KR940003759B1 - 4-oh 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

4-oh 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
4-OH 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 이것의 산 및 염기 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, 위치 5, 6, 7 또는 8에 있는 X는 수소원자, 할로겐 원자, C1내지 C5를 함유하는 선형 또는 가지달린 알킬기, C1내지 C5를 함유하는 선형 또는 가지달린 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸티오기 또는 트리플루오로메톡시기를 나타내고, R1은 C1내지 C4를 함유하는 알킬기로 임의로 치환된 티아졸릴, 4,5-디히드로티아졸릴, 피리딘일, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리미딜 및 테트라졸릴기로부터 선택된 기이거나, 또는 R1은 히드록시기, C1내지 C4를 함유하는 알킬기, C1내지 C4를 함유하는 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 및 할로겐 원자에 의해 형성된 군으로부터 선택된 하나 또는 이상의 기에 의해 임으로 치환된 페닐기를 나타내고, R2및 R3은 서로 같거나 또는 다르고, 각각 수소원자, C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 아릴기, 또는
Figure kpo00002
기(식중, R5는 C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 또는 아릴기 임)이거나, 또는 R2과 R3는 함께 아세토나이드 잔기를 형성하고, R4는 수소원자, C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 또는 아릴기를 나타낸다.
특히, 본 발명은 R2및 R3가 서로 같거나 또는 다르고 각각 수소원자, C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 아릴기 또는
Figure kpo00003
기(식중, R5는 C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 또는 아릴기를 나타냄)를 나타내는 상기에 정의한 바와 같은 일반식(I)을 갖는 화합물들의 제조방법에 관한 것이다.
X가 할로겐 원자를 나타낼때, 염소원자가 바람직하다.
X가 알킬기를 나타낼때, 다음기 중의 어느 하나가 바람직하다 : 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소프로필 또는 이소부틸.
X가 알콕시기를 나타낼때, 메톡시, 에톡시 또는 N-프로폭시가 바람직하다.
R1이 알킬기로 치환된 헤테로고리기를 나타낼때, 메틸 또는 에틸기로 치환된 헤테로고리기가 바람직하다.
R1이 치환된 페닐기를 나타낼때, 히드록시기, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 및 염소원자에 의해 형성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 기로 치환된 페닐기가 바람직하다.
R2, R3또는 R4가 알킬기를 나타낼때, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸기가 바람직하다.
이들이 아릴기를 나타낼때는 페닐기가 바람직하다.
R2또는 R3가
Figure kpo00004
기를 나타낼때, R5는 바람직하게는 메틸, 에틸 n-프로필 또는 페닐기를 나타낸다.
산 부가염 중에서, 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산과 같은 무기산과 더불어 형성된 염뿐만 아니라 알킬 또는 아릴술폰산과 같은 술폰산, 예를들면 메탄술폰산 또는 파라톨루엔술폰산과 더불어 형성된 염들을 언급할 수 있다.
염기 부가염 중에서는, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속 및 아민, 예를들면 트리메틸아민 또는 디메틸아민과 더불어 형성된 염들을 언급할 수 있다.
특히, 본 발명은 X가 위치 8에 있는 화합물 뿐만아니라 이것의 산 및 염기 부가염, 및 X가 트리플루오로메틸기를 나타내는 화합물 뿐만아니라 이것의 산 및 염기 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 X가 위치 7에 있고, 염소원자를 나타내는 화합물 뿐만아니라 이것의 산 및 염기 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
더 상세하게는, 본 발명은 R1이 티아졸릴기를 나타내는 화합물 뿐만아니라 이것의 산 및 염기 부가염 및 R2및 R3가 수소원자를 나타내고, R4가 수소원자, C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 또는 아릴기를 나타내는 화합물 뿐만아니라 이들의 산 및 염기 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
또한 더 상세하게는 본 발명의 실시에에 제시된 생성물, 더욱 상세하게는 하기에 기재한 생성물들의 제조방법에 관한 것이다 : -2-(1,2-디히드록시에틸)-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드 뿐만아니라 이 화합물의 산 및 염기 부가염, -2-(1,2-디히드록시-프로필)-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드 뿐만아니라 이 화합물의 산 및 염기 부가염, -2-(1,2-비스(1-옥소프로폭시)에틸-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드 뿐만아니라 이 화합물의 산 및 염기 부가염.
일반식(I)을 갖는 화합물의 제조방법은 하기 일반식(II)를 갖는 화합물을 하기 일반식(IIIA)을 갖는 화합물과 반응시켜 하기 일반식(IV)의 화합물을 얻거나, 또는 염기의 존재하에 일반식을 하기 일반식(IIIB)을 갖는 화합물과 반응시켜 하기 일반식(A)를 갖는 화합물을 얻고 ; 이때 얻어진 일반식(A)의 화합물을 탈카르브알콕실화시켜 상기 정의한 일반식(IV)을 갖는 화합물을 얻고, 식(IV)의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 일반식(V)를 갖는 화합물을 얻고, 이 화합물을 하기 일반식(VI)을 갖는 화합물로 전환시키고, 식(VI)를 갖는 화합물을 산 가수분해제로 처리하여 X, R1및 R4가 하기에 정의한 바와같고, R2가 수소원자이고, R가 C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 또는 아릴기인 식(I)을 갖는 화합물을 얻고, 바람직하다면, X, R1, R2및 R4가 하기에 정의한 바와 같고, R3가 수소원자인 식(I)을 갖는 화합물로 전환시키고, 그 다음 바람직하다면, 히드록실 작용기 중의 어느 하나 또는 모두를 에테르화 또는 에스테르화시켜서, R2및/또는 R가 서로 같거나 또는 다르며, 각각 C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 아릴기 또는 상기에 정의한 바와같은
Figure kpo00005
기를 나타내는 식(I)을 갖는 화합물을 얻고, 바람직하다면, R2및 R3가 수소원자를 나타내는 식(I)을 갖는 화합물의 산의 존재하에 아세톤으로 처리하여 해당하는 아세토나이드를 얻거나, -또는 식(VI)의 화합물을 식 R5-COOH(R5는 상기 정의한 바와같음)을 갖는 산으로 처리하여, X, R1및 R4하기에 정의한 바와같고, R2가
Figure kpo00006
기를 나타내고, R3가 C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 또는 아릴기를 나타내는 식(I)을 갖는 생성물을 얻고 : 그 다음에 이렇게 해서 얻어진 식(I)의 화합물을 바람직하다면 산 또는 염기의 작용에 의하여 염으로 전환시킴을 특징으로 한다.
Figure kpo00007
상기 식에 R3, X 및 R4는 상기에 정의한 바와같고, R′3은 C1내지 C4를 함유하는 알킬기 또는 아릴기이고, X′은 할로겐 원자이다.
CH3-CONH-R1(IIIA)
상기 식에서, R1은 정의한 바와같다.
Figure kpo00008
상기 식에서, R1은 상기에 정의한 바와같고, R은 C1내지 C8를 함유하는 알킬기이다.
Figure kpo00009
본 발명을 수행하기 위한 더 바람직한 조건에서, 상기 제시한 방법은 다음 방법으로 수행된다 : -식(II)을 갖는 화합물에서 X′는 염소원자이다.
식(II)을 갖는 화합물과 식(IIIA)을 갖는 화합물 사이의 반응은 유기-리튬 화합물 또는 아미드화 리튬, 예를들면 부틸리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에 수행되며 : 이 반응은 -70℃정도의 낮은 온도에서 수행된다.
식(II)을 갖는 화합물이 식(IIIB)을 갖는 화합물과 반응할 때, 사용되는 염기는 예를들면 수산화나트륨이고, 반응은 주변온도에서 수행된다.
이러한 반응단계에 관련된 처리조건 및 식(A)를 갖는 화합물의 탈카르브알콕실화 반응의 조건은 유럽특허 제0141713호에 제시된 조건과 유사하다.
식(IV)을 갖는 화합물의 고리화 반응은 수소화물, 탄산알칼리, 또는 아민과 같은 알칼리시약의 존재하에, 예를들면, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 피페리딘, 4-아미노피리딘, 디메틸 아미노피리딘, 트리에틸아민, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]는 -5-논, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 또는 1,5-디아자비시클로[5,4,0]운데크-5-엔의 존재하에 수행된다 : 이러한 고리화 반응은 바람직하게는 테트라하이드로푸란인 용매의 존재하에 수행되지만, 디메틸포름아미드, 벤젠, 또는 톨루엔 등과 같은 다른 용매들이 사용될 수 있다.
식(VI)을 갖는 화합물의 산 가수분해는 바람직하게는 염산에 의해 수행되지만, 황산과 같은 다른 산들이 사용될 수 있다.
R3가 C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 또는 아릴기인 식(I)을 갖는 화합물을 R3가 수소원자를 나타내는 식(I)을 갖는 화합물로 전환시키는 것은, 예를들면 요오드화 트리메틸실란 또는 삼브롬화 붕소의 존재하에 수행될 수 있다.
반응은 아세토니트릴 또는 염화 메틸렌과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다.
하나 또는 2개의 히드록실 작용기를 갖는 식(I)의 생성물의 에테르화 또는 에스테르화 반응은 통상의 방법으로 수행된다.
아세토나이드를 제조하는 동안 반응하게 되는 산시약은 예를들면 파라톨루엔술폰산이다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(IIA)을 갖는 화합물을 하기 일반식(IIIA)을 갖는 화합물과 반응시켜 하기 일반식(IVA)을 갖는 화합물을 얻고 : 이때 얻어진 하기 일반식(IVA)를 갖는 화합물을 알칼리성 시약의 존재하에 고리화시켜 하기 일반식(VA)을 갖는 화합물을 얻고, 이 화합물을 X, R1및 R4가 상기에 정의한 바와같고, R2및 R3가 수소원자인 일반식(I)을 갖는 화합물로 전환시키고, 식(I)을 화합물 중에서, 하나 또는 둘의 히드록실 작용기를 임의로 에테르화 또는 에스트레화시켜서 R2및/또는 R3가 C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 아릴기 또는 상기에 정의한 바와 같은
Figure kpo00010
기를 나타내는 일반식(I)을 갖는 화합물 또는 R2및 R3가 수소원자를 나타내는 일반식(I)을 갖는 화합물을 얻고, 바람직하다면, 산 시약의 존재하에 아세톤으로 처리하여 해당하는 아세토나이드를 얻은 후, 바람직하다면, 일반식(I)을 갖는 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 상기에 제시한 것과 같은 식(I)을 갖는 화합물의 제조방법에 관한 것이다 :
Figure kpo00011
상기 식에서, R4는 상기에 정의한 바와같고, R1은 상기에 정의한 바와 같다.
식(IIA)을 갖는 화합물을 식(IVA)을 갖는 화합물로 전환시킨 후, 이러한 화합물을 식(VA)을 갖는 화합물로 고리화시키는 것은 본 발명의 첫번째 방법에 대해 상기 제시한 바와같은 조건하에서 수행된다.
식(VA)를 갖는 생성물을 식(I)을 갖는 디히드록실화된 생성물로 전환시키는 것은 바람직하게는 트리에틸 밴질 암모늄 클로라이드의 존재하에 과망간산 칼륨의 작용에 의해 수행된다.
일반식(I)을 갖는 생성물의 하나 또는 둘의 히드록실 작용기의 에테르화 또는 에스테르화는 통상의 방법에 의해 수행된다.
아세토나이드의 생성동안 반응하게 되는 산 시약은 상기 제시한 바와같은 파라톨루엔술폰산이다.
상기 제시한 식(I)을 갖는 화합물 뿐만아니라 이들의 산 및 염기 부가염들은 유용한 제약 성질을 갖고 있다. 이들은 만성 염증의 경우에 매우 활성인 진통 및 소염 성질을 제공한다.
이러한 성질들은 상기 정의한 바와같은 식(I)을 갖는 화합물뿐만 아니라 약제학적으로 허용될 수 있는 이들의 산 및 염기 부가염들의 치료 용도를 입증한다.
이들 의약품 중에서, 더 상세하게는 다음 화합물들이 있다 : -2-(1,2-디히드록시-에틸)-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드 및 약제학적으로 허용될 수 있는 이것의 산 및 염기 부가염 및 -2-(1,2-디히드록시-프로필)-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드 및 약제학적으로 허용될 수 있는 이것의 산 및 염기 부가염.
-2-[1,2[비스(1-옥소프로폭시)-에틸]-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드 및 이것의 산 및 염기 부가염.
본 발명에 따른 약제는 골 관절증, 여러가지 교원중(건염 등과 같은), 류머티스성 질병(유 류머티스 다발 관절염, 강직 척추관절염)과 같은 퇴행성 염증 질병의 치료뿐만 아니라 유포된 홍반성 낭창, 사구 체신염, 다경화증과 같은 자체-면역 성질의 다른 질병의 치료에 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제는 또한 근육통, 신경통, 관절염, 치통, 편두통, 대상포진의 치료에서 뿐만아니라, 또한 감염 및 흥분된 상태의 상보적인 치료제로서 사용할 수 있다.
식(I)를 갖는 화합물 뿐만아니라 약제학적으로 허용될 수 있는 이들의 산 및 염기 부가염들은 이들을 유효 성분으로서 함유하는 제약 조성물의 제조에 사용할 수 있다.
제약 조성물은 경구, 직장 또는 비경구 경로에 의해 또는 피부 및 점액에 대한 국소 투여를 통해 투여할 수 있다.
이러한 조성물들은 고체 또는 액체일 수 있고, 예를들면, 비피복 정제, 당의정, 캡슐, 과립, 좌약, 주사제, 연고, 크림, 겔 및 에어로솔 제제로서 인체의약으로 통상적으로 사용되는 제약 형태로 제제할 수 있고 : 이들은 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 유효성분은 활석, 아라비아고무, 락토오스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 코코아 버터, 수용성 또는 비-수용성 비히클, 동ㆍ식물성의 지방물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 여러가지 습윤, 분산 또는 유화제 및 방부제 등과 같은 제약조성물에 통상적으로 사용되는 부형제와 함께 혼입될 수 있다.
투여량은 극히 투여경로, 치료되는 감염 및 관련된 대상의 함수로서 변한다.
예를들면, 성인에게 경구 투여에 의해 하루에 20mg 내지 2g의 유효성분을 투여할 수 있다.
식(II) 및 (IIA)을 갖는 생성물들은 유럽특허 번호 40573에 제시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명은 식(II), (IIA), (IV), (IVA), (V), (VA), (A) 및 (VI)를 갖는 생성물을 얻기위해 새로운 중간체 생성물을 얻게 한다.
다음 실시예들은 본 발명을 제한없이 설명한다.
[실시예 1]
4-히드록시-2-(1-히드록시-2-메톡시-에틸)-N-(2-티아졸릴)-8-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린 카르복사미드.
단계 A : 2-[(2-클로로-3-메톡시-1-옥소프로필)아미노]-3-옥소-N-(2-티아졸릴)-3-트리플루오로메틸벤젠프로판아미드.
0℃에서, 헥산에 n-부틸리튬 350㎤을 용해시킨 용액을 테트라히드로푸란 1100㎤에 2-아세틸아미노티아졸릴 34g을 현탁시킨 현탁액에 도입시킨다.
이 혼합물을 -70/75℃로 냉각한 후, 여기에 2-(1-클로로-2-메톡시에틸)-8-트리플루오로메틸-4-H-3,1-벤조옥사진-4-온의 용액[테트라히드로푸란 250㎤ 중에서-3-클로로-3-메톡시 프로판산(Chem. Ber. 92 1 081-7(1959)과 2-아미노-3-트리플루오로메틸 벤조산을 출발물질로 하는 유럽특허번호 40 573의 실시예 12의 단계 A에 제시된 방법에 따라 제조된 생성물]을 가한다.
얻어진 용액을 염산 수용액 속에 따르고, 에테르로 추출시킨다. 추출액을 1N염산 및 물로 차례로 세척하고 건조시킨 후 감강압하에 농축한다.
잔류물은 에테르 중에서 연마(trituration)시키고, 분리시킨 다음 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켜 190℃에서 녹는 원하는 생성물 33.35g을 얻는다.
원소분석 : C17H15N3O4F3SCL : 449.845
계산치(%) : C ; 45.39, H ; 3.36, N ; 9.34, F ; 12.67, Cl ; 7.83, S ; 7.13
실측치(%) ; C ; 45.6, H ; 3.4, N ; 9.0, F ; 12.4, Cl ; 7.8, S ; 7.1
단계 B : 2-(1-클로로-2-메톡시에틸)-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드.
테트라히드로푸란 300㎤ 중에서 단계 A에서 얻은 생성물 33.35g 및 디메틸아미노 피리딘 10g을 30분동안 가열 환류시킨다.
주변온도로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 물과 2N 염산의 혼합물속에 따르고, 아세트산에틸로 추출시킨다. 추출액을 세척하고, 건조시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 잔류물은 에테르 중에서 연마하고 분리시킨 다음 세척하고, 감압하에 60℃에서 건조시켜 186℃에서 녹는 원하는 생성물 28.2g을 얻는다.
단계 C : 1,3-디히드로-3-(메톡시메틸)-1-[(2-티아졸릴)-아미노]-5-트리플루오로메틸푸로[3,4,b]퀴놀린-9-올.
디옥산 550㎤ 중에서 단계 B로부터 얻은 생성물 23.9g과 3차 부틸산 칼륨 7.7g을 30분간 환류시킨다. 디옥산을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물과 2N 염산의 혼합물에 붓고, 불용성 물질을 아세트산에틸과 테트라히드로푸란의 혼합물(80/20)로 추출시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 수성층을 합친다.
수성층을 중탄산나트륨의 포화된 수용액을 가하여 중화시키고, 그다음 아세트산에틸로 추출시킨다. 추출액을 물로 세척하고 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜 원하는 생성물 22g을 얻는다.
단계 D : 4-히드록시-2-(1-히드록시-2-메톡시에틸)-N-(2-티아졸릴)-8-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린 카르복사미드.
단계 C로부터 얻어진 생성물 22g, 물 70㎤ 및 진한 염산 130㎤를 함유하는 용액을 주변온도에서 16시간 동안 교반시킨다.
형성된 침전물을 분리하고 물로 세척한 다음 물 200㎤ 속에 따르고, 초산 에틸과 테트라히드로푸란의 혼합물(50/50)로 추출시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하여, 가압하에 실리카상의 크로마토그래피(용리제 : 아세트산에틸)로 정제시킨 생성물 15g을 얻는다. 얻어진 생성물을 에테르로 연마하고, 분리한 후 에테르로 세척하고 100℃에서 감압하에 건조시켜 생성물 12.5g을 얻는다.
216-218℃에서 녹는 원하는 생성물 11.83g을 얻는다.
원소분석 : C17H14O4N3F3S : 413.384
계산치(%) : C ; 49.39, H ; 3.41, N ; 10.16, F ; 13.76, S : 7.76
실측치(%) ; C ; 49.5, H ; 3.4, N ; 10.2, F ; 13.9, S ; 7.7
[실시예 2]
2-(1,2-디히드록시에틸)-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드.
비활성 분위기하에서, 요오드와 트리메틸실란 6.7㎤을 실시예 1로부터 얻은 생성물 6.5g 및 아세토니트릴 120㎤을 함유하는 혼합물 속에 천천히 도입시키고, 주변온도에서 16시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 중황산 나트륨 50㎤이 가해진 물 400㎤ 속에 따른다.
얻어진 현탄액을 주변온도에서 45분간 교반하고, 30분간 더 교반하면서 에틸에테르 100㎤을 가한다. 분리시키고 물로 세척하고 75℃에서 16시간 동안 감압하에 건조시킨 후에, 디메틸포름아미드 75㎤에 용해되고 여과된 생성물 5.9g을 얻는다. 에테르를 여과액에 가한다음 냉각하고, 얻어진 결정을 분리하고, 에테르로 세척하고, 감압하에 120℃에서 건조시킨다. 225℃에서 녹는 원하는 생성물 4.86g을 얻는다.
원소분석 : C16H12N3F3O4S : 399.356
계산치(%) : C ; 48.12, H ; 3.03, N ; 10.52, F ; 14.27, S ; 8.03
실측치(%) ; C ; 48.0, H ; 3.0, N ; 10.4, F ; 14.1, S ; 8.0
[실시예 3]
2-(1,2-디히드록시프로필)-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드.
단계 A : β-오소-2-[(1-옥소-2-부텐일)-아미노]-N-(2-티아졸릴)-3-트리플루오로메틸 벤젠 프로판아미드.
조작을 2-아세틸아미노 티아졸릴 19.44g 및 2-(1-프로펜일)-3-트리플루오로메틸-4-H-3,1-벤조옥사진-4-온 17.3g으로부터 출발하여 실시예 1의 단계 A의 방법으로 수행하고 : 생성물을 2-아미노-트리플루오로메틸 벤조산과 염화 크로토닐로부터 출발하여 유럽특허 40 573의 실시예 12의 단계 A의 방법으로 제조한다.
206-208℃에서 녹는 원하는 생성물 19.03g을 얻는다.
단계 B : 4-히드록시-2-(1-프로펜일)-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드.
디메틸 아세트아미드 175㎤에 단계 A로부터 얻은 생성물 17.5g을 녹인 용액을 디메틸 아세트아미드 100㎤ 및 오일 중에 50%로 분산된 수소화나트륨 2.11g을 함유하는 혼합물에 가한다. 전체 혼합물을 120℃로 가열하고, 이 온도에서 30분간 유지시킨다.
용액을 냉각하고, 그 다음 물과 2N 염산의 혼합물에 따른다. 얻어진 침전물을 분리시키고, 물로 세척하고, 감압하에 80℃에서 건조시켜 265℃에서 녹는 원하는 생성물 16.7g을 얻는다.
단계 C : 2-(1,2-디히드록시프로필)-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-3-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드.
메틸렌클로라이드 300㎤ 중의 단계 B로부터 얻은 생성물 12.2g, 메틸 벤질 암모늄 클로라이드 9.16g 및 과망간산 칼륨 6.32g을 함유하는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다.
여기에 물 150㎤ 및 중황산 나트륨용액 150㎤을 가하고 : 얻어진 불용성 물질을 분리하고, 물로 세척하고, 테트라히드로푸란에 부분적으로 용해시킨다.
유기용액을 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물 5.8g을 얻고, 가온된 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 얻어진 용액을 여과하고, 약 40㎤으로 농축시킨 후, 여기에 에틸 에테르 60㎤을 가한다. 냉각 후, 얻어진 결정을 분리하고, 에테르로 세척하고 감압하에 100℃로 건조시키고, 얻어진 생성물을 테트라히드로푸란에 용해시킨다.
용액을 여과하고, 감압하에 농축한 후, 잔류물을 아세트산 에틸 중에서 연마한 다음 분리하고, 세척하고, 감압하에 100℃에서 건조시키고, 275℃에서 녹는 원하는 생성물 3.04g을 얻는다.
원소분석 : C17N14O4F3S : 413.384
계산치(%) : C ; 49.39, H ; 3.41, N ; 10.18, F ; 13.79, S ; 7.76
실측치(%) ; C ; 49.3, H ; 3.3, N ; 10.1, F ; 14.1, S ; 7.8
[실시예 4]
2-[1,2-비스(1-옥소프로폭시)에틸]-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드.
20℃에서, 실시예 2에서 얻은 생성물 2.15g, 메틸렌 클로라이드 70㎤ 및 프로피온산 0.96㎤을 함께 혼합한다. 5분후, 디시클로헥실카르보디이미드 2.9g 및 디메틸아미노피리딘 2.4g을 차례로 가하고, 전체 혼합물을 1시간 30분간 교반한 다음 여과한다. 여과물을 탄산나트륨의 포화된 수용액, 염산 수용액 및 물로 차례로 세척한다. 잔류물을 건조할 때까지 건조 및 증발시킨 후, 아세토니트릴로부터 재결정화시킨다. 206℃에서 녹는 원하는 생성물 1.34g을 얻는다.
원소분석 : C22H20F3N3O0S : 511.479
계산치(%) : C ; 51.66, H ; 3.94, N ; 8.22, F ; 6.27, S ; 11.14
실측치(%) ; C ; 51.1, H ; 3.9, N ; 8.1, F ; 6.2, S ; 11.1
[실시예 5]
2-[2-메톡시-1-(1-옥소프로폭시)에틸]-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드.
조작은 실시예 1에서 얻어진 생성물 2g, 프로피온산 0.4㎤, 디시클로헥실카르보디이미드 1.2g 및 디메틸아미노피리딘 0.3g을 출발물질로 사용하여 실시예 4에 제시된 것과 유사한 방법으로 수행한다. 아세트산에틸로 재결정화 시킨 후, 190℃에서 녹는 원하는 생성물 1g을 얻는다.
원소분석 : C20H18F3N3O5S : 469.422
계산치(%) : C ; 51.17, H ; 3.87, N ; 12.14, F ; 8.95, S ; 6.83
실측치(%) ; C ; 51.5, H ; 4.0, N ; 11.9, F ; 8.9, S ; 6.5
[실시예 6]
2-[1,2-(디벤조일옥시)에틸]-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드.
조작을, 실시예 2에서 얻어진 생성물 0.5g, 벤조산 0.37g, 디시클로헥실카르보디이미드 0.67g 및 디메틸아미노피리딘 0.075g을 출발물질로 사용하여 실시예 4에 제시된 것과 같은 방법으로 수행한다. 조 생성물 0.8g을 얻고, 테트라히드로푸란 15㎤에 녹이고, 여기에 에탄올 중의 5.7N 염산용액 0.3㎤을 가한다. 형성된 결정을 분리하고, 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 용해시킨 다음 아세트산 에틸로 추출시키고, 농축 건조시킨다. 잔류물은 테트라히드로푸란에 용해시키고, 에틸 에테르를 가하고, 2시간 동안 0℃로 냉각한다. 결정을 분리하고, 건조시키고, 원하는 생성물 0.33g을 얻는다. 융점=240℃
원소분석 : C30H20F3N3O6S : 607.658
계산치(%) : C ; 59.31, H ; 3.32, N ; 6.91, F ; 9.38, S ; 5.28
실측치(%) ; C ; 59.2, H ; 3.2, N ; 6.9, F ; 9.6, S ; 5.4
[실시예 7]
2-[1,2-(디아세틸옥시)에틸]-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드.
조작은 실시예 2에서 얻은 생성물 2g, 아세트산 0.7㎤, 디시클로헥실카르복디이미드 2.7g 및 디메틸아미노피리딘 0.3g을 사용하여 실시예 4에 제시된 것과 유사한 방법으로 수행한다. 테트라히드로푸란으로 세척하고, 디메틸포름아미드로 재결정화한 다음 에탄올 중의 염산용액이 첨가된 테트라히드로푸란 중에서 염산염의 형성에 의해 제거되는 소량의 디시클로헥실 우레아를 함유하는 조 생성물 0.9g을 얻는다. 아세트산으로 재결정화한 후, 원하는 생성물 0.38g을 얻는다. 융점=270℃
원소분석 : C20H16F3N3O6S : 483.432
계산치(%) : C ; 49.69, H ; 3.34, N ; 8.69, F ; 11.79, S ; 6.63
실측치(%) ; C ; 49.4, H ; 3.2, N ; 8.4, F ; 11.9, S ; 6.8
[실시예 8]
2-[2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드.
실시예 2에서 얻은 생성물 3g을 아세톤 80㎤에 현탁시키고, 환류시키고 ; 여기에 파라톨루엔술폰산 0.3g을 가하고, 전체 혼합물을 5시간동안 환류시킨다. 2℃로 냉각시킨 후, 형성된 결정을 분리하고 감압하에 건조시킨 다음 이를 40℃로 가열하여 테트라히드로푸란 100㎤에 용해시킨다. 여과한 후, 1/2 부피로 농축하고 20℃로 냉각하고, 에틸 에테르를 가한다음 결정을 분리하고 에틸 에테르로 세척하고 건조시킨다. 원하는 생성물 1.2g을 얻는다. 융점=250℃
원소분석 : C19H16F3N3O4S : 439.417
계산치(%) : C ; 51.94, H ; 3.67, N ; 9.56, F ; 12.97, S ; 7.30
실측치(%) ; C ; 51.8, H ; 3.5, N ; 9.4, F ; 12.8, S ; 7.1
[실시예 9]
4-히드록시-2-(1-히드록시-2-메톡시에틸)-N-(2-티아졸릴)-7-클로로-3-퀴놀린 카르복사미드.
단계 A : 2-[(2-클로로-3-메톡시-1-옥소프로필)아미노]β-옥소-N-(2-티아졸릴)-4-클로로벤젠프로판아미드.
조작을 2-(1-클로로-2-메톡시에틸)-7-클로로-4H-3,1-벤조옥사진-4-온(2-클로로-3-메톡시프로판산과 2-아미노-4-클로로벤조산으로부터 출발하여 유럽특허 40573의 실시예 12의 단계 A에 제시된 방법으로 제조된 융점 82℃의 생성물)을 사용하여 실시예 1의 단계 A에 제시된 것과 유사한 방법으로 수행한다. 그 결과 180℃에서 녹는 원하는 생성물을 76%의 수득률로 얻는다.
단계 B : 2-(1-클로로-2-메톡시에틸)-4-히드록-N-(2-티아졸릴)-7-클로로-3-퀴놀린 카르복사미드.
조작을 실시예 1의 단계 B에 기술된 것과 유사한 식으로 수행한다. 생성물을 단리시키지 않고 다음 단계를 위해 사용된다.
단계 C : 1,3-디히드로-3-(메톡시메틸)-1-[(2-티아졸릴)아미노]-6-클로로푸로-[3,4-b]퀴놀린-9-올.
조작을 상기의 단계 B의 중간체로서 분리된 퀴놀린을 갖지 않고, 24시간 동안 테트라히드로푸란의 환류하에 조작하여, 실시예 1의 단계 C에 제시된 것과 유사한 방법으로 수행한다. 원하는 생성물을 65%의 수득률로 얻는다. 융점＞270℃
단계 D : 4-히드록시-2-(1-히드록시-2-메톡시에틸)-N-(2-티아졸릴)-7-클로로-3-퀴놀린 카르복사미드.
조작을 6N염산 중에서 교반하면서 36시간동안 유지시키면서 실시예 1의 단계 D에 제시한 것과 유사한 방법으로 수행한다. 원하는 생성물을 얻는다. 융점＞270℃
[실시예 10]
2-(1,2-디히드록시에틸)-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-7-클로로-3-퀴놀린 카르복사미드.
[제약 조성물의 실시예]
[실시예 11]
정제를 다음 조성에 따라 제조했다 :
실시예 2의 생성물 ............................................... 50mg
정제 제형을 위한 부형제 ...................................... 350mg
(부형제의 상세 : 락토오스, 활석, 아미돈, 스테아르산 마그네슘).
[제약연구]
소염활성 : 보조액에 의한 만성관절염(예방치료)
쥐의 뒷발에 프로인트(Freund)형태의 보조액을 주입하여 이 뒷발에 제1차 염증 손상의 빠른 출혈을 일으킨다. 그 다음 13 내지 15일의 잠복기간이 지난 후, 특히 다른 뒷발에 제2차 관절염을 일으킨다. 이 시험은 생후 42 내지 50일이 지난 숫쥐의 발바닥에 “프로인트”형태의 보조액(멸균한 우락균 1ml당 6ml의 바셀린 유를 함유하는 현탁액) 0.1ml을 주입하여 수행한다.
동물은 0일째(보조액을 주입할때의 날짜)부터 치사하기 전가지의 날짜까지 경구, 경로에 의해 생성물을 투여하면서 관찰하고, 17일간 수행한다. 조절 관절염 동물과 정상 대조표준 동물에는 단지 운반체만을 투여한다.
투여된 물질의 활성평가 기준은 조절군의 해당하는 발의 평균 부피와 비교하여 주입된 뒷발(제1차 및 제2차 염증) 및 주입되지 않은 뒷발(제2차 염증)의 부피의 증가를 측정하는 것이다.
즉, DA50은 조절 동물과 비교하여 처리된 동물의 뒷발의 부피의 증가가 50%까지 감소하는 투여량으로 결정한다.
관찰한 DA50은 실시예 1, 2, 3, 4 및 5의 생성물에 대해 각각 약 2mg/kg, 0.7mg/kg, 3mg/kg, 1ml/kg 및 5mg/kg이다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식(II)를 갖는 화합물과 하기 일반식(IIIA)를 갖는 화합물을 반응시켜 하기 일반식(IV)를 갖는 화합물을 얻고, 일반식(IV)의 화합물을 알칼리시약의 존재하에 고리화 반응시켜 하기 일반식(V)을 갖는 화합물을 얻고 이 화합물을 하기 일반식(VI)를 갖는 화합물로 전환시키고 ; 식(VI)을 갖는 화합물을 산 가수분해제로 처리하여 X, R2및 R4가 상기 일반식들에서 정의한 바와같고, R2가 수소원자이고, R3가 C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 또는 아릴기인 일반식(I)을 갖는 화합물을 얻고, 바람직하다면, X, R1, R2및 R4가 상기 일반식들에서 정의한 바와같고, R3가 수소원자인 일반식(I)을 갖는 화합물로 전환시키고, 그 다음 바람직하다면, 히드록실작용기 중의 어느 하나 또는 모두를 에테르화 하거나 또는 에스테르화하여 R2또는 R3가 같거나 또는 다르고, 각각 C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 아릴기 또는 상기에 정의한
    Figure kpo00012
    기를 나타내는 식(I)를 갖는 화합물을 얻거나, 바람직하다면, R2및 R3가 수소원자를 나타내는 식(I)을 갖는 화합물을 산의 존재하에 아세톤으로 처리하여 해당하는 아세토나이드를 얻고, 그 다음 이때 얻어진 일반식(I)의 화합물을 바람직하다면 산 또는 염기의 작용에 의하여 염으로 전환시킴으로 특징으로 하는 일반식(I)을 갖는 화합물 및 이들의 산 및 염기 부가염의 제조방법 :
    Figure kpo00013
    상기 식에서, 위치 5, 6, 7 또는 8에 있는 X는 수소원자, 할로겐원자, C1내지 C5를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1내지 C4를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸티오기 또는 트리플루오로메틸메톡시기를 나타내고, R1은 C1내지 C4를 함유하는 알킬기로 치환될 수 있는 티아졸릴, 4,5-디히드로티아졸린, 피리딘일, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리미딜 및 테트라졸릴을 나타내거나 또는, 히드록시기, C1내지 C4를 함유하는 알킬기, C1내지 C4를 함유하는 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 할로겐원자에 의해 형성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고, R2및 R3는 서로 같거나 또는 다르고, 각각 수소원자, C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 아릴기 또는
    Figure kpo00014
    기(식중, R5는 C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 또는 아릴기 임)이거나, 또는 R2및 R3는 함께 아세토나이드 잔기를 형성하고, R4는 수소원자, C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 또는 아릴기를 나타내고, R′3은 C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 또는 아릴기이고, X′은 할로겐원자이고, R은 C1내지 C8을 함유하는 알킬기이다.
  2. 하기 일반식(IIA)을 갖는 화합물을 하기 일반식(IIIA)을 갖는 화합물과 반응시켜 하기 일반식(IVA)를 갖는 화합물을 얻고 ; 식(IVA)의 생성물을 알칼리시약의 존재하에 고리화시켜 하기 일반식(VA)를 갖는 화합물을 얻고, 식(VA)의 생성물을 X, R1및 R4가 상기에 정의한 바와같고, R2및 R3가 수소원자인 식(I)을 갖는 화합물로 전환시키고, 식(I)을 갖는 화합물 중의 히드록실기 중 하나 또는 모두를 에테르화 또는 에스테르화시켜서 R2또는 R3가 C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 아릴기 또는 R5가 상기에 정의한 바와같은
    Figure kpo00015
    기를 나타내는 식(I)의 화합물을 얻고, 필요하다면, 일반식(I)을 갖는 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜 그의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 일반식(I)을 갖는 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00016
    상기 식에서, X, R1및 R4는 상기에 정의한 바와같다.
  3. 제1항에 있어서, X가 위치 8에서 트리플루오로메틸기를 나타내는 일반식(II)를 갖는 출발 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, X가 위치 7에서 염소원자를 나타내는 일반식(II)를 갖는 출발 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, R1이 티아졸릴기를 나타내는 일반식(IIIA)를 갖는 출발 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, R2및 R3가 수소원자를 나타내고, R4가 수소원자, C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 또는 아릴기를 나타내는 일반식(I)을 갖는 화합물 뿐만 아니라 그의 산 및 염기부가염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 다음 화학명을 갖는 일반식(I)의 화합물 중의 어느 하나를 제조함을 특징으로 하는 방법 : -2-(1,2-디히드록시-에틸)-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드, 및 그의 산 및 염기 부가염, -2-(1,2-디히드록시-프로필)-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드, 및 그의 산 및 염기 부가염, -2-[1,2-비스(1-옥소프로폭시)-에틸]-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드, 및 그의 산 및 염기 부가염.
  8. 하기 일반식(II)을 갖는 화합물과 하기 일반식(IIIA)를 갖는 화합물을 반응시켜 다음식(IV)을 갖는 화합물을 얻고, 일반식(IV)의 화합물을 알칼리시약의 존재하에 고리화시켜서, 하기 일반식(V)를 갖는 화합물을 얻고 이 화합물을 일반식(VI)을 갖는 화합물로 전환시키고 ; 식(VI)의 화합물을 R5가 상기에 정의한 기인 식 R5-COOH를 갖는 산으로 처리하여, X, R1및 R4가 상기에 정의한 바와같고, R2가 |
    Figure kpo00017
    기를 나타내고, R3가 C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 또는 아릴기를 나타내는 일반식(I)을 갖는 생성물을 얻고, 그다음 이때 얻어진 식(I)의 화합물을 바람직하다면 산 또는 염기의 작용에 의하여 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)을 갖는 화합물 및 이들의 산 및 염기 부가염의 제조방법 :
    Figure kpo00018
    상기 식에서, X, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와같고, R′3는 C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 또는 아릴기이고, X′는 할로겐 원자이다.
  9. 염기의 존재하에 하기 일반식(II)의 화합물과 하기 일반식(III3)을 갖는 화합물을 반응시켜 하기 일반식(A)을 갖는 화합물을 얻고 ; 이때 얻어진 일반식(A)의 화합물을 탈카르브알콕시화시켜 하기 일반식(IV)을 갖는 화합물을 얻고, 일반식(IV)의 화합물을 알칼리 시약의 존재하에 고리화시켜 하기 일반식(V)를 갖는 화합물을 얻고 이 화합물을 하기 일반식(VI)을 갖는 화합물로 전환시키고 ; 일반식(VI)을 갖는 화합물을 산 가수분해시켜서, X, R1및 R4가 상기에 정의한 바와같고, R2가 수소 원자이고, R3가 C1내지 C4가 상기에 정의한 바와같고, R2가 수소원자이고, R3가 C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 또는 아릴기인 일반식(I)을 갖는 화합물을 얻고, 바람직하다면, X, R1, R2및 R4가 상기에 정의한 바와같고, R3가 수소원자인 일반식(I)을 갖는 화합물로 전환시키고, 그 다음 바람직하다면, 히드록실 작용기 중의 어느 하나 또는 모두를 에테르화 하거나 또는 에스테르화하여 R2또는 R3가 서로 같거나 또는 다르고, 각각 C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 아릴기 또는 상기에 정의한
    Figure kpo00019
    기를 나타내는 일반식(I)를 갖는 화합물을 얻고, 바람직하다면, R2및 R3가 수소원자를 나타내는 식(I)을 갖는 화합물을 산의 존재하에 아세톤으로 처리하여 해당하는 아세토나이드를 얻고, 그 다음 이때 얻어진 일반식(I)의 화합물을 바람직하다면 산 또는 염기의 작용에 의하여 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 일반식(I)을 갖는 화합물 및 이들의 산 및 염기 부가염의 제조방법 :
    Figure kpo00020
    상기 식에서, X, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와같고, R′3는 C1내지 C4를 함유하는 알킬, 또는 아릴기이고, X′는 할로겐 원자이고, R은 C1내지 C8을 함유하는 알킬기이다.
  10. 염기의 존재하에 하기 일반식(II)의 화합물과 하기 일반식(III3)을 갖는 화합물을 반응시켜 하기 일반식(A)을 갖는 화합물을 얻고 ; 이때 얻어진 일반식(A)의 화합물을 탈카르브알콕시화시켜 하기 일반식(IV)을 갖는 화합물을 얻고, 식(IV)의 화합물을 알칼리 시약의 존재하에, 고리화시켜 하기 일반식(V)를 갖는 화합물을 얻고 이 화합물을 하기 일반식(VI)를 갖는 화합물로 전환시키고 일반식(VI)의 화합물을 R5가 상기에정의한 바와같은 식 R5-COOH를 갖는 산으로 처리하여, X, R1및 R4는 상기에 정의한 바와같고, R2가 -C-R5기를 나타내고, R3가 C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 또는 아릴기를 나타내는 일반식(I)을 갖는 생성물을 얻고 ; 그 다음 이때 얻어진 일반식(I)의 화합물을 바람직하다면 산 또는 염기의 작용에 의하여 염으로 전환시킴으로 특징으로 하는 하기 일반식(I)을 갖는 화합물 및 이들의 산 및 염기 부가염의 제조방법.
    Figure kpo00021
    상기 식에서, X, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와같고, R′3는 C1내지 C4를 함유하는 알킬기이고, X′는 할로겐 원자이고, R은 C1내지 C8을 함유하는 알킬기이다.
  11. 하기 일반식(IIA)을 갖는 화합물을 하기 일반식(IIIA)을 갖는 화합물과 반응시켜 하기 일반식(IVA)를 갖는 화합물을 얻고 ; 식(IVA)의 생성물을 알칼리 시약의 존재하에 고리화시켜 하기 일반식(VA)를 갖는 화합물을 얻고, 일반식(VA)의 생성물을 R2및 R3가 수소원자인 일반식(I)을 갖는 화합물로 전환시키고, 일반식(I)의 화합물을 산시약의 존재하에 아세톤으로 처리하여 해당하는 아세토나이드를 얻고, 필요하다면, 일반식(I)을 갖는 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜 그의 염으로 전환시킴으로 특징으로 하는 하기 일반식(I)을 갖는 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00022
    상기 식에서, X, R1및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
  12. 제2항에 있어서, X가 위치 8에서 트리플루오로메틸기를 나타내는 일반식(IIA)를 갖는 출발 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제3항에 있어서, X가 위치 7에서 염소원자를 나타내는 일반식(IIA)를 갖는 출발 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제2항에 있어서, R1이 티아졸릴기를 나타내는 일반식(IIIA)를 갖는 출발 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제2항에 있어서, R2및 R3가 수소원자를 나타내고, R4가 수소원자, C1내지 C4를 함유하는 알킬기, 또는 아릴기를 나타내는 일반식(I)을 갖는 화합물 뿐만 아니라 그의 산 및 염기부가염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제2항에 있어서, 다음 화학명을 갖는 일반식(I)의 화합물 중의 어느 하나를 제조함을 특징으로 하는 방법 : -2-(1,2-디히드록시-에틸)-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드, 및 그의 산 및 염기 부가염, -2-(1,2-디히드록시-프로필)-4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드, 및 그의 산 및 염기 부가염, -2-[1,2-비스(1-옥소프로폭시)-에틸]4-히드록시-N-(2-티아졸릴)-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린 카르복사미드, 및 그의 산 및 염기 부가염.
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