FI63569C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 6,11-dihydro-11-oxodibenz(b e)oxepinalkylkarboxylsyror och deas estrar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 6,11-dihydro-11-oxodibenz(b e)oxepinalkylkarboxylsyror och deas estrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI63569C FI63569C FI762154A FI762154A FI63569C FI 63569 C FI63569 C FI 63569C FI 762154 A FI762154 A FI 762154A FI 762154 A FI762154 A FI 762154A FI 63569 C FI63569 C FI 63569C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- oxodibenz
- dihydro
- acid
- give
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004323 oxepin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C(*)O1 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 240000005265 Lupinus mutabilis Species 0.000 claims description 2
- 235000008755 Lupinus mutabilis Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019095 Sechium edule Nutrition 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- -1 thionyl halide Chemical class 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- OKNAWFBIOJJTDV-UHFFFAOYSA-N 2-(oxepin-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=CO1 OKNAWFBIOJJTDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCKOKXIFLRLNLH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(7-carboxyheptyl)phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(CCCCCCCC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(O)=O QCKOKXIFLRLNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INRYLPJHQJFFKB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-carboxypropyl)phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(O)=O INRYLPJHQJFFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICXBPDJQFPIBSS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1C(O)=O ICXBPDJQFPIBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SBUAPJCFLFRBSF-UHFFFAOYSA-N 8-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)octanoic acid Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCCCCCCC(=O)O)=CC=C21 SBUAPJCFLFRBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LTEOHQLUJPPHMP-UHFFFAOYSA-N C(C)O.[P] Chemical compound C(C)O.[P] LTEOHQLUJPPHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JKVYXBAELLNWHU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxepine Chemical compound CC(O)=O.O1C=CC=CC=C1 JKVYXBAELLNWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000012773 waffles Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Γβ1 Μ4Χ KUULUTUSJULKAISU ,7γ,λ jAfft ^ ^ utlAggninosskrift 63569 C Patentti oyönnetty 11 07 1983 (45) Patent neddelat ^ T ^ < (51) ICv.lk?/lnt.CL3 C 07 D J13/12 SUOMI—FINLAND (ii) ρκ«μμ«ιιμ-ρμιιιιμ^ 76215^ (22) H*k«nlip«y« —Amatahifidii 28.07.76 *' (M) AikvpUvI—GlMgtatadaf 28.07.76 (41) Tullut )ulkiMksi — Blhrlt offantDf γγ
Pstanttl-jm rekisterihallitut (44) MM'**»».^ ^ fltMlt- och rtfilttratynlNn ' AnaMcan Uttafd och utl-tkrtfun pubUcorad 31.UJ.03 (32)(33)(31) ^yy4««y eaiollcm·—*««lrd prioriut 30.07.75 USA(US) 600210 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, Postfach 80 03 20, 6230 Frankfurt (Main) 80,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Arthur Raymond McFadden, East Brunswick, New Jersey,
Daniel Eugene Aultz, Middlesex, New Jersey, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5M Menetelmä farmaseuttisesti käytettävien 6,11-dihydro-ll-oksodibents-Zb,§7oksepiinialkyylikarboksyylihappojen ja niiden estereiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara 6,ll-dihydro-ll-oxodibenz/b,s7oxepinalkylkarboxylsyror och deras estrar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisesti käytettävien kaavan I mukaisten 6,11-dihydro-11-oksodibents/b,q7oksepiinial-kyylikarboksyylihappojen, niiden estereiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
H2(CH2CH2)n -COOK
CCCX
jossa kaavassa R on vety tai alempi alkyyli, ja n on kokonaisluku 1, 2 tai 3. Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan tulehduksia ehkäisevä vaikutus ja lisäksi kivun tunnetta poistava vaikutus.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ei ole aikaisemmin kuvattu kirjallisuudessa* 6,1 l-dihydro-ll-oksodibents/l^e/oksepiinietikkahappo-ja, joilla on tulehduksia ehkäisevä vaikutus, on kuvattu US-patentti- 2 63569 hakemuksessa 459 774. Kuitenkaan 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents-/i>,e.7oksepin-2-yyli)propionihapolla, joka on mainittu edellä mainitussa US-patenttihakemuksessa, ei ole osoittautunut olevan tulehduksia ehkäisevää eikä analgeettista vaikutusta. Sen vuoksi on odottamatonta, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä, päinvastoin kuin propionihappo-analogeilla, on tällainen vaikutus.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan jollakin alla kuvatuista menetelmä vaihtoehdoista nsn ja R:n ollessa edellä määriteltyjä.
Menetelmävaihtoehto a
Vaihe 1. Alkyyliesterin, jolla on kaava
aCO-Z
(II) CH2Br jossa Z on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, annetaan reagoida hydroksifenyylialkyylikarboksyylihapon alkyyliesterin kanssa, jolla on kaava ':iiV>-CH2-(CH2CH2)nC02CmH(2nil) (III)
HO
jossa m on kokonaisluku 1-5; sopivan liuottimen, kuten asetonin, butanonin, etanolin tai dimetyyliformamidin ja happoa sitovan aineen, kuten kaliumkarbonaatin tai natriumetylaatin läsnäollessa reaktion initiaattorin, natriumjodidin läsnäollessa, tai ilman sitä, 0-120°C:n lämpötilassa ja 5 minuutin - 20 tunnin ajan, jolloin saadaan kaavan ^yCH2Z |^N_CH2(CH2CH2)nC02CmH(2m+l) C02"° (IV) mukainen substituoi tu karboksi-bentsyylioksifenyylialkyylikarbok-syylidiesteri.
Vaihe 2. Diesteri IV saippuoidaan, jolloin saadaan dikarboksyyli-happo, jonka kaava on 3 63569
aC02H (CH0CH0) CO,H
I 2 2 2n 2 co2-o «V* edullisesti käyttämällä emästä, kuten natrium- tai kaliumhydrok-sidia liuottimessa, kuten etanoli/vesi-seoksessa 15 minuutin -24 tunnin ajan huoneen lämpötilan ja 125°C:n välillä -olevassa lämpötilassa.
Vaihe 3. Dikarboksyylihappo V syklisoidaan käsittelemällä sitä dehydratoivalla aineella, kuten polyfosforihapolla, etanoli-fos-foripentoksidi-seoksella, rikkihapolla tai fosforipentakloridilla ilman liuotinta tai liuottimen, kuten tetrametyleenisulfonin tai etikkahapon kanssa 50-125°C:n lämpötilassa 15 minuutin - 12 tunnin jän, jolloin saadan keksinnön mukaista yhdistettä , jossa R on vety. Lähtöainetta, hydroksifenyylialkyylikarboksyylialkyyliesteriä, jolla on kaava III, jossa m on kokonaisluku 1-5, valmistetaan alan tunnetuin menetelmin. Suositeltava menettely on antaa IV-(hydroksi-fenyyli)alkyylikarboksyylihapon reagoida alkoholin kanssa hapon, kuten rikkihapon, suolahapon, tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa, lämpötilan ollessa 50°C:n ja alkoholin kiehumispisteen välillä, 15 minuutin - 20 tunnin ajan.
Menetelmävaihtoehto b
Vaihe 1. Menetelmävaihtoehdon a vaiheesta 2 saatua dikarboksyylihappoa käsitellään riittävän määrän kanssa esim. tionyylihalogenidia tai fosforipentahalogenidia liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa 15 minuutin - 4 tunnin ajan, jolloin muodostuu di-happohalogenidia, jolla on kaava a COX ^
r^Jr- CH2(CH2CH2)nCOX
jossa X on kloori, bromi tai fluori.
(VI) 4 63569
Vaihe 2. Di-happohalogenidi VI syklisoidaan joko tavallisissa tai modifioiduissa Friedel-Crafts-olosuhteissa ja sen jälkeen hydrolysoidaan, jolloin saadaan keksinnön mukaista yhdistettä, jossa R on vety. Modifioiduilla Friedel-Crafts-olosuhteilla tarkoitetaan termistä sykiisointia, joka suoritetaan lämmittämällä di-happohaloge-nidia 10 minuutin - 24 tunnin ajan 80-125°C:n lämpötilassa. Lisäreaktio
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety ja joka on valmistettu joko menetelmä-vaihtoehdon a tai b mukaan, esteröidään, jolloin saadaan vastaavaa esteriä, jossa R on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli. Edullisesti (6,ll-dihydro-ll-oksodibents/5,e7oksepin-2-yyli)-alkyylikarboksyy-lihapon annetaan reagoida alkoholin kanssa hapon, kuten rikkihapon, suolahapon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa 50°C:n ja alkoholin kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa 15 minuutin - 20 tunnin ajan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia tulehduksia ehkäiseviä aineita johtuen niiden kyvystä pysäyttää tulehdus imettäväisissä annosten ollessa 0,1-100 mg kehon painoa kiloa kohden.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös anal-geettisinä aineina johtuen niiden kyvystä lievittää kivuntunnetta imettäväisissä annosten ollessa 0,5-50 mg kehon painon kiloa kohden.
Seuraavasta taulukosta ilmenevät kaavan I mukaisten yhdisteiden anti-inflammatoriset ominaisuudet. Kokeessa on tutkittu karrageenilla aikaansaatua käpälän turpoamista rotilla (carrageenan paw edema test).
Tutkittu yhdiste (Kaava I)
Esimerkki ED50 tai n:o_n_R_% Inhibointi_ 1 B 1 H 10,1 3 B 2 H 18,2 4 B 3 H 11,7 2 1 CH3 31,7%
Oli erittäin yllättävää, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä, jotka sisältävät suhteellisen pitkän sivuketjun verrattuna BE-patenttijulkaisusta 818 055 ja US-patenttihakemuksesta 459 774 tunnettuihin yhdisteisiin, on näin tehokas anti-inflammatorinen aktiivisuus.
5 63569
Suoritettiin myös terapeuttisia vertailukokeita käyttäen esillä olevan hakemuksen esimerkin 1 mukaista yhdistettä (4-(6,11-dihydro-ll-oksodibents/b,e7oksepin-2-yyli)voihappo) sekä vertailukohteina US-patenttihakemuksesta 459 774 tunnettua 6,11-dihydro-ll-oksodibents/&,e7oksepiini-etikkahappoa. Kokeena käytettiin karragee-nilla aiheutettua rotan käpälän turpoamiskoetta. Tulokset olivat seuraavat:
Anti-inflammatoorinen aktiivisuus (ED... mg/kg, suun kautta) 50 6.11- dihydro-ll-oksodibents- /5,e7oksepiini-etikkahappo 6,4 4-(6,11-dihydro-ll-oksodibents- /5,e7oksepin-2-yyli)voihappo 10,1
Samoille yhdisteille määritettiin myös niiden ruoansulatuskanavaa ärsyttävä vaikutus sekä terapeuttinen indeksi. Tulokset olivat seuraavat:
Ruoansulatuskanavaa ärsyttävä aktiivisuus (ED5q mg/kg, suun kautta) 6.11- dihydro-ll-oksodibents- /F,£7oksepiini-etikkahappo 106,6 4-(6,11-dihydro-ll-oksodibents- /hfe/oksepin-2-yyli)voihappo 217,7
Terapeuttinen indeksi 6.11- dihydro-ll-oksodibents- ZI^e/oksepiini-etikkahappo 16,7 4-(6,11-dihydro-ll-oksodibents-/E>,e7oksepin-2-yyli) voihappo 21,6
Tuloksista havaitaan, että tutkitulla esillä olevan hakemuksen mukaisella yhdisteellä ja kyseisestä US-patenttihakemuksesta tunnetulla vertailuyhdisteellä anti-iflammatorinen aktiivisuus on suurin piirtein samaa suuruusluokkaa. Esillä olevan hakemuksen mukainen yhdiste ärsyttää ruoansulatuskanavaa kuitenkin olennaisesti vähemmän kuin vertailuyhdiste, joten sen terapeuttinen indeksi on suurempi.
β 63569
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa potilaalle mitä tahansa tavanomaista tietä, kuten suun kautta, lihas-, laskimoja ihonalaisruiskeena tai vatsaontelon sisäisesti, edullisesti suun kautta. Suun kautta tapahtuvaa lääkkeen antoa varten tämän keksinnön mukaisia aktiivisia yhdisteitä voidaan sekoittaa tavaomaisten täyteaineiden joukkoon ja käyttää tablettien, lääkenappien, kapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohvelien, purukumin ja vastaavien valmisteiden muodossa.
Parenteraaliseen terapeuttiseen antoon tarkoitettuina kaavan I mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sekoittaa liuokseen tai suspensioon.
Fysiologisesti hyväksyttäviin emäksiin, jotka ovat käyttökelpoisia kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja valmistettaessa, sisältyvät epäorgaaniset emäkset, kuten emäkset, joissa kationina on natrium, kalium tai kalsium, samoin kuin erilaiset orgaaniset emäkset, kuten etanoliamiini, dietanoliamiini ja dimetyylietanoli-amiini.
Keksintöä valaistaa seuraavin esimerkein.
Esimerkki 1 A. Seosta, jossa on 28,8 g etyyli-4-(4-hydroksifenyyli)-butyraattia 33,6 g etyyli- o(-bromi-2-toluaattia, 81,7 g kaliumkarbonaattia, 580 ml 2-butanonia ja 1,8 g natriumjodidia keitetään 17 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan, pestään eetterillä, liuotin poistetaan vakuumissa ja saatu keltainen öljy liuotetaan eetteriin. Eetteriliuos pestään peräkkäin vedellä, 5-%:lla natrium-hydroksidin vesiliuoksella, vedellä, kuivataan., suodatetaan ja eetteri poistetaan vakuumissa, jolloin jäljelle jää vaaleankeltaista öljyä, öljy liuotetaan kaliumhydroksidin, etanolin ja veden seokseen, ja liuosta keitetään 17 tuntia. Liuos jäähdytetään, liuotin poistetaan vakuumissa ja saatu ruskea, puolikiinteä aine liuotetaan veteen ja uutetaan eetterillä. öljy; joka on muodostunut säädettäessä vesikerroksen pH arvoon 2 väkevällä suolahapolla, muuttuu kiinteäksi seoksen ollessa paikoillaan. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan vaalean parkinvärisenä kiinteänä aineena, sp. 149-150°C, 4-/4-(2-karboksibentsyylioksi)-fenyyli7-voihappoa.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle c-j8H18°5: % C; 5,77 % H.
Saatu: 68,52 % C; 5,69 % H.
63569 B. 22,5 g polyfosforihappoa lisätään liuokseen, jossa on 5,0 g 4-/"4-karboksibentsyylioksi) fenyyli7voihappoa 17,5 ml:ssa jääetikkaa, ja liuosta sekoitetaan 95°C:ssa 3 tuntia. Liuoksen annetaan jäähtyä, ja saostumisen aikaansaamiseksi lisätään vettä, ja sakka otetaan talteen suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen bentseenistä saadaan lähes valkeana kiinteänä aineena,sp. 116-118°C, 4-(6,11-dihydro-11-oksodibents/b,%70^sePin“2-yyli)voihappoa. Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C-|8H16°4: 72,95 % C; 5,44 % H.
Saatu: 72,79 % C; 5,44 % H.
Esimerkki 2
Seosta, jossa on 2,6 g 4-(6,11-dihydro-11-oksodibents/b,e7-oksepin-2-yyli)-voihappoa (esimerkki 1) ja 0,8 g ioninvaihtajaa AMBERLITE IR-120 HC.P. 25 ml:ssa metanolia, keitetään 16 tuntia, jäähdytetään, laimennetaan eetterillä ja suodatetaan. Suodos pestään peräkkäin 5-%:lla natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin jäljelle jää kiinteätä ainetta, joka kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan lähes valkeina kiteinä, sp. 83-85°C, metyyli-4-(6,11-dihydro-11-oksodibents/L,e7oksepin-2-yyli)-buty-raattia.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C^gH^gO^ : 73,53 % C; 5,85 % H.
Saatu: 73,61 % C; 5,92 % H.
Esimerkki 3 A. Seosta, jossa on 25,0 g etyyli-6-(4-hydroksifenyyli)-kap-röaattia, sp. 148-150°C (0,15 mm), 32,0 g etyyli-<^.-bromi-2-tr*lu·^ aattia, 72,0 g kuivaa kaliumkarbonaattia ja 1,0 g natriumjodidia 600 ml:ssa 2-butanonia, keitetään 16 tuntia. =Beos jäähdytetään, suodatetaan, pestään eetterillä ja suodos konsentroidaan vaTcuuir'is-sa, jolloin jäljelle jää keltaista öljyä, öljy liuotetaan 100 ml:aan 95-%:sta etanolia ja lisätään 20 ml vettä ja 23,5 g 85-%:sta kalium-hydroksidia, ja seosta keitetään 14 tuntia. Liuos konsentroidaan vakuumissa, jolloin jäljelle jää puolikiinteätä ainetta, joka liuotetaan veteen. Vesiliuos pestään eetterillä ja tehdään happameksi jääkylmällä väkevällä suolahapolla, jolloin saadaan valkeata kiinteätä ainetta, joka kootaan talteen ja kiteytetään uudelleen asetonit- 63569 rillistä» jolloin saadaan valkeina kiteinä» sp. 138-140°C» 6-/4-(2-karboksibentsyyliokso)fenyyli/kapronihappoa.
Analyysi^
Laskettu yhdisteelle C20H22°5: 70,16 % C; 6,48 % H.
Saatu: 70,22 % C; 6,57 % H.
B. 8,8 g fosforipentakloridia lisätään jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 7,0 g (6-/4-(2-karboksibentsyylioksi)fenyyli/-kapronihappoa 80 ml:ssa bentseeniä. Kaiken fosforipentakloridin liuettua jäähaude poistetana ja saatua kellertävää liuosta sekoitetaan 4 tuntia ja bentseeni poistetaan vakuumissa 80°C:ssa, jolloin jäljelle jää kullanruskeata öljyä (6-/4-(2-karboksibentsyylioksi)-fenyylj*7kapronihapon dihappokloridi). öljy liuotetaan 80 ml:aan metyleenikloridia, liuos jäähdytetään ja lisätään 10,9 g stanni-kloridia, jonka seurauksena muodostuu tumma liuos, jota sekoitetaan 72 tuntia huoneen lämpötilassa', hydrolysoidaan 80 ml :11a 1-n suolahappoa ja sekoitetaan vielä 36 tuntia. Seos erotetaan ja orgaaninen faasi konsentroidana, jolloin jäljelle jää hartsia, joka trituroi-daan kloroformilla, kuivataan ja konsentroidaan, jolloin saadaan kiinteätä ainetta. Kiinteä aine kiteytetään uudelleen asetonitrii-listä, jolloin saadaan lähes valkeana tuotteena, sp. 98-100°C, 6-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents/b,e7oksepin-2-yyli kapronihappoa. Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C20H22°4: 74,05 % C; 6,22 % H.
Saatu: 73,85 % C; 6,29 % H.
Esimerkki 4 A. Etyyli-8-(4-hydroksifenyyli)-kaprylaatti-näytettä, jota on valmistettu menetelmävaihtoehdon a mukaisesti, käsitellään esimerkissä 3 A selostetun suoritusmuodon mukaisesti, jolloin saadaan värittöminä kiteinä,sp. 116-118°C, 8-/4-(2-karboksibentsyyli-oksi)-fenyyli7kapryylihappoa.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle <'22H26t^5: 71,32 % C; 7,07 % H.
Saatu: 71,26 % C; 7,14 % H.
B. 3,4 g polyfosforihappoa lisätään typen suojaamana suspensioon, jossa on 1,0 g 8-/4-(2-karboksibentsyylioksi)fenyyli7kapryy-lihappoa 2,63 ml:ssa jääetikkahappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 100°C:ssa 4 tuntia, sen jälkeen laimennetaan vedellä ja annetaan jäähtyä sekä suodatetaan. Suodatinkakku liuotetaan kloroformiin, suodos uutetaan kloroformilla ja kloroformiliuokset yhdistetään, 9 63569 pestään vedellä, kuivataan ja kloroformi poistetaan, jolloin jäljelle jää kiinteätä ainetta, joka kiteytetään uudelleen ase-tonitriilistä, jolloin saadaan kiinteänä aineena, sp. 68-70°C, 8-(6,11-dihydro-11-oksodibents/b,e/-oksepin-2-yyli)kapryylihappoa. Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C22H24^4 : 74,97 % C; 6,86 % H.
Saatu: 74,67 % C; 7,03 % H.
Claims (1)
10 63569 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan (I) mukaisten 6/11-dihydro-ll-oksodibents^b,g/oksepinalkyylikarboksyylihap-pojen, niiden estereiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, ^— CH2(CH2CH2)n -COOR jossa kaavassa R on vety tai alempi alkyyli, ja n on kokonaisluku 1,2 tai 3, tunnettu siitä, että a) (1) alkyyliester in, jonka kaava on CC' CH2Br jossa Z on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, annetaan reagoida hydroksifenyylialkyylikarboksvyHhapon alkyyliesterin kanssa, jonka kaava on |^jpCH2-(CH2CH2)nC02CmH(2mtl) (II1) hoA^1 jossa n on edellä määritelty ja m on kokonaisluku 1-5, jolloin saadaan diesteri, jonka kaava on aC02Z CO2 -O (IV) (2) saatu diesteri saippuoidaan, jolloin saadaan dikarboksyylihappo, jonka kaava on a2 - CH2 (CH2CH2 ) nC02H ja (3) syklisoidaan saatu dikarboksyylihappo, jolloin saadaan vastaava u> -(6,11-dihydro-11-oksodibents/b,e7oksepin-2-yyli)a£kyylikarbok-syylihappo, jolla on kaava 11 6 3569 jL CH0-(CH-CH0) cclh j V/^ I c ί ί n & \I (Ia) tai b) menetelmävaihtoehdon a) kohdasta (2) saatua dikarboksyylihappoa käsitellään halogenointiaineella, jolloin saadaan dihappohalogenidi, jolla on kaava a COX —CH_ (CH0CH0) COX - jossa X on kloori, bromi tai jodi, ja näin saatu dihappohalogenidi syklisoidaan ja hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaava t*# - (6» 11“ dihydro-ll“Oksodibents/b,e7okseDin-2-yyli)-alkyylikarboksyylihappo ja menetelmävaihtoehdosta a) tai b) saatuU/-(6yll-dihydro-ll-okso-dibents^,s7oksepin-2-yyli-alkyylikarboksyylihappo malidollisesti esteröidään, jolloin saadaan (//-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents/E,e7-oksepin-2-yylj)-alkyylikarboksyylihapon esteri, jonka kaava on O ^ >,CH0 (CH_CH0) ~CO~R αίσ . jossa R on alempi alkyyli. 12 . 63569 Förfarande för fraroställning av terapeutiskt användbara 6,11-dihydro-ll-oxodibens/B,e7oxepinalkylkarboxylsyror,med formeln I, estrar och farmaceutiskt godtagbara salter därav, O -COOR (I) i vilken formeln R är väte eller lägre alkyl, och n är ett heltal 1, 2 eller 3, kännetecknat därav, att (a)(1) en alkyl-ester med formeln ,/Vc02Z (ID L 1 väri Z är alkyl med 1-4 kolatomer, omsätts med en alkylester av hydroxifenylalkylkarboxylsyra med formeln ^YCH2-(CH2CH2)nC02CmH(2m+1) (III) HO väri n har definierats ovan och m är ett heltal mellan 1-5, för erh&llande av en diester med formeln 0/C02Z j^-CH2(CH2CH2>„C02CmH(2m+l) ^ CO (IV) (2) den erh&llna estern förtv&las för erh&llande av en dikarboxyl-syra med formeln 6 35 6 9 ν' 2 (CH0CH_) C0oH I j ^ ^ Ä Π ^ ^AcHj-O-Vy (v) och (3) den erhällna dikarboxylsyran cykliseras för erhällande av mot-svarande >jj- (6, H-dihydro-ll-oxodibents/E,e7oxepin-2-yl) alkylkar-boxylsyra med formeln ch2- (CH2CH2) nC02H <ia) eller b) den i punkt (2) av förfarandealternativet a) erhällna dikarboxylsyran behandlas med ett halogeneringsmedel för erhällande av en disyrahalogenid med formeln <^tox CH2 (ch2ch2) nCOX 2 (VI) väri X är klor, brom eller jodf och den sä erhällna disyrahaloge-niden cykliseras och hydrolyseras för erhällande av motsvarande J)- (6#ll-dihydro-ll-oxodibens^F,e7oxepin-2-yl) -alkylkarboxylsyra och den i förfarandealternativet a) eller b) erhällnav)J- (6,11-di-hydro-ll-oxodibens^b,^/oxepin-2-yl)alkylkarboxylsyran eventuellt esterifieras för erhällande av (6,ll-dihydro-ll-oxodibensZb,e7- oxepin-2-yl)alkylkarboxylsyraester med formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60021075A | 1975-07-30 | 1975-07-30 | |
| US60021075 | 1975-07-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762154A7 FI762154A7 (fi) | 1977-01-31 |
| FI63569B FI63569B (fi) | 1983-03-31 |
| FI63569C true FI63569C (fi) | 1983-07-11 |
Family
ID=24402733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762154A FI63569C (fi) | 1975-07-30 | 1976-07-28 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 6,11-dihydro-11-oxodibenz(b e)oxepinalkylkarboxylsyror och deas estrar |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5217487A (fi) |
| AT (1) | AT359066B (fi) |
| AU (1) | AU512130B2 (fi) |
| BE (1) | BE844728A (fi) |
| CA (1) | CA1088078A (fi) |
| CH (1) | CH627752A5 (fi) |
| DE (1) | DE2629569A1 (fi) |
| DK (1) | DK342476A (fi) |
| ES (1) | ES450125A1 (fi) |
| FI (1) | FI63569C (fi) |
| FR (1) | FR2319339A1 (fi) |
| GB (1) | GB1560629A (fi) |
| GR (1) | GR70328B (fi) |
| HU (1) | HU178243B (fi) |
| IE (1) | IE43583B1 (fi) |
| IL (1) | IL50155A (fi) |
| LU (1) | LU75491A1 (fi) |
| MX (1) | MX3366E (fi) |
| NL (1) | NL7608203A (fi) |
| NO (1) | NO147561C (fi) |
| PT (1) | PT65421B (fi) |
| SE (1) | SE426320B (fi) |
| ZA (1) | ZA764557B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5008285A (en) * | 1984-04-27 | 1991-04-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | (6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-yl)pentanoic acids and derivatives thereof |
| EP0159684B1 (en) * | 1984-04-27 | 1989-09-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | (6,11-dihydro-11-oxodibenz(b,e)oxepinyl)pentanoic acids and derivatives, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2138257B1 (fi) * | 1971-05-21 | 1974-08-23 | Roussel Uclaf | |
| YU204274A (en) * | 1973-07-24 | 1982-06-30 | Hoechst Ag | Process for preparing new dibenzoxepin derivatives |
-
1976
- 1976-07-01 DE DE19762629569 patent/DE2629569A1/de not_active Withdrawn
- 1976-07-21 FR FR7622242A patent/FR2319339A1/fr active Granted
- 1976-07-23 NL NL7608203A patent/NL7608203A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-24 ES ES450125A patent/ES450125A1/es not_active Expired
- 1976-07-27 CH CH961676A patent/CH627752A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-28 IL IL50155A patent/IL50155A/xx unknown
- 1976-07-28 GB GB31436/76A patent/GB1560629A/en not_active Expired
- 1976-07-28 GR GR51369A patent/GR70328B/el unknown
- 1976-07-28 FI FI762154A patent/FI63569C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-28 HU HU76HO1918A patent/HU178243B/hu unknown
- 1976-07-29 NO NO762647A patent/NO147561C/no unknown
- 1976-07-29 DK DK342476A patent/DK342476A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-07-29 AT AT559976A patent/AT359066B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-29 SE SE7608546A patent/SE426320B/xx unknown
- 1976-07-29 IE IE1682/76A patent/IE43583B1/en unknown
- 1976-07-29 MX MX002107U patent/MX3366E/es unknown
- 1976-07-29 AU AU16363/76A patent/AU512130B2/en not_active Expired
- 1976-07-29 LU LU75491A patent/LU75491A1/xx unknown
- 1976-07-29 PT PT65421A patent/PT65421B/pt unknown
- 1976-07-29 ZA ZA764557A patent/ZA764557B/xx unknown
- 1976-07-29 CA CA258,122A patent/CA1088078A/en not_active Expired
- 1976-07-30 JP JP51090428A patent/JPS5217487A/ja active Pending
- 1976-07-30 BE BE169420A patent/BE844728A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LU75491A1 (fi) | 1977-04-15 |
| FI63569B (fi) | 1983-03-31 |
| IL50155A0 (en) | 1976-09-30 |
| HU178243B (en) | 1982-04-28 |
| FI762154A7 (fi) | 1977-01-31 |
| BE844728A (fr) | 1977-01-31 |
| ES450125A1 (es) | 1977-09-16 |
| GB1560629A (en) | 1980-02-06 |
| IE43583L (en) | 1977-01-30 |
| ATA559976A (de) | 1980-03-15 |
| CA1088078A (en) | 1980-10-21 |
| NO762647L (fi) | 1977-02-01 |
| CH627752A5 (en) | 1982-01-29 |
| FR2319339B1 (fi) | 1978-11-17 |
| GR70328B (fi) | 1982-09-15 |
| SE7608546L (sv) | 1977-01-31 |
| AU1636376A (en) | 1978-02-02 |
| DE2629569A1 (de) | 1977-03-31 |
| NO147561B (no) | 1983-01-24 |
| AT359066B (de) | 1980-10-27 |
| SE426320B (sv) | 1982-12-27 |
| IL50155A (en) | 1979-12-30 |
| PT65421A (de) | 1976-08-01 |
| AU512130B2 (en) | 1980-09-25 |
| NO147561C (no) | 1983-05-04 |
| FR2319339A1 (fr) | 1977-02-25 |
| JPS5217487A (en) | 1977-02-09 |
| ZA764557B (en) | 1977-07-27 |
| PT65421B (de) | 1978-04-05 |
| IE43583B1 (en) | 1981-04-08 |
| DK342476A (da) | 1977-01-31 |
| MX3366E (es) | 1980-10-15 |
| NL7608203A (nl) | 1977-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66368C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b e)oxepin-2-aettiksyraderivat | |
| FI62093B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,0-dihydro-10-oxotieno(3,2-c)benzoxepin-8-aettiksyror samt dras esterderivat | |
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| FI77227C (fi) | Foerfarande foer framstaellning farmakologiskt aktiva 1-metyl-5-p-toluoylpyrrol-2-aettiksyra amider. | |
| JPH0276870A (ja) | 新規２―置換クマラン誘導体 | |
| US10100029B2 (en) | Combretastatin analogs | |
| DK147795B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af xanthinderivater | |
| FI63569C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 6,11-dihydro-11-oxodibenz(b e)oxepinalkylkarboxylsyror och deas estrar | |
| FI66857C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
| FI73206C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer. | |
| FI59984B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alfa-alkylindanaettiksyraderivat | |
| DK172034B1 (da) | 4-OH-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling, mellemprodukter ved deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf | |
| CH628014A5 (en) | Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| EP0287971B1 (en) | Benzimidazole derivatives and process for their preparations | |
| GB2087869A (en) | Piperazine derivatives | |
| WO2001014385A1 (en) | Dihydrobenzofuran derivatives, process for the preparation thereof and agents | |
| JPH054386B2 (fi) | ||
| US5292751A (en) | 5,7-dihydroxy-2-methyl-8-(4-(3-hydroxy-1-(1-propyl))piperidinyl)-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use | |
| FI90426C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen tienoimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0402862B1 (en) | 8-Carboxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl-acetic acid and process for its preparation | |
| US4795758A (en) | 5-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]-p-cymene derivatives, the process for the preparation of the said derivatives and drugs in which the said derivatives are present | |
| IE47677B1 (en) | Naphthalene derivatives,their preparation and their therapeutic application | |
| FI58119C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av dibensylglykolsyraderivat med terapeutisk verkan | |
| US5112836A (en) | Cyclic anthranililc acid carboxylic acid derivatives and medical therapeutic use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |