DK172034B1 - 4-OH-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling, mellemprodukter ved deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf - Google Patents
4-OH-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling, mellemprodukter ved deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK172034B1 DK172034B1 DK351886A DK351886A DK172034B1 DK 172034 B1 DK172034 B1 DK 172034B1 DK 351886 A DK351886 A DK 351886A DK 351886 A DK351886 A DK 351886A DK 172034 B1 DK172034 B1 DK 172034B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- give
- carbon atoms
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D265/22—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 172034 B1
Beskrivelse
Opfindelsen angår hidtil ukendte 4-OH-quinolincarboxylsyrederivater, som er substituerede i 2-stillingen, en fremgangsmåde til deres fremstilling, hidtil ukendte mellemprodukter samt et 5 lægemiddel og farmaceutiske præparationer med indhold deraf.
Opfindelsen angår forbindelserne med formlen I samt syre- og baseadditionssaltene deraf
OH
10 ^0°NH-R1 i ch _r4 or2 or3 15 hvor X i stillingen 5,6, 7 eller 8 betegner et brintatom, et halogenatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 kulstofatomer, en lineær eller forgrenet alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer eller en trifluormethylgruppe, betegner en thiazolylgruppe, en 4,5-dihydrothiazolylgruppe eller en phenylgruppe, R2 og R3, som kan være ens eller forskellige, 20 betegner et brintatom, en alkylgruppe med 1 -4 kulstofatomer eller en gruppe -C-R5, hvor R5
O
betegner en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, eller R2 og R3 danner tilsammen en acetonidgruppe, og R4 betegner et brintatom eller en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer.
25 Når X betegner et halogenatom, drejer det sig fortrinsvis om et chloratom.
Når X betegner en alkylgruppe, drejer det sig fortrinsvis om methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, isopropyl eller isobutyl.
30 Når X betegner en alkoxygruppe, drejer det sig fortrinsvis om methoxy, ethoxy eller n-propoxy.
Når R2 eller R3 eller R4 betegner en alkylgruppe, drejer det sig fortrinsvis om methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl.
35 Når R2 og R3 betegner en gruppe -C-R5 ,
O
så er R5 fortrinsvis methyl, ethyl, n-propyl eller phenyl.
2 DK 172034 B1
Blandt additionssaltene med syrer kan man nævne sådanne, som dannes med uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre eller fosforsyre, eller som dannes med sulfonsyrer såsom alkyl- eller arylsulfonsyrer, f.eks. methansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
5 Blandt additionssaltene med baser kan nævnes sådanne, som dannes med alkalimetaller som natrium og kalium samt aminer, f.eks. trimethylamin eller dimethylamin.
Opfindelsen angår især de forbindelser, hvor X er i 8-stillingen, samt deres additionssalte med syrer og baser og sådanne, hvor X betegner en trifluormethylgruppe, samt deres additionssalte 10 med syrer og baser.
Opfindelsen angår også de forbindelser, hvor X er i 7-stillingen og betegner et chloratom, samt deres additionssalte med syrer og baser.
15 Opfindelsen angår især de forbindelser, hvor R-; betegner thiazolyl, samt deres additionssalte med syrer og baser og sådanne, hvor R2 og R3 betegner et brintatom, og R4 betegner et brintatom, en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer samt deres additionssalte med syrer og baser.
Især skal nævnes de forbindelser, som er beskrevet i eksemplerne, specielt: 20 - 2 - (1,2-dihydroxyethyl) - 4 - hydroxy - N - (2-thiazolyl) - 8 - trifluormethyl - 3 - quinolincarboxamid samt dets additionssalte med syrer og baser, 2 - (1,2-dihydroxypropyl) - 4 - hydroxy N - (2-thiazolyl) - 8 - trifluormethyl - 3 -quinolincarboxamid samt dets additionssalte med syrer og baser, 2 - (1,2-bis-(1-oxopropoxy)-ethyl) - 4 - hydroxy - N - (2-thiazolyl) - 8 - trifluormethyl - 3 -25 quinolincarboxamid samt dets additionssalte med syrer og baser.
Opfindelsen angår ligeledes fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne med formlen I, enten
a) forbindelsen II
30 a x λ i i j X· r4 35 hvor X og R4 har samme betydning som ovenfor, R'3 betegner en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer og X’ betegner et halogenatom, reagerer med - enten med en forbindelse med formlen lll^ 3 DK 172034 B1
CH3-CONH-R-1 lllA
hvor har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen IV
5 . XOCH--CONH-R..
fY
nh-c-ch-ch-or.4 lv v II I I 3 Λ O X' R4 10 - eller i nærværelse af en base med formlen lllø RO-C-CH--C-NH-R,
,5 II II
o o
hvor R-j har samme betydning som ovenfor, og R betegner en alkylgruppe med 1-8 kulstofatomer til opnåelse af en forbindelse med formlen A
20 ft ?°2R
^nv/c-ch-co-nh-r1 C ii
X^^^NK-CO-CH-CH-ORj A
X’ R4 25
som man decarbalkoxylerer til opnåelse af en forbindelse med formlen IV defineret som ovenfor, hvilken forbindelse med formlen IV man cycliserer i nærværelse af et alkalisk middel til opnåelse af en forbindelse med formlen V
30 OH
.^J^^CONH-R., JL JL v x xh-ch-or! Λ I i 3 35 X' R4 4 DK 172034 B1
som man omdanner til en forbindelse med formlen VI
9H N-R.
¢1¾ · A CH-ORi
K
10 hvilken forbindelse med formlen VI man behandler: - enten med et surt hydrolysemiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor X, R-j og R4 har samme betydning som ovenfor, R2 betegner et brintatom, og R3 betegner en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, hvilken forbindelse man om ønsket omdanner til en 15 forbindelse med formlen I, hvor X, R-j, R2 og R4 har samme betydning som ovenfor, og R3 betegner et brintatom, hvorefter man i påkommende tilfælde etherificerer eller esterificerer en eller to hydroxylgrupper til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor R2 og/eller R3 betegner en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer eller en gruppe -C-R5 o 20 defineret som ovenfor, eller man behandler eventuelt en forbindelse med formlen I, hvor R2 og R3 betegner et brintatom, med acetone i nærværelse af et surt middel til opnåelse af det tilsvarende acetonid, - eller med en syre med formlen R5-COOH, idet R5 har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor X, R-j og R4 har samme betydning som 25 ovenfor. Ro betegner en gruppe -C-R5 , «1
O
og R3 betegner en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, hvorefter man om ønsket omdanner de således opnåede forbindelser med formlen I til salte med indvirkning af en syre eller en base.
30 eller b) forbindelsen ll/^ ηΛ 5 DK 172034 B1
hvor R4 har samme betydning som ovenfor, reagerer med en forbindelse med formlen lllA CHtø-CONH-R-j lllA
hvor R^ har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen IVA
5 OCHj-CONH-R,
som man cycliserer i nærværelse af et alkalisk middel til opnåelse af en forbindelse med 10 formlen VA
OH
^\Åj:onh-r1
i TT
15 A H
som man omdanner til en forbindelse med formlen I, hvor X, R-| og R4 har samme betydning som ovenfor, og R2 og R3 betegner et brintatom, i hvilken forbindelse med formlen I man eventuelt etherificerer eller esterificerer en eller begge hydroxyIgrupper til opnåelse af en 20 forbindelse med formlen I, hvor R2 og/eller R3 betegner en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer eller en gruppe -C-R5 o defineret som ovenfor, eller man behandler eventuelt forbindelsen med formlen I, hvor R2 og R3 betegner et brintatom, med acetone i nærværelse af et surt middel til opnåelse af det 25 tilsvarende acetonid, hvorefter man om ønsket omdanner forbindelserne med formlen I til salte v.hj.a. en syre eller en base.
Under foretrukne betingelser ved iværksættelse af fremgangsmåde a) udføres denne på flg. måde: 30 - X’ betegner et chloratom i formel II, - reaktionen mellem forbindelsen med formlen II og forbindelsen med formlen lllA foregår i nærværelse af en lithiumorganoforbindelse eller et lithiumamid, f.eks. i nærværelse af butyllithium eller lithium diisopropylamid. Denne reaktion udføres ved lav temperatur, nemlig af størrelsesordenen -70°C.
35 Når forbindelsen med formlen II reagerer med forbindelsen med formlen IIIq er den benyttede base f.eks. natriumhydroxid, og reaktionen udføres ved stuetemperatur.
6 DK 172034 B1
Operationsbetingelserne vedr. dette trin af fremgangsmåden samt betingelserne for decarbalkoxyleringen af forbindelsen med formlen A svarer til dem, som er beskrevet i europæisk patentskrift nr. 0141713.
5 Cycliseringen af forbindelsen med formlen IV udføres i nærværelse af et alkalisk middel såsom et alkalimetalhydrid eller alkaiimetalcarbonat eller en amin, f.eks. i nærværelse af natriumhydrid, natrium- eller kaliumcarbonat, piperidin, 4-aminopyridin, dimethylaminopyridin, triethylamin, 1,5-diazabicyclo[4,3,0]-non-5-en, 1,4-diazabicyclo[2,2,2]-oktan eller 1,5-diazabicyclo[5,4,0]-undec-5-en.
10
Denne cyclisering udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel, som fortrinsvis er tetrahydrofuran, men andre opløsningsmidler såsom dimethylformamid, benzen eller toluen kan også benyttes.
15 Den sure hydrolyse af forbindelsen med formlen VI udføres fortrinsvis v.hj.a. saltsyre,men andre syrer kan også benyttes såsom svovlsyre.
Omdannelsen af en forbindelse med formlen I, hvor R3 betegner en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, til en forbindelse med formlen I, hvor R3 betegner et hydrogenatom, kan f.eks.
20 udføres i nærværelse af trimethylsilaniodid eller bortribromid.
Man kan arbejde i et opløsningsmiddel såsom acetonitril eller methylenchlorid.
Etherificerings- og esterificeringsreaktioneme for forbindelserne med formlen I med en eller to 25 hydroxylgrupper udføres ved gængse metoder.
Det sure middel, som man omsætter under dannelsen af acetonidet, er f.eks. p-toluensulfonsyre.
30 Ved fremgangsmåde b) udføres omdannelsen af forbindelsen med formlen ll^ til forbindelsen med formlen IV^ efterfulgt af cyclisering af denne til en forbindelse med formlen V^ under de samme foretrukne betingelser som dem, som er beskrevet ovenfor under fremgangsmåde a).
Omdannelsen af forbindelsen med formlen V^ til dehydroxyleret forbindelse med formlen I 35 udføres fortrinsvis ved indvirkning af kaliumpermanganat i nærværelse af triethylbenzyl-ammoniumchlorid.
7 DK 172034 B1
Etherificeringen eller esterificeringen af en eller begge hydroxylgrupper i forbindelse med formlen I udføres efter gængse metoder.
Det sure middel, som man lader reagere under dannelsen af acetonidet, er f.eks. som ovenfor 5 p-toluensulfonsyre.
Forbindelserne med formlen I er nye i forhold til forbindelserne omtalt i DE 3.320.102 A1.
Forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen samt deres additionssalte med syrer og baser 10 har interessante farmakologiske egenskaber. Det er forbindelser med meget virksomme smertestillende og betændelseshæmmende egenskaber i modeller for kronisk betændelse. I forhold til forbindelserne omtalt i DE 3.320.102 A1 er forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen meget mere aktive, hvilket fremgår af afsnittet vedr, farmakologiske undersøgelser, som er placeret sidst i beskrivelsen.
15
Disse egenskaber retfærdiggør deres anvendelse i terapien, idet forbindelserne med formlen I og deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer og baser kan benyttes som lægemidler.
20 Opfindelsen angår specielt flg. lægemidler: - 2 - (1,2-dihydroxyethyl) - 4 - hydroxy - N - (2-thiazolyl) - 8 - trifluormethyl - 3 -quinolincarboxamid samt dets additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer og baser og - 2 - (1,2-dihydroxypropyl) - 4 - hydroxy - N - (2-thiazolyl) - 8 - trifluormethyl - 3 -quinolincarboxamid samt dets additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer og baser og 25 - 2 - (1,2-bis-(1-oxopropoxy)-ethyl) - 4 - hydroxy - N - (2-thiazolyl) - 8 - trifluormethyl - 3 - quinolincarboxamid samt dets additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer og baser.
De omhandlede lægemidler kan foreskrives til behandling af degenerative betændelsessygdomme såsom osteoarthrose, forskellige former for collagenose (tendinitis 30 osv.), reumatiske sygdomme (reumatoid polyarthritis, ankylotisk spondylarthritis) samt til behandling af andre sygdomme med autoimmun karakter såsom dissemineret erythematøs lupus, glomerulonephritis og dissemineret sclerose.
De omhandlede lægemidler kan ligeledes benyttes til behandling af muskel-, led- og 35 nervesmerter, tandpine, migræne og zoster og ligeledes til komplementær behandling af infektiøse og febrile tilstande.
8 DK 172034 B1
Der kan fremstilles farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder de omhandlede lægemidler.
Disse farmaceutiske præparater kan indgives ad oral, rektal eller parental vej eller benyttes 5 lokalt på huden og slimhinderne.
Disse præparater kan være faste eller flydende og kan foreligge i de i den humane medicin gængs benyttede farmaceutiske former såsom f.eks. almindelige eller overtrukne tabletter, gelatinekapsler, granulater, stikpiller, injektionspræparater, salver, cremer, geler og 10 aerosolpræparater. De kan fremstilles på gængs måde. Den aktive bestanddel kan indkorporeres deri sammen med de i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, arabisk gummi, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glykoler og diverse fugte-, dispergerings eller emulgeringsmidler 15 og konserveringsmidler.
Den fornødne dosis varierer afhængig af indgiftsmåden, den behandlede lidelse og den pågældende patient.
20 Dosen kan f.eks. hos voksne variere mellem 20 mg og 2,0 g aktivt stof pr. dag ad oral vej.
Forbindelserne med formlen II og ll^ kan fremstilles ved den fremgangsmåde, som er beskrevet i europæisk patentskrift nr. 40573.
25 Forbindelserne med formlen II, ll^, IV, IV^, V, V/^, A og VI er hidtil ukendte kemiske forbindelser.
Nedenstående eksempler illustrerer opfindelsen.
30 Eksempel 1:4- hvdroxv - 2 - n-hvdroxv-2-methoxvethvh N - (2-thiazolvP - 8 - trifluormethvl- 3-ouinolincarboxamid
Trin A: 2 - ((2-chlor-3-methoxy-1-oxopropyl)-amino) - β - oxo - N - (2-thiazolyl) - 3 -trifluormethylbenzenpropanamid.
35 Man tilfører ved 0°C 350 ml n-butyllithium opløst i hexan i en suspension af 34 g 2-acetylaminothiazol i 1100 cm^ tetrahydrofuran. Man afkøler til mellem -70 og -75°C og tilsætter DK 172034 B1 g en opløsning af 36,78 g 2 - (1-chlor-2-methoxyethyl) - 8 - trifluormethyl - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on (fremstillet i trin A i eksempel 12 i europæisk patentskrift nr. 40573 ud fra 2 - chlor -3 -methoxypropansyre (Chem.Ber 92 1 081-7 (1959)) og 2 - amino - 3 - trifluormethylbenzoesyre i 250 ml tetrahyd rof uran).
5 Man hælder den fremkomne opløsning i en vandig opløsning af saltsyre, ekstraherer med ether, vasker med 1N saltsyre og med vand, tørrer og inddamper under formindsket tryk.
Man udriver den opnåede rest med ether, frafiltrerer, vasker med ether, tørrer under formindsket tryk og får 33,35 g af den forventede forbindelse med smp. 190°C.
10 Analyse: C-| 7H15N3O4F3SCI: 449,845
Beregnet: C% 45,39 H% 3,36 N% 9,34 F% 12,67 Cl% 7,88 S%7,13
Fundet: C% 45,6 H% 3.4 N% 9,0 F% 12,4 Cl% 7,8 S% 7,1
Trin B: 2 - (1-chlor-2-methoxyethyl) - 4 - hydroxy - N - (2-thiazolyl) - 8 - trifluormethyl - 3 -15 quinolincarboxam id.
Man opvarmer med tilbageløb i 30 min. 33,35 g forbindelse fra trin A og 10 g dimethylaminopyridin i 300 ml tetrahydrofuran.
Man afkøler til stuetemperatur, hælder i en blanding af vand og 2N saltsyre, ekstraherer med 20 ethylacetat, vasker, tørrer og inddamper under formindsket tryk. Man udriver resten med ether, frafiltrerer, vasker, tørrer under formindsket tryk ved 60°C og får 28,2 g af den forventede forbindelse med smp. 186°C
Trin C: 1,3 - dihydro - 3 - (methoxymethyl) -1 - ((2-thiazolyl) - imino) - 5 - trifluormethyl - furo -25 (3,4-b) - quinolin - 9 - ol.
Man anbringer med tilbageløb i 30 min. 23,9 g af forbindelsen fra trin B og 7,7 g kalium tert. butylat i 550 ml dioxan. Man eliminerer dioxanet under formindsket tryk, genoptager resten i en blanding af vand og 2N saltsyre, ekstraherer det uopløselige materiale med en blanding af 30 ethylacetet og tetrahydrofuran (80:20) og vasker den organiske fase med vand og forener de vandige faser.
Man neutraliserer den vandige fase ved tilsætning af en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer og inddamper under formindsket tryk. Der fås 22 g af den forventede forbindelse.
35
Trin D: 4 - hydroxy - 2 - (1-hydroxy-2-methoxyethyl) - N - (2-thiazolyl) - 8 - trifluormethyl - 3 -quinoiincarboxamid.
10 DK 172034 B1
Man omrører i 16 timer ved stuetemperatur en opløsning indeholdende 22 g af forbindelsen fra trin C, 70 ml vand og 130 ml koncentreret saltsyre.
Man frafiltrerer den dannede udfældning, vasker den med vand, optager den i 200 ml vand, ekstraherer med en blanding af ethylacetat og tetrahyd rof uran (50:50), vasker den organiske 5 fase mad vand, tørrer, inddamper under formindsket tryk og får 15 g forbindelse, som man renser ved kromatografi på silicagel under formindsket tryk (elueringsmiddel: ethylacetat). Der får 12,5 g forbindelse, som man udriver med ether, hvorpå man frafiltrerer, vasker med ether og tørrer under formindsket tryk ved 100°C.
Der får 11,83 g af den forventede forbindelse med smp. 216-218°C.
10
Analyse: C17H14O4N3F3S: 413,384
Beregnet: C% 49,39 H% 3,41 N% 10,16 F% 13,76 S% 7,76%
Fundet : C% 49,5 H% 3,4 N% 10,2 F% 13,9 S% 7,7 15 Eksempel 2: 2 - (1.2-dihvdoxvethvl) - 4 - hvdroxv - N - (2-thiazolvh - 8 - trifluormethvl - 3 -auinolincarboxamid.
Man tilfører langsomt under indifferent atmosfære 6,7 ml trimethylsilaniodid i en blanding indeholdende 6,5 g forbindelse fra eksempel 1 og 120 ml acetonitril, omrører 16 timer ved 20 stuetemperatur og hælder over i 400 ml vand tilsat 50 ml natriumbisulfatopløsning.
Man omrører den fremkomne opløsning 45 min. ved stuetemperatur, tilsætter 100 ml ethylether, omrører 30 min., frafiltrerer, vasker med vand og tørrer under formindsket tryk ved 75°C i 16 timer. Der fås 5,9 g forbindelse, som man opløser i 75 ml dimethylformamid, hvorpå man frafiltrerer, sætter ether til filtratet, isafkøler, hvorefter man frafiltrerer de dannede 25 krystaller, vasker med vand, tørrer under formindsket tryk ved 120°C og får 4,86 g af den forventede forbindelse med smp. 255°C.
Analyse: CigH^^C^S: 399,356
Beregnet: C% 48,12 H% 3,03 N% 10,52 F% 14,27 S% 8,03 30 Fundet: C% 48,00 H% 3,0 N% 10,4 F% 14,1 S% 8,0
Eksempel 3: 2 - Π .2-dihvdroxvproovh - 4 - hvdroxv - N - (2-thiazolvh - 8 - trifluormethvl - 3 -auinolincarboxamid.
35 Trin A: β-οχο - 2 - ((1-oxo-2-butenyl)-amino) - N - (2-thiazolyl) - 3 - trifluormethylbenzen-propanamid.
11 DK 172034 B1
Man arbejder som angivet i trin A i eksempel 1 ud fra 19,44 g 2-acetylaminothiazol og 17,3 g af 2 - (1-propenyl) - 8 - trifluormethyl - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on. Forbindelsen fremstilles som i trin A i eksempel 12 i europæisk patentskrift nr. 40 573 ud fra 2 - aminotrifluormethylbenzoe-syre og crotonylchlorid.
5 Der får 19,03 af den forventede forbindelse med smp. 206-208°C
Trin B: 4 - hydroxy - 2 - (1-propenyl) - N - (2-thiazolyl) - 8 - trifluormethyl - 3 quinolincarboxamid.
10 Man sætter 17,5 g forbindelse fra trin A opløst i 175 ml dimethylacetamid til en blanding indeholdende 2,11 g natriumhydrid i 50% oliedispersion og 100 ml dimethylacetamid.
Man opvarmer til 120°C og holder denne temperatur i 30 min.
Man afkøler opløsningen og hælder den derpå i en blanding af vand og 2N saltsyre. Man frafiltrerer den fremkomne udfældning, vasker den med vand, tørrer den under formindsket tryk 15 ved 80°C og får 16,7 g af den forventede forbindelse med smp. 265°C.
Trin C: 2 - (1,2 dihydroxypropyl) - 4 - hydroxy - N - (2-thiazolyl) - 8 - trifluormethyl - 3 -quinolincarboxamid.
20 Man omrører 1 time ved 0°C under indifferent atmosfære en blanding indeholdende 12,2 g af forbindelsen fra trin B i 300 ml methylenchlorid, 9,16 g methylbenzylammoniumchlorid og 6,32 g kaliumpermanganat.
Derpå tilsætter man 150 ml iskoldt vand og derefter 150 ml natriumbisulfitopløsning, man frafiltrerer det fremkomne uopløselige materiale, vasker det med vand og opløser det delvis i 25 tetrahydrofuran.
Man tørrer den organiske opløsning, inddamper under formindsket tryk og får 5,8 g råprodukt, som man opløser i lunkent dimethylformamid. Man filtrerer den fremkomne opløsning, inddamper til ca. 40 ml, tilsætter derpå 60 ml ethylether, isafkøler, frafiltrerer krystallerne, vasker dem med ether og tørrer dem under formindsket tryk ved 100°C. Den fremkomne 30 forbindelse opløses i tetrahydrofuran.
Man filtrerer, inddamper under formindsket tryk, udriver resten med ethylacetat, frafiltrerer, vasker, tørrer underformindsket tryk ved 100°C og får 3,04 g af den forventede forbindelse med smp. 275°C
35 Analyse: C17H14N304F3S: 413,384
Beregnet: C% 49,39 H% 3,41 N% 10,16 F% 13,79 S% 7,76
Fundet: C%49,3 H% 3,3 N% 10,1 F% 14,1 S% 7,8 12 DK 172034 B1
Eksempel 4:2 - (1.2-bis-(1 -oxopropoxvVethvO - 4 - hvdroxv - N - (2-thiazolvfl - 8 - trifluormethvl • 3 - carbexamid.
Man blander ved 20°C 2,15 g af den i eksempel 2 fremstillede forbindelse, 70 ml 5 methylenchlorid og 0,96 ml propionsyre. Man tilsætter efter 5 minutters forløb 2,9 g dicyclohexylcarbodiimid og derefter 2,4 g dimethylaminopyridin og opretholder omrøring i 1 time og 30 min. Man filtrerer og vasker filtratet med en mættet vandig natriumcarbonatopløsning, med en vandig saltsyreopløsning og derefter med vand. Man tørrer, inddamper til tørhed og omkrystalliserer resten i acetonitril.
10 Der fås 1,34 g af den forventede forbindelse med smp. 206°C.
Analyse: C^^H^nF^N^OfiS: 511,479
Beregnet: C% 51,66 H% 3,94 N% 8,22 S% 6,27 F% 11,14
Fundet: C%51,7 H% 3,9 N%8,1 S% 6,2 F% 11,1 15
Eksempel 5: 2 - (2-methoxv-1 -(1 -oxopropoxvl-ethvh - 4 - hvdroxv · N - (2-thiazolvh - 8 -trifluormethvl - 3 - auinolincarboxamid.
Man arbejder i analogi med eksempel 4, idet man som udgangsmateriale benytter 2 g af den i 20 eksempel 1 fremstillede forbindelse, 0,4 ml propionsyre, 1,2 g dicyclohexylcarbodiimid og 0,3 g dimethylaminopyridin. Der fås efter omkrystallisation i ethylacetat 1 g af den forventede forbindelse med smp. 190°C.
Analyse: 3F3N3O5S: 469,442 25 Beregnet: C% 51,17 H% 3,87 F% 12,14 N% 8,95 S% 6,83
Fundet: C%51,5 H% 4.0 F% 11,9 N% 8,9 S% 6,5
Eksempel 6: 2 - (1.2-(dibenzovloxv1-ethvh - 4 - hvdroxv - N - (2-thiazolvh - 8 - trifluormethvl - 3 - auinolincarboxamid.
30
Man arbejder i analogi med eksempel 4, idet man som udgangsmateriale benytter 0,5 g af den i eksempel 2 fremstillede forbindelse, 0,37 g benzoesyre, 0,67 g dicyclohexylcarbodiimid og 0,075 g dimethylaminopyridin. Der fås 0,8 g råprodukt, som man opløser i 15 ml tetrahydrofuran. Man tilsætter 0,3 ml af en 5,7 N opløsning af hydrogenchlorid i ethanol. Man 35 frafiltrerer de dannede krystaller og opløser dem i en blanding af ethylacetat og vand. Man ekstraherer med ethylacetat, tørrer og inddamper til tørhed. Man opløser resten i tetrahydrofuran, tilsætter ethylether, afkøler til 0°C i 2 timer, frafiltrerer krystallerne og tørrer dem. Der fås 0,33 g af den forventede forbindelse med smp. 240°C.
13 DK 172034 B1
Analyse: C30H20F3N3O6S· 607,568
Beregnet: C% 59,31 H% 3,32 N% 6,91 F% 9,38 S% 5,28
Fundet: C% 59,2 H% 3,2 N% 6,9 F% 9,6 S% 5,4 5 Eksempel 7: 2 · (1.2-(diacetvloxv1-ethvh - 4 - hvdroxv - N - (2-thiazolvO - 8 - trifluormethvl - 3 -auinolincarboxamid.
Man arbejder i analogi med eksempel 4, idet man som udgangsmateriale benytter 2 g af den i eksempel 2 fremstillede forbindelse, 0,7 ml eddikesyre, 2,7 g dicyclohexylcarbodiimid Og 0,3 g 10 dimethylaminopyridin. Der fås 0,9 g råprodukt indeholdende lidt dicyclohexylurinstof, som man eliminerer ved vaskning med tetrahydrofuran, ved omkrystallisation i dimethylformamid og derefter ved dannelse af chlorhydratet i tetrahydrofuran, hvortil man sætter ethanolisk opløsning af hydrogenchlorid. Efter omkrystallisation i eddikesyre får man 0,38 g af den forventede forbindelse med smp. 270°C.
15
Analyse: C20H 16^3^3^6^- 483,432
Beregnet: C% 49,69 H% 3,34 N% 8,69 F% 11,79 S%6,63
Fundet: C% 49,4 H% 3,2 N% 8,4 F%11,9 S% 6,8 20 Eksempel 8: 2 - (2.2-dimethvl-1.3-dioxolan-4-vl1 - 4 - hvdroxv - N - (2-thiazolvl) - 8 trifluormethvl - 3 - auinolincarboxamid.
Man suspenderer 3 g af den i eksempel 2 fremstillede forbindelse i 80 ml acetone. Man fremkalder tilbageløb og tilsætter derpå 0,3 g p-toluensulfonsyre og tilbageløbet holdes i 5 25 timer. Man afkøler til 20°C, frafiltrerer og tørrer krystallerne under formindsket tryk. Man opløser i 100 ml tetrahydrofuran, idet man opvarmer svagt til 40°C, hvorpå man filtrerer, inddamper til halvt rumfang, afkøler til 20°C og tilsætter ethylether. Man frafiltrerer krystallerne, vasker dem med ethylether og tørrer dem. Der fås 1,2 g af den forventede forbindelse med smp. 250°C.
30
Analyse: C-jgh^øFjNgO^S: 439,417
Beregnet: C% 51,94 H% 3,67 N%9,56 F% 12,97 S% 7,30
Fundet: C%51,8 H% 3,5 N% 9,4 F% 12,8 S% 7,1 35 Eksempel 9: 4 - hvdroxv - 2 - (1-hvdroxv-2-methoxvethvh - N - (2-thiazolvO - 7 - chlor - 3 -ouinolincarboxamid.
14 DK 172034 B1
Trin A: 2 - ((2-chlor-3-methoxy-1-oxopropyl)-amino) · p - oxo - N - (2-thiazolyl) · 4 -chlorbenzenpropanamid.
Man arbejder i analogi med trin A i eksempel 1, idet man som udgangsmateriale benytter 2 -5 (1-chlor-2-methoxyethyl) - 7 - chlor- 4H - 3.1 - benzoxazin - 4 - on (smp. 82°C, fremstillet som beskrevet i trin A i eksempel 12 i europæisk patentskrift nr. 40 573 ud fra 2-chlor-3-methoxypropansyre og 2-amino-4-chlorbenzoesyre). Man får den forventede forbindelse med smp. 180°C i et udbytte på 76%.
10 Trin B: 2 - (1-chlor-2-methoxyethyl) - 4 - hydroxy - N - (2-thiazolyl) - 7 - chlor - 3 -quinolincarboxamid.
Man arbejder i analogi med trin B i eksempel 1. Forbindelsen benyttes i det følgende uden isolation.
15
Trin C: 1,3 - dihydro - 3 - (methoxymethyl) - 1 - ((2-thiazolyl)-imino) - 6 - chlorfuro - (3,4-b) -quinolin - 9 - ol.
Man arbejder i analogi med trin C i eksempel 1 uden mellemliggende isolation af quinolinet fra 20 trin B ovenfor. Man arbejder med tilbageløb af tetrahydrofuran i 24 timer. Man får den forventede forbindelse med et udbytte på 65%. Smp. >270°C.
Trin D: 4 - hydroxy - 2 - (1-hydroxy-2-methoxyethyl) - N - (2-thiazolyl) - 7 - chlor - 3 -quinolincarboxid.
25
Man arbejder i analogi med trin D i eksempel 1, nu under omrøring i 6N saltsyre i 36 timer.
Man får den forventede forbindelse med smp. >270°C.
Eksempel 10: 2 - (1.2-dihvdroxvethvh - 4 - hvdroxv - N - (2-thiazolyl) - 7 - chlor - 3 -30 quinolincarboxamid.
Eksempel 11: Eksempel på farmaceutisk præparat.
Man fremstiller tabletter efter recepten: 35 Forbindelse iflg. eksempel 2..................................................................50 mg
Tilsætningsstoffer til dannelse af tablet..................................................350 mg (enkeltheder vedr. tilsætningsstof: Laktose, talkum, stivelse, magnesiumstearat) 15 DK 172034 B1
Farmakologisk Undersøgelse:
Betændelseshæmmende virkning: Kronisk arthritis frembragt med adjuvant (præventiv behandling).
5
Indsprøjtning af Freund’s adjuvans i en bagpote på en rotte frembringer hurtigt en primær inflammatorisk læsion i denne pote, derpå efter en latenstid på 13-15 dage udløsningen af en sekundær arthritis, som navnlig påvirker den anden bagpote.Testen er praktisk på 42-50 dage gamle hanrotter, som via en intraplantær indsprøjtning får 0,1 ml adjuvant af Freund's type 10 (suspension i vaselineolie af dræbte Mycobacterium butyricum 6 mg/ml).
Dyrene får den undersøgte forbindelse oralt fra dag 0 (dagen for indsprøjtningen af adjuvant) indtil dagen før aflivning, som udføres på dag 17. Arthritiske kontroldyr og normale kontroldyr får kun vehiklet. Kriterier til vurdering af aktiviteten af de undersøgte stoffer er forøgelsen af 15 rumfanget af de injicerede bagpoter (primær og sekundær inflammation) og af ikke-injicerede bagpoter (sekundær inflammation) i forhold til gennemsnitsrumfanget af de tilsvarende poter hos kontroldyrene.
Man bestemmer AD50 , d.v.s. den dosis, som formindsker forøgelsen af rumfanget af 20 bagpoteme med 50% på de behandlede dyr i forhold til de kontroldyrene.
De fundne værdier for AD50 er ca. 2 mg/kg, 0,7 mg/kg, 3 mg/kg, 1 mg/kg og 5 mg/kg for forbindelserne ifølge henholdsvis eksempel 1,2, 3,4 og 5.
25 Denne opfindelse omhandler således uventet nye stoffer, som er meget mere aktive end de, der blev nævnt i dokument DE 3 320 102. Stofferne i eksempel 2 og 10 i DE 3 320 102 havde således tilsvarende ADsg-værdier på henholdsvis 15 mg/kg og 12 mg/kg.
30 35
Claims (12)
16 DK 172034 B1 1. 4-OH-quinolincarboxylsyreforbindelser med formlen I samt syre- og båseadditionssalte deraf OH /C^-n^Xch- ch -r4 or2 or, 10 hvor X i stillingen 5, 6, 7 og 8 betegner et brintatom, et halogenatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 kulstofatomer, en lineær eller forgrenet alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer eller en trifluormethylgruppe, R-j betegner en thiazolylgruppe, en 4,5-dihydrothiazolylgruppe eller en phenylgruppe, R2 og R3 , som kan være ens eller forskellige, 15 betegner et brintatom, en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer eller en gruppe -C-R5, idet R5 o betegner en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, eller R2 og R3 danner tilsammen en acetonidgruppe og R4 betegner et brintatom eller en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer.
2. Forbindelser ifølge krav 1,kendetegnet ved, at X befinder sig i 8-stillingen.
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at X betegner trifluormethyl.
4. Forbindelser ifølge krav 1,kendetegnet ved, at X befinder sig i 7-stillingen. 25
5. Forbindelser ifølge krav 1 eller 4, kendetegnet ved, at X betegner chlor.
6. Forbindelser ifølge krav 1 til 5, k e n d e t e g n e t ved, at R-| betegnet thiazolyl.
7. Forbindelser ifølge krav 1 til 6, kendetegnet ved, at R2 og R3 betegner et brintatom, og R4 betegner et brintatom eller en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer samt syre-og baseadditionssalte deraf.
8. Forbindelser ifølge krav 1,kendetegnet ved, at det er følgende forbindelser: 35 - 2 - (1,2-dihydroxyethyl) - 4 - hydroxy - N - (2-thiazolyl) - 8 - trifluormethyl - 3 - quinolin- carboxamid samt dets additionssalte med syrer og baser. - 2 - (1,2-dihydoxypropyl) - 4 - hydroxy - N - (2-thiazolyl) - 8 - trifluormethyl - 3 - quinolin-carboxamid samt dets additonssalte med syrer og baser. 17 DK 172034 B1 - 2 - (1,2-bis-(1-oxopropoxy)-ethyl) - 4 - hydroxy - N - (2-thiazolyl) - 8 - trifluormethyl - 3 -quinolincarboxamid samt dets additionssalte med syrer og baser.
9. Fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne med formlen I ifølge krav 1 kendetegnet ved enten a), at en forbindelse med formlen II 5 jj Ν:ίί^(;Η-(:Η-θϊΰ X I I 3 10 x’ R4 hvor X og R4 er defineret som ovenfor, R'3 er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer og X’ er et halogenatom, reagerer enten med en forbindelse, som har formlen lllA : CH3-CONH-R·) lllA hvor R-j betegner det samme som ovenfor, hvorved der opnåes en forbindelse med formlen IV: 15 0^coch2-conh-r1 ^nh-c-ch-ch-or4 iv * o X? R4 20 eller i nærværelse af en base med en forbindelse med formlen lllg RO-C-CHo-C-NH R-ι lllg 25 od hvor R-j har samme betydning som ovenfor, og R er en alkylgruppe med 1-8 kulstofatomer, hvorved der opnåes en forbindelse med formlen A:
0 C0oR li I 2 .C-CH-CO-NH-R- ty xA^X'V'NH-C0-CH-CH-0R^ X* r4 35 som man decarbalcoxylerer til opnåelse af en forbindelse med formlen IV defineret som ovenfor, hvilken cycliseres i nærværelse af et alkalisk middel til opnåelse af en forbindelse med formlen V: 18 DK 172034 B1 OH I i 3 X' R4 10 som man omdanner til en forbindelse med formlen VI: OH N-R1 II VI - ch-or' K 20 hvilken forbindelse med formlen VI man behandler - enten med et surt hydrolysemiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor X, R-j og R4 har samme betydning som ovenfor, R2 betegner et brintatom og R3 er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, hvilken forbindelse man om ønsket omdanner til en forbindelse med formlen I, hvor X, R1t R2 og R4 har samme betydning som ovenfor, og R3 betegner et brintatom, 25 hvorefter man eventuelt etherificerer eller esterificerer den ene eller begge hydroxylgrupper til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor R2 og/eller R3, som kan være ens eller forskellige, betegner en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer eller en gruppe -C-R5 defineret o som ovenfor, man behandler eventuelt en forbindelse med formlen I, hvor R2 og R3 betegner 30 et brintatom, med acetone i nærværelse af et surt middel til opnåelse af det tilsvarende acetonid, - eller med en syre med formlen R5-COOH, hvor R5 har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor X, R-| og R4 har samme betydning som ovenfor, R2 betegner en gruppe -C-Rs, og R3 betegner en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, 35 hvilken 0 forbindelse med formlen I man om ønsket omdanner til et salt ved indvirkning af en syre eller en base. 19 DK 172034 B1 eller ved b), at en forbindelse med formlen ll/^ ' oi · x:h—ch—r4 10 hvor X og R4 har samme betydning som ovenfor, reagerer med en forbindelse med formlen II'A CHj-CONH-R·] MIA 15 hvor R-) har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen IV^: ^?sj:och2-conh-r1 L JL ivA
20 NH-CO-CH=CH-R4 som man cycliserer i nærværelse af et alkalisk middel til opnåelse af en forbindelse med formlen V^: 25 OH ^tx^^conh-r., 30 Λ * som man omdanner til en forbindelse med formlen I, hvor X, R·) og R4 har samme betydning som ovenfor, og R2 og R3 betegner et brintatom, i hvilken forbindelse med formlen I man 35 eventuelt etherificerer eller esterificerer den ene eller begge hydroxylgrupper til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor R2 og/eller R3 betegner enten en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer eller en gruppe -C-R5, hvor R5 har samme betydning som ovenfor, eller man o 20 DK 172034 B1 behandler eventuelt forbindelserne med formlen I, hvor (¾ og R3 betegner et brintatom, med acetone i nærværelse af et surt middel til opnåelse af det tilsvarende acetonid, hvorefter man om ønsket omdanner forbindelserne med formlen I til salte ved indvirkning af en syre eller en base. 5
10. Lægemiddel kendetegnet ved, at det er en forbindelse ifølge krav 1-8.
11. Farmaceutiske præparater kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel mindst indeholder ét lægemiddel ifølge krav 10. 10
12. Mellemprodukter til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1 kendetegnet ved, at de enten har formlen V OH 15 | -CH-ORi I I J X' r4 20 hvor X, X, R·), R 3 0g har samme betydning som ovenfor, eller formlen VA 25 °H CONH-R, yy 1 vA N CH= CH-R4 30 hvorX, R-ι og R. har« 4 "*»r samme betydning som ovenfor. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8511389A FR2585356B1 (fr) | 1985-07-25 | 1985-07-25 | Nouveaux derives de l'acide 4-oh quinoleine carboxylique substitues en 2 par deux fonctions hydroxyle eventuellement etherifiees ou esterifiees, leurs procedes de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| FR8511389 | 1985-07-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK351886D0 DK351886D0 (da) | 1986-07-24 |
| DK351886A DK351886A (da) | 1987-01-26 |
| DK172034B1 true DK172034B1 (da) | 1997-09-22 |
Family
ID=9321642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK351886A DK172034B1 (da) | 1985-07-25 | 1986-07-24 | 4-OH-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling, mellemprodukter ved deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0214004B1 (da) |
| JP (1) | JPH0710863B2 (da) |
| KR (1) | KR940003759B1 (da) |
| AT (1) | ATE87625T1 (da) |
| AU (1) | AU609377B2 (da) |
| CA (1) | CA1262903A (da) |
| DE (1) | DE3688161T2 (da) |
| DK (1) | DK172034B1 (da) |
| ES (1) | ES2000739A6 (da) |
| FI (1) | FI86426C (da) |
| FR (1) | FR2585356B1 (da) |
| GR (1) | GR861924B (da) |
| HU (1) | HU202526B (da) |
| PT (1) | PT83064B (da) |
| SU (1) | SU1584749A3 (da) |
| ZA (1) | ZA865260B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4845105A (en) * | 1984-10-30 | 1989-07-04 | Roussel Uclaf | 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity |
| US5438344A (en) * | 1990-11-05 | 1995-08-01 | Oliva; Anthony | Portable video book |
| GB9108547D0 (en) * | 1991-04-22 | 1991-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| WO1997048707A1 (en) * | 1996-06-20 | 1997-12-24 | Smithkline Beecham Plc | 4h-3,1-benzoxazin-4-one derivatives and analogs as antiviral agents |
| JP3337992B2 (ja) * | 1997-11-04 | 2002-10-28 | ファイザー製薬株式会社 | ５−置換ピコリン酸化合物及びその製造方法 |
| JP4804590B1 (ja) | 2010-04-14 | 2011-11-02 | 帝人テクノプロダクツ株式会社 | メタ型全芳香族ポリアミド繊維 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS593996B2 (ja) * | 1975-11-25 | 1984-01-27 | キツセイ薬品工業株式会社 | ２−スチリル−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体及びその製造方法 |
| JPS593995B2 (ja) * | 1975-12-31 | 1984-01-27 | キツセイヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ | ２− スチリル −３，１− ベンゾオキサジン −４− オンユウドウタイノセイゾウホウホウ |
| FR2509728A1 (fr) * | 1981-07-17 | 1983-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| FR2530633A1 (fr) * | 1982-06-03 | 1984-01-27 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, et les compositions les renfermant |
| FR2566405B1 (fr) * | 1984-06-25 | 1986-09-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus |
| ZA871658B (en) * | 1986-03-27 | 1987-08-28 | Warner-Lambert Company | Chewing gum and confectionery compositions containing a soy flavor enhancer |
-
1985
- 1985-07-25 FR FR8511389A patent/FR2585356B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-07-08 HU HU862842A patent/HU202526B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 ZA ZA865260A patent/ZA865260B/xx unknown
- 1986-07-22 JP JP61170961A patent/JPH0710863B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-23 SU SU864027833A patent/SU1584749A3/ru active
- 1986-07-23 GR GR861924A patent/GR861924B/el unknown
- 1986-07-24 CA CA000514629A patent/CA1262903A/fr not_active Expired
- 1986-07-24 ES ES8600554A patent/ES2000739A6/es not_active Expired
- 1986-07-24 FI FI863040A patent/FI86426C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 AU AU60509/86A patent/AU609377B2/en not_active Ceased
- 1986-07-24 KR KR1019860006045A patent/KR940003759B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 AT AT86401661T patent/ATE87625T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 EP EP86401661A patent/EP0214004B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-24 DK DK351886A patent/DK172034B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 DE DE86401661T patent/DE3688161T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-25 PT PT83064A patent/PT83064B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU202526B (en) | 1991-03-28 |
| FI863040A0 (fi) | 1986-07-24 |
| EP0214004A3 (en) | 1989-04-05 |
| DK351886D0 (da) | 1986-07-24 |
| SU1584749A3 (ru) | 1990-08-07 |
| GR861924B (en) | 1986-11-25 |
| FR2585356B1 (fr) | 1987-10-23 |
| PT83064A (en) | 1986-08-01 |
| ATE87625T1 (de) | 1993-04-15 |
| JPS6229585A (ja) | 1987-02-07 |
| FI86426B (fi) | 1992-05-15 |
| CA1262903A (fr) | 1989-11-14 |
| EP0214004A2 (fr) | 1987-03-11 |
| FI86426C (fi) | 1992-08-25 |
| FI863040A (fi) | 1987-01-26 |
| AU6050986A (en) | 1987-01-29 |
| DE3688161T2 (de) | 1993-10-14 |
| PT83064B (pt) | 1989-02-28 |
| AU609377B2 (en) | 1991-05-02 |
| FR2585356A1 (fr) | 1987-01-30 |
| DK351886A (da) | 1987-01-26 |
| EP0214004B1 (fr) | 1993-03-31 |
| KR940003759B1 (ko) | 1994-04-30 |
| DE3688161D1 (de) | 1993-05-06 |
| JPH0710863B2 (ja) | 1995-02-08 |
| ES2000739A6 (es) | 1988-03-16 |
| HUT43598A (en) | 1987-11-30 |
| ZA865260B (en) | 1987-09-30 |
| KR870001206A (ko) | 1987-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60475B2 (bg) | 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат | |
| DK148280B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienothiazinderivater | |
| JPH07267964A (ja) | 新規ｎ−ヘテロ環状チエノチアジンカルボキシアミド、その製造方法及びその使用方法 | |
| EP0243018B1 (en) | Thiolactam-n-acetic acid derivatives, their production and use | |
| RU2001910C1 (ru) | Способ получени хинолинового производного | |
| EP0310096B1 (en) | Novel cyclic anthranilic acid derivatives and process for their preparation | |
| JPH0550512B2 (da) | ||
| FI77030C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya i 2-staellningen substituerade 4-hydroxi-3-karboxylsyrakinoliner. | |
| DK172034B1 (da) | 4-OH-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling, mellemprodukter ved deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| JPH03181465A (ja) | キノリン誘導体 | |
| DE3320102C2 (da) | ||
| DK165981B (da) | Isoxazolderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse forbindelser | |
| JPH07252260A (ja) | 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| DK170047B1 (da) | Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande | |
| US3694450A (en) | 2-substituted-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters | |
| US3704239A (en) | Certain thiazole(3,2-a)benzimidazole compounds | |
| US3803161A (en) | 2-substituted-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters | |
| Ram et al. | Synthesis of 2‐thiobenzimidazole derivatives as potential antifilarial agents | |
| CA1317293C (en) | Substituted 3-phenyl-7h-thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazin-7- ones, a process for the preparation thereof, medicaments containing same and the use thereof, and also some intermediates formed in the preparation of the compounds mentioned | |
| KR920008822B1 (ko) | 위치 2에 α-히드록실쇄가 치환된 4-히드록시-3-퀴놀린 카르복실산으로 부터 유도된 에스테르의 제조방법 | |
| US3787433A (en) | 2-substituted-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters | |
| DK150508B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazol- eller benzthiazol-2-carboxylsyreestere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller aminosyre- eller glucuronsyrekonjugatsalte heraf | |
| FI63569C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 6,11-dihydro-11-oxodibenz(b e)oxepinalkylkarboxylsyror och deas estrar | |
| FI70574B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara derivat av 2-((4-kinolinyl)-amino)-5-fluor- bensoesyra |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |