KR860000650B1 - 퀴놀론 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀론 화합물의 제조방법
본 발명은 고혈압 치료제로서 치료활성을 가지는 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 퀴놀론 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
n은 0,1 또는 2이며;
R1은 저급알킬이고;
R3는 수소, 저급알킬, 메톡시, 메틸티오, 할로 또는 트리플루오로메틸이다.
"저급알킬"이란 용어는 탄소수 1내지 4를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼(예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸)을 나타낸다.
R1은 메틸이 바람직하다.
R3가 할로일 경우, 클로로, 브로모 또는 플루오로가 바람직하며, 특히 클로로 또는 플루오로가 바람직하다.
본 발명에 의해서 일반식(Ⅰ)의 화합물은 유효한 고혈압 치료 활성을 가짐이 밝혀졌다. 본 화합물을 고혈압을 가진 포유동물에 투여하면 협압을 강하시킨다.
일반식(Ⅰ)화합물의 치료 활성은 표준실험실 동물에 대한 시험에 의해 나타났다. 이런 시험에는, 예를들면 특발성 고혈압랫트에 대한 본 발명 화합물의 경구투여 및 정상압 랫트에 대한 본 발명 화합물의 십이지장내 투여등이 포함된다.
n이 0 또는 2인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 메탄 티올레이트 음이온 CH2S
Figure kpo00002
또는 메탄설피네이트 음이온 CH3SO2
Figure kpo00003
와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서
R1및R3는 전술한 바와 같으며;
X는 적당한 이탈그룹〔예를들면 클로로, 아세톡시 또는 N(알킬)3
Figure kpo00005
〕이다.
메탄티올레이트 음이온과 반응시키면 n이 0인 화합물이 수득되고, 메탄설피네이트 음이온과 반응시면 n이 2인 화합물이 수득된다. 각 음이온은 적당한 알칼리 금속염〔예를들면 나트륨염〕에 의해 용이하게 제공된다. 반응은 이런 반응을 위한 통상적인 방법으로 시행한다. 일반식(Ⅱ)의 화합물은 신규이며, 유사화합물에 대해 그 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
n이 1인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 n이 0인 상응하는 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. 마찬가지로 n이 2인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 n이 0 또는 1인 상응하는 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. 이들 산화는 이런 반응에 대한 통상적인 방법, 예를들면 산화제로서 유기과산을 사용하여 수행할 수 있다.
n이 2인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅲ)의 퀴놀리늄염을 가수분해시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00006
상기식에서
R1및 R3는 전술한 바와 같고;
A
Figure kpo00007
는 음이온이며;
Z는 적절한 이탈그룹〔예를들면 OR(예를들면 OCH3), SR, 할로(Cl, Br), NH2, NHR, NR2, RSO2, RSO, ArSO2(예를들면 톨루엔. P-설포닐)〕이고;
R은 저급 알킬이며;
Ar은 아릴이다.
이 가수분해는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 이탈그룹의 성질에 따라 중성, 산성 또는 염기성 조건하에서 물과 반응시켜 수행할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 신규이며, 다음 일반식(Ⅳ)의 퀴놀린을 알킬화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
상기식에서
R3및 Z는 전술한 바와 같다.
따라서 음이온 A
Figure kpo00009
는 편리하게 알킬화제로부터 유도된 음이온 (예를들면 할라이드 또는 메틸 설페이트 음이온)이다.
n이 2인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물을 가열 전위시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00010
상기식에서
R1및 R3는 전술한 바와 같다.
이 전위반응은 일반식(Ⅴ)의 화합물을, 임의로, 화합물(Ⅴ)에 대한 용매일 수도 있는 불활성 유기액체의 존재하, 그의 융점 이상의 온도로 가열시켜 수행할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물은 신규이다. 이들은, 상응하는 4-클로로-3-클로로메틸퀴놀린을 나트륨 메탄설피네이트와 반응시켜서 상응하는 4-클로로-3-메틸설포닐메틸퀴놀린을 수드한후 이 화합물을 나트륨 알콕시드 NaOR1와 반응시켜서 수득할 수 있다.
n이 1 또는 2인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물을 알킬화시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00011
상기식에서
n은 1 또는 2이며;
R3는 전술한 바와 같다.
이 반응은 일반식(Ⅵ)의 화합물을 알킬화제(예를들면 디알킬 설페이트 또는 알킬 요오다이드)와 이러한 반응을 위한 통상적인 방법으로 반응시켜 수행할 수 있다.
일반식(Ⅵ)의 화합물은 신규이다.
n이 2인 일반식(Ⅵ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물을 3급아민 (예를들면 트리에틸아민)존재하에 포름알데히드 및 나트륨 메탄설피네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
상기식에서
R3는 전술한 바와 같다.
n이 1인 일반식(Ⅵ)의 화합물은 n이 0인 상응하는 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. 후자화합물은 일반식(Ⅶ)의 화합물을 3급 아민(예를들면 트리에틸아민) 존재하에 포름알데히드 및 나트륨 메탄 티올레이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
n이 1인 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 CH3SO-그룹이 황원자에 편광중심을 함유한다는 것은 본 분야의 전문가들에게 이해될 것이다. 따라서, 이러한 화합물들은 2개의 에난티오머 형태로 존재한다. 본 발명은 에난티오머 및 이들의 라세미 혼합물을 모두 포함한다.
상기에서 언급된 바와 같이 일반식(Ⅰ)의 퀴놀론류의 치료활성은 (A) 특발성 고혈압 랫트에 대한 화합물의 경구투여 및 (B) 정상압 랫트에 대한 화합물의 십이지장내 투여를 포함하는 시험으로 나타났다. 이들 시험은 다음 방법으로 수행된다.
[시험 A]
아오키-오카모토(Aoki-Okamoto)종 특발성 고혈압인 체중 180내지 240g의 암컷 랫트를 사용한다. 4그룹의 랫트를 시험화합물 투여전 하루밤 굵긴다. 혈압은 다음 방법으로 측정한다. 랫트를 38℃로 유지시킨 캐비넷에 넣고, 여기에 난 구멍을 통해 꼬리를 내밀도록 한다. 캐비넷에서 30분후 꼬리 밑부분 주위에 놓인 부풀게 할 수 있는 커프스를 사용하여 혈압을 측정하고, 동맥 맥박은 압축공기가 든 맥박 변환기로 측정한다. 예상밖의 혈압이 커프스에 가해지며, 이 혈압은 서서히 감소된다. 동맥 맥박이 다시 나타나는 커프스에서의 압력을 협압으로 간주한다. 랫트를 캐비넷에서 꺼내어 각각의 그룹에 0.25% 수성 카복시메틸셀룰로오즈의 용액 또는 현탁액으로 제공되는 시험화합물을 주어진 용량으로 경구투여한다. 혈압을 약물투여전에 측정하고, 약물투여후 1.5시간 5.0시간후 측정한다. 만일 화합물이 이들 시간 간격중 어느하나에서 20% 이상의 혈압 강하를 나타낸다면, 이 화합물은 활성으로 표시된다.
[시험 B]
체중 210내지 240g의 숫컷 정상압 랫트(위스타종)를 사용한다. 랫트를 마취시키고, 경동맥 및 십이지장에 캐뉼라(cannulae)를 꽂는다. 혈압은 동맥 캐뉼라에 연결된 압력 변환기를 사용하여 전자적으로 기록된다. 시험 화합물은 0.25% 수성 카복시메틸 셀룰로오즈의 용액 또는 현탁액으로서 십이지장에 투여한다. 혈압을 투여전 및 투여후 30분각 기록한다. 결과는 용량수준당 3마리의 랫트를 사용하여 측정해서 얻는다. 투여한지 30분 동안 14% 이상의 약물과 관련된 명백한 혈압강하를 야기시키는 화합물은 활성으로 표시한다.
다음 표 1에 나타난 화합물은 90mg/kg 이하의 용량에서 시험 A에서 활성이 있으며 본 발명의 바람직한 화합물이다.
[표 1]
Figure kpo00013
표 2에 나타난 화합물은 90mg/kg의 용량에서 시험 A에서는 활성이 없었으나 이 용량에서 시험 B에서는 활성이 있다.
[표 2]
Figure kpo00014
Figure kpo00015
화합물 10내지 20은 특히 시험 B에서 활성이 있으며, 표 2의 화합물중 바람직한 화합물이다. 치료적 용도에서 신규의 퀴놀론류는 통상적인 제형 (예를들면 정제, 캅셀제, 좌제 및 주사용 멸균 조성물)으로 투여한다. 투여는 장내 또는 비경구 투여일 수 있는데, 장내 투여, 특히 경구투여가 바람직하다. 사람을 포함하여 포유동물의 고혈압 치료에 적절한 용량은 일반적으로 0.1내지 100mg/kg/일, 보다 통상적으로는 0.5내지 75cm/kg/일이며, 특히 1내지 50mg/kg/일의 용량으로 일회 또는 분할 용량으로 주어진다. 단일 용량 형태는 활성 화합무을 1내지 500mg, 특히 5 내지 500mg함유한다.
본 발명은 다음 비한정석 실시예에 의해 설명되며, 이때 부 및 퍼센트는 중량비이며 혼합 용매의 조성은 용량비이다. 신규의 화합물은 다음 하나 이상의 분광학적 기법을 사용하여 특징지워진다. 핵자기 공명(H1또는 C13), 적외선 및 질량 스펙트로스코피. 그외에, 실시예의 생성물은 만족할만한 원소분석을 가진다. 융점은 섭씨로 주어진다.
[실시예 1]
(a) 디클로로메탄(800ml)중 티오닐클로라이드(9.48g)의 용액을 4시간동안 디클로로메탄(200ml)중 미세분쇄된 3-하이드록시메틸-1-메틸-4-퀴놀론(15.01g)의 환류 현탁액에 가한다. 혼합물을 환류하 1.5시간 동안 더 비등시키고, 실온으로 냉각시킨후, 여과하여 융점 178내지 181°인 신규화합물 3-클로로메틸-1-메틸-4-퀴놀론 하이드로클로라이드를 수득한다. 이 화합물(12.71g)을 0°에서 5분동안 메탄올중 나트륨 메탄 티올레이트의 교반시킨 용액(0.109몰 NaSCH3를 함유하는 116ml)에 가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 유지시킨다. 혼합물을 0°로 냉각시키고, 물을 가하여 용액을 만든다. 용액을 회염산을 가해 pH7.0으로 중화시키고 여과한다. 메탄올을 여액으로부터 증류시키고, 잔류물을 디클로로메탄(3×50ml)으로 추출한다. 합친 추출액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜서, 고형 생성물을 수득한다. 생성물을 실리카겔상 고압 액상 크로마토그라피에 의해 이소프로판올 : 디클로로메탄(15 : 85)을 분당 300ml의 유출속도로 용출시켜 정제한다. 생성물을 실리카겔상에서 사용하는데 동일한 용매가 사용된다. 이 조작으로 융점 118내지 120°인 신규 1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(b) 상기 디클로로메탄(220ml)중 1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론(4.86g)의 용액에 -20°에서 1시간동안 디클로로메탄(220ml)중 3-클로로과벤조산(85%, 4.86g)의 용액을 가한다. 용액을 실온으로 가온시키고, 과산이 제거될 때까지 중탄산나트륨 포화수용액으로 추출한다. 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜서, 고형 생성물을 수득한다. 생성물을 아세톤으로 결정화하여, 융점 93내지 95°인 신규 1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 2]
디클로로메탄(60ml)중 1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론(1.3g)의 교반시킨 용액에 -20°에서 20분동안 디클로로메탄(85ml)중 3-클로로과벤조산(85%, 2.75g)의 용액을 가한다. 교반시킨 용액을 실온으로 가온한 후, 1시간 더 교반시킨다. 용액을 과산이 제거될 때까지 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기상을 무수황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜서, 고형 생성물을 수득한다. 이를 아세톤으로 결정화하여, 융점 203내지 205°인 신규 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 3]
(a) 3-클로로-1-메틸-7-트리플루오로메틸-4-퀴놀론 하이드로클로라이드(4.7g)을 0°에서 5분동안 메탄올중 나트륨메탄티올레이트의 교반시킨 용액(0.039몰 NaSMe를 함유하는 16ml)에 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 가온한 후, 물(100ml)에 붓는다. 생성된 침전물을 모아서 건조시키고, 디클로로메탄 : 석유 에테르(비점 60내지 80°)로 결정화하여, 융점 182내지 184°인 신규 1-메틸-3-메틸티오메틸-7-트리플루오로메틸4-퀴놀론을 수득한다.
(b) 상기 제조방법의 출발물질은 다음과 같이 제조한다 : 4-하이드록시-7-트리플루오로메틸 퀴놀린(30.0g), 40% 포름알데히드 수용액(36ml) 및 1M수산화나트륨 수용액(250ml)의 혼합물을 40내지 50°에서 8시간동안 교반시킨다. 고형 생성물을 모으고 건조시켜서, 융점 302내지 304°인 신규 4-하이드록시-3-하이드록시메틸-7-트리플루오로메틸 퀴놀린을 수득한다.
디메틸 설페이드(24.4g)을 실온에서 5분동안 물(50ml) 및 테트라하이드로푸란(50ml) 중 4-하이드록시-3-하이드록시메틸-7-트리플루오로메틸 퀴놀린(23.6g) 및 수산화칼륨(16.3g)의 교반시킨 용액에 가한다. 이 온도에서 3시간 더 교반시킨후, 고형 생성물을 모은다. 여액을 디클로로메탄(3×200ml)으로 추출한다. 합친 추출액을 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜서, 제2의 고형 생성물을 얻는다. 합친 고체를 실리카겔상 고압 액상 크로마토그라피에 의해 이소프로판올 : 디클로로메탄(10 : 90)을 분당 200ml의 유출속도로 용출시켜 정제한다. 생성물을 실리카겔상에서 사용하는데 동일한 용매가 사용된다. 이 조작으로 융점 172내지 175°인 신규 3-하이드록시메틸-1-메틸-7-트리플루오로메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
티오닐 클로라이드(2.32g)이 함유된 디클로로메탄(100ml)의 용액을 1.5시간동안 디클로로메탄(200ml)중 미세 분쇄된 3-하이드록시메틸-1-메틸-7-트리플루오로메틸-4-퀴놀론(5.0g)의 환류 현탁액에 가한다. 용액을 환류하 0.5시간 더 비등시킨후, 감압하 증발 건고시켜, 융점 182내지 189°인 신규 3-클로로메틸-1-메틸-7-트리플루오로메틸-4-퀴놀론 하이드로클로라이드를 수득한다.
[실시예 4]
디클로로메탄(150ml)중 1-메틸-3-메틸티오메틸-7-트리플루오로메틸-4-퀴놀론(6.5g)의 교반시킨 용액에 -10°에서 30분동안 디클로로메탄(90ml)중 3-클로로과벤조산(85%, 4.2g)의 용액을 가한다. 용액을 과산이 제거될 때가지 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜서, 고형생성물을 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트 : 디클로로메탄으로 결정화하여, 융점 208내지 210°인 신규 1-메틸-3-메틸티오메틸-7-트리플루오로메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 5]
디클로로메탄(150ml)중 1-메틸-3-메틸티오메틸-7-트리플루오로메틸-4-퀴놀론(7.8g)의 교반시킨 용액에 실온에서 3분동안 3-클로로과벤조산(85%, 11.3g)이 함유된 디클로로메탄(100ml)의 용액을 가한다. 이 온도에서 1시간 더 교반시킨 후, 용액을 과산이 제거될 때까지 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기상을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜서, 고형 생성물을 수득한다. 이것을 공업용 메틸화주정 : 디클로로메탄으로 결정화하여, 융점 240내지 242°인 신규 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-7-트리플루오로메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 6]
실시예 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 7-클로로-4하이드록시-3-하이드록시메틸퀴놀린을 디메틸설페이트로 처리하여, 융점 204내지 206°인 신규 7-클로로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화주정으로부터)수득한다. 이 생성물을 티오닐클로라이드와 반응시켜, 융점 205내지 207°인 7-클로로-3-클로로메틸-1-메틸-4-퀴놀론 하이드로클로라이드를 수득한 후, 나트륨 메탄티올레이트와 반응시켜서, 융점 163내지 164°인 신규 7-클로로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화주정으로부터)수득한다.
[실시예 7]
실시예 4에 기술된 것과 유사한 방법으로 7-클로로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 3-클로로 과벤조산으로 산화시켜서, 융점 180내지 181°인 신규 7-클로로-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 〔디클로로메탄 : 석유에테르(비점 60내지 80°)로부터〕수득한다.
[실시예 8]
실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법으로 7-클로로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 3-클로로 과벤조산으로 산화시켜서, 융점 215내지 216°인 신규 7-클로로-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을(에탄올로부터) 수득한다.
[실시예 9]
(a) 실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법으로 6-플루오로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 3-클로로 과벤조산으로 산화시켜서, 융점 200내지 205°인 신규 6-플루오로-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터)수득한다.
(b) 상기 제조방법의 출발물질은 실시에 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조한다.
6-플루오로-4-하이드록시퀴놀린을 수산화나트륨수용액중 40% 수성 포름알데히드와 반응시켜서, 융점 310내지 315°인 신규 6-플루오로-4-하이드록시-3-하이드록시-메틸퀴놀린을 수득한다. 생성물을 디메틸설페이트로 메틸화시켜서, 융점 209내지 212°인 신규 6-플루오로-1-메틸-3-하이드록시메틸-4-퀴놀론을 수득한다. 이 생성물을 티오닐클로라이드와 반응시킨 후, 나트륨 메탄 티올레이트와 반응시켜서, 융점 114내지 116°인 신규 6-플루오로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터)수득한다.
(c) 이 설파이드를 디클로로메탄중 1몰량의 3-클로로과벤조산으로 실시예 4에 기술된 것과 유사한 방법으로 -20°내지 -30°에서 산화시켜서, 융점 154내지 156°인 상응하는 신규 설폭사이드 6-플루오로-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을 (공업용 메틸화 주정으로부터) 수득한다.
[실시예 10]
(a) 7-플루오로-4-하이드록시퀴놀린 (91.5g, 5-플루오로이성체 약간 함유), 수성 수산화나트륨(1.0N, 666ml) 및 수성 포름알데히드(37%, 91.5ml)를 더 가하고, 64시간 동안 이어서 교반한다. 고형생성물을 여과하여 모으고, 물(600ml)을 가한후, 농염산으로 혼합물의 pH를 4.0으로 산성화시킨다. 고형잔류물을 모아서 물로 세척하고 건조시켜서, 융점 295내지 300°인 신규 7-플루오로-4-하이드록시-3-하이드록시 메틸 퀴놀린(5-플루오로이성체 약간 함유)을 수득한다. 또한 융점 295내지 300°인 생성물은 반응 혼합물의 알칼리성 여액을 농염산으로 pH4.0으로 상성화하여 수득하고, 이를 1차 생성물과 합친다.
(b) 이 합친 생성물을 물(1300ml), 수산화칼륨(17.3g) 및 메메틸 설페이트(35ml)와 혼합한다. 이 혼합물을 25°에서 17시간동안 교반한 후, 5N수성 수산화칼륨으로 염기성으로 한다. 잔류물을 모아서 물로 세척하고 건조시킨후, 공업용 메틸화 주정으로 결정화하여, 융점 219내지 222°인 신규 화합물 7-플루오로-3-하이드록시메틸-1-메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(c) 이 화합물을 실시예 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 티오닐 클로라이드와 반응시켜서, 융점 169내지 171°인 3-클로로메틸-7-플루오로-1-메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(d) 이 화합물(20.7g)을 10°에서 10분동안 메탄올중 나트륨 메탄티올레이트의 교반시킨 용액〔메탄티올(10ml)와 메탄올성 나트륨 메톡사이드(0.64M, 280ml)로부터〕에 가한다. 혼합물을 20°에서 1시간동안 교반한후, 물(700ml)에 붓는다. 침전물을 모으고 공업용 메틸화 주정으로 결정화하여, 융점 167 내지 169°인 신규화합물 7-플루오로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(e) 이 설파이드를 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 179 내지 180°인 상응하는 신규 설폭사이드, 7-플루오로-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화주정으로부터) 수득한다.
(f) (d)로부터 수득한 설파이드를 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 2몰당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 212 내지 215°인 상응하는 신규 설폰 7-플루오로-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터) 수득한다.
[실시예 11]
(a) 물(55ml) 중 7-메틸-4-하이드록시퀴놀린(2.63g)의 용액에 수성 포름알데히드(37%, 3.5ml), 나트륨 메탄설피네이트(6.39g) 및 트리에틸아민(4ml)을 가한다. 혼합물을 증기욕상에서 교반시키고 60시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨후 여과한다. 고형 잔류물을 물로 세척하고 건조시켜서, 융점 285 내지 290°인 신규 화합물 4-하이드록시-7-메틸-3-메틸설포닐메틸퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 생성물(3.0g)을 수성 수산화칼륨〔22ml, KOH(1.09g)함유〕에 용해시킨다. 디메틸 설페이트(1.7ml)를 가하고 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 침전된 고체를 여과하여 모으고, 물로 세척하여 건조시키고 공업용 메틸화 주정으로 결정화 한다. 생성물을 디에틸 에테르로 세척하여, 융점 193 내지 195°인 신규화합물 1, 7-디메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 12]
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다 :
(a) 4-하이드록시-6-메톡시퀴놀린을 수성 수산화나트륨중 포름알데히드와 반응(처음에는 40 내지 50°, 그후 60°에서 18시간동안 유지시킴)시켜서, 융점 327 내지 334°인 신규화합물 4-하이드록시-3-하이드록시메틸-6-메톡시퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 화합물(1.64g)을 2-부탄올(80ml)중 무수 탄산칼륨(2.2g) 및 디에틸 설페이트(1.01g)과 혼합하고, 혼합물을 3시간동안 환류하에서 비등시킨다. 뜨거운 혼합물을 여과한다. 여액을 냉각시켜서, 융점 194내지 197°인 신규 화합물 3-하이드록시메틸-6-메톡시-1-메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(c) 이화합물을 디클로로메탄중 티오닐클로라이드와 반응시켜서, 융점 204내지 206°(분해)인 신규화합물 3-클로로메틸-6-메톡시-1-메틸-4-퀴놀론 하이드로클로라이드를 수득한다.
(d) 미세 분쇄된 형태인 이 화합물(10.0g)을 0내지 5°에서 나트륨 메탄티올레이트의 교반시킨 용액(0.12M NaSCH3를 함유하는 60ml)에 적가한다. 그후 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 빙수에 붓는다. 침전물을 여과하고, 여액을 디클로로메탄으로 4회 추출한다. 잔류물을 이소프로판올로 결정화하여, 융점 122 내지 123°인 신규 화합물 6-메톡시-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(e) 이 설파이드를 디클로로메탄중 2몰 당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜, 융점 264내지 267°인 신규 화합물 6-메톡시-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 (2-에톡시에탄올로부터) 수득한다.
[실시예 13]
실시예 12에 기술된 것과 같은 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다.
(a) 4-하이드록시-7-메톡시퀴놀린을 수성 수산화나트륨중 포름알데히드와 반응(처음에는 40 내지 50°, 그후 60°에서 18시간동안 유지시킴)시켜서, 융점 291 내지 297°인 신규화합물 4-하이드록시-3-하이드록시메틸-7-메톡시퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 화합물을 수성 수산화칼륨중 디메틸 설메이트로 5 내지 10°에서 메틸화시켜서, 융점 164 내지 166°인 신규 화합물 3-하이드록시메틸-7-메톡시-1-메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터)수득한다.
(c) 이 화합물을 디클로로메탄중 티오닐클로라이드와 반응시켜서, 융점 198 내지 200°(분해)인 신규 화합물 3-클로로메틸-7-메톡시-1-메틸-4-퀴놀론 하이드로클로라이드를 수득한다.
(d) 미세분쇄된 형태인 이 화합물을 0 내지 5°에서 메탄올중 나트륨 메탄티올레이트와 반응시킨다. 반응혼합물을 실온에서 빙수에 붓는다. 침전물을 여과하고, 여액을 디클로로메탄으로 4회 추출한다. 합친 추출액을 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상 고압 액상 크로마토그라피에 의해 디클로로메탄 : 이소프로판올(95 : 5)을 분당 250ml의 유출속도로 용출시켜 정제한다.
이 조작으로 융점 135 내지 136°인 신규 화합물 7-메톡시-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(e) 이 설파이드를 디클로로메탄중 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 상응하는 설폭사이드를 불순한 생성물로서 수득한다. 생성물을 실리카겔상 고압액상 크로마토그라피에 의해 디클로로메탄 : 공업용 메틸화 주정(90 : 10)을 분당 200ml의 유출속도로 용출시켜 정제하여, 융점 171 내지 174°인 신규 설폭사이드 7-메톡시-1-메틸-3-메틸설피닐-4-메틸퀴놀론을 수득한다.
(f) (d)에서 수득한 설파이드를 디클로로메탄중 2몰 당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 248 내지 249°인 신규 설폰 7-메톡시-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을(2-에톡시에탄올로부터) 수득한다.
[실시예 14]
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다 :
(a) 4-하이드록시-8-메톡시퀴놀린을 수성 수산화나트륨중 포름알데히드와 반응시켜서, 융점 350°이상인 신규 화합물 4-하이드록시-3-하이드록시메틸-8-메톡시 퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 화합물을 10°에서 수성 수산화칼륨중 디메틸설페이트로 메틸화시켜서, 융점 162 내지 167°인 신규 화합물 3-하이드록시메틸-1-메틸-8-메톡시-4-퀴놀론을 수득한다.
(c) 이 화합물을 디클로로메탄중 티오닐 클로라이드와 반응시켜서, 융점 184 내지 186°(분해)인 신규화합물 3-클로로메틸-8-메톡시-1-메틸-4-퀴놀론하이드로클로라이드를 수득한다.
(d) 이 화합물을 0 내지 5°에서 메탄올중 나트륨 메탄티올레이트와 반응시켜서, 융점 143 내지 145°인 신규 화합물 8-메톡시-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(e) 이 설파이드를 디클로로메탄중 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 162 내지 164°인 상응하는 신규 설포사이드 8-메톡시-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을〔에틸 아세테이트로 결정화한후, 에틸아세테이트 : 디클로로메탄(10 : 4)으로 결정화하여〕수득한다.
(f) (d)에서 수득한 설파이드를 디클로로메탄중 2몰당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 193 내지 195°인 상응하는 신규 설폰 8-메톡시-1-메틸-3-메틸설포닐-4-메틸퀴놀린을(공업용 메틸화 주정으로부터)수득한다.
[실시예 15]
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다 :
(a) 8-플루오로 4-하이드록시퀴놀린을 수성 수산화 나트륨중 포름알데히드와 반응시켜서, 융점 176 내지 178°인 신규 화합물 8-플루오로-4-하이드록시-3-하이드록시메틸퀴놀린을 (디클로로메탄으로부터) 수득한다.
(b) 이 화합물을 20°에서 수성 수산화칼륨중 디메틸 설페이트로 메틸화시켜서, 융점 206 내지 210°인 신규 화합물 8-플루오로 3-하이드록시메틸-1-메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(c) 이 화합물을 디클로로메탄중 티오닐 클로라이드와 반응시켜서, 융점 230 내지 233°인 신규 화합물 3-클로로메틸-8-플루오로-1-메틸-4-퀴놀론 0.1HCl을 수득한다.
(d) 이 화합물을 0°에서 메탄올중 나트륨메탄티올레이트와 반응시켜서, 융점 165 내지 167°인 신규 화합물 8-플루오로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터) 수득한다.
(e) 이 설파이드를 디클로로메탄중 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 170 내지 172°인 상응하는 신규 설폭사이드 8-플루오로-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터) 수득한다.
(f) (d)에서 수득한 설파이드를 디클로로메탄중 2몰당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 236 내지 238°인 신규 설폰 8-플루오로-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 16]
(a) 4-하이드록시-7-메틸티오퀴놀린(4.2g), 나트륨 메탄설피네이트(8.2g), 수성 포름알데히드(37%, 9.0ml), 트리에틸아민(2.85ml), 공업용 메틸화주정(130ml) 및 물(50ml)의 혼합물을 교반시키고 96시간동안 환류하에서 비등시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜 여과한다. 잔류물을 뜨거운 공업용 메탄올로 세척하여, 융점 290 내지 292°인 신규 화합물 4-하이드록시-3-메틸설포닐메틸-7-메틸티오 퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 화합물을 20°에서 수성 테트라하이드로푸란(50용적%)중 디메틸설페이트로 메틸화시켜서, 융점 243 내지 245°인 신규 화합물 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-7-메틸티오-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터)수득한다.
[실시예 17]
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다 :
(a) 4-하이드록시-6-메틸퀴놀린을 40 내지 45°에서 60시간동안 수성 수산화나트륨중 포름알데히드와 반응시켜서, 융점 188 내지 189°(분해)인 신규 화합물 4-하이드록시-3-하이드록시메틸-6-메틸퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 화합물을 실온에서 수성 수산화칼륨중 디메틸 설페이트로 메틸화시켜서, 융점 171 내지 173°인 신규 화합물 3-하이드록시메틸-1, 6-디메틸-4-퀴놀론을 (공업용 메틸화주정 : 에틸아세테이트로부터)수득한다.
(c) 이 화합물을 디클로로메탄중 티오닐 클로라이드와 반응시켜서, 융점 215내지 224°인 신규 화합물 3-클로로메틸-1, 6-디메틸-4-퀴놀론 하이드로클로라이드를 수득한다.
(d) 이 화합물을 메탄올중 0 내지 5°에서 나트륨 메탄티올레이트와 반응시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체를 공업용 메틸화 주정과 함께 비등시킨후, 냉각시키고 여과한다. 여액을 농축시켜서, 융점 142내지 143°인 신규 1, 6-디메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(e) 이 설파이드를 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 177 내지 179°인 상응하는 신규 설폭사이드 1, 6-디메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을(에틸아세테이트로부터) 수득한다.
(f) (d)에서 수득한 설파이드를 2몰당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 252 내지 255°인 상응하는 신규 설폰 1, 6-디메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터) 수득한다.
[실시예 18]
(a) 트리에틸아민(8.8ml)와 공업용 메틸화주정(15ml)중 4-하이드록시-8-메틸퀴놀린(10.0g)의 교반시킨 현탁액을 0 내지 5°에서 메탄티올(10.4ml)에 가한후, 수성 포름알데히드(40%, 14.2ml)에 가한다. 혼합물을 교반시키고 30시간동안 환류하에서 비등시킨다. 수성포름알데히드(40%, 14.2ml)를 온도를 10℃이하로 유지하면서 트리에틸아민(8.8ml) 및 메탄티올(10.4ml)이 함유된 에탄올(15ml) 용액에 적가한다. 생성된 용액을 상기 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 교반시키고 20시간동안 환류하에서 비등시킨다. 혼합물을 밤새 냉각시킨다. 생성된 결정성 고체를 여과하여 모아서, 융점 226 내지 228°인 신규 화합물 4-하이드록시-8-메틸-3-메틸티오메틸 퀴놀린을 수득한다.
(b) 디클로로메탄(80ml)중 이 화합물(2.0g)의 교반시킨 용액에 디클로로메탄(100ml)중 85% 3-클로로과벤조산(4.0g)의 용액을 적가한다. 고형 침전물을 여과하여 모으고, 디에틸 에티르로 세척하고 건조시켜서, 융점 274 내지 276°(분해)인 신규 화합물 4-하이드록시-8-메틸-3-메틸설포닐 메틸 퀴놀린을 수득한다.
(c) 2-부탄온 (100ml)중 이 설폰(1.92g)과 탄산칼륨(2.11g)의 현탁액에 디메틸 설페이트(1.08ml)를 가한다. 혼합물을 16시간동안 환류하에서 비등시키고, 뜨거울동안 여과한다. 여액을 냉각시켜서, 융점 244 내지 246°인 신규 결정성 생성물 1, 8-디메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 19]
(a) 신규 중간체 7-에틸-4하이드록시퀴놀린을 다음과 같이 제조한다 :
에틸알코올 증발이 끝나면, 3-에틸아닐린(121g)과 디에틸에톡시메틸렌 말로네이트(20g)의혼합물을 1시간동안 95 내지 100°의 증기욕상에서 교반시킨다. 혼합물을 -60°까지 냉각시키고, 고체덩어리를 석유에테르(비점 40 내지 60°)로 연마한다. 고형 생성물로부터 액체를 따라 버리고, 실온으로 가온시키면, 신규 디에틸(3-에틸아닐리노)메틸렌 말로네이트가 오일로서 수득된다.
이 오일(50g)이 함유된 디페닐 에테르(90ml)의 용액을 60 내지 80°에서 환류 디페닐 에테르(420ml)에 30분동안 가한다. 혼합물을 30분간 더 환류시킨후, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 동용량의 석유에테트(비점 60 내지 80°)로 희석시키고, 동갈색 고체를 모아서 석유 에테르로 세척하고 건조시켜서, 융점 257 내지 260°인 신규 에틸 7-에틸-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다.
에틸 7-에틸-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실레이트와 5M 수산화 나트륨 수용액의 교반시킨 혼합물을 환류가열시킨다. 모든 고체가 용해되며, 용액을 30분간 더 비등시키고 냉각시킨후, 빙초산(30ml)으로 pH4.0으로 산성화시킨다. 고체를 모아서 세액이 중성이 될 때까지 물로 세척하고 건조시켜서, 융점 175 내지 178°인 신규 화합물 7-에틸-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산을 수득한다.
7-에틸-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산(200.8g)을 70분동안 비등 디페닐 에테르(1.64ℓ)에 적가한다. 교반 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 동용량의 석유에테르(비점 60 내지 80°)를 가한다. 갈색고체를 모으고 물로 결정화하여, 융점 148 내지 152°인 신규 7-에틸-4-하이드록시퀴놀린을 수득한다.
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다 :
(b) 7-에틸-4-하이드록시퀴놀린을 수성 수산화나트륨중 40% 수성 포름알데히드와 반응시켜서, 융점 180 내지 182°인 신규 화합물 7-에틸 4-하이드록시-3-하이드록시메틸퀴놀린을 수득한다.
(c) 이 화합물을 디메틸설페이트로 메틸화시켜서, 융점 147 내지 148.5°인 신규 화합물 7-에틸-1-메틸-3-하이드록시메틸-4-퀴놀론을(에틸아세테이트로부터) 수득한다.
(d) 이 화합물을 티오닐클로라이드와 반응시켜서, 융점 136.5 내지 148°(분해)인 신규 화합물 3-클로로메틸-7-에틸-1-메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(e) 이 화합물을 나트륨 메탄티올레이트와 반응시켜서, 융점 104 내지 106°인 신규 화합물 7-에틸-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터) 수득한다.
(f) 이 설파이드를 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 144 내지 146°인 신규 설폭사이드 7-에틸-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을(에틸아세테이트로부터) 수득한다.
(g)(e)에서 수득한 설파이드를 2몰당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 172 내지 174°인 신규 설폰 7-에틸-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 (공업용 메틸화 주정으로부터) 수득한다.
[실시예 20]
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다 :
(a) 6-클로로-4-하이드록시퀴놀린을 55°에서 24시간동안 수성 수산화나트륨중 포름알데히드와 반응시켜서, 융점 300°이상인 신규 화합물 6-클로로-4-하이드록시 3-하이드록시메틸 퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 화합물을 실온에서 수성 수산화 칼륨중 디메틸 설페이트로 메틸화시켜서, 융점 207 내지 209°인 신규 화합물 6-클로로-3-하이드록시메틸-1-메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정/물로부터) 수득한다.
(c) 이 화합물을 티오닐클로라이드와 반응시켜, 신규 화합물 6-클로로-3-클로로메틸-1-메틸-4-퀴놀론 하이드로클로라이드를 수득한다.
(d) 이 화합물을 메탄올중 나트륨 메탄티올레이트와 반응시켜서, 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔상 고압 액상 크로마토그라피에 의해 디클로로메탄 : 이소프로판올(90 : 10)을 분당 250ml의 유출속도로 용출시켜 정제한다. 융점 148 내지 150°인 신규 화합물 6-클로로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(e) 이 설파이드를 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 217 내지 219°인 신규 설폭사이드 6-클로로-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(f) (d)에서 수득한 설파이드를 2몰 당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 237 내지 239°인 신규 설포 6-클로로-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 (에틸아세테이트로부터) 수득한다.
[실시예 21]
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다 :
(a) 8-클로로-4-하이드록시퀴놀린을 수성 수산화나트륨중 포름알데히드와 반응시켜서, 융점 300°이상인 신규 화합물 8-클로로-4-하이드록시-3-하이드록시메틸퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 화합물을 2-부탄온중 디메틸설페이트 및 탄산칼륨으로 환류하 비등에 의해 메틸화시켜서, 융점 182 내지 184°인 신규 화합물 8-클로로-3-하이드록시메틸-1-메틸-4-퀴놀론을(메탄올/물로부터)수득한다.
(c) 이 화합물을 디클로로메탄중 티오닐클로라이드와 반응시켜서, 신규 화합물 8-클로로-3-클로로메틸-1-메틸-4-퀴놀론 하이드로 클로라이드를 수득한다.
(d) 이 화합물을 메탄올중 나트륨 메탄티올레이트와 반응시켜서, 융점 146 내지 148°인 신규 화합물 8-클로로-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을(에틸아세테이트로부터) 수득한다.
(e) 이 설파이드를 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 156 매지 158°인 신규 설폭사이드 8-클로로-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을(에틸아세테이트로부터) 수득한다.
(f)(d)에서 수득한 설파이드를 2몰 당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 225 내지 227°인 신규 설폰 8-클로로-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터)수득한다.
[실시예 22]
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다 :
(a) 7-브로모-4-하이드록시퀴놀린을 수성 수산화나트륨중 포름알데히드와 반응시켜서, 융점 300°이상인 신규 화합물 7-브로모-4-하이드록시-3-하이드록시메틸퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 화합물을 2-부탄온중 디메틸 설페이트 및 탄산칼륨으로 환류하 비등에 의해 메틸화시켜서, 융점 300°이상인 신규 화합물 7-브로모-3-하이드록시메틸-1-메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화 주정으로부터) 수득한다.
(c) 이 화합물을 디클로로메탄중 티오닐클로라이드와 반응시켜서, 신규 화합물 7-브로모-3-클로로메틸-1-메틸-4-퀴놀론 하이드로 클로라이드를 수득한다.
(d) 이 화합물을 메탄올중 나트륨 메탄티올레이트와 반응시켜서, 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔상 칼럼 크로마토그라피에 의해 디클로로메탄 : 공업용 메틸화 주정(9 :1)으로 용출시킨후, 에틸아세테이트로 용출시켜 정제하여, 융점 168 내지 170°인 신규 화합물 7-브로모-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(e)이 설파이드를 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 204 내지 207°인 신규 설폭사이드 7-브로모-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을(이소프로판올로부터) 수득한다.
(f) (d)에서 수득한 설파이드를 2몰 당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 243 내지 245°인 신규 설폰 7-브로모-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을(공업용 메틸화주정으로부터) 수득한다.
[실시예 23]
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 반응을 수행한다 :
(a) 7-t-부틸-4-하이드록시퀴놀린을 수성 수산화나트륨중 포름알데히드와 반응시켜서, 융점 300°이상인 신규 화합물 7-t-부틸-3-하이드록시메틸-1-메틸-4-하이드록시퀴놀론을 수득한다.
(b) 이 화합물을 2-부탄온중 디메틸설페이트 및 탄산칼륨으로 환류하 비등에 의해 메틸화시켜서, 융점 146 내지 149°인 신규 화합물 7-t-부틸-3-하이드록시메틸-1-메틸-4-퀴놀론을〔톨루엔 : 석유에테르(비점 60 내지 80°)로부터〕수득한다.
(c) 이 화합물을 티오닐클로라이드와 반응시켜서, 상응하는 신규 화합물 3-클로로메틸 화합물을 수득한다. 이 화합물을 메탄올중 나트륨메탄티올레이트와 반응시켜서 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔상 컬럼 크로마토그라피에 의해 에틸아세테이트로 용출시켜 정제한다. 융점 114 내지 116°인 신규화합물 7-t-부틸-1-메틸-3-메틸티오메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
(d) 이 설파이드를 동몰량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 166 내지 168°인 신규 설폭사이드 7-t-부틸-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을 (에틸아세테이트로부터) 수득한다.
(e) (c)에서 수득한 설파이드를 2몰당량의 3-클로로과벤조산으로 산화시켜서, 융점 216 내지 218°인 신규 설폰 7-t-부틸-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀로을 (에틸아세테이트로부터) 수득한다.
제조방법 (a)의 출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
3-t-부틸아닐린(67.6g)과 디에틸에톡시메틸렌 말로네이트의 혼합물을 증기욕상에서 3시간동안 가열시키고, 생성된 에탄올을 증류에 의해 모은다. 생성된 황색오일을 디페닐에테르(200ml)에 용해시키고, 교반시킨 디페닐에테르(800ml)에 250 내지 260°에서 0.5시간동안 가하여, 생성된 에탄올을 증류에 의해 모은다. 혼합물을 250 내지 260°에서 0.5시간동안 교반한후, 실온으로 냉각시키고, 동용량의 석유에테르(비점 60 내지 80°)로 희석시킨다. 침전물을 여과하여 모아서, 융점 279 내지 281°인 신규 화합물 에틸 7-t-부틸-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실레이트를 수득한다.
이 화합물(92.0g)을 수산화칼륨 수용액(10%w/v; 900ml)과 함께 3시간동안 환류하에서 비등시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 농염산으로 산성화시킨다. 침전물을 모으고, 물로 세척하고 건조시켜서, 융점 271°(분해)인 신규 화합물 7-t-부틸-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산을 수득한다.
이 화합물(75g)을 디페닐에테르(850ml)에 260℃에서 0.5시간동안 가하여 탈카복실화시킨다. 260°에서 1.0시간후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 동용량의 석유에테르(비점 80 내지 100°)로 희석시킨다. 침전물을 모아서 건조시키고 공업용 메틸화주정 : 물로재결정화하여, 융점 207 내지 207°인 신규 화합물 7-t-부틸-4-하이드록시퀴놀린을 수득한다.
[실시예 24]
에틸요오다이드(2.93g)를 4-하이드록시-3-메틸설포닐메틸퀴놀린(1.93g), 무수탄산칼륨(2.3g) 및 2-부탄온(80ml)의 교반시킨 혼합물에 가한다. 혼합물을 24시간동안 환류 비등시키고, 용매를 증발시킨다.
혼합물 물(200ml)로 희석시키고 밤새 방치한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건조시키셔, 백색고체를 수득한다. 이것을 실리카겔상 고압액상 크로마토그라피에 의해 에틸아세테이트 : 이소프로파올(9 : 1)을 분당 200ml의 유출속도로 용출시켜 정제한다. 융점 162 내지 164°인 신규 화합물 1-에틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 25]
(a) 4-하이드록시-3-하이드록시메틸퀴놀린(5.0g), 무수 탄산칼륨(1.6g), 프로필 브로마이드(2.6ml) 및 2-부탄온(500ml)의 홉합물을 교반시키고 18시간동안 환류하에서 비등시킨다. .프로필브로마이드(2ml)를 더 가하고, 혼합물을 23시간동안 환류하에서 비등시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(100ml)로 처리하고, 5N 수성 수산화나트륨으로 염기성화한다. 용액을 디클로로메탄(4×100ml)으로 추출한다.추출물을 건조시키고 증발시켜서, 오일을 수득한다. 이 오일을 석유에테르 : 에틸아세테이트 : 공업용 메틸화주정(12 : 1 : 1)으로 연마하여, 융점 88 내지 91°인 신규화합물 3-하이드록시메틸-1-프로필-4-퀴놀론을 수득한다.
실시예 10에 기술된 것과 유사한 방법으로 이 화합물을 다음 신규 화합물로 이어서 전환시킨다.
(b) 3-클로로메틸-1-프로필-4-퀴놀론, 융점 125 내지 127°
(c) 3-메틸티오메틸-1-프로필-4-퀴놀론, 오일로서 분리됨.
(d) 3-메틸설포닐메틸-1-프로필-4-퀴놀론, 융점 144 내지 146°(공업용 메틸화 주정으로부터).
[실시예 26]
(a) 4-클로로-3-클로로메틸퀴놀린(14.2g)을 실온에서 디메틸포름아미드(150ml)중 나트륨 메탄설피네이트(7.3g)의 교반시킨 현탁액에 가한다. 혼합물을 실올에서 14시간동안 교반시킨후, 95 내지 100°에서 0.5시간동안 교반시킨다. 용매를 1/2용량으로 증발시키고, 잔류물에 물을 가한다. 생성된 고체 생성물을 모으고, 디클로로메탄에 용해시킨다. 생성된 고체를 석유에테르로 연마하여, 융점 202 내지 204°인 신규화합물 4-클로로-3-메틸설포닐메틸 퀴놀린을 수득한다.
(b) 이 화합물(2.5g)을 메탄올성 나트륨 메톡사이드〔나트륨(0.25g) 및 메탄올(50ml)로부터〕에 가하고, 혼합물을 2시간동안 환류하에서 비등시킨다. 니트륨 메톡사이드〔나트륨(0.25g) 및 메탄올(5ml)로부터〕를 가하고, 혼합물을 4시간동안 환류하에서 비등시킨다. 혼합물을 밤새 냉각시킨후, 물(100ml)로 희석하낟. 고형잔류물을 모아 건조시켜서, 융점 151 내지 154°인 신규 4-메톡시-3-메틸설포닐 메틸퀴놀린을 수득한다.
(c) 상기 화합물(1.0g)을 오일욕중 160°(오일온도)에서 1시간 가열한다. 실온으로 냉각시킨후, 생성물을 비등메탄올에 용해시킨다. 뜨거운 용액을 목탄으로 여과하고 냉각시킨다. 융점 200 내지 201°인 결정성 생성물 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 27]
디클로로메탄(300ml)중 4-클로로-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀린(5.0g)의 교반시킨 용액에 디메틸 설페이트(12.54g)를 가한다. 용액을 실온에서 4일동안 교반시킨후, 1/2 용량으로 증발시킨다. 생성된 혼합물을 0 내지 5°에서 밤새 냉각시킨후, 여과하여 융점 194 내지 197°(분해)인 신규 화합물 4-클로로-1-메틸-3-메틸설포닐 메틸퀴놀리늄 메틸설페이트를 수득한다.
(b) 이 화합물(1.0g)을 10% 수성 중탄산나트륨(75ml)에 용해시키고, 용액을 실온에서 45분동안 유지시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출 분리하고, 메탄올로 재결정화하여, 융점 202 내지 204°인 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 28]
아세톤(15ml)중 3-아세톡시메틸-1-메틸-4-퀴놀론(0.8g)의 용액에 물(10ml)중 나트륨 메탄설피네이트(0.53g)의 용액을 가한다. 혼합물을 24시간동안 환류하에서 비등시킨다. 나트륨 메탄설피네이트(0.14g)를 더 가하고, 혼합물을 4시간동안 환류하에서 비등시킨다. 아세톤을 혼합물로부터 증발시켜, 백색고체를 수득하고, 이를 공업용 메틸화 주정으로 재결정화하여, 융점 195 내지 197°인 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 29]
3-클로로메틸-1-메틸-4-퀴놀론 하이드로클로라이드(2.0g)을 실온에서 1분동안 무수 디메틸포름아미드(70ml)중 나트륨 메탄설피네이트(5.0g)의 교반시킨 현탁액에 가한다. 혼합물을 이 온도에서 16시간 동안 교반시킨후, 증발건고시킨다. 잔류물을 물(50ml)로 연마하여 여과하고, 여액을 수산화나트륨 수용액으로 염기성화시킨후, 디클로로메탄(2×50ml)으로 추출한다. 합친 추출액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜서, 융점 201 내지 204°인 신규 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을(아세통으로 부터) 수득한다.
[실시예 30]
(a) 실시예 18에 기술된 것과 유사한 방법으로 4-하이드록시퀴놀린을 트리에틸아민 존재하에 40% 수성포름알데히드 및 메탄티올과 반응시켜서, 융점 196 내지 197°인 신규 4-하이드록시-3-메틸티오메틸 퀴놀린을 (이소프로판올로부터)수득한다.
(b) 디클로로메탄(100ml)중 3-클로로과벤조산(85%, 3.92g)의 용액을 0 내지 5°에서 동일한 용매(200ml)중 4-하이드록시-3-메틸티오메틸퀴놀린(4.4g)의 교반시킨 현탁액에 적가한다. 디에틸에테르(500ml)를 생성된 용액에 가하고, 침전된 신규 4-하이드록시-3-메틸설피닐 메틸 퀴놀린을 모아서 더 정제하지 않고 사용한다.
(c) 물(20ml)중 4-하이드록시-3-메틸설피닐메틸퀴놀린(4.4g) 및 수산화칼륨(1.68g)의 교반시킨 용액에 0 내지 5°에서 디메틸설페이트(2.52g)를 가한다. 용액을 실온에서 30분간 교반시킨후, 5N 수성 염산으로 중화시킨다. 생성된 끈적끈적한 고체를 공업용 메틸화 주정으로 연마하여, 고형생성물을 수득한다.
생성물을 실리카겔상 고압액상 크로마토그라피에 의해 이소프로판올 : 디클로로메탄(95 : 5)을 분당 200ml의 유축속도로 용출시켜 정제한다. 융점 94 내지 96°인 신규 1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 31]
(a) 4-하이드록시퀴놀린(2.9g), 나트륨메탄설피네이트(8.16g), 40% 수성포름알데히드(4.5ml) 및 물(70ml)의 혼합물을 95 내지 100°에서 24시간동안 교반시킨다. 포름알데히드 용액(5ml)를 가하고, 혼합물을 95 내지 100°에서 24시간 더 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고 여과하여, 융점 280 내지 282°인 신규 4-하이드록시-3-메틸설포닐 메틸퀴놀린을 (공업용 메틸화주정 : 물로부터) 수득한다.
(b) 디메틸설페이트(3.0ml)을 5°에서 물(20ml)중 4-하이드록시-3-메틸설포닐메틸퀴놀린(1.9g) 및 수산화칼륨(1.4g)의 교반시킨 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시킨후, 여과하여융점 204 내지 205°인 신규 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론을 (아세톤으로부터) 수득한다.
[실시예 32]
캡슐제를 제조할 경우, 동일중량부의 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론 및 인산칼슘을 경질 젤라틴 캡슐에 충진시켜, 각각의 캡슐제가 활성성분을 10mg씩 함유하도록 한다.
[실시예 33]
정제를 제조할 경우, 다음 혼합물을 건조시켜 과립하하고, 타정기로 압착시켜, 각각의 정제가 활성성분을 10mg씩 함유하도록 한다.
Figure kpo00016
[실시예 34]
캡슐제를 제조할 경우, 동열중량부의 7-클로로-1-메틸-3-메틸설피닐메틸-4-퀴놀론 및 인산칼슘의 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충진시켜, 각각의 캡슐제가 활성성분을 10mg씩 함유하도록 한다.
[실시예 35]
캡슐을 제조할 경우, 동일 중량부의 7-클로로-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론 및 인산칼슘을 경질 젤라틴캡슐에 충진시켜, 각각의 캡슐제가 활성성분을 10mg씩 함유하도록 한다.
[실시예 36]
다음 성분들로 정제를 제조한다.
Figure kpo00017
활성화합물, 락토즈 및 약간의 전분을 혼합하고, 에탄올중 폴리비닐 피롤리딜 용액으로 과립화한다. 과립을 스테아르산 마그네슘과 혼합한후, 나머지 전분과 혼합하고, 혼합물을 타정기를 사용하여 압착시켜, 각각의 정제가 활성성분을 10mg씩 함유하도록 한다.
[실시예 37]
각각 7-에틸-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀린(10mg)을 함유하는 정제를 실시예 36의 방법으로 제조한다. 정제는 통상적인 방법으로 에탄올중 20% 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 및 3% 디에틸프탈레이트의 용액을 사용하여 장용피 제제로 만든다.
[실시예 38]
좌제를 제조할 경우, 15중량부의 활성 화합물을 1300중량부의 트리글리세라이드 좌제기제에 혼입하고, 좌제로 만들어진 혼합물이 각각 활성성분을 15mg씩 함유하도록 한다.
[실시예 39]
활성 화합물로서 다음 퀴놀론중 하나를 사용하여, 실시예 36에 기술된 바와 같이 정제를 제조한다.
(a) 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론.
(b) 7-클로로-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론.
(c) 7-플루오로-1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론.
(d)1, 7-디메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론.

Claims (8)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 메탄티올레이트 음이온 CH3S
    Figure kpo00018
    또는 메탄설피네이트 음이온 CH3SO2
    Figure kpo00019
    와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰa)의 퀴놀론 화합물을 제조하는 방법
    Figure kpo00020
    상기 식에서 n은 0 또는 2이고; R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬이며; R3는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 메톡시, 할로 또는 틀리플루오로메틸이고;X는 할로 또는 아세톡시이다.
  2. 제1항에 있어서, 제조된 화합물이 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론인 방법.
  3. n이 0 또는 1인 일반식(Ⅰb)의 퀴놀론 화합물을 산화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰb)의 퀴놀론 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기 식에서 n은 1 또는 2이고; R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬이며; R3는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 메톡시, 할로 또는 트리플루오로메틸이다.
  4. 제3항에 있어서, 제조된 화합물이 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론인 방법.
  5. 일반식(Ⅲ)의 퀴놀리늄염을 가수분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(ⅠC)의 퀴놀론 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    상기 식에서 n은 2이고; R1은 메틸이며; A
    Figure kpo00023
    는 음이온이고; Z는 할로이다.
  6. 구조식(Ⅴ)의 화합물을 가열하여 전위시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰc)의 퀴놀론 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    상기 식에서, R1은 메틸이고; n은 2이다.
  7. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 알킬화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰd)의 퀴놀론 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    상기 식에서 n은 1 또는 2이고; R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬이며; R3는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 메틸티오이다.
  8. 제7항에 있어서, 제조된 화합물이 1-메틸-3-메틸설포닐메틸-4-퀴놀론인 방법.
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