184968B (en) | Process for preparing quinolone derivatives | |
| RU2002744C1 (ru) | Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты | |
| GB2195333A (en) | 4-/4-(4-Ethylpiperazinyl-1)-phenylamino/-benzo(g)-quinoline and method for preparing same | |
| JP2997494B2 (ja) | ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の新規製造法 |