FI63569B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 6,11-dihydro-11-oxodibenz(b,e)oxepinalkylkarboxylsyror och deas estrar - Google Patents

Description

Γβ1 Μ4Χ KUULUTUSJULKAISU ,7γ,λ jAfft ^ ^ utlAggninosskrift 63569 C Patentti oyönnetty 11 07 1983 (45) Patent neddelat ^ T ^ < (51) ICv.lk?/lnt.CL3 C 07 D J13/12 SUOMI—FINLAND (ii) ρκ«μμ«ιιμ-ρμιιιιμ^ 76215^ (22) H*k«nlip«y« —Amatahifidii 28.07.76 *' (M) AikvpUvI—GlMgtatadaf 28.07.76 (41) Tullut )ulkiMksi — Blhrlt offantDf γγ

Pstanttl-jm rekisterihallitut (44) MM'**»».^ ^ fltMlt- och rtfilttratynlNn ' AnaMcan Uttafd och utl-tkrtfun pubUcorad 31.UJ.03 (32)(33)(31) ^yy4««y eaiollcm·—*««lrd prioriut 30.07.75 USA(US) 600210 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, Postfach 80 03 20, 6230 Frankfurt (Main) 80,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Arthur Raymond McFadden, East Brunswick, New Jersey,

Daniel Eugene Aultz, Middlesex, New Jersey, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5M Menetelmä farmaseuttisesti käytettävien 6,11-dihydro-ll-oksodibents-Zb,§7oksepiinialkyylikarboksyylihappojen ja niiden estereiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara 6,ll-dihydro-ll-oxodibenz/b,s7oxepinalkylkarboxylsyror och deras estrar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisesti käytettävien kaavan I mukaisten 6,11-dihydro-11-oksodibents/b,q7oksepiinial-kyylikarboksyylihappojen, niiden estereiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,

H2(CH2CH2)n -COOK

CCCX

jossa kaavassa R on vety tai alempi alkyyli, ja n on kokonaisluku 1, 2 tai 3. Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan tulehduksia ehkäisevä vaikutus ja lisäksi kivun tunnetta poistava vaikutus.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ei ole aikaisemmin kuvattu kirjallisuudessa* 6,1 l-dihydro-ll-oksodibents/l^e/oksepiinietikkahappo-ja, joilla on tulehduksia ehkäisevä vaikutus, on kuvattu US-patentti- 2 63569 hakemuksessa 459 774. Kuitenkaan 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents-/i>,e.7oksepin-2-yyli)propionihapolla, joka on mainittu edellä mainitussa US-patenttihakemuksessa, ei ole osoittautunut olevan tulehduksia ehkäisevää eikä analgeettista vaikutusta. Sen vuoksi on odottamatonta, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä, päinvastoin kuin propionihappo-analogeilla, on tällainen vaikutus.

Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan jollakin alla kuvatuista menetelmä vaihtoehdoista nsn ja R:n ollessa edellä määriteltyjä.

Menetelmävaihtoehto a

Vaihe 1. Alkyyliesterin, jolla on kaava

aCO-Z

(II) CH2Br jossa Z on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, annetaan reagoida hydroksifenyylialkyylikarboksyylihapon alkyyliesterin kanssa, jolla on kaava ':iiV>-CH2-(CH2CH2)nC02CmH(2nil) (III)

HO

jossa m on kokonaisluku 1-5; sopivan liuottimen, kuten asetonin, butanonin, etanolin tai dimetyyliformamidin ja happoa sitovan aineen, kuten kaliumkarbonaatin tai natriumetylaatin läsnäollessa reaktion initiaattorin, natriumjodidin läsnäollessa, tai ilman sitä, 0-120°C:n lämpötilassa ja 5 minuutin - 20 tunnin ajan, jolloin saadaan kaavan ^yCH2Z |^N_CH2(CH2CH2)nC02CmH(2m+l) C02"° (IV) mukainen substituoi tu karboksi-bentsyylioksifenyylialkyylikarbok-syylidiesteri.

Vaihe 2. Diesteri IV saippuoidaan, jolloin saadaan dikarboksyyli-happo, jonka kaava on 3 63569

aC02H (CH0CH0) CO,H

I 2 2 2n 2 co2-o «V* edullisesti käyttämällä emästä, kuten natrium- tai kaliumhydrok-sidia liuottimessa, kuten etanoli/vesi-seoksessa 15 minuutin -24 tunnin ajan huoneen lämpötilan ja 125°C:n välillä -olevassa lämpötilassa.

Vaihe 3. Dikarboksyylihappo V syklisoidaan käsittelemällä sitä dehydratoivalla aineella, kuten polyfosforihapolla, etanoli-fos-foripentoksidi-seoksella, rikkihapolla tai fosforipentakloridilla ilman liuotinta tai liuottimen, kuten tetrametyleenisulfonin tai etikkahapon kanssa 50-125°C:n lämpötilassa 15 minuutin - 12 tunnin jän, jolloin saadan keksinnön mukaista yhdistettä , jossa R on vety. Lähtöainetta, hydroksifenyylialkyylikarboksyylialkyyliesteriä, jolla on kaava III, jossa m on kokonaisluku 1-5, valmistetaan alan tunnetuin menetelmin. Suositeltava menettely on antaa IV-(hydroksi-fenyyli)alkyylikarboksyylihapon reagoida alkoholin kanssa hapon, kuten rikkihapon, suolahapon, tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa, lämpötilan ollessa 50°C:n ja alkoholin kiehumispisteen välillä, 15 minuutin - 20 tunnin ajan.

Menetelmävaihtoehto b

Vaihe 1. Menetelmävaihtoehdon a vaiheesta 2 saatua dikarboksyylihappoa käsitellään riittävän määrän kanssa esim. tionyylihalogenidia tai fosforipentahalogenidia liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa 15 minuutin - 4 tunnin ajan, jolloin muodostuu di-happohalogenidia, jolla on kaava a COX ^

r^Jr- CH2(CH2CH2)nCOX

jossa X on kloori, bromi tai fluori.

(VI) 4 63569

Vaihe 2. Di-happohalogenidi VI syklisoidaan joko tavallisissa tai modifioiduissa Friedel-Crafts-olosuhteissa ja sen jälkeen hydrolysoidaan, jolloin saadaan keksinnön mukaista yhdistettä, jossa R on vety. Modifioiduilla Friedel-Crafts-olosuhteilla tarkoitetaan termistä sykiisointia, joka suoritetaan lämmittämällä di-happohaloge-nidia 10 minuutin - 24 tunnin ajan 80-125°C:n lämpötilassa. Lisäreaktio

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety ja joka on valmistettu joko menetelmä-vaihtoehdon a tai b mukaan, esteröidään, jolloin saadaan vastaavaa esteriä, jossa R on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli. Edullisesti (6,ll-dihydro-ll-oksodibents/5,e7oksepin-2-yyli)-alkyylikarboksyy-lihapon annetaan reagoida alkoholin kanssa hapon, kuten rikkihapon, suolahapon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa 50°C:n ja alkoholin kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa 15 minuutin - 20 tunnin ajan.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia tulehduksia ehkäiseviä aineita johtuen niiden kyvystä pysäyttää tulehdus imettäväisissä annosten ollessa 0,1-100 mg kehon painoa kiloa kohden.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös anal-geettisinä aineina johtuen niiden kyvystä lievittää kivuntunnetta imettäväisissä annosten ollessa 0,5-50 mg kehon painon kiloa kohden.

Seuraavasta taulukosta ilmenevät kaavan I mukaisten yhdisteiden anti-inflammatoriset ominaisuudet. Kokeessa on tutkittu karrageenilla aikaansaatua käpälän turpoamista rotilla (carrageenan paw edema test).

Tutkittu yhdiste (Kaava I)

Esimerkki ED50 tai n:o_n_R_% Inhibointi_ 1 B 1 H 10,1 3 B 2 H 18,2 4 B 3 H 11,7 2 1 CH3 31,7%

Oli erittäin yllättävää, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä, jotka sisältävät suhteellisen pitkän sivuketjun verrattuna BE-patenttijulkaisusta 818 055 ja US-patenttihakemuksesta 459 774 tunnettuihin yhdisteisiin, on näin tehokas anti-inflammatorinen aktiivisuus.

5 63569

Suoritettiin myös terapeuttisia vertailukokeita käyttäen esillä olevan hakemuksen esimerkin 1 mukaista yhdistettä (4-(6,11-dihydro-ll-oksodibents/b,e7oksepin-2-yyli)voihappo) sekä vertailukohteina US-patenttihakemuksesta 459 774 tunnettua 6,11-dihydro-ll-oksodibents/&,e7oksepiini-etikkahappoa. Kokeena käytettiin karragee-nilla aiheutettua rotan käpälän turpoamiskoetta. Tulokset olivat seuraavat:

Anti-inflammatoorinen aktiivisuus (ED... mg/kg, suun kautta) 50 6.11- dihydro-ll-oksodibents- /5,e7oksepiini-etikkahappo 6,4 4-(6,11-dihydro-ll-oksodibents- /5,e7oksepin-2-yyli)voihappo 10,1

Samoille yhdisteille määritettiin myös niiden ruoansulatuskanavaa ärsyttävä vaikutus sekä terapeuttinen indeksi. Tulokset olivat seuraavat:

Ruoansulatuskanavaa ärsyttävä aktiivisuus (ED5q mg/kg, suun kautta) 6.11- dihydro-ll-oksodibents- /F,£7oksepiini-etikkahappo 106,6 4-(6,11-dihydro-ll-oksodibents- /hfe/oksepin-2-yyli)voihappo 217,7

Terapeuttinen indeksi 6.11- dihydro-ll-oksodibents- ZI^e/oksepiini-etikkahappo 16,7 4-(6,11-dihydro-ll-oksodibents-/E>,e7oksepin-2-yyli) voihappo 21,6

Tuloksista havaitaan, että tutkitulla esillä olevan hakemuksen mukaisella yhdisteellä ja kyseisestä US-patenttihakemuksesta tunnetulla vertailuyhdisteellä anti-iflammatorinen aktiivisuus on suurin piirtein samaa suuruusluokkaa. Esillä olevan hakemuksen mukainen yhdiste ärsyttää ruoansulatuskanavaa kuitenkin olennaisesti vähemmän kuin vertailuyhdiste, joten sen terapeuttinen indeksi on suurempi.

β 63569

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa potilaalle mitä tahansa tavanomaista tietä, kuten suun kautta, lihas-, laskimoja ihonalaisruiskeena tai vatsaontelon sisäisesti, edullisesti suun kautta. Suun kautta tapahtuvaa lääkkeen antoa varten tämän keksinnön mukaisia aktiivisia yhdisteitä voidaan sekoittaa tavaomaisten täyteaineiden joukkoon ja käyttää tablettien, lääkenappien, kapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohvelien, purukumin ja vastaavien valmisteiden muodossa.

Parenteraaliseen terapeuttiseen antoon tarkoitettuina kaavan I mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sekoittaa liuokseen tai suspensioon.

Fysiologisesti hyväksyttäviin emäksiin, jotka ovat käyttökelpoisia kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja valmistettaessa, sisältyvät epäorgaaniset emäkset, kuten emäkset, joissa kationina on natrium, kalium tai kalsium, samoin kuin erilaiset orgaaniset emäkset, kuten etanoliamiini, dietanoliamiini ja dimetyylietanoli-amiini.

Keksintöä valaistaa seuraavin esimerkein.

Esimerkki 1 A. Seosta, jossa on 28,8 g etyyli-4-(4-hydroksifenyyli)-butyraattia 33,6 g etyyli- o(-bromi-2-toluaattia, 81,7 g kaliumkarbonaattia, 580 ml 2-butanonia ja 1,8 g natriumjodidia keitetään 17 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan, pestään eetterillä, liuotin poistetaan vakuumissa ja saatu keltainen öljy liuotetaan eetteriin. Eetteriliuos pestään peräkkäin vedellä, 5-%:lla natrium-hydroksidin vesiliuoksella, vedellä, kuivataan., suodatetaan ja eetteri poistetaan vakuumissa, jolloin jäljelle jää vaaleankeltaista öljyä, öljy liuotetaan kaliumhydroksidin, etanolin ja veden seokseen, ja liuosta keitetään 17 tuntia. Liuos jäähdytetään, liuotin poistetaan vakuumissa ja saatu ruskea, puolikiinteä aine liuotetaan veteen ja uutetaan eetterillä. öljy; joka on muodostunut säädettäessä vesikerroksen pH arvoon 2 väkevällä suolahapolla, muuttuu kiinteäksi seoksen ollessa paikoillaan. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan vaalean parkinvärisenä kiinteänä aineena, sp. 149-150°C, 4-/4-(2-karboksibentsyylioksi)-fenyyli7-voihappoa.

Analyysi:

Laskettu yhdisteelle c-j8H18°5: % C; 5,77 % H.

Saatu: 68,52 % C; 5,69 % H.

63569 B. 22,5 g polyfosforihappoa lisätään liuokseen, jossa on 5,0 g 4-/"4-karboksibentsyylioksi) fenyyli7voihappoa 17,5 ml:ssa jääetikkaa, ja liuosta sekoitetaan 95°C:ssa 3 tuntia. Liuoksen annetaan jäähtyä, ja saostumisen aikaansaamiseksi lisätään vettä, ja sakka otetaan talteen suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen bentseenistä saadaan lähes valkeana kiinteänä aineena,sp. 116-118°C, 4-(6,11-dihydro-11-oksodibents/b,%70^sePin“2-yyli)voihappoa. Analyysi:

Laskettu yhdisteelle C-|8H16°4: 72,95 % C; 5,44 % H.

Saatu: 72,79 % C; 5,44 % H.

Esimerkki 2

Seosta, jossa on 2,6 g 4-(6,11-dihydro-11-oksodibents/b,e7-oksepin-2-yyli)-voihappoa (esimerkki 1) ja 0,8 g ioninvaihtajaa AMBERLITE IR-120 HC.P. 25 ml:ssa metanolia, keitetään 16 tuntia, jäähdytetään, laimennetaan eetterillä ja suodatetaan. Suodos pestään peräkkäin 5-%:lla natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin jäljelle jää kiinteätä ainetta, joka kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan lähes valkeina kiteinä, sp. 83-85°C, metyyli-4-(6,11-dihydro-11-oksodibents/L,e7oksepin-2-yyli)-buty-raattia.

Analyysi:

Laskettu yhdisteelle C^gH^gO^ : 73,53 % C; 5,85 % H.

Saatu: 73,61 % C; 5,92 % H.

Esimerkki 3 A. Seosta, jossa on 25,0 g etyyli-6-(4-hydroksifenyyli)-kap-röaattia, sp. 148-150°C (0,15 mm), 32,0 g etyyli-<^.-bromi-2-tr*lu·^ aattia, 72,0 g kuivaa kaliumkarbonaattia ja 1,0 g natriumjodidia 600 ml:ssa 2-butanonia, keitetään 16 tuntia. =Beos jäähdytetään, suodatetaan, pestään eetterillä ja suodos konsentroidaan vaTcuuir'is-sa, jolloin jäljelle jää keltaista öljyä, öljy liuotetaan 100 ml:aan 95-%:sta etanolia ja lisätään 20 ml vettä ja 23,5 g 85-%:sta kalium-hydroksidia, ja seosta keitetään 14 tuntia. Liuos konsentroidaan vakuumissa, jolloin jäljelle jää puolikiinteätä ainetta, joka liuotetaan veteen. Vesiliuos pestään eetterillä ja tehdään happameksi jääkylmällä väkevällä suolahapolla, jolloin saadaan valkeata kiinteätä ainetta, joka kootaan talteen ja kiteytetään uudelleen asetonit- 63569 rillistä» jolloin saadaan valkeina kiteinä» sp. 138-140°C» 6-/4-(2-karboksibentsyyliokso)fenyyli/kapronihappoa.

Analyysi^

Laskettu yhdisteelle C20H22°5: 70,16 % C; 6,48 % H.

Saatu: 70,22 % C; 6,57 % H.

B. 8,8 g fosforipentakloridia lisätään jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 7,0 g (6-/4-(2-karboksibentsyylioksi)fenyyli/-kapronihappoa 80 ml:ssa bentseeniä. Kaiken fosforipentakloridin liuettua jäähaude poistetana ja saatua kellertävää liuosta sekoitetaan 4 tuntia ja bentseeni poistetaan vakuumissa 80°C:ssa, jolloin jäljelle jää kullanruskeata öljyä (6-/4-(2-karboksibentsyylioksi)-fenyylj*7kapronihapon dihappokloridi). öljy liuotetaan 80 ml:aan metyleenikloridia, liuos jäähdytetään ja lisätään 10,9 g stanni-kloridia, jonka seurauksena muodostuu tumma liuos, jota sekoitetaan 72 tuntia huoneen lämpötilassa', hydrolysoidaan 80 ml :11a 1-n suolahappoa ja sekoitetaan vielä 36 tuntia. Seos erotetaan ja orgaaninen faasi konsentroidana, jolloin jäljelle jää hartsia, joka trituroi-daan kloroformilla, kuivataan ja konsentroidaan, jolloin saadaan kiinteätä ainetta. Kiinteä aine kiteytetään uudelleen asetonitrii-listä, jolloin saadaan lähes valkeana tuotteena, sp. 98-100°C, 6-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents/b,e7oksepin-2-yyli kapronihappoa. Analyysi:

Laskettu yhdisteelle C20H22°4: 74,05 % C; 6,22 % H.

Saatu: 73,85 % C; 6,29 % H.

Esimerkki 4 A. Etyyli-8-(4-hydroksifenyyli)-kaprylaatti-näytettä, jota on valmistettu menetelmävaihtoehdon a mukaisesti, käsitellään esimerkissä 3 A selostetun suoritusmuodon mukaisesti, jolloin saadaan värittöminä kiteinä,sp. 116-118°C, 8-/4-(2-karboksibentsyyli-oksi)-fenyyli7kapryylihappoa.

Analyysi:

Laskettu yhdisteelle <'22H26t^5: 71,32 % C; 7,07 % H.

Saatu: 71,26 % C; 7,14 % H.

B. 3,4 g polyfosforihappoa lisätään typen suojaamana suspensioon, jossa on 1,0 g 8-/4-(2-karboksibentsyylioksi)fenyyli7kapryy-lihappoa 2,63 ml:ssa jääetikkahappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 100°C:ssa 4 tuntia, sen jälkeen laimennetaan vedellä ja annetaan jäähtyä sekä suodatetaan. Suodatinkakku liuotetaan kloroformiin, suodos uutetaan kloroformilla ja kloroformiliuokset yhdistetään, 9 63569 pestään vedellä, kuivataan ja kloroformi poistetaan, jolloin jäljelle jää kiinteätä ainetta, joka kiteytetään uudelleen ase-tonitriilistä, jolloin saadaan kiinteänä aineena, sp. 68-70°C, 8-(6,11-dihydro-11-oksodibents/b,e/-oksepin-2-yyli)kapryylihappoa. Analyysi:

Laskettu yhdisteelle C22H24^4 : 74,97 % C; 6,86 % H.

Saatu: 74,67 % C; 7,03 % H.

Claims (1)

10 63569 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan (I) mukaisten 6/11-dihydro-ll-oksodibents^b,g/oksepinalkyylikarboksyylihap-pojen, niiden estereiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, ^— CH2(CH2CH2)n -COOR jossa kaavassa R on vety tai alempi alkyyli, ja n on kokonaisluku 1,2 tai 3, tunnettu siitä, että a) (1) alkyyliester in, jonka kaava on CC' CH2Br jossa Z on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, annetaan reagoida hydroksifenyylialkyylikarboksvyHhapon alkyyliesterin kanssa, jonka kaava on |^jpCH2-(CH2CH2)nC02CmH(2mtl) (II1) hoA^1 jossa n on edellä määritelty ja m on kokonaisluku 1-5, jolloin saadaan diesteri, jonka kaava on aC02Z CO2 -O (IV) (2) saatu diesteri saippuoidaan, jolloin saadaan dikarboksyylihappo, jonka kaava on a2 - CH2 (CH2CH2 ) nC02H ja (3) syklisoidaan saatu dikarboksyylihappo, jolloin saadaan vastaava u> -(6,11-dihydro-11-oksodibents/b,e7oksepin-2-yyli)a£kyylikarbok-syylihappo, jolla on kaava 11 6 3569 jL CH0-(CH-CH0) cclh j V/^ I c ί ί n & \I (Ia) tai b) menetelmävaihtoehdon a) kohdasta (2) saatua dikarboksyylihappoa käsitellään halogenointiaineella, jolloin saadaan dihappohalogenidi, jolla on kaava a COX —CH_ (CH0CH0) COX - jossa X on kloori, bromi tai jodi, ja näin saatu dihappohalogenidi syklisoidaan ja hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaava t*# - (6» 11“ dihydro-ll“Oksodibents/b,e7okseDin-2-yyli)-alkyylikarboksyylihappo ja menetelmävaihtoehdosta a) tai b) saatuU/-(6yll-dihydro-ll-okso-dibents^,s7oksepin-2-yyli-alkyylikarboksyylihappo malidollisesti esteröidään, jolloin saadaan (//-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents/E,e7-oksepin-2-yylj)-alkyylikarboksyylihapon esteri, jonka kaava on O ^ >,CH0 (CH_CH0) ~CO~R αίσ . jossa R on alempi alkyyli. 12 . 63569 Förfarande för fraroställning av terapeutiskt användbara 6,11-dihydro-ll-oxodibens/B,e7oxepinalkylkarboxylsyror,med formeln I, estrar och farmaceutiskt godtagbara salter därav, O -COOR (I) i vilken formeln R är väte eller lägre alkyl, och n är ett heltal 1, 2 eller 3, kännetecknat därav, att (a)(1) en alkyl-ester med formeln ,/Vc02Z (ID L 1 väri Z är alkyl med 1-4 kolatomer, omsätts med en alkylester av hydroxifenylalkylkarboxylsyra med formeln ^YCH2-(CH2CH2)nC02CmH(2m+1) (III) HO väri n har definierats ovan och m är ett heltal mellan 1-5, för erh&llande av en diester med formeln 0/C02Z j^-CH2(CH2CH2>„C02CmH(2m+l) ^ CO (IV) (2) den erh&llna estern förtv&las för erh&llande av en dikarboxyl-syra med formeln 6 35 6 9 ν' 2 (CH0CH_) C0oH I j ^ ^ Ä Π ^ ^AcHj-O-Vy (v) och (3) den erhällna dikarboxylsyran cykliseras för erhällande av mot-svarande >jj- (6, H-dihydro-ll-oxodibents/E,e7oxepin-2-yl) alkylkar-boxylsyra med formeln ch2- (CH2CH2) nC02H <ia) eller b) den i punkt (2) av förfarandealternativet a) erhällna dikarboxylsyran behandlas med ett halogeneringsmedel för erhällande av en disyrahalogenid med formeln <^tox CH2 (ch2ch2) nCOX 2 (VI) väri X är klor, brom eller jodf och den sä erhällna disyrahaloge-niden cykliseras och hydrolyseras för erhällande av motsvarande J)- (6#ll-dihydro-ll-oxodibens^F,e7oxepin-2-yl) -alkylkarboxylsyra och den i förfarandealternativet a) eller b) erhällnav)J- (6,11-di-hydro-ll-oxodibens^b,^/oxepin-2-yl)alkylkarboxylsyran eventuellt esterifieras för erhällande av (6,ll-dihydro-ll-oxodibensZb,e7- oxepin-2-yl)alkylkarboxylsyraester med formeln