NO147561B - Analogifremgangsmaater for fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)oksepinalkan-syrer, estere og salter derav - Google Patents
Analogifremgangsmaater for fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)oksepinalkan-syrer, estere og salter derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO147561B NO147561B NO762647A NO762647A NO147561B NO 147561 B NO147561 B NO 147561B NO 762647 A NO762647 A NO 762647A NO 762647 A NO762647 A NO 762647A NO 147561 B NO147561 B NO 147561B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydro
- acid
- oxepin
- oxodibenz
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- -1 11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGUTBFEENNBKX-UHFFFAOYSA-N 4-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)butanoic acid Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCCC(=O)O)=CC=C21 VZGUTBFEENNBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYAGXKKFTZCSQY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5-carboxypentyl)phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(CCCCCC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(O)=O IYAGXKKFTZCSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCKOKXIFLRLNLH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(7-carboxyheptyl)phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(CCCCCCCC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(O)=O QCKOKXIFLRLNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 125000004323 oxepin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C(*)O1 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTEWWBNTAGZPIU-UHFFFAOYSA-N 2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-1-yl)acetic acid Chemical class O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2CC(=O)O BTEWWBNTAGZPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INRYLPJHQJFFKB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-carboxypropyl)phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(O)=O INRYLPJHQJFFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLJAOXZEIAJCI-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5-carboxypentyl)phenoxy]methyl]-4-methoxybenzoic acid Chemical compound C(=O)(O)C1=C(COC2=CC=C(C=C2)CCCCCC(=O)O)C=C(C=C1)OC QFLJAOXZEIAJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITXHHGARWFFIQS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(7-carboxyheptyl)phenoxy]methyl]-4-chlorobenzoic acid Chemical compound C(=O)(O)C1=C(COC2=CC=C(C=C2)CCCCCCCC(=O)O)C=C(C=C1)Cl ITXHHGARWFFIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKGFDLJGSLFCFW-UHFFFAOYSA-N 3-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propanoic acid Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCC(=O)O)=CC=C21 WKGFDLJGSLFCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNXNSTXMKAHDHZ-UHFFFAOYSA-N 4-(10-methyl-11-oxo-6H-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)butanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(C1=C(OC2)C=CC(=C1)CCCC(=O)O)=O YNXNSTXMKAHDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMWYQRNHZXDPSN-UHFFFAOYSA-N 4-(9-fluoro-11-oxo-6H-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)butanoic acid Chemical compound FC=1C=CC2=C(C(C3=C(OC2)C=CC(=C3)CCCC(=O)O)=O)C1 BMWYQRNHZXDPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSJXWKXCAUBHC-UHFFFAOYSA-N 6-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)hexanoic acid Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCCCCC(=O)O)=CC=C21 DMSJXWKXCAUBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUAPJCFLFRBSF-UHFFFAOYSA-N 8-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)octanoic acid Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CCCCCCCC(=O)O)=CC=C21 SBUAPJCFLFRBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVWCNMUVENBTPF-UHFFFAOYSA-N 8-(8-chloro-11-oxo-6H-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)octanoic acid Chemical compound ClC1=CC2=C(C(C3=C(OC2)C=CC(=C3)CCCCCCCC(=O)O)=O)C=C1 SVWCNMUVENBTPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTEOHQLUJPPHMP-UHFFFAOYSA-N C(C)O.[P] Chemical compound C(C)O.[P] LTEOHQLUJPPHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAWCGHRWFLZBQC-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC2=C(C(C3=C(OC2)C=CC(=C3)CCCC(=O)O)=O)C=C1 Chemical compound ClC1=CC2=C(C(C3=C(OC2)C=CC(=C3)CCCC(=O)O)=O)C=C1 OAWCGHRWFLZBQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URBBRTFGJCAELL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-hydroxyphenyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1=CC=C(O)C=C1 URBBRTFGJCAELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJAFVYVDZQYPMU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-hydroxyphenyl)hexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCC1=CC=C(O)C=C1 NJAFVYVDZQYPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåter for fremstilling av w-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)alkan-syrer og estere samt farmasøytisk tålbare salter herav med antiinflammatorisk virkning. I tillegg har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen vist analgetisk effekt.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er nye. 6,11-dihydro-ll-oksodibenz [b,e]oksepin-eddiksyrer som har antiinflammatorisk aktivitet er omtalt i norsk patent nr. 142.397. Imidlertid 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl) propion-syre, angitt i ovennevnte patent, viste ingen antiinflammatorisk eller analgetisk effekt. Det er derfor uventet at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, i motsetning til. propionsvreanalogen^ irtø_vex_ al i k ak.tj_vi.te.t-..
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har følgende
formel:
hvor R betyr hydrogen eller alkyl med fra 1-4 karbonatomer, R' er hydrogen, halogen, alkoksy med fra 1-4 karbonatomer, alkyl med fra 1-4 karbonatomer eller trifluormetyl og n kan variere fra 1 til 3. Saltene herav fremstilt med fysiologisk tålbare baser er også omfattet. De foretrukkede forbindelser er de hvori R betyr hydrogen, R' er hydrogen og n er 1, 2 eller 3.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at
a) en forbindelse med formel
hvori R<1> og n har ovennevnte betydning, cykliseres i nærvær av et vanntiltrekkende medium eller
b) en forbindelse med formel
hvori R' og n har ovennevnte betydning og Z betyr halogen,
cykliseres under Friedel-Crafts-betingelser, og det dannede oi- (6 ,11-dihydro-ll-oksodibenz [b,e j-oksepin-2-yl) -alkansyre-halogenid hydrolyseres, og
eventuelt forestres en. erholdt u>- ( 6_,,_J_^djJiydro_-Ll--ak_3^
[b,e]-oksepin-2-yl)alkansyre til en alkylester med 1-4 karbonatomer i alkylgruppen eller eventuelt omsettes w-{6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b-,e ]oksepin-2-yl) alkansyren med en fysiologisk tålbar base for saltdannelse.
En alkylester av hydroksyfenylalkan-syre med formel:
hvori m er et helt tall fra 1-5, fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter. En foretrukken fremgangsmåte er å omsette w-(hydroksyfenyl)alkan-syre med en alkohol i nærvær av en syre som svovelsyre, saltsyre eller p-toluensulfon-syre ved en temperatur fra 50°C til alkoholens kokepunkt i fra 15 minutter til 20 timer.
En alkylester med formel:
hvori Z betyr alkyl med fra 1-4 karbonatomer, omsettes med en alkylester av hydroksyfenylalkan-syre med formel: hvori m er et helt tall fra 1-5, i nærvær av et egnet opp-løsningsmiddel, som aceton, butanon, etanol eller dimetyl-formamid, og en syreopptager, som kaliumkarbonat eller natriumetoksyd, i nærvær eller fravær av en reaksjonsinitiator som natriumiodid, ved en temperatur fra 0 - 120°C i en tid fra 5 minutter til 20 timer for å tilveiebringe en diester av en substituert karboksybenzyloksyfenylalkan-syre med formel:
Diesteren forsåpes ved å gi en dikarboksyl-syre med formel:
fortrinnsvis ved anvendelse av en base, som natrium- eller kaliumhydroksyd i et oppløsningsmiddel, som en etanol-vann-blanding, i en tid fra 15 minutter til 2 4 timer ved en temperatur fra værelsetemperatur til 125°C.
Dikarboksylsyren cykliseres ved behandling med et dehydrerende medium, som en polyfosforsyre, etanol-fosforpentoksyd, svovelsyre eller fosforpentaklorid, med eller uten et oppløsnings-middel, som tetrametylensulfon eller eddiksyre, ved en temperatur fra 50 - 125°C og i en tid fra 15 minutter til 12 timer for å danne en forbindelse hvori R betyr hydrogen.
Eh dikarboksylsyre ifølge fremgangsmåten A, trinn 2 behandles med en tilstrekkelig mengde av et stoff, som tionyi-halogenid eller fosforpentahalogenid, i nærvær eller fravær av et opp-løsningsmiddel, ved en temperatur fra værelsetemperatur til kokepunktet for reaksjonsblandingen i fra 15 minutter til 4 timer for å danne disyrehalogenidet med formel:
hvor Z betyr klor, brom eller fluor.
Disyrehalogenidet cykliseres enten under standard eller modifiserte Friedel-Crafts-betingelser og hydrolyseres deretter for å danne en forbindelse ifølge oppfinnelsen hvor R betyr hydrogen. Modifiserte Friedel-Crafts-betingelser betyr termisk cyklisering som utføres ved oppvarming av et disyre-halogenid fra 10 minutter til 24 timer ved en temperatur fra 80 - 125°C.
En forbindelse hvori R betyr hydrogen, fremstilt ved enten fremgangsmåten A eller B forestres for å danne et tilsvarende ester hvori R betyr alkyl med fra 1-4 karbonatomer.
En foretrukket fremgangsmåte er å omsette en u>-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz [b,e]oksepin-2-yl)alkan-syre med en alkohol i nærvær av en syre, som svovelsyre, saltsyre eller p-toluen-sulfonsyre ved en temperatur fra 50°C til alkoholens kokepunkt i fra 15 minutter til 20 timer.
Som velkjent står reaksjonstiden i forhold hil reaksjons-temperaturene, således at kortere reaksjonstid kreves når det benyttes høyere temperaturer.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er anvendelige som antiinflammatoriske stoffer på grunn av deres evne til å undertrykke inflammasjon hos pattedyr fra 0,1 til 100 mg/kg legemsvekt.
Mens forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og de kjente eddiksyrederivater utøver omtrent samme antiinflammatoriske aktivitet, viser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen en lavere virkning med maveirritasjon, en uønsket bivirkning som under tiden er forbundet med antiinflammatorisk aktivitet'. Denne effekt som uttrykkes som en høyere terapeutisk indeks (forholdet mellom den nødvendige dose for å frembringe maveirritasjon og dosen nødvendig for å danne antiinflammatoriske effekter) for forbindelsene i forhold' til eddiksyrederivatene, viser: _ove__leÆ[eriheta__ asr ælka-iisy-r.e-irer-.f reais:L"iTl-tr i±.ø_Lge oppfinn- • eisen i forhold til de kjente forbindelser.
Den antiinflammatoriske virkning ble bestemt ved' hjelp av Carrageenan indusert rottepoteødem på rotter, maveirritasjon også på rotter etter oral administrering av forbindelsene og obdusering av dyrene for å undersøke maven for enkle eller multiple lesjoner (erosjon, mavesår eller perforering).
Resultatene er følgende:
Terapeutisk indeks for første forbindelse (kjent) er således 16,7, for annen forbindelse ifølge oppfinnelsen 21,6. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er også anvendelige som analgetika på grunn av deres evne til å lindre smerte hos pattedyr i doser på 0,5 - 5 0 mg/kg legemsvekt.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er verdifulle som farmasøytiske produkter og veterinærprodukter og kan admini-streres., til en pasient på en hvilken som helst vanlig måte som oralt, intramuskulært, intravenøst, subkutant eller intra-peritonealt. Den .foretrukne administrasjonsmåte er oral f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en fordøyelig bærer eller i gelatinkapsler eller tabletter.
Fysiologisk tålbare baser anvendelige til å overføre forbindelsene ifølge oppfinnelsen til salter derav innbefatter uorganiske baser som inneholder kationsnatrium, -kalium eller -kalsium, såvel som forskjellige organiske baser som etanol-amin, die.tanolamin og dimetyletanolamin.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eks-empler .
Eksempel IA
En blanding av 28,8 g etyl 4-(4-hydroksyfenyl)-butyrat, 33,6 g etyl-a-brom-2-toluat, 81,7 g kaliumkarbonat, 580 ml 2-butanon og 1,8 g natriumiodid tilbakeløpt kokes i 17 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres, vaskes med eter, oppløsnings-middelet fjernes i vakuum og den resulterende gule olje opp-løses i eter. Den eteriske oppløsning vaskes suksessivt med vann, en 5% vandig natriumhydroksydoppløsning og vann, tørkes, filtreres og eteren fjernes i vakuum og etterlater en svak gul olje. Oljen oppløses i en blanding av kaliumhydroksyd, etanol og vann og kokes under tilbakeløp i 17 timer. Oppløsningen avkjøles, oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum og det resulterende brune halvfaste stoff oppløses i vann og ekstraheres med eter. Oljen dannes ved å innstille pH av det vandige lag til 2 med konsentrert saltsyre og stivner ved henstand. Det faste stoff samles ved filtrering, vaskes med vann og omkrystalliseres fra acetonitril for å gi et svakt brunaktig stoff, smeltepunkt 149 - 150°C med 4-[4-(2-karboksybenzyloksy)-fenyl]-smørsyre.
Analyse:
Beregnet for C,0H,o0_ : 68,77% C, 5,77% H
lo io D
Funnet: 68,52% C, 5,69% H.
På tilsvarende måte fremstilles 4-[4-(2-karboksy-4-fluor-benzyloksy)-fenyl]smørsyre og 4-[2-(2-karboksy-3-metylbenzyl-oksy)fenyl]smørsyre.
Eksempel IB
22,5 g polyfosforsyre settes til en oppløsning av 5.0 g 4- [4- (karhaksybenzyloksyj £e_xyl_Lsm0.r_3.yre.. i_ 1.7 ,5 ml iseddik,
og oppløsningen omrøres ved 95°C i 3 timer. Oppløsningen avkjøles og vann tilsettes for å bevirke utfelling som opp-samles- ved filtrering. Omkrystallisering av benzen gir et hvitt fast stoff, smeltepunkt 116 - 118°C, med 4-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz [b,e]oksepin-2-yl)smørsyre.
Analyse:
Beregnet for C18H16°4 : 72,95% C, 5,44% H
Funnet: 72,79% C, 5,44% H.
På tilsvarende måte fremstilles 4-(6,ll-dihydro-9-fluor-11-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)smørsyre, 4-(6,ll-dihydro-8-klor-11-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)smørsyre og 4-(6,11-dihydro-10-metyl-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)smørsyre.
Eksempel 2
En blanding av 2,6 g 4-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl) smørsyre (eksempel 1) og 0,8 g "Amberlite IR-120 H CP"
i 25 ml metanol tilbakeløpt kokes i 16 timer, avkjøles, fortynnes med eter og filtreres. Filtratet vaskes suksessivt med en 5% vandig natriumhydroksydoppløsning og vann, tørkes, filtreres og konsentreres i vakuum og etterlatende et fast stoff som omkrystalliseres fra metanol for å gi hvite krystaller, smeltepunkt 83-85°C, med metyl 4-(6,11-dihydro-ll-
oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)butyrat.
Analyse:
Beregnet for Ci9E18°4 : 73,53% C, 5,85.% H
Funnet: 73,61% C, 5,92% H.
Eksempel 3A
En blanding av 25,0 g etyl 6-(4-hydroksyfenyl)-kaproat, kokepunkt 148 - 150°C (0,15 mm) fremstilt ifølge fremgangsmåte A,' 32,0 g etyl-a-brom-2-toluat, 72,0 g vannfri kaliumkarbonat og
■1,0 g natriumiodid i 600 ml 2-butanon tilbakeløpt kokes i 16 timer. Blandingen avkjøles, filtreres, vaskes med eter og filtratet konsentreres i vakuum og etterlater en gul olje. Oljen oppløses i 100 ml 95% etanol og 20 ml vann og 23,5 g
85% kaliumhydroksyd tilsettes, ag hl a nd i ng-en_.tilbakel.0pt... ko kes
i 14 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum og etterlater et halvfast stoff som oppløses i vann. Den vandige oppløsning vaskes- med" eter og- surgjøres med iskald konsentrert saltsyre for å gi et hvitt fast stoff som samles og omkrystalliseres fra acetonitril for å danne hvite krystaller, smeltepunkt 138 - 140°C, med 6-[4-(2-karboksybenzyloksy)fenyl]kapronsyre. Analyse:
Beregnet for c2oH22°5 : 70'16% c'6'48% H
Funnet: 70,22% C, 6,57% H.
På tilsvarende måte fremstilles 6-[4-(2-karboksy-4-trifluor-metylbenzyloksy)fenylJkapronsyre og 6-[4-(2-karboksy-5-met-oksybenzyloksy)fenyl]kapronsyre.
Eksempel 3B
8,8 g fosforpentaklorid settes til et isbad avkjølt oppløsning av 7,0 g 6-[4-(2-karboksybenzyloksy)fenyl]kapronsyre i 80 ml benzen. Etter at fosforpentaklorid er oppløst, fjernes isbadet og den resulterende gulaktige oppløsning omrøres i 4 timer og benzen fjernes i vakuum ved 80°C og etterlater en gulaktig olje. Oljen oppløses i 80 ml metylenklorid, oppløsningen avkjøles og tilsettes 10,9 g stanniklorid, og det dannes en mørk oppløsning som omrøres i 72 timer ved være Isetemperatur,
hydrolyseres med 80 ml 1-normal saltsyre og omrøres i ytter-ligere 36 timer. Blandingen adskilles og den organiske fase. konsentreres og etterlater et gummiaktig stoff som tritureres med kloroform, tørkes og konsentreres for å gi et fast stoff. Det faste stoff omkrystalliseres fra acetonitril for å gi et hvitt produkt, smeltepunkt 98 - 100°C, med 6-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz [b,e]oksepin-2-yl)kapronsyre.
Analyse:
Beregnet for C20H20°4 <:><7>4,05% C, 6,22% H
Funnet: 73,85% C, 6,29% H.
På tilsvarende måte fremstilles 6-(6,ll-dihydro-ll-okso-9-trifluormetyldibenz[b,e]oksepin-2-yl)kapronsyre og 6-(6,ll-ddJiydrjo—a.rfflet^
Eksempel 4A
En prøve av etyl 8-(4-hydroksyfenyl)kaprylat, fremstilt ifølge fremgangsmåte A, behandles ifølge behandlingsfremgangsmåten omstalt i eksempel 3A, for å danne farveløse krystaller, smeltepunkt 116 - 118°C, av 8-[4-(2-karboksybenzyloksy)fenyl]-kaprylsyre.
Analyse:
Beregnet for C22H26°5 <:><7>1'32% c' 7'07% H
Funnet: 71,26% C, 7,14% H.
På tilsvarende måte fremstilles 8-[4-(2-karboksy-5-klorbenzyl-oksy)fenyl]kaprylsyre.
Eksempel 4B
3,4 g polyfosforsyre settes til en suspensjon under nitrogen med 1,0 g 8-[4-(2-karboksybenzyloksy)fenyl]kaprylsyre i 2,63 ml iseddik. Reaksjonsblandingen omrøres ved 100°C i 4 timer, fortynnes deretter med vann og avkjøles og filtreres. Filter-kaken oppløses i kloroform, filtratet ekstraheres med kloroform og kloroformoppløsningene forenes, vaskes med vann, tørkes og kloroformen fjernes og etterlater et fast stoff som omkrystalliseres fra acetonitril for å gi et fast stoff, smeltepunkt 68 - 70°C, med 8-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)-kaprylsyre.
Analyse:
Beregnet for C22H24°4<:><7>4'97% c' 6,86% H
Funnet: 74,67% C, 7,03% H.
På tilsvarende måte fremstilles 8-( 6,ll-dihydro-8-klor-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)kaprylsyre.
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse med formel
hvori R betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, R' betyr hydrogen, halogen, alkoksy med 1-4 karbonatomer, alkyl med 1-4 karbonatomer eller tri fluormetyl, og n er 1, 2 eller 3, eller et farmasøytisk tålbart salt herav, k a r a k t e r-isertvedat a) en forbindelse med formel
hvori R' og n har ovennevnte betydning, cykliseres i nærvær av et vanntiltrekkende medium, eller b) en forbindelse med formel
hvori R<1> og n har ovennevnte betydning og z betyr halogen, cykliseres under Friedel-Crafts-betingelser og det dannede co-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)-alkansyre-halogenid hydrolyseres,
og eventuelt forestres en erholdt co- (6 ,11-dihydro-llOksodibenz-[b,e]oksepin-2-yl)alkansyre til en alkylester med 1-4 karbonatomer i alkylgruppen eller eventuelt omsettes co-(6 ,11-dihydro-
11-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)alkansyren med en fysiologisk tålbar base for saltdannelse.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60021075A | 1975-07-30 | 1975-07-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO762647L NO762647L (no) | 1977-02-01 |
| NO147561B true NO147561B (no) | 1983-01-24 |
| NO147561C NO147561C (no) | 1983-05-04 |
Family
ID=24402733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO762647A NO147561C (no) | 1975-07-30 | 1976-07-29 | Analogifremgangsmaater for fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)oksepinalkan-syrer, estere og salter derav |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5217487A (no) |
| AT (1) | AT359066B (no) |
| AU (1) | AU512130B2 (no) |
| BE (1) | BE844728A (no) |
| CA (1) | CA1088078A (no) |
| CH (1) | CH627752A5 (no) |
| DE (1) | DE2629569A1 (no) |
| DK (1) | DK342476A (no) |
| ES (1) | ES450125A1 (no) |
| FI (1) | FI63569C (no) |
| FR (1) | FR2319339A1 (no) |
| GB (1) | GB1560629A (no) |
| GR (1) | GR70328B (no) |
| HU (1) | HU178243B (no) |
| IE (1) | IE43583B1 (no) |
| IL (1) | IL50155A (no) |
| LU (1) | LU75491A1 (no) |
| MX (1) | MX3366E (no) |
| NL (1) | NL7608203A (no) |
| NO (1) | NO147561C (no) |
| PT (1) | PT65421B (no) |
| SE (1) | SE426320B (no) |
| ZA (1) | ZA764557B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0159684B1 (en) * | 1984-04-27 | 1989-09-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | (6,11-dihydro-11-oxodibenz(b,e)oxepinyl)pentanoic acids and derivatives, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments |
| US5008285A (en) * | 1984-04-27 | 1991-04-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | (6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-yl)pentanoic acids and derivatives thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2138257B1 (no) * | 1971-05-21 | 1974-08-23 | Roussel Uclaf | |
| YU204274A (en) * | 1973-07-24 | 1982-06-30 | Hoechst Ag | Process for preparing new dibenzoxepin derivatives |
-
1976
- 1976-07-01 DE DE19762629569 patent/DE2629569A1/de not_active Withdrawn
- 1976-07-21 FR FR7622242A patent/FR2319339A1/fr active Granted
- 1976-07-23 NL NL7608203A patent/NL7608203A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-24 ES ES450125A patent/ES450125A1/es not_active Expired
- 1976-07-27 CH CH961676A patent/CH627752A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-28 IL IL50155A patent/IL50155A/xx unknown
- 1976-07-28 GR GR51369A patent/GR70328B/el unknown
- 1976-07-28 GB GB31436/76A patent/GB1560629A/en not_active Expired
- 1976-07-28 HU HU76HO1918A patent/HU178243B/hu unknown
- 1976-07-28 FI FI762154A patent/FI63569C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-29 PT PT65421A patent/PT65421B/pt unknown
- 1976-07-29 AU AU16363/76A patent/AU512130B2/en not_active Expired
- 1976-07-29 CA CA258,122A patent/CA1088078A/en not_active Expired
- 1976-07-29 MX MX002107U patent/MX3366E/es unknown
- 1976-07-29 ZA ZA764557A patent/ZA764557B/xx unknown
- 1976-07-29 SE SE7608546A patent/SE426320B/xx unknown
- 1976-07-29 LU LU75491A patent/LU75491A1/xx unknown
- 1976-07-29 NO NO762647A patent/NO147561C/no unknown
- 1976-07-29 AT AT559976A patent/AT359066B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-29 IE IE1682/76A patent/IE43583B1/en unknown
- 1976-07-29 DK DK342476A patent/DK342476A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-07-30 JP JP51090428A patent/JPS5217487A/ja active Pending
- 1976-07-30 BE BE169420A patent/BE844728A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE43583B1 (en) | 1981-04-08 |
| PT65421B (de) | 1978-04-05 |
| SE426320B (sv) | 1982-12-27 |
| IL50155A (en) | 1979-12-30 |
| LU75491A1 (no) | 1977-04-15 |
| JPS5217487A (en) | 1977-02-09 |
| MX3366E (es) | 1980-10-15 |
| FR2319339B1 (no) | 1978-11-17 |
| FR2319339A1 (fr) | 1977-02-25 |
| DE2629569A1 (de) | 1977-03-31 |
| FI63569B (fi) | 1983-03-31 |
| SE7608546L (sv) | 1977-01-31 |
| AT359066B (de) | 1980-10-27 |
| CA1088078A (en) | 1980-10-21 |
| HU178243B (en) | 1982-04-28 |
| FI762154A (no) | 1977-01-31 |
| NO147561C (no) | 1983-05-04 |
| CH627752A5 (en) | 1982-01-29 |
| IE43583L (en) | 1977-01-30 |
| GB1560629A (en) | 1980-02-06 |
| PT65421A (de) | 1976-08-01 |
| ES450125A1 (es) | 1977-09-16 |
| IL50155A0 (en) | 1976-09-30 |
| GR70328B (no) | 1982-09-15 |
| FI63569C (fi) | 1983-07-11 |
| NL7608203A (nl) | 1977-02-01 |
| BE844728A (fr) | 1977-01-31 |
| DK342476A (da) | 1977-01-31 |
| ZA764557B (en) | 1977-07-27 |
| NO762647L (no) | 1977-02-01 |
| AU512130B2 (en) | 1980-09-25 |
| AU1636376A (en) | 1978-02-02 |
| ATA559976A (de) | 1980-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| US4714762A (en) | Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof | |
| FI66368C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b e)oxepin-2-aettiksyraderivat | |
| NO145139B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav | |
| CS198222B2 (en) | Method of producing derivatives of quinazolone | |
| NO160778B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye antifibrinolytisk aktive tranexaminsyreestere. | |
| JP3122792B2 (ja) | 新規な活性化合物 | |
| GB1592996A (en) | Acylated pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US4247706A (en) | Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same | |
| US4168380A (en) | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid | |
| US4545993A (en) | 1,2-Benzopyran-6-yl acetic acid compound and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| FI66857B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
| US4282360A (en) | 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid | |
| US4539326A (en) | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents | |
| JP3483160B2 (ja) | ピリドピリミジンジオン類、その製造方法およびそれを含有する薬剤 | |
| JP2899757B2 (ja) | ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体 | |
| NO147561B (no) | Analogifremgangsmaater for fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)oksepinalkan-syrer, estere og salter derav | |
| US4116972A (en) | Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation | |
| US3506658A (en) | 2-(10-methyl-2-phenoxazinyl)propionic acid | |
| US4219668A (en) | 4-Hydroxy,4-biphenylbutyric acid | |
| JPS6360015B2 (no) | ||
| JPS6324498B2 (no) | ||
| US5112836A (en) | Cyclic anthranililc acid carboxylic acid derivatives and medical therapeutic use thereof | |
| JPS62149672A (ja) | ４Ｈ−ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕チオフエン誘導体 | |
| EP0402862B1 (en) | 8-Carboxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl-acetic acid and process for its preparation |