FI63569B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 6,11-dihydro-11-oxodibenz(b,e)oxepinalkylkarboxylsyror och deas estrar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 6,11-dihydro-11-oxodibenz(b,e)oxepinalkylkarboxylsyror och deas estrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI63569B FI63569B FI762154A FI762154A FI63569B FI 63569 B FI63569 B FI 63569B FI 762154 A FI762154 A FI 762154A FI 762154 A FI762154 A FI 762154A FI 63569 B FI63569 B FI 63569B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- acid
- oxodibenz
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Γβ1 Μ4Χ KUULUTUSJULKAISU ,7γ,λ jAfft ^ ^ utlAggninosskrift 63569 C Patentti oyönnetty 11 07 1983 (45) Patent neddelat ^ T ^ < (51) ICv.lk?/lnt.CL3 C 07 D J13/12 SUOMI—FINLAND (ii) ρκ«μμ«ιιμ-ρμιιιιμ^ 76215^ (22) H*k«nlip«y« —Amatahifidii 28.07.76 *' (M) AikvpUvI—GlMgtatadaf 28.07.76 (41) Tullut )ulkiMksi — Blhrlt offantDf γγ
Pstanttl-jm rekisterihallitut (44) MM'**»».^ ^ fltMlt- och rtfilttratynlNn ' AnaMcan Uttafd och utl-tkrtfun pubUcorad 31.UJ.03 (32)(33)(31) ^yy4««y eaiollcm·—*««lrd prioriut 30.07.75 USA(US) 600210 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, Postfach 80 03 20, 6230 Frankfurt (Main) 80,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Arthur Raymond McFadden, East Brunswick, New Jersey,
Daniel Eugene Aultz, Middlesex, New Jersey, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5M Menetelmä farmaseuttisesti käytettävien 6,11-dihydro-ll-oksodibents-Zb,§7oksepiinialkyylikarboksyylihappojen ja niiden estereiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara 6,ll-dihydro-ll-oxodibenz/b,s7oxepinalkylkarboxylsyror och deras estrar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisesti käytettävien kaavan I mukaisten 6,11-dihydro-11-oksodibents/b,q7oksepiinial-kyylikarboksyylihappojen, niiden estereiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
H2(CH2CH2)n -COOK
CCCX
jossa kaavassa R on vety tai alempi alkyyli, ja n on kokonaisluku 1, 2 tai 3. Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan tulehduksia ehkäisevä vaikutus ja lisäksi kivun tunnetta poistava vaikutus.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ei ole aikaisemmin kuvattu kirjallisuudessa* 6,1 l-dihydro-ll-oksodibents/l^e/oksepiinietikkahappo-ja, joilla on tulehduksia ehkäisevä vaikutus, on kuvattu US-patentti- 2 63569 hakemuksessa 459 774. Kuitenkaan 3-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents-/i>,e.7oksepin-2-yyli)propionihapolla, joka on mainittu edellä mainitussa US-patenttihakemuksessa, ei ole osoittautunut olevan tulehduksia ehkäisevää eikä analgeettista vaikutusta. Sen vuoksi on odottamatonta, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä, päinvastoin kuin propionihappo-analogeilla, on tällainen vaikutus.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan jollakin alla kuvatuista menetelmä vaihtoehdoista nsn ja R:n ollessa edellä määriteltyjä.
Menetelmävaihtoehto a
Vaihe 1. Alkyyliesterin, jolla on kaava
aCO-Z
(II) CH2Br jossa Z on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, annetaan reagoida hydroksifenyylialkyylikarboksyylihapon alkyyliesterin kanssa, jolla on kaava ':iiV>-CH2-(CH2CH2)nC02CmH(2nil) (III)
HO
jossa m on kokonaisluku 1-5; sopivan liuottimen, kuten asetonin, butanonin, etanolin tai dimetyyliformamidin ja happoa sitovan aineen, kuten kaliumkarbonaatin tai natriumetylaatin läsnäollessa reaktion initiaattorin, natriumjodidin läsnäollessa, tai ilman sitä, 0-120°C:n lämpötilassa ja 5 minuutin - 20 tunnin ajan, jolloin saadaan kaavan ^yCH2Z |^N_CH2(CH2CH2)nC02CmH(2m+l) C02"° (IV) mukainen substituoi tu karboksi-bentsyylioksifenyylialkyylikarbok-syylidiesteri.
Vaihe 2. Diesteri IV saippuoidaan, jolloin saadaan dikarboksyyli-happo, jonka kaava on 3 63569
aC02H (CH0CH0) CO,H
I 2 2 2n 2 co2-o «V* edullisesti käyttämällä emästä, kuten natrium- tai kaliumhydrok-sidia liuottimessa, kuten etanoli/vesi-seoksessa 15 minuutin -24 tunnin ajan huoneen lämpötilan ja 125°C:n välillä -olevassa lämpötilassa.
Vaihe 3. Dikarboksyylihappo V syklisoidaan käsittelemällä sitä dehydratoivalla aineella, kuten polyfosforihapolla, etanoli-fos-foripentoksidi-seoksella, rikkihapolla tai fosforipentakloridilla ilman liuotinta tai liuottimen, kuten tetrametyleenisulfonin tai etikkahapon kanssa 50-125°C:n lämpötilassa 15 minuutin - 12 tunnin jän, jolloin saadan keksinnön mukaista yhdistettä , jossa R on vety. Lähtöainetta, hydroksifenyylialkyylikarboksyylialkyyliesteriä, jolla on kaava III, jossa m on kokonaisluku 1-5, valmistetaan alan tunnetuin menetelmin. Suositeltava menettely on antaa IV-(hydroksi-fenyyli)alkyylikarboksyylihapon reagoida alkoholin kanssa hapon, kuten rikkihapon, suolahapon, tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa, lämpötilan ollessa 50°C:n ja alkoholin kiehumispisteen välillä, 15 minuutin - 20 tunnin ajan.
Menetelmävaihtoehto b
Vaihe 1. Menetelmävaihtoehdon a vaiheesta 2 saatua dikarboksyylihappoa käsitellään riittävän määrän kanssa esim. tionyylihalogenidia tai fosforipentahalogenidia liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa 15 minuutin - 4 tunnin ajan, jolloin muodostuu di-happohalogenidia, jolla on kaava a COX ^
r^Jr- CH2(CH2CH2)nCOX
jossa X on kloori, bromi tai fluori.
(VI) 4 63569
Vaihe 2. Di-happohalogenidi VI syklisoidaan joko tavallisissa tai modifioiduissa Friedel-Crafts-olosuhteissa ja sen jälkeen hydrolysoidaan, jolloin saadaan keksinnön mukaista yhdistettä, jossa R on vety. Modifioiduilla Friedel-Crafts-olosuhteilla tarkoitetaan termistä sykiisointia, joka suoritetaan lämmittämällä di-happohaloge-nidia 10 minuutin - 24 tunnin ajan 80-125°C:n lämpötilassa. Lisäreaktio
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety ja joka on valmistettu joko menetelmä-vaihtoehdon a tai b mukaan, esteröidään, jolloin saadaan vastaavaa esteriä, jossa R on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli. Edullisesti (6,ll-dihydro-ll-oksodibents/5,e7oksepin-2-yyli)-alkyylikarboksyy-lihapon annetaan reagoida alkoholin kanssa hapon, kuten rikkihapon, suolahapon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa 50°C:n ja alkoholin kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa 15 minuutin - 20 tunnin ajan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia tulehduksia ehkäiseviä aineita johtuen niiden kyvystä pysäyttää tulehdus imettäväisissä annosten ollessa 0,1-100 mg kehon painoa kiloa kohden.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös anal-geettisinä aineina johtuen niiden kyvystä lievittää kivuntunnetta imettäväisissä annosten ollessa 0,5-50 mg kehon painon kiloa kohden.
Seuraavasta taulukosta ilmenevät kaavan I mukaisten yhdisteiden anti-inflammatoriset ominaisuudet. Kokeessa on tutkittu karrageenilla aikaansaatua käpälän turpoamista rotilla (carrageenan paw edema test).
Tutkittu yhdiste (Kaava I)
Esimerkki ED50 tai n:o_n_R_% Inhibointi_ 1 B 1 H 10,1 3 B 2 H 18,2 4 B 3 H 11,7 2 1 CH3 31,7%
Oli erittäin yllättävää, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä, jotka sisältävät suhteellisen pitkän sivuketjun verrattuna BE-patenttijulkaisusta 818 055 ja US-patenttihakemuksesta 459 774 tunnettuihin yhdisteisiin, on näin tehokas anti-inflammatorinen aktiivisuus.
5 63569
Suoritettiin myös terapeuttisia vertailukokeita käyttäen esillä olevan hakemuksen esimerkin 1 mukaista yhdistettä (4-(6,11-dihydro-ll-oksodibents/b,e7oksepin-2-yyli)voihappo) sekä vertailukohteina US-patenttihakemuksesta 459 774 tunnettua 6,11-dihydro-ll-oksodibents/&,e7oksepiini-etikkahappoa. Kokeena käytettiin karragee-nilla aiheutettua rotan käpälän turpoamiskoetta. Tulokset olivat seuraavat:
Anti-inflammatoorinen aktiivisuus (ED... mg/kg, suun kautta) 50 6.11- dihydro-ll-oksodibents- /5,e7oksepiini-etikkahappo 6,4 4-(6,11-dihydro-ll-oksodibents- /5,e7oksepin-2-yyli)voihappo 10,1
Samoille yhdisteille määritettiin myös niiden ruoansulatuskanavaa ärsyttävä vaikutus sekä terapeuttinen indeksi. Tulokset olivat seuraavat:
Ruoansulatuskanavaa ärsyttävä aktiivisuus (ED5q mg/kg, suun kautta) 6.11- dihydro-ll-oksodibents- /F,£7oksepiini-etikkahappo 106,6 4-(6,11-dihydro-ll-oksodibents- /hfe/oksepin-2-yyli)voihappo 217,7
Terapeuttinen indeksi 6.11- dihydro-ll-oksodibents- ZI^e/oksepiini-etikkahappo 16,7 4-(6,11-dihydro-ll-oksodibents-/E>,e7oksepin-2-yyli) voihappo 21,6
Tuloksista havaitaan, että tutkitulla esillä olevan hakemuksen mukaisella yhdisteellä ja kyseisestä US-patenttihakemuksesta tunnetulla vertailuyhdisteellä anti-iflammatorinen aktiivisuus on suurin piirtein samaa suuruusluokkaa. Esillä olevan hakemuksen mukainen yhdiste ärsyttää ruoansulatuskanavaa kuitenkin olennaisesti vähemmän kuin vertailuyhdiste, joten sen terapeuttinen indeksi on suurempi.
β 63569
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa potilaalle mitä tahansa tavanomaista tietä, kuten suun kautta, lihas-, laskimoja ihonalaisruiskeena tai vatsaontelon sisäisesti, edullisesti suun kautta. Suun kautta tapahtuvaa lääkkeen antoa varten tämän keksinnön mukaisia aktiivisia yhdisteitä voidaan sekoittaa tavaomaisten täyteaineiden joukkoon ja käyttää tablettien, lääkenappien, kapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohvelien, purukumin ja vastaavien valmisteiden muodossa.
Parenteraaliseen terapeuttiseen antoon tarkoitettuina kaavan I mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sekoittaa liuokseen tai suspensioon.
Fysiologisesti hyväksyttäviin emäksiin, jotka ovat käyttökelpoisia kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja valmistettaessa, sisältyvät epäorgaaniset emäkset, kuten emäkset, joissa kationina on natrium, kalium tai kalsium, samoin kuin erilaiset orgaaniset emäkset, kuten etanoliamiini, dietanoliamiini ja dimetyylietanoli-amiini.
Keksintöä valaistaa seuraavin esimerkein.
Esimerkki 1 A. Seosta, jossa on 28,8 g etyyli-4-(4-hydroksifenyyli)-butyraattia 33,6 g etyyli- o(-bromi-2-toluaattia, 81,7 g kaliumkarbonaattia, 580 ml 2-butanonia ja 1,8 g natriumjodidia keitetään 17 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan, pestään eetterillä, liuotin poistetaan vakuumissa ja saatu keltainen öljy liuotetaan eetteriin. Eetteriliuos pestään peräkkäin vedellä, 5-%:lla natrium-hydroksidin vesiliuoksella, vedellä, kuivataan., suodatetaan ja eetteri poistetaan vakuumissa, jolloin jäljelle jää vaaleankeltaista öljyä, öljy liuotetaan kaliumhydroksidin, etanolin ja veden seokseen, ja liuosta keitetään 17 tuntia. Liuos jäähdytetään, liuotin poistetaan vakuumissa ja saatu ruskea, puolikiinteä aine liuotetaan veteen ja uutetaan eetterillä. öljy; joka on muodostunut säädettäessä vesikerroksen pH arvoon 2 väkevällä suolahapolla, muuttuu kiinteäksi seoksen ollessa paikoillaan. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan vaalean parkinvärisenä kiinteänä aineena, sp. 149-150°C, 4-/4-(2-karboksibentsyylioksi)-fenyyli7-voihappoa.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle c-j8H18°5: % C; 5,77 % H.
Saatu: 68,52 % C; 5,69 % H.
63569 B. 22,5 g polyfosforihappoa lisätään liuokseen, jossa on 5,0 g 4-/"4-karboksibentsyylioksi) fenyyli7voihappoa 17,5 ml:ssa jääetikkaa, ja liuosta sekoitetaan 95°C:ssa 3 tuntia. Liuoksen annetaan jäähtyä, ja saostumisen aikaansaamiseksi lisätään vettä, ja sakka otetaan talteen suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen bentseenistä saadaan lähes valkeana kiinteänä aineena,sp. 116-118°C, 4-(6,11-dihydro-11-oksodibents/b,%70^sePin“2-yyli)voihappoa. Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C-|8H16°4: 72,95 % C; 5,44 % H.
Saatu: 72,79 % C; 5,44 % H.
Esimerkki 2
Seosta, jossa on 2,6 g 4-(6,11-dihydro-11-oksodibents/b,e7-oksepin-2-yyli)-voihappoa (esimerkki 1) ja 0,8 g ioninvaihtajaa AMBERLITE IR-120 HC.P. 25 ml:ssa metanolia, keitetään 16 tuntia, jäähdytetään, laimennetaan eetterillä ja suodatetaan. Suodos pestään peräkkäin 5-%:lla natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin jäljelle jää kiinteätä ainetta, joka kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan lähes valkeina kiteinä, sp. 83-85°C, metyyli-4-(6,11-dihydro-11-oksodibents/L,e7oksepin-2-yyli)-buty-raattia.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C^gH^gO^ : 73,53 % C; 5,85 % H.
Saatu: 73,61 % C; 5,92 % H.
Esimerkki 3 A. Seosta, jossa on 25,0 g etyyli-6-(4-hydroksifenyyli)-kap-röaattia, sp. 148-150°C (0,15 mm), 32,0 g etyyli-<^.-bromi-2-tr*lu·^ aattia, 72,0 g kuivaa kaliumkarbonaattia ja 1,0 g natriumjodidia 600 ml:ssa 2-butanonia, keitetään 16 tuntia. =Beos jäähdytetään, suodatetaan, pestään eetterillä ja suodos konsentroidaan vaTcuuir'is-sa, jolloin jäljelle jää keltaista öljyä, öljy liuotetaan 100 ml:aan 95-%:sta etanolia ja lisätään 20 ml vettä ja 23,5 g 85-%:sta kalium-hydroksidia, ja seosta keitetään 14 tuntia. Liuos konsentroidaan vakuumissa, jolloin jäljelle jää puolikiinteätä ainetta, joka liuotetaan veteen. Vesiliuos pestään eetterillä ja tehdään happameksi jääkylmällä väkevällä suolahapolla, jolloin saadaan valkeata kiinteätä ainetta, joka kootaan talteen ja kiteytetään uudelleen asetonit- 63569 rillistä» jolloin saadaan valkeina kiteinä» sp. 138-140°C» 6-/4-(2-karboksibentsyyliokso)fenyyli/kapronihappoa.
Analyysi^
Laskettu yhdisteelle C20H22°5: 70,16 % C; 6,48 % H.
Saatu: 70,22 % C; 6,57 % H.
B. 8,8 g fosforipentakloridia lisätään jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 7,0 g (6-/4-(2-karboksibentsyylioksi)fenyyli/-kapronihappoa 80 ml:ssa bentseeniä. Kaiken fosforipentakloridin liuettua jäähaude poistetana ja saatua kellertävää liuosta sekoitetaan 4 tuntia ja bentseeni poistetaan vakuumissa 80°C:ssa, jolloin jäljelle jää kullanruskeata öljyä (6-/4-(2-karboksibentsyylioksi)-fenyylj*7kapronihapon dihappokloridi). öljy liuotetaan 80 ml:aan metyleenikloridia, liuos jäähdytetään ja lisätään 10,9 g stanni-kloridia, jonka seurauksena muodostuu tumma liuos, jota sekoitetaan 72 tuntia huoneen lämpötilassa', hydrolysoidaan 80 ml :11a 1-n suolahappoa ja sekoitetaan vielä 36 tuntia. Seos erotetaan ja orgaaninen faasi konsentroidana, jolloin jäljelle jää hartsia, joka trituroi-daan kloroformilla, kuivataan ja konsentroidaan, jolloin saadaan kiinteätä ainetta. Kiinteä aine kiteytetään uudelleen asetonitrii-listä, jolloin saadaan lähes valkeana tuotteena, sp. 98-100°C, 6-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents/b,e7oksepin-2-yyli kapronihappoa. Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C20H22°4: 74,05 % C; 6,22 % H.
Saatu: 73,85 % C; 6,29 % H.
Esimerkki 4 A. Etyyli-8-(4-hydroksifenyyli)-kaprylaatti-näytettä, jota on valmistettu menetelmävaihtoehdon a mukaisesti, käsitellään esimerkissä 3 A selostetun suoritusmuodon mukaisesti, jolloin saadaan värittöminä kiteinä,sp. 116-118°C, 8-/4-(2-karboksibentsyyli-oksi)-fenyyli7kapryylihappoa.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle <'22H26t^5: 71,32 % C; 7,07 % H.
Saatu: 71,26 % C; 7,14 % H.
B. 3,4 g polyfosforihappoa lisätään typen suojaamana suspensioon, jossa on 1,0 g 8-/4-(2-karboksibentsyylioksi)fenyyli7kapryy-lihappoa 2,63 ml:ssa jääetikkahappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 100°C:ssa 4 tuntia, sen jälkeen laimennetaan vedellä ja annetaan jäähtyä sekä suodatetaan. Suodatinkakku liuotetaan kloroformiin, suodos uutetaan kloroformilla ja kloroformiliuokset yhdistetään, 9 63569 pestään vedellä, kuivataan ja kloroformi poistetaan, jolloin jäljelle jää kiinteätä ainetta, joka kiteytetään uudelleen ase-tonitriilistä, jolloin saadaan kiinteänä aineena, sp. 68-70°C, 8-(6,11-dihydro-11-oksodibents/b,e/-oksepin-2-yyli)kapryylihappoa. Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C22H24^4 : 74,97 % C; 6,86 % H.
Saatu: 74,67 % C; 7,03 % H.
Claims (1)
10 63569 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan (I) mukaisten 6/11-dihydro-ll-oksodibents^b,g/oksepinalkyylikarboksyylihap-pojen, niiden estereiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, ^— CH2(CH2CH2)n -COOR jossa kaavassa R on vety tai alempi alkyyli, ja n on kokonaisluku 1,2 tai 3, tunnettu siitä, että a) (1) alkyyliester in, jonka kaava on CC' CH2Br jossa Z on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, annetaan reagoida hydroksifenyylialkyylikarboksvyHhapon alkyyliesterin kanssa, jonka kaava on |^jpCH2-(CH2CH2)nC02CmH(2mtl) (II1) hoA^1 jossa n on edellä määritelty ja m on kokonaisluku 1-5, jolloin saadaan diesteri, jonka kaava on aC02Z CO2 -O (IV) (2) saatu diesteri saippuoidaan, jolloin saadaan dikarboksyylihappo, jonka kaava on a2 - CH2 (CH2CH2 ) nC02H ja (3) syklisoidaan saatu dikarboksyylihappo, jolloin saadaan vastaava u> -(6,11-dihydro-11-oksodibents/b,e7oksepin-2-yyli)a£kyylikarbok-syylihappo, jolla on kaava 11 6 3569 jL CH0-(CH-CH0) cclh j V/^ I c ί ί n & \I (Ia) tai b) menetelmävaihtoehdon a) kohdasta (2) saatua dikarboksyylihappoa käsitellään halogenointiaineella, jolloin saadaan dihappohalogenidi, jolla on kaava a COX —CH_ (CH0CH0) COX - jossa X on kloori, bromi tai jodi, ja näin saatu dihappohalogenidi syklisoidaan ja hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaava t*# - (6» 11“ dihydro-ll“Oksodibents/b,e7okseDin-2-yyli)-alkyylikarboksyylihappo ja menetelmävaihtoehdosta a) tai b) saatuU/-(6yll-dihydro-ll-okso-dibents^,s7oksepin-2-yyli-alkyylikarboksyylihappo malidollisesti esteröidään, jolloin saadaan (//-(6,ll-dihydro-ll-oksodibents/E,e7-oksepin-2-yylj)-alkyylikarboksyylihapon esteri, jonka kaava on O ^ >,CH0 (CH_CH0) ~CO~R αίσ . jossa R on alempi alkyyli. 12 . 63569 Förfarande för fraroställning av terapeutiskt användbara 6,11-dihydro-ll-oxodibens/B,e7oxepinalkylkarboxylsyror,med formeln I, estrar och farmaceutiskt godtagbara salter därav, O -COOR (I) i vilken formeln R är väte eller lägre alkyl, och n är ett heltal 1, 2 eller 3, kännetecknat därav, att (a)(1) en alkyl-ester med formeln ,/Vc02Z (ID L 1 väri Z är alkyl med 1-4 kolatomer, omsätts med en alkylester av hydroxifenylalkylkarboxylsyra med formeln ^YCH2-(CH2CH2)nC02CmH(2m+1) (III) HO väri n har definierats ovan och m är ett heltal mellan 1-5, för erh&llande av en diester med formeln 0/C02Z j^-CH2(CH2CH2>„C02CmH(2m+l) ^ CO (IV) (2) den erh&llna estern förtv&las för erh&llande av en dikarboxyl-syra med formeln 6 35 6 9 ν' 2 (CH0CH_) C0oH I j ^ ^ Ä Π ^ ^AcHj-O-Vy (v) och (3) den erhällna dikarboxylsyran cykliseras för erhällande av mot-svarande >jj- (6, H-dihydro-ll-oxodibents/E,e7oxepin-2-yl) alkylkar-boxylsyra med formeln ch2- (CH2CH2) nC02H <ia) eller b) den i punkt (2) av förfarandealternativet a) erhällna dikarboxylsyran behandlas med ett halogeneringsmedel för erhällande av en disyrahalogenid med formeln <^tox CH2 (ch2ch2) nCOX 2 (VI) väri X är klor, brom eller jodf och den sä erhällna disyrahaloge-niden cykliseras och hydrolyseras för erhällande av motsvarande J)- (6#ll-dihydro-ll-oxodibens^F,e7oxepin-2-yl) -alkylkarboxylsyra och den i förfarandealternativet a) eller b) erhällnav)J- (6,11-di-hydro-ll-oxodibens^b,^/oxepin-2-yl)alkylkarboxylsyran eventuellt esterifieras för erhällande av (6,ll-dihydro-ll-oxodibensZb,e7- oxepin-2-yl)alkylkarboxylsyraester med formeln
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60021075A | 1975-07-30 | 1975-07-30 | |
US60021075 | 1975-07-30 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI762154A FI762154A (fi) | 1977-01-31 |
FI63569B true FI63569B (fi) | 1983-03-31 |
FI63569C FI63569C (fi) | 1983-07-11 |
Family
ID=24402733
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI762154A FI63569C (fi) | 1975-07-30 | 1976-07-28 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 6,11-dihydro-11-oxodibenz(b e)oxepinalkylkarboxylsyror och deas estrar |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5217487A (fi) |
AT (1) | AT359066B (fi) |
AU (1) | AU512130B2 (fi) |
BE (1) | BE844728A (fi) |
CA (1) | CA1088078A (fi) |
CH (1) | CH627752A5 (fi) |
DE (1) | DE2629569A1 (fi) |
DK (1) | DK342476A (fi) |
ES (1) | ES450125A1 (fi) |
FI (1) | FI63569C (fi) |
FR (1) | FR2319339A1 (fi) |
GB (1) | GB1560629A (fi) |
GR (1) | GR70328B (fi) |
HU (1) | HU178243B (fi) |
IE (1) | IE43583B1 (fi) |
IL (1) | IL50155A (fi) |
LU (1) | LU75491A1 (fi) |
MX (1) | MX3366E (fi) |
NL (1) | NL7608203A (fi) |
NO (1) | NO147561C (fi) |
PT (1) | PT65421B (fi) |
SE (1) | SE426320B (fi) |
ZA (1) | ZA764557B (fi) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0159684B1 (en) * | 1984-04-27 | 1989-09-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | (6,11-dihydro-11-oxodibenz(b,e)oxepinyl)pentanoic acids and derivatives, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments |
US5008285A (en) * | 1984-04-27 | 1991-04-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | (6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-yl)pentanoic acids and derivatives thereof |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2138257B1 (fi) * | 1971-05-21 | 1974-08-23 | Roussel Uclaf | |
YU204274A (en) * | 1973-07-24 | 1982-06-30 | Hoechst Ag | Process for preparing new dibenzoxepin derivatives |
-
1976
- 1976-07-01 DE DE19762629569 patent/DE2629569A1/de not_active Withdrawn
- 1976-07-21 FR FR7622242A patent/FR2319339A1/fr active Granted
- 1976-07-23 NL NL7608203A patent/NL7608203A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-24 ES ES450125A patent/ES450125A1/es not_active Expired
- 1976-07-27 CH CH961676A patent/CH627752A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-28 GB GB31436/76A patent/GB1560629A/en not_active Expired
- 1976-07-28 IL IL50155A patent/IL50155A/xx unknown
- 1976-07-28 GR GR51369A patent/GR70328B/el unknown
- 1976-07-28 FI FI762154A patent/FI63569C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-28 HU HU76HO1918A patent/HU178243B/hu unknown
- 1976-07-29 IE IE1682/76A patent/IE43583B1/en unknown
- 1976-07-29 CA CA258,122A patent/CA1088078A/en not_active Expired
- 1976-07-29 LU LU75491A patent/LU75491A1/xx unknown
- 1976-07-29 DK DK342476A patent/DK342476A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-07-29 NO NO762647A patent/NO147561C/no unknown
- 1976-07-29 SE SE7608546A patent/SE426320B/xx unknown
- 1976-07-29 ZA ZA764557A patent/ZA764557B/xx unknown
- 1976-07-29 PT PT65421A patent/PT65421B/pt unknown
- 1976-07-29 MX MX002107U patent/MX3366E/es unknown
- 1976-07-29 AU AU16363/76A patent/AU512130B2/en not_active Expired
- 1976-07-29 AT AT559976A patent/AT359066B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-30 BE BE169420A patent/BE844728A/xx unknown
- 1976-07-30 JP JP51090428A patent/JPS5217487A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1560629A (en) | 1980-02-06 |
ATA559976A (de) | 1980-03-15 |
IE43583B1 (en) | 1981-04-08 |
FI63569C (fi) | 1983-07-11 |
DE2629569A1 (de) | 1977-03-31 |
FR2319339B1 (fi) | 1978-11-17 |
NL7608203A (nl) | 1977-02-01 |
SE7608546L (sv) | 1977-01-31 |
NO147561C (no) | 1983-05-04 |
GR70328B (fi) | 1982-09-15 |
ZA764557B (en) | 1977-07-27 |
DK342476A (da) | 1977-01-31 |
NO147561B (no) | 1983-01-24 |
HU178243B (en) | 1982-04-28 |
IL50155A (en) | 1979-12-30 |
IE43583L (en) | 1977-01-30 |
PT65421A (de) | 1976-08-01 |
AT359066B (de) | 1980-10-27 |
SE426320B (sv) | 1982-12-27 |
ES450125A1 (es) | 1977-09-16 |
LU75491A1 (fi) | 1977-04-15 |
CA1088078A (en) | 1980-10-21 |
AU512130B2 (en) | 1980-09-25 |
CH627752A5 (en) | 1982-01-29 |
NO762647L (fi) | 1977-02-01 |
IL50155A0 (en) | 1976-09-30 |
JPS5217487A (en) | 1977-02-09 |
FI762154A (fi) | 1977-01-31 |
AU1636376A (en) | 1978-02-02 |
FR2319339A1 (fr) | 1977-02-25 |
BE844728A (fr) | 1977-01-31 |
MX3366E (es) | 1980-10-15 |
PT65421B (de) | 1978-04-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI62093B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,0-dihydro-10-oxotieno(3,2-c)benzoxepin-8-aettiksyror samt dras esterderivat | |
FI66368C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b e)oxepin-2-aettiksyraderivat | |
FI77227C (fi) | Foerfarande foer framstaellning farmakologiskt aktiva 1-metyl-5-p-toluoylpyrrol-2-aettiksyra amider. | |
US10100029B2 (en) | Combretastatin analogs | |
FI73213C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dihydro-5,8-dimetyl-9-fluor-1-oxo-1h,5h-benzo/i,j/kinolizin-2 -karboxyl-syra och mellanprodukter foer anvaendning vid foerfarandet. | |
DK147795B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af xanthinderivater | |
FI63569B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 6,11-dihydro-11-oxodibenz(b,e)oxepinalkylkarboxylsyror och deas estrar | |
EP0119779A1 (en) | 8-Alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids | |
FI66857C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
FI59984B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alfa-alkylindanaettiksyraderivat | |
FI73206C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer. | |
DK172034B1 (da) | 4-OH-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling, mellemprodukter ved deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf | |
CH628014A5 (en) | Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties | |
US4563477A (en) | Process for the preparation of alpha-(N-pyrrolyl)-derivative acids, the salts and esters thereof; alpha-(N-pyrrolyl)-phenylacetic acids, the esters thereof, pharmaceutical compositions containing them and therapeutical applications thereof | |
KR930003611B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법 | |
US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
EP0287971B1 (en) | Benzimidazole derivatives and process for their preparations | |
GB2087869A (en) | Piperazine derivatives | |
FR2593179A1 (fr) | Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JPH054386B2 (fi) | ||
FI90426C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen tienoimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
EP0402862B1 (en) | 8-Carboxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl-acetic acid and process for its preparation | |
US5292751A (en) | 5,7-dihydroxy-2-methyl-8-(4-(3-hydroxy-1-(1-propyl))piperidinyl)-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use | |
US5112836A (en) | Cyclic anthranililc acid carboxylic acid derivatives and medical therapeutic use thereof | |
RU2067095C1 (ru) | Производные бензимидазола или их аддитивные соли с органическими или минеральными кислотами, или с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |