NO147561B - Analogifremgangsmaater for fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)oksepinalkan-syrer, estere og salter derav - Google Patents

Analogifremgangsmaater for fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)oksepinalkan-syrer, estere og salter derav Download PDF

Info

Publication number
NO147561B
NO147561B NO762647A NO762647A NO147561B NO 147561 B NO147561 B NO 147561B NO 762647 A NO762647 A NO 762647A NO 762647 A NO762647 A NO 762647A NO 147561 B NO147561 B NO 147561B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
acid
oxepin
oxodibenz
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO762647A
Other languages
English (en)
Other versions
NO147561C (no
NO762647L (no
Inventor
Arthur Raymond Mcfadden
Daniel Eugene Aultz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO762647L publication Critical patent/NO762647L/no
Publication of NO147561B publication Critical patent/NO147561B/no
Publication of NO147561C publication Critical patent/NO147561C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02Seven-membered rings
    • C07D313/06Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12[b,e]-condensed
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåter for fremstilling av w-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)alkan-syrer og estere samt farmasøytisk tålbare salter herav med antiinflammatorisk virkning. I tillegg har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen vist analgetisk effekt.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er nye. 6,11-dihydro-ll-oksodibenz [b,e]oksepin-eddiksyrer som har antiinflammatorisk aktivitet er omtalt i norsk patent nr. 142.397. Imidlertid 3-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl) propion-syre, angitt i ovennevnte patent, viste ingen antiinflammatorisk eller analgetisk effekt. Det er derfor uventet at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, i motsetning til. propionsvreanalogen^ irtø_vex_ al i k ak.tj_vi.te.t-..
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har følgende
formel:
hvor R betyr hydrogen eller alkyl med fra 1-4 karbonatomer, R' er hydrogen, halogen, alkoksy med fra 1-4 karbonatomer, alkyl med fra 1-4 karbonatomer eller trifluormetyl og n kan variere fra 1 til 3. Saltene herav fremstilt med fysiologisk tålbare baser er også omfattet. De foretrukkede forbindelser er de hvori R betyr hydrogen, R' er hydrogen og n er 1, 2 eller 3.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at
a) en forbindelse med formel
hvori R<1> og n har ovennevnte betydning, cykliseres i nærvær av et vanntiltrekkende medium eller
b) en forbindelse med formel
hvori R' og n har ovennevnte betydning og Z betyr halogen,
cykliseres under Friedel-Crafts-betingelser, og det dannede oi- (6 ,11-dihydro-ll-oksodibenz [b,e j-oksepin-2-yl) -alkansyre-halogenid hydrolyseres, og
eventuelt forestres en. erholdt u>- ( 6_,,_J_^djJiydro_-Ll--ak_3^
[b,e]-oksepin-2-yl)alkansyre til en alkylester med 1-4 karbonatomer i alkylgruppen eller eventuelt omsettes w-{6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b-,e ]oksepin-2-yl) alkansyren med en fysiologisk tålbar base for saltdannelse.
En alkylester av hydroksyfenylalkan-syre med formel:
hvori m er et helt tall fra 1-5, fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter. En foretrukken fremgangsmåte er å omsette w-(hydroksyfenyl)alkan-syre med en alkohol i nærvær av en syre som svovelsyre, saltsyre eller p-toluensulfon-syre ved en temperatur fra 50°C til alkoholens kokepunkt i fra 15 minutter til 20 timer.
En alkylester med formel:
hvori Z betyr alkyl med fra 1-4 karbonatomer, omsettes med en alkylester av hydroksyfenylalkan-syre med formel: hvori m er et helt tall fra 1-5, i nærvær av et egnet opp-løsningsmiddel, som aceton, butanon, etanol eller dimetyl-formamid, og en syreopptager, som kaliumkarbonat eller natriumetoksyd, i nærvær eller fravær av en reaksjonsinitiator som natriumiodid, ved en temperatur fra 0 - 120°C i en tid fra 5 minutter til 20 timer for å tilveiebringe en diester av en substituert karboksybenzyloksyfenylalkan-syre med formel:
Diesteren forsåpes ved å gi en dikarboksyl-syre med formel:
fortrinnsvis ved anvendelse av en base, som natrium- eller kaliumhydroksyd i et oppløsningsmiddel, som en etanol-vann-blanding, i en tid fra 15 minutter til 2 4 timer ved en temperatur fra værelsetemperatur til 125°C.
Dikarboksylsyren cykliseres ved behandling med et dehydrerende medium, som en polyfosforsyre, etanol-fosforpentoksyd, svovelsyre eller fosforpentaklorid, med eller uten et oppløsnings-middel, som tetrametylensulfon eller eddiksyre, ved en temperatur fra 50 - 125°C og i en tid fra 15 minutter til 12 timer for å danne en forbindelse hvori R betyr hydrogen.
Eh dikarboksylsyre ifølge fremgangsmåten A, trinn 2 behandles med en tilstrekkelig mengde av et stoff, som tionyi-halogenid eller fosforpentahalogenid, i nærvær eller fravær av et opp-løsningsmiddel, ved en temperatur fra værelsetemperatur til kokepunktet for reaksjonsblandingen i fra 15 minutter til 4 timer for å danne disyrehalogenidet med formel:
hvor Z betyr klor, brom eller fluor.
Disyrehalogenidet cykliseres enten under standard eller modifiserte Friedel-Crafts-betingelser og hydrolyseres deretter for å danne en forbindelse ifølge oppfinnelsen hvor R betyr hydrogen. Modifiserte Friedel-Crafts-betingelser betyr termisk cyklisering som utføres ved oppvarming av et disyre-halogenid fra 10 minutter til 24 timer ved en temperatur fra 80 - 125°C.
En forbindelse hvori R betyr hydrogen, fremstilt ved enten fremgangsmåten A eller B forestres for å danne et tilsvarende ester hvori R betyr alkyl med fra 1-4 karbonatomer.
En foretrukket fremgangsmåte er å omsette en u>-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz [b,e]oksepin-2-yl)alkan-syre med en alkohol i nærvær av en syre, som svovelsyre, saltsyre eller p-toluen-sulfonsyre ved en temperatur fra 50°C til alkoholens kokepunkt i fra 15 minutter til 20 timer.
Som velkjent står reaksjonstiden i forhold hil reaksjons-temperaturene, således at kortere reaksjonstid kreves når det benyttes høyere temperaturer.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er anvendelige som antiinflammatoriske stoffer på grunn av deres evne til å undertrykke inflammasjon hos pattedyr fra 0,1 til 100 mg/kg legemsvekt.
Mens forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og de kjente eddiksyrederivater utøver omtrent samme antiinflammatoriske aktivitet, viser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen en lavere virkning med maveirritasjon, en uønsket bivirkning som under tiden er forbundet med antiinflammatorisk aktivitet'. Denne effekt som uttrykkes som en høyere terapeutisk indeks (forholdet mellom den nødvendige dose for å frembringe maveirritasjon og dosen nødvendig for å danne antiinflammatoriske effekter) for forbindelsene i forhold' til eddiksyrederivatene, viser: _ove__leÆ[eriheta__ asr ælka-iisy-r.e-irer-.f reais:L"iTl-tr i±.ø_Lge oppfinn- • eisen i forhold til de kjente forbindelser.
Den antiinflammatoriske virkning ble bestemt ved' hjelp av Carrageenan indusert rottepoteødem på rotter, maveirritasjon også på rotter etter oral administrering av forbindelsene og obdusering av dyrene for å undersøke maven for enkle eller multiple lesjoner (erosjon, mavesår eller perforering).
Resultatene er følgende:
Terapeutisk indeks for første forbindelse (kjent) er således 16,7, for annen forbindelse ifølge oppfinnelsen 21,6. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er også anvendelige som analgetika på grunn av deres evne til å lindre smerte hos pattedyr i doser på 0,5 - 5 0 mg/kg legemsvekt.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er verdifulle som farmasøytiske produkter og veterinærprodukter og kan admini-streres., til en pasient på en hvilken som helst vanlig måte som oralt, intramuskulært, intravenøst, subkutant eller intra-peritonealt. Den .foretrukne administrasjonsmåte er oral f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en fordøyelig bærer eller i gelatinkapsler eller tabletter.
Fysiologisk tålbare baser anvendelige til å overføre forbindelsene ifølge oppfinnelsen til salter derav innbefatter uorganiske baser som inneholder kationsnatrium, -kalium eller -kalsium, såvel som forskjellige organiske baser som etanol-amin, die.tanolamin og dimetyletanolamin.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eks-empler .
Eksempel IA
En blanding av 28,8 g etyl 4-(4-hydroksyfenyl)-butyrat, 33,6 g etyl-a-brom-2-toluat, 81,7 g kaliumkarbonat, 580 ml 2-butanon og 1,8 g natriumiodid tilbakeløpt kokes i 17 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres, vaskes med eter, oppløsnings-middelet fjernes i vakuum og den resulterende gule olje opp-løses i eter. Den eteriske oppløsning vaskes suksessivt med vann, en 5% vandig natriumhydroksydoppløsning og vann, tørkes, filtreres og eteren fjernes i vakuum og etterlater en svak gul olje. Oljen oppløses i en blanding av kaliumhydroksyd, etanol og vann og kokes under tilbakeløp i 17 timer. Oppløsningen avkjøles, oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum og det resulterende brune halvfaste stoff oppløses i vann og ekstraheres med eter. Oljen dannes ved å innstille pH av det vandige lag til 2 med konsentrert saltsyre og stivner ved henstand. Det faste stoff samles ved filtrering, vaskes med vann og omkrystalliseres fra acetonitril for å gi et svakt brunaktig stoff, smeltepunkt 149 - 150°C med 4-[4-(2-karboksybenzyloksy)-fenyl]-smørsyre.
Analyse:
Beregnet for C,0H,o0_ : 68,77% C, 5,77% H
lo io D
Funnet: 68,52% C, 5,69% H.
På tilsvarende måte fremstilles 4-[4-(2-karboksy-4-fluor-benzyloksy)-fenyl]smørsyre og 4-[2-(2-karboksy-3-metylbenzyl-oksy)fenyl]smørsyre.
Eksempel IB
22,5 g polyfosforsyre settes til en oppløsning av 5.0 g 4- [4- (karhaksybenzyloksyj £e_xyl_Lsm0.r_3.yre.. i_ 1.7 ,5 ml iseddik,
og oppløsningen omrøres ved 95°C i 3 timer. Oppløsningen avkjøles og vann tilsettes for å bevirke utfelling som opp-samles- ved filtrering. Omkrystallisering av benzen gir et hvitt fast stoff, smeltepunkt 116 - 118°C, med 4-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz [b,e]oksepin-2-yl)smørsyre.
Analyse:
Beregnet for C18H16°4 : 72,95% C, 5,44% H
Funnet: 72,79% C, 5,44% H.
På tilsvarende måte fremstilles 4-(6,ll-dihydro-9-fluor-11-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)smørsyre, 4-(6,ll-dihydro-8-klor-11-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)smørsyre og 4-(6,11-dihydro-10-metyl-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)smørsyre.
Eksempel 2
En blanding av 2,6 g 4-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl) smørsyre (eksempel 1) og 0,8 g "Amberlite IR-120 H CP"
i 25 ml metanol tilbakeløpt kokes i 16 timer, avkjøles, fortynnes med eter og filtreres. Filtratet vaskes suksessivt med en 5% vandig natriumhydroksydoppløsning og vann, tørkes, filtreres og konsentreres i vakuum og etterlatende et fast stoff som omkrystalliseres fra metanol for å gi hvite krystaller, smeltepunkt 83-85°C, med metyl 4-(6,11-dihydro-ll-
oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)butyrat.
Analyse:
Beregnet for Ci9E18°4 : 73,53% C, 5,85.% H
Funnet: 73,61% C, 5,92% H.
Eksempel 3A
En blanding av 25,0 g etyl 6-(4-hydroksyfenyl)-kaproat, kokepunkt 148 - 150°C (0,15 mm) fremstilt ifølge fremgangsmåte A,' 32,0 g etyl-a-brom-2-toluat, 72,0 g vannfri kaliumkarbonat og
■1,0 g natriumiodid i 600 ml 2-butanon tilbakeløpt kokes i 16 timer. Blandingen avkjøles, filtreres, vaskes med eter og filtratet konsentreres i vakuum og etterlater en gul olje. Oljen oppløses i 100 ml 95% etanol og 20 ml vann og 23,5 g
85% kaliumhydroksyd tilsettes, ag hl a nd i ng-en_.tilbakel.0pt... ko kes
i 14 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum og etterlater et halvfast stoff som oppløses i vann. Den vandige oppløsning vaskes- med" eter og- surgjøres med iskald konsentrert saltsyre for å gi et hvitt fast stoff som samles og omkrystalliseres fra acetonitril for å danne hvite krystaller, smeltepunkt 138 - 140°C, med 6-[4-(2-karboksybenzyloksy)fenyl]kapronsyre. Analyse:
Beregnet for c2oH22°5 : 70'16% c'6'48% H
Funnet: 70,22% C, 6,57% H.
På tilsvarende måte fremstilles 6-[4-(2-karboksy-4-trifluor-metylbenzyloksy)fenylJkapronsyre og 6-[4-(2-karboksy-5-met-oksybenzyloksy)fenyl]kapronsyre.
Eksempel 3B
8,8 g fosforpentaklorid settes til et isbad avkjølt oppløsning av 7,0 g 6-[4-(2-karboksybenzyloksy)fenyl]kapronsyre i 80 ml benzen. Etter at fosforpentaklorid er oppløst, fjernes isbadet og den resulterende gulaktige oppløsning omrøres i 4 timer og benzen fjernes i vakuum ved 80°C og etterlater en gulaktig olje. Oljen oppløses i 80 ml metylenklorid, oppløsningen avkjøles og tilsettes 10,9 g stanniklorid, og det dannes en mørk oppløsning som omrøres i 72 timer ved være Isetemperatur,
hydrolyseres med 80 ml 1-normal saltsyre og omrøres i ytter-ligere 36 timer. Blandingen adskilles og den organiske fase. konsentreres og etterlater et gummiaktig stoff som tritureres med kloroform, tørkes og konsentreres for å gi et fast stoff. Det faste stoff omkrystalliseres fra acetonitril for å gi et hvitt produkt, smeltepunkt 98 - 100°C, med 6-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz [b,e]oksepin-2-yl)kapronsyre.
Analyse:
Beregnet for C20H20°4 <:><7>4,05% C, 6,22% H
Funnet: 73,85% C, 6,29% H.
På tilsvarende måte fremstilles 6-(6,ll-dihydro-ll-okso-9-trifluormetyldibenz[b,e]oksepin-2-yl)kapronsyre og 6-(6,ll-ddJiydrjo—a.rfflet^
Eksempel 4A
En prøve av etyl 8-(4-hydroksyfenyl)kaprylat, fremstilt ifølge fremgangsmåte A, behandles ifølge behandlingsfremgangsmåten omstalt i eksempel 3A, for å danne farveløse krystaller, smeltepunkt 116 - 118°C, av 8-[4-(2-karboksybenzyloksy)fenyl]-kaprylsyre.
Analyse:
Beregnet for C22H26°5 <:><7>1'32% c' 7'07% H
Funnet: 71,26% C, 7,14% H.
På tilsvarende måte fremstilles 8-[4-(2-karboksy-5-klorbenzyl-oksy)fenyl]kaprylsyre.
Eksempel 4B
3,4 g polyfosforsyre settes til en suspensjon under nitrogen med 1,0 g 8-[4-(2-karboksybenzyloksy)fenyl]kaprylsyre i 2,63 ml iseddik. Reaksjonsblandingen omrøres ved 100°C i 4 timer, fortynnes deretter med vann og avkjøles og filtreres. Filter-kaken oppløses i kloroform, filtratet ekstraheres med kloroform og kloroformoppløsningene forenes, vaskes med vann, tørkes og kloroformen fjernes og etterlater et fast stoff som omkrystalliseres fra acetonitril for å gi et fast stoff, smeltepunkt 68 - 70°C, med 8-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)-kaprylsyre.
Analyse:
Beregnet for C22H24°4<:><7>4'97% c' 6,86% H
Funnet: 74,67% C, 7,03% H.
På tilsvarende måte fremstilles 8-( 6,ll-dihydro-8-klor-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)kaprylsyre.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse med formel
hvori R betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, R' betyr hydrogen, halogen, alkoksy med 1-4 karbonatomer, alkyl med 1-4 karbonatomer eller tri fluormetyl, og n er 1, 2 eller 3, eller et farmasøytisk tålbart salt herav, k a r a k t e r-isertvedat a) en forbindelse med formel
hvori R' og n har ovennevnte betydning, cykliseres i nærvær av et vanntiltrekkende medium, eller b) en forbindelse med formel
hvori R<1> og n har ovennevnte betydning og z betyr halogen, cykliseres under Friedel-Crafts-betingelser og det dannede co-(6,11-dihydro-ll-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)-alkansyre-halogenid hydrolyseres,
og eventuelt forestres en erholdt co- (6 ,11-dihydro-llOksodibenz-[b,e]oksepin-2-yl)alkansyre til en alkylester med 1-4 karbonatomer i alkylgruppen eller eventuelt omsettes co-(6 ,11-dihydro-
11-oksodibenz[b,e]oksepin-2-yl)alkansyren med en fysiologisk tålbar base for saltdannelse.
NO762647A 1975-07-30 1976-07-29 Analogifremgangsmaater for fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)oksepinalkan-syrer, estere og salter derav NO147561C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60021075A 1975-07-30 1975-07-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO762647L NO762647L (no) 1977-02-01
NO147561B true NO147561B (no) 1983-01-24
NO147561C NO147561C (no) 1983-05-04

Family

ID=24402733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO762647A NO147561C (no) 1975-07-30 1976-07-29 Analogifremgangsmaater for fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)oksepinalkan-syrer, estere og salter derav

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS5217487A (no)
AT (1) AT359066B (no)
AU (1) AU512130B2 (no)
BE (1) BE844728A (no)
CA (1) CA1088078A (no)
CH (1) CH627752A5 (no)
DE (1) DE2629569A1 (no)
DK (1) DK342476A (no)
ES (1) ES450125A1 (no)
FI (1) FI63569C (no)
FR (1) FR2319339A1 (no)
GB (1) GB1560629A (no)
GR (1) GR70328B (no)
HU (1) HU178243B (no)
IE (1) IE43583B1 (no)
IL (1) IL50155A (no)
LU (1) LU75491A1 (no)
MX (1) MX3366E (no)
NL (1) NL7608203A (no)
NO (1) NO147561C (no)
PT (1) PT65421B (no)
SE (1) SE426320B (no)
ZA (1) ZA764557B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0159684B1 (en) * 1984-04-27 1989-09-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated (6,11-dihydro-11-oxodibenz(b,e)oxepinyl)pentanoic acids and derivatives, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
US5008285A (en) * 1984-04-27 1991-04-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. (6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-yl)pentanoic acids and derivatives thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2138257B1 (no) * 1971-05-21 1974-08-23 Roussel Uclaf
YU204274A (en) * 1973-07-24 1982-06-30 Hoechst Ag Process for preparing new dibenzoxepin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE43583B1 (en) 1981-04-08
PT65421B (de) 1978-04-05
SE426320B (sv) 1982-12-27
IL50155A (en) 1979-12-30
LU75491A1 (no) 1977-04-15
JPS5217487A (en) 1977-02-09
MX3366E (es) 1980-10-15
FR2319339B1 (no) 1978-11-17
FR2319339A1 (fr) 1977-02-25
DE2629569A1 (de) 1977-03-31
FI63569B (fi) 1983-03-31
SE7608546L (sv) 1977-01-31
AT359066B (de) 1980-10-27
CA1088078A (en) 1980-10-21
HU178243B (en) 1982-04-28
FI762154A (no) 1977-01-31
NO147561C (no) 1983-05-04
CH627752A5 (en) 1982-01-29
IE43583L (en) 1977-01-30
GB1560629A (en) 1980-02-06
PT65421A (de) 1976-08-01
ES450125A1 (es) 1977-09-16
IL50155A0 (en) 1976-09-30
GR70328B (no) 1982-09-15
FI63569C (fi) 1983-07-11
NL7608203A (nl) 1977-02-01
BE844728A (fr) 1977-01-31
DK342476A (da) 1977-01-31
ZA764557B (en) 1977-07-27
NO762647L (no) 1977-02-01
AU512130B2 (en) 1980-09-25
AU1636376A (en) 1978-02-02
ATA559976A (de) 1980-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4110337A (en) Triazolobenzodiazepines
US4714762A (en) Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
FI66368C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b e)oxepin-2-aettiksyraderivat
NO145139B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav
CS198222B2 (en) Method of producing derivatives of quinazolone
NO160778B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye antifibrinolytisk aktive tranexaminsyreestere.
JP3122792B2 (ja) 新規な活性化合物
GB1592996A (en) Acylated pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof
US4247706A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
US4168380A (en) 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid
US4545993A (en) 1,2-Benzopyran-6-yl acetic acid compound and pharmaceutical compositions containing said compounds
FI66857B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat
US4282360A (en) 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid
US4539326A (en) 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents
JP3483160B2 (ja) ピリドピリミジンジオン類、その製造方法およびそれを含有する薬剤
JP2899757B2 (ja) ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体
NO147561B (no) Analogifremgangsmaater for fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)oksepinalkan-syrer, estere og salter derav
US4116972A (en) Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation
US3506658A (en) 2-(10-methyl-2-phenoxazinyl)propionic acid
US4219668A (en) 4-Hydroxy,4-biphenylbutyric acid
JPS6360015B2 (no)
JPS6324498B2 (no)
US5112836A (en) Cyclic anthranililc acid carboxylic acid derivatives and medical therapeutic use thereof
JPS62149672A (ja) 4H−ベンゾ〔4,5〕シクロヘプタ〔1,2−b〕チオフエン誘導体
EP0402862B1 (en) 8-Carboxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl-acetic acid and process for its preparation