DK150508B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazol- eller benzthiazol-2-carboxylsyreestere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller aminosyre- eller glucuronsyrekonjugatsalte heraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazol- eller benzthiazol-2-carboxylsyreestere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller aminosyre- eller glucuronsyrekonjugatsalte heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK150508B DK150508B DK208981AA DK208981A DK150508B DK 150508 B DK150508 B DK 150508B DK 208981A A DK208981A A DK 208981AA DK 208981 A DK208981 A DK 208981A DK 150508 B DK150508 B DK 150508B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzoxazole
- salts
- acid
- esters
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
150503
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzoxazol- eller benzthiazol-2-carboxylsyreestere eller farmaceutiskacceptable syreadditions- eller aminosyre- eller glucu-5 ronsyrekonjugatsalte heraf med den i krav l's indledning angivne formel I. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. De omhand-léde forbindelser er lægemidler med kraftig antialler-gisk virkning.
10 Benzoxazol-2-carboxylsyreestere er tidligere blevet be skrevet i litteraturen. F.eks. er estere, hvori den es-terificeren.de: gruppe er alkyl, phenyl, chlorphenyl og allyl, herunder sådanne estere, der er substitueret i benzenoid-ringen med grupper som f.eks. alkoxy, nitro, 15 alkyl, phenyl og chlor, blevet beskrevet i Lieb. Ann.
Chem. 733, 70-87 (1970): ibid 749, 1-11 (1971); Chem.
Soc. Chem. Comm. 2ji, 962-3 (1975). Disse forbindelser udviser antiallergisk virkning.
Det har nu vist sig, at de omhandlede forbindelser har 20 en overraskende kraftigere antiallergisk virkning end de kendte forbindelser.
De ved analogifremgangsmåden fremstillede estere har formlen [0]Γ^οοκ 1 *2 150508 2 hvori X betegner S eller 0; og R£ uafhængigt betegner hydrogen, C^-C^alkyl, hydroxyl, C^-C^alkoxy, halogen, nitro eller trifluormethyl, 5 forudsat at R·^ og R£ ikke begge kan betegne hydrogen i benzoxazolforbindelserne, og R betegner (C. - C,)alkoxy (C2 - Cg)alkyl, eller er farmaceutisk acceptable syreadditions- eller aminosyre- eller glucuronsyrekonjugatsalte heraf.
10 De omhandlede benzoxazol- og benzthiazolcarboxylsyre-estere fremstilles ved at omsætte den tilsvarende 3-halogen-benzoxazin-2-on eller den svovlanaloge deraf med formlen II
"gcC
R2 15 hvori X, R^ og R^ betegner den ovenfor angivne, og Hal betegner halogen fortrinsvis chlor, med en alkohol med formlen ROH, hvori R betegner det tidligere angivne.
Alternativt kan de omhandlede estere fremstilles ud fra den tilsvarende benzoxazol- eller benzthiazol-2-carbo-20 xylsyre eller et acylerende derivat af syren som f.eks. den lavere alkyl (l-5C)-ester, det blandede anhydrid, carbodiimidet eller halogenidet (fortrinsvis chloridet) med en alkohol med formlen ROH.
150508 3
De omhandlede benzthiazolestere er naturligvis de svovlanaloge af benzoxazolestrene.
5 Forbindelserne med formlen II, hvori X er 0, og Hal er chlor, fremstilles ud fra de tilsvarende.benzoxa-zindioner med formlen:
. H
ved omsætning med thionylchlorid til opnåelse af chlor-derivatet R2 10 Benzthiazolestrene fremstilles på analog måde.
De omhandlede estre fremstilles fortrinsvis ved esterombytning under anvendelse af ROH sammen med den tilsvarende lavere alkylester f.eks. methyl- eller ethylesteren.
15 De heterocycliske forbindelser, der anvendes som udgangs materialer i de foranstående præparative fremgangsmåder, 150508 4 er velkendte forbindelser eller kan fremstilles ved velkendte metoder.
Alkoholerne med formlen ROH, der anvendes ved disse fremstillingsmetoder, er de, hvori R betegner det tidligere 5 definerede.
De omhandlede heterocycliske estere er terapeutisk værdifulde som sådan eller de kan anvendes i form af farmaceutisk acceptable salte med en hel række uorganiske og organiske syrer. Saltene med terapeutisk acceptable 10 syrer er naturligvis værdifulde ved anvendelse i præ parater, hvor der ønskes vandopløselighed.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte omfatter salte af mineralsyrer som f.eks. saltsyre, hydrogeniodidsyre, hydrogenbromidsyre, phosphorsyre, methaphosphorsyre, sal-15 petersyre og svovlsyre såvel som salte af organiske sy rer som f.eks. vinsyre, eddikesyre, citronsyre, æblesyre, benzoesyre, glycolsyre, gluconsyre, gulonsyre, ravsyre, arylsulfonsyré som f.eks. p-toluensulfonsyrer.
De omhandlede forbindelser danner farmaceutisk acceptable 20. konjugater med aminosyrer og glucuronsyrer. F. eks.
kan konjugater dannes med glucuronsyre f. eks. Ø-glucuron-syren såvel som aminosyrer specielt a-aminosyrer som f. eks. glycin, lycin, cystin, methionin, asparaginsyre og alanin.
25 Som terapeutisk virkende midler er de omhandlede hetero cycliske estere særligt værdifulde som antiallergiske midler, idet. de virker via hæmningen af mediatorfrigørelsen. Disse estere er aktive peroralt ved det passivt cu-tane anafylaksiforsøg (PCA); og de hæmmer histaminfrigø-30 reisen fra passivt sensibiliserede rottemastceller.
150508 5 Følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere.
EKSEMPEL 1 A. 3,6-dichlorbenzoxazin-2-on V(ch2)2-o-ch2ch3
Cl 5 En blanding af 80,5 g 6-chlor-benzoxazin-2,3-dion, 40 ml thionylchlorid, 15 ml dimethylformamid (DMF) og 1,5 liter toluen opvarmedes med tilbagesvaling og under omrøring i 5 timer. Reaktionsblandingen filtreredes varmt, og filtratet koncentreredes til en gummi. Omkrystalli-10 sation med toluen gav forbindelsen med smeltepunkt 136-138 °C.
B. 2-ethoxyethyl-5-chlorbenzoxazol-2-carboxylat V(ch2)2-o-ck2ch3
Cl
En blanding af 36 g af forbindelsen fra afsnit A og 13,7 15 g Na^COj i 250 ml ethoxyethanol opvarmedes i . 14 timer ved 70°.C. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen ekstraheredes med ethylacetat (200 ml). Opløsningen vaskedes med vand, der torredes og affarvedes med aktivt kul, og herefter inddampedes der til tørhed. Remanensen 20 omkrystalliseredes med ethylacetat-hexan, hvorved der. op- håedes et krystallinsk produkt med smeltepunkt 53 -54° C.
150508 6 EKSEMPEL 2
Under anvendelse af fremgangsmåden fra eksempel 1 og med de passende udgangsmaterialer fremstilledes følgende benzoxazol-2-carboxylater: 5 2-ethoxyethyl-6-methylbenzoxazol-2-carboxylat (snip. 65-67 °C) 2-ethoxyethyl-5-nitrobenzoxazol-2-carboxylat (smp. 90-92 °C) 2-ethoxyethyl-5,6-dimethoxybenzoxazol-2-carboxylat lø (smp. 91-93 °C) 2-ethoxyethylbenzothiazol-2-carboxylat (smp. 55-57 °C).
De omhandlede forbindelser udviser kraftig virkning ved hæmningen af dannelsen af blaser, dersom de undersøges 15 i overensstemmelse med det passivt cutane anafylaksi- forsøg hos rotter (PCA) således som beskrevet af I. Mo-ta, Life Sciences, _7, 465 (1965) og Z. Ovary, et al-,
Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, 81, 584 (1952).
20 Herudover udviser de omhandlede forbindelser kraftig virkning som hæmmere for histaminfrigørelsen fra passivt sensibiliserede rottemastceller ved det forsøg, der er beskrevet af E. Kusner, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 184, nr. 1, p. 41-46 25 (1973).
Undersøgelsesresultaterne af de omhandlede forbindelser sammenlignedes med de resultater, der opnåedes, dersom flere kendte alkylestere af benzoxazol-2-carboxylsyre afprøvedes på samme måde. Skønt de kendte estere og de 3ø omhandlede estere var næsten lige virkningsfulde til at 150508 7 hæmme blasedannelsen ved PCA-forsøget, viste det sig overraskende, at de omhandlede estere var indtil 200 gange mere effektive end de kendte estere til at hæmme histaminfrigørelsen fra rottemastceller. Resultaterne af denne sam-5 menligning for nogle af de omhandlede estere er opsumme ret i følgende oversigt, hvori resultaterne er angivet som RMC I^g-værdier, dvs. den dosis i yumol, der kræves for at opnå en 50?0's reduktion af histaminfrigørelsen i forhold til kontrollerne.
IC 31 //—coor
10 Forbindelse. RMC
nr. X R 12 (I um) PCA
1 0 kendt CH3 Η H 140 2 0 kendt C^ Η H 100 15 3 0 kendt C η Η H 1000 4 9 4 0 ny (CH2)20Et 6-CH^ H 5 ED5()=25mg/kg (po) 5 0 ny (CH2)20Et 5-N02 H 30 44X 50mg/kg (po) 6 0 ny (CH2)20Et 5-0CH3 6-0CH3 10 59* 50mg/kg (po) 20 7 0 ny (CH2)20Et 5-C1 H 15 ED5(J=13mg/kg (po)
Claims (3)
150503 Pat. entkrav:
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzoxazol-eller benzthiazol-2-carboxylsyreestere med den almene formel R1 C0°R R2 ' 5 hvori X betegner S eller 0; og R2 uafhængigt betegner hydrogen, - C^-alkyl, hydroxy, C, - C,-alkoxy, halogen, nitro eller trifluormethyl, for-udsat, at R^ og R2 ikke begge betegner hydrogen i benzoxazol-2o forbindelserne, og R betegner (C^ - C^alkoxytC^ - C6)alkyl, eller farmaceutisk acceptable syreadditions- eller aminosyre-eller glucuronsyrekonjugatsalte heraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter den tilsvarende 3-halogenbenz-oxazin-2-on eller -benzthiazin-2-on med den almene formel Wr'
15 A 11 H hvor R^, R2 og X er som ovenfor, og Hal betegner halogent fortrinsvis chlor, med en alkohol med den almene formel ROH, hvori R betegner det ovenfor definerede, eller b) omsætter den tilsvarende benzoxazol- eller benzthiazol-2-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14907980 | 1980-05-12 | ||
| US06/149,079 US4298742A (en) | 1980-05-12 | 1980-05-12 | Esters of benzoxa(thia)zole-2-carboxylic acids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK208981A DK208981A (da) | 1981-11-13 |
| DK150508B true DK150508B (da) | 1987-03-16 |
| DK150508C DK150508C (da) | 1987-12-21 |
Family
ID=22528721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK208981A DK150508C (da) | 1980-05-12 | 1981-05-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazol- eller benzthiazol-2-carboxylsyreestere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller aminosyre- eller glucuronsyrekonjugatsalte heraf |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4298742A (da) |
| EP (1) | EP0039919B1 (da) |
| JP (1) | JPS577474A (da) |
| AU (1) | AU544451B2 (da) |
| CA (1) | CA1182821A (da) |
| DE (1) | DE3161764D1 (da) |
| DK (1) | DK150508C (da) |
| ES (1) | ES502467A0 (da) |
| FI (1) | FI72514C (da) |
| NO (1) | NO155663C (da) |
| NZ (1) | NZ197073A (da) |
| ZA (1) | ZA813147B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4368201A (en) * | 1981-07-20 | 1983-01-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | Tetrahydronaphthoxazoles |
| US4440935A (en) * | 1981-07-20 | 1984-04-03 | Usv Pharmaceutical Corporation | Bicycloimidazoles |
| US4405633A (en) * | 1982-03-01 | 1983-09-20 | Usv Pharmaceutical Corporation | Method of treatment of asthma |
| US4490373A (en) * | 1983-05-20 | 1984-12-25 | Usv Pharmaceutical Corporation | Method of treating asthma |
| US4620010A (en) * | 1984-03-29 | 1986-10-28 | Usv Pharmaceutical Corp. | Process for preparing carboalkoxy substituted benzoxazole compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE793341A (fr) * | 1971-12-27 | 1973-06-27 | Henkel & Cie Gmbh | Anti-inflamatoires pour compositions cosmetiques |
-
1980
- 1980-05-12 US US06/149,079 patent/US4298742A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-05-07 DE DE8181103497T patent/DE3161764D1/de not_active Expired
- 1981-05-07 EP EP81103497A patent/EP0039919B1/en not_active Expired
- 1981-05-08 CA CA000377169A patent/CA1182821A/en not_active Expired
- 1981-05-11 AU AU70452/81A patent/AU544451B2/en not_active Ceased
- 1981-05-11 NO NO811600A patent/NO155663C/no unknown
- 1981-05-12 FI FI811448A patent/FI72514C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-05-12 JP JP7024281A patent/JPS577474A/ja active Granted
- 1981-05-12 ZA ZA00813147A patent/ZA813147B/xx unknown
- 1981-05-12 ES ES502467A patent/ES502467A0/es active Granted
- 1981-05-12 DK DK208981A patent/DK150508C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-05-12 NZ NZ197073A patent/NZ197073A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4298742A (en) | 1981-11-03 |
| JPS577474A (en) | 1982-01-14 |
| NO155663B (no) | 1987-01-26 |
| FI72514B (fi) | 1987-02-27 |
| CA1182821A (en) | 1985-02-19 |
| EP0039919A1 (en) | 1981-11-18 |
| NO811600L (no) | 1981-11-13 |
| AU544451B2 (en) | 1985-05-30 |
| AU7045281A (en) | 1981-11-26 |
| DK208981A (da) | 1981-11-13 |
| FI811448L (fi) | 1981-11-13 |
| DK150508C (da) | 1987-12-21 |
| EP0039919B1 (en) | 1983-12-28 |
| DE3161764D1 (en) | 1984-02-02 |
| FI72514C (fi) | 1987-06-08 |
| NO155663C (no) | 1987-05-06 |
| NZ197073A (en) | 1984-07-06 |
| ES8203357A1 (es) | 1982-04-01 |
| JPH0124793B2 (da) | 1989-05-15 |
| ZA813147B (en) | 1982-04-28 |
| ES502467A0 (es) | 1982-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148280B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienothiazinderivater | |
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| EP0006506B1 (de) | 1,2-Dihydro-chinolin-2-on-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| FI77227C (fi) | Foerfarande foer framstaellning farmakologiskt aktiva 1-metyl-5-p-toluoylpyrrol-2-aettiksyra amider. | |
| EP0435749B1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPS6150979A (ja) | ピリジン誘導体およびその製造法 | |
| EP0310096B1 (en) | Novel cyclic anthranilic acid derivatives and process for their preparation | |
| DK148688B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer | |
| DK152212B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrederivater | |
| JPH072770A (ja) | 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物 | |
| DK150508B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazol- eller benzthiazol-2-carboxylsyreestere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller aminosyre- eller glucuronsyrekonjugatsalte heraf | |
| US5688820A (en) | Aminoalkyl benzoxazolinones and benzothiazolinones | |
| Pozharskii et al. | Heterocyclic analogs of pleiadiene: III. Reactivity of the nitrogen atoms of perimidine and aceperimidine | |
| EP0034249B1 (en) | New naphthimidazole and naphthoxazole derivatives, their preparation, and their use in pharmaceuticals | |
| CA1208643A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| BG63970B1 (bg) | Метод за получаване на епросартан | |
| PT99790B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzoxazinona e de benzotiazinona | |
| DK172034B1 (da) | 4-OH-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling, mellemprodukter ved deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf | |
| EP0287971B1 (en) | Benzimidazole derivatives and process for their preparations | |
| ZA200105920B (en) | Substituted 1-(piperidin-4-YL)-3-(aryl)-isothioureas, their preparation and therapeutic use. | |
| CZ20023933A3 (cs) | Fenylpiperazinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| US3047572A (en) | Dimethylaminophenotfflazine | |
| FI63569C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 6,11-dihydro-11-oxodibenz(b e)oxepinalkylkarboxylsyror och deas estrar | |
| KR880001067B1 (ko) | 페닐알칸산 유도체의 제조방법 | |
| SU791232A3 (ru) | Способ получени производных 2- ариламино-2-имидазолина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |