FI90426C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen tienoimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen tienoimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90426C FI90426C FI885172A FI885172A FI90426C FI 90426 C FI90426 C FI 90426C FI 885172 A FI885172 A FI 885172A FI 885172 A FI885172 A FI 885172A FI 90426 C FI90426 C FI 90426C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- imidazole
- thieno
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[2,3-d]imidazole Chemical class N1C=NC2=C1C=CS2 JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 84
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 63
- -1 4-trifluoromethylbenzyloxy Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OHBGPJICBZJSJW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound N=1C2=CSC=C2NC=1[S+]([O-])CC(N=CC=1)=CC=1OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OHBGPJICBZJSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAILJAVYTROIFN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=[N+]1[O-] GAILJAVYTROIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RHSXDMBFHQUZIS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 RHSXDMBFHQUZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEJYGRVERQVBLB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(F)=CC=N1 LEJYGRVERQVBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGZYNVVJQAOVRP-UHFFFAOYSA-N thiophene-3,4-diamine Chemical class NC1=CSC=C1N AGZYNVVJQAOVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JITVQETUYJVBKJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrothieno[3,4-d]imidazole-2-thione Chemical compound S1C=C2NC(=S)NC2=C1 JITVQETUYJVBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;molecular bromine Chemical compound BrBr.C1COCCO1 DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroperoxybutane Chemical compound CCCCOO AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZLNWHURFHXSTA-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound S1C=C2NC=NC2=C1 PZLNWHURFHXSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGJYYCIOYBZTPU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F PGJYYCIOYBZTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1F NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIEJWIVHBURLGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-(3,4-dichlorophenoxy)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(CCl)=CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 XIEJWIVHBURLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKIMRDJZLLFGEY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-(4-chlorophenoxy)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(CCl)=CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 XKIMRDJZLLFGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTDBOAMCEIMVNV-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-(4-fluorophenoxy)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=NC(CCl)=C1 OTDBOAMCEIMVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMSAMVKHCMIHAD-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1COC1=CC=NC(CCl)=C1 HMSAMVKHCMIHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-phenylacetic acid 3-methylbutyl ester Chemical compound CCN(CC)CCNC(C(=O)OCCC(C)C)C1=CC=CC=C1 RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHTSNIHRMSFBHW-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methoxy-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)C(OC)=C1OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CHTSNIHRMSFBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBJFDQRDACOQCR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 KBJFDQRDACOQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQFMWWRRXIOGG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]-3-methoxypyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C1=CN=C(C[S+]([O-])C=2NC3=CSC=C3N=2)C(OC)=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 XSQFMWWRRXIOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLOWTJMSDDKCIC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(OC=2C=C(CS(=O)C=3NC4=CSC=C4N=3)N=CC=2)=C1 NLOWTJMSDDKCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NETSEFWQEMFBOV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound N=1C2=CSC=C2NC=1[S+]([O-])CC(N=CC=1)=CC=1OCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 NETSEFWQEMFBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIEGPAKSLGSFNL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-oxido-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 RIEGPAKSLGSFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTIAVRPJGCXAC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=[N+]1[O-] FTTIAVRPJGCXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GADHYUUHHGADGT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophen-3-amine Chemical class NC=1C=CSC=1[N+]([O-])=O GADHYUUHHGADGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ODSXJQYJADZFJX-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ODSXJQYJADZFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQIWQLCFAUITQJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-difluorophenoxy)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OC=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 GQIWQLCFAUITQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIYBQFKIAKYEGF-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenoxy)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 XIYBQFKIAKYEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPWMNAMKKXFRPM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenoxy)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 FPWMNAMKKXFRPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPSGVKUZLYUHV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 GMPSGVKUZLYUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWLPUCBSHQCSP-UHFFFAOYSA-N 4-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(OC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 LBWLPUCBSHQCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWJRBTVBRINDOJ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC(F)=CC=[N+]1[O-] YWJRBTVBRINDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXWFHDFTAZGNB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-methylpyran-4-one Chemical compound CC1=CC(=O)C(O)=CO1 IQXWFHDFTAZGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 241000434037 Volva Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- OLSAYXIDWNBBOZ-UHFFFAOYSA-N [4-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 OLSAYXIDWNBBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSRMERCPDJLULH-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 XSRMERCPDJLULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBHPKDHFKQBKCG-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JBHPKDHFKQBKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRPWWWPATHACLV-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(OCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 XRPWWWPATHACLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960005242 camylofin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 201000009881 secretory diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Description
1 90426
Menetelma terapeuttisesti k&yttOkelpoisten, substituoitu-jen tienoimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
Mahahapon erittymista estévSn vaikutuksen omaavia 5 tienoimidatsolijohdannaisia tunnetaan julkaisuista EP-A1- 234 485, EP-A2-201 094 ja EP-A-237 248.
Keksinnttn kohteena on menetelma kaavan I mukaisten terapeuttisesti kayttOkelpoisten substituoitujen tienoimidatsolijohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyvak-10 syttavien suolojen valmistamiseksi,
H H A R
-- « yY «
Η H
jossa T merkitsee ryhmaa -S-, -SO- tai -S02-, 20 R6 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkit- sevat vetya, (C1.12 )-alkoksia tai ryhmåa ~0~ [CH2-]xCfH(2ftl_g)Fg, R7 merkitsee substituoitua (C6_12)-aryylioksitah-. . detta tai (C7_n)-aralkyylioksitahdetta, jossa on 1, 2, 3, 25 4 tai 5 samanlaista tai erilaista substituenttia sarjasta halogeeni, trifluorimetyyli ja (C1.6)-alkoksi, f = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8, g = 0 tai 1 - (2f+l), h=3,4,5 tai 6, ' 30 i = 1, 2, 3 tai 4, n = 3 tai 4, ja x = 0, 1, 2 tai 3.
Ensisijaisissa yhdisteissa T on -SO-ryhma.
R7 merkitsee ensijaisesti substituoitua fenyylial-35 kyylioksitahdetta, jonka kaava on 2 9Π·12 6 R’ ί'» pp3V2 5 jossa R9, R10, R11, R12 ja R13 ovat samanlaisia tal erilai-sia ja merkitsevat vetya, halogeenia, trifluorimetyylia tal (C^jJ-alkoksia, ja y = 0, 1, 2, 3 tai 4, ensisijai-10 sesti 0 tai 1.
Erityisen ensisijaisia ovat kaavan I mukaiset yh-disteet, joissa T merkitsee ensisijaisesti -S0-ryhmaa, R6 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkit-15 sevat vetya, (Cx_6 )-alkoksia tai fluorialkoksitahdetta, jonka kaava on -0-[CH2-]xCfH(2£+1_g)Fg, R7 merkitsee yhden tai useamman substituentin omaavaa bentsyylioksi- tai fenoksitahdetta, R9, R10, R11, R12 ja R13 ovat samanlaisia tai erilai-20 sia ja merkitsevat vetya, fluoria, klooi^ia, bromia tai trifluorimetyylia, ja muut tahteet ovat edelia maaritel- tyja, erityisesti kuitenkin kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa . . T merkitsee ensisijaisesti-SO-ryhmaa, ’ 25 R6 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkit sevat vetya tai (C^jJ-alkoksia, R7 merkitsee yhden tai useamman substituentin omaavaa bentsyylioksi- tai fenoksitahdetta, R9, R10, R11, R12 ja R13 ovat samanlaisia tai erilai-30 sia ja merkitsevat vetya, fluoria, klooria tai trifluorimetyylia ja muut tahteet ovat edelia maariteltyja. Erityisen merkittavia ovat yhdisteet: 2-[4—(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)-2-pikolyy-lisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 35 2-[3-metoksi-4-(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)- 2-pikolyylisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 3 90426 2-[3-metoksi-4-(4-fluoribentsyylioksi)-2-pikolyy-lisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[4-(3,5-bistrifluorimetyylibentsyylioksi)-2-pi-kolyylisulfinyyli]-IH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 5 2-[4—(2,4-difluorifenoksi)-2-pikolyylisulfinyyli]- lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[4-(3-trifluorimetyylifenoksi)-2-pikolyylisulfi-nyyli]-IH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[4-(4-fluorifenoksi)-2-pikolyylisulfinyyli]-1H-10 tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[4-(4-kloorifenoksi)-2-pikolyylisulfinyyli]-1H-tieno[3,4-d]imidatsoli.
Alkyyli ja siita johdetut tahteet kuten esimerkik-si alkoksi ja aralkyyli voivat olla suoraketjuisia tai 15 sivuketjuisia.
(C6_12)-aryyli on esimerkiksi fenyyli, naftyyli, tai bifenylyyli, ensisijaisesti se on fenyyli.
(C7_u)-aralkyyli on esimerkiksi bentsyyli tai fe-netyyli, ensisijaisesti bentsyyli. Vastaava koskee siita 20 johdettuja tahteita kuten aralkyylioksia.
Halogeeni merkitsee fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Sopivia NlB-suojaryhmia R3 on esitetty esim. sub-. . stituoitujen pikolyylisulfinyylibentsimidatsolien yhtey- 25 dessd EP-A-176 380:ssa ja EP-A2-221 041:ssa, tienoimidat- soliyhdisteiden yhteydessa EP-A-234 485:ssa.
Ensisijaisia NiB-suojaryhmia ovat sellaiset, jotka ovat lohkaistavissa happojen lasnåollessa, lahinna pH-alueessa noin 1-6 ja/tai fysiologisisissa olosuhteissa. 30 Mahdollisesti lasna olevat kiertavat C- ja S-ato- mit voivat esiintya seka R- etta myds S-konfiguraation muodossa. Sellaisissa tapauksissa kaavan 1 mukaiset yh-disteet ovat puhtaiden enantiomeerien tai stereoisomeeri-seoksen (kuten enantiomeeriseoksen ja diastereomeeriseok-35 sen) muodossa.
Suoloina tulevat kysymykseen erityisesti alkalija maa-alkalisuolat ja suolat fysiologisesti hyvaksyttavien amiinien kanssa.
4 90426
Kaavan I mukaisia yhdisteita valmistetaan keksin-nOn mukaisesti siten, etta a) kaavan II mukaisten yhdisteiden —·'
Η H
jossa 10 X1 merkitsee i) poistuvaa ryhmaa tai ii) ryhmaa -SH, -S’M* tai S02‘M\ annetaan reagoida kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa R7 15 ? "Vy"8 <m>
H
jossa R6, R7 ja R® ovat edelia maariteltyja ja 20 X2 edelia mainitussa tapauksessa i) merkitsee ryhmaa -SH, -S~M* tai -S02*M* ja edelia mainitussa tapauksessa ii) ensisijaisesti poistuvaa ryhmaa tai ryhmaa OH, tai 25 b) kaavan IV mukaisten yhdisteiden h --- -NH2 (IV) -nh2 30 /
H
annetaan reagoida kaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa :.. h r^JL^r8 (v)
R-0 H
5 90426 jossa R6, R7 ja R8 ovat edelia mSSriteltyja ja R merkit-see esterfiivaa ryhmaa, i. kaavan I mukaisissa yhdisteissS mahdollisesti 5 lSsnaoleva(t) -S-ryhma(t) hapetetaan haluttaessa -SO- tai -S02-ryhmaksi (ryhmiksi), ii. kaavan I mukaisissa yhdisteissa mahdollisesti iasnaoleva(t) -SO-ryhma(t) hapetetaan haluttaessa -S02-ryhmaksi (ryhmiksi), 10 iii. kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan halut taessa fysiologisesti hyvaksyttaviksi suoloikseen, jol-loin reaktiot i. - ii. voidaan myds suorittaa pdinvastai-sessa jSrjestyksessS.
M+ merkitsee kationeja, kuten esimerkiksi alka-15 li-, maa-alkali-, ammonium- tai alkyyliammoniumioneja, erityisesti natrium- tai kaliumioneja.
Annettaessa tailtiin ensisijaisen menetelmdvaihto-ehdon (a) mukaisesti kaavan II mukaisten yhdisteiden rea-goida kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, X1 tai X2 20 merkitsee poistuvaa ryhmaa, joka on irrotettavissa nuk-leofiilisesti, kuten ryhméd Cl, Br, J, -0-S02-CH3, -0-S02-CF3 tai -0-S02-(C6H4-pHC3).
. . Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III
mukaisen yhdisteen tai sen suolojen kanssa tapahtuu inerts tissS liuottimessa kuten esim. vedessM, metyleeniklori-dissa, metanolissa, etanolissa, asetonissa, etikkahappo-etyyliesterissa, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa, ase-tonitriilissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksi-dissa tai nMiden liuottimien seoksissa ep&orgaanisen tai 30 orgaanisen emaksen, kuten esim. natrium- tai kaliumhydr-oksidin, -karbonaatin, -alkoholaatin, -hydridin, -amidin, ammoniakin, trietyyliamiinin, tributyyliamiinin, pyridii-nin ldsnSollessa -20 - +150 °C:ssa, ensisijaisesti 0-80 °C:ssa.
.. 35 Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yh- disteitS (katso esim. Gronowitz, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Band 44, "Thiophene and its Deriva- 6 9 G 4 2 6 tives", Parts 1-3, New York 1985-6) tai niita voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. suo-rlttamalla vastaavasti substituoitujen, edelia mSaritel-lyn kaavan IV mukalsten 3,4-diaminotiofeenien renkaan 5 sulkeminen vastaavien rikkiyhdlsteiden, kuten rikkihiilen kanssa (esim. DE-A-31 32 167).
TShan tarkoitukseen tarvittavat 3,4-diaminotiofee-nit ovat joko kirjallisuuden perusteella tunnettuja tai niita voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaises-10 ti. Niita saadaan esim. pelkistamaiia vastaavasti sub-stituoituj a aminonitrotiofeeneja.
Menetelmavaihtoehdossa (b) kaytetyissa kaavan V mukaisissa estereissa R vastaa esterOivéa ryhmaa, ensi-sijaisesti (C^J-alkyylifl tai bentsyylia.
15 Kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan V mu- kaisen yhdisteen kanssa menetelmavaihtoehdon (b) mukaisesti tapahtuu Preston'in ym:n artikkelissa Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds, Part 1, New York, sivuilla 10 - 13 selostetun menettelytavan mukaisesti.
20 Siten saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa fysiologisesti hyvSksyttaviksi suoloiksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa T = -S-, voidaan muuttaa edelleen sopivien hapetusaineiden kanssa yhdisteiksi, joissa T = -SO- tai -S02-.
25 T3ma reaktio tapahtuu sopivassa, inertissé liuot- timessa kuten esim. metyleenikloridissa, kloroformissa, tetrakloorimetaanissa, 1,2-dikloorietaanissa, tolueenis-sa, etikkahappoetyyliesterissS, etikkahapossa, trifluori-etikkahapossa, vedessa, metanolissa, etanolissa tai nii-30 den seoksissa -20 - +150 °C:ssa, ensisijaisesti -10 -+40 °C:ssa.
Hapettimina tulevat kysymykseen esimerkiksi: ve- typeroksidi, perhapot ja peresterit, kuten peretikka-happo, trifluoriperetikkahappo, monoperftaalihappo, m-. 35 klooriperbentsoehappo ja niiden esterit, otsoni, dityppi-tetroksidi, jodosobentseeni, N-kloorisukkiini-imidi, 1-klooribentsotriatsoli, natriumhypokloriitti, kaliumper- 7 90426 oksodisulfaatti, t-butyylihypokloriitti, tetrabutyyliam-moniumperjodaatti tai -permanganaatti, natriummeta-perjo-daatti, seleeni- tai mangaanidioksidi, seriumammoniumnit-raatti, kromihappo, kloori, bromi, diatsabisyklo[2,2,2]-5 oktaanibromikompleksi, dioksaanidibromidi, pyridiniumper- bromidi, sulfuryylikloridi, 2-aryylisulfonyyli-3-aryyli-oksatsiridiini, titaanitetraisopropylaatti/tert. butyyli-hydroperoksidi (mahdollisesti lisaamaiia (D)- tai (L)-viinihapon dialkyyliestereita ja maaratty maara vetta).
10 Samoin hapettimina voitaneen kayttaa myOs eristet- tyja, mahdollisesti kiinteita hapettavia entsyymeja tai mikro-organismej a.
Hapetinta kaytetaan ekvimoolimaarin, mahdollisesti myOs vahaisin ylimaarin, 5-10 mooli-%, hapettaessa 15 T:ksi = -SO- tai myOs suuremmin ylimaarin ja/tai kaytetaan korkeampaa reaktioiampdtilaa haluttaessa hapettaa T:ksi = -S02-.
Kaavan III mukaisia vaiituotteita voidaan valmis-taa ammattimiehen tuntemin menetelmin, joita on selostet-20 tu esimerkiksi julkaisussa "The Chemistry of Heterocyclic Compounds - Pyridine and its Derivatives", Pts. 2 and 3, E. Klingsbert Ed. Interscience Publishers, 1962.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden synteesin ohella, jolloin X2 merkitsee poistuvaa ryhmaa, kaavan III mukai-25 sista yhdisteista, joissa X2 merkitsee hydroksiryhmaa, kaavan II mukaisia yhdisteita, joissa X2 merkitsee kloo-ria tai bromia, voidaan valmistaa, esim. halogenoimalla vastaavia 2-piloliineja N-bromisukkiini-imidilia, tri-kloori-isosyanuurihapolla (Chem. Ber. 120 649 - 651 30 (1987)) tai muilla N-halogeeniamideilla kuten N-kloori- ftaali-imidilia.
Rajoittamatta keksintoa seuraaviin esimerkkeihin, seuraavassa on selostettu eraita kaavan III mukaisten yhdisteiden, joissa X2 merkitsee hydroksia, valmistusmene-35 telmia. Niiden muuttaminen kaavan III mukaisiksi yhdis-teiksi, joissa X2 merkitsee poistuvaa ryhmaa, tapahtuu standardimenetelmin.
8 9G426
Kaavan III mukaisia yhdisteita, joissa X2 merkit-see hydroksiryhmaa, R6 ja R8 vety&, ja R7 yhden tai useam-man substituentin omaavaa (C6.12)-aryylioksi- tai (C7_u)-aralkyylioksitahdetta, saadaan kaavan VI mukaisista nit-5 royhdisteista tai kaavan VII mukaisista klooriyhdisteis-ta.
jV' “ y-*' i N02 VI1 R7 Η3ο^γ h3c γ 15 0 0
VI VI]I
R7 *VVR0 VIII -> J| 'J -* 1 n· R,,0H2C’//^N' 20 ix R"=C0CH3
Kaavan VI tai VII mukainen yhdiste saatetaan rea-. goimaan inertissa liuottimessa kuten esimerkiksi tetra- hydrofuraanissa, dioksaanissa, asetonitriilissa, aseto- 25 nissa, metyylietyyliketonissa, dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, heksametyy-lifosforihappotriamidissa tai l,3-dimetyyli-3,4,5,6-tet-rahydro-2-(lH)-pyrimidinonissa, orgaanisen tai epaorgaa-nisen emaksen kuten esimerkiksi natriumhydroksidin, -ve- 30 tykarbonaatin, -karbonaatin, -hydridin, -propylaatin, li-tiumkarbonaatin, kaliumhydroksidin, -karbonaatin, -hydridin, -vetykarbonaatin tai kalium-tert.-butylaatin låsnå-ollessa kaavan R7H mukaisen alkoholin kanssa 0 °C:n ja liuottimen kiehumispisteen vSlilia olevassa lSmpOtilassa.
’ 35 Kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistaminen kaavan VII mukaisista yhdisteista, joita saadaan antamal-la klooraavien aineiden kuten esim. asetyylikloridin, 9 90426 tionyylikloridin ja fosforioksikloridin vaikuttaa kaavan VI mukaisiin yhdisteisiin, vox olla kaavan VI mukaisten yhdisteiden kanssa tapahtuvaan reaktioon nahden edullisempi .
5 Kdyttfia voi lOytyS 4-fluori-2-pikoliinille (J. Prakt. Chem. 9, 164 - 172 (1959)) ja yhdisteelle VII analogiselle 4-fluori-2-pikoliini-N-oksidille.
Rajoittamatta keksintoa seuraavassa mainittuihin esimerkkeihin, alkoholeina kaytetaan esim. 4-fluori-, 4- 10 kloori-, 4-trifluorimetyyli-, 2,4-difluori-, 3,5-difluo-ri-, 3,5-dikloori-, 3,5-bistrifluorimetyyli- ja penta-fluoribentsyylialkoholia, 4-fluori-, 4-kloori-, 3,4-di-kloori-, 3-trifluorimetyyli-, 4-trifluorimetyyli-, 2,4-difluorifenolia ja pentafluorifenolia.
15 Siten saatujen kaavan VIII mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida trifluoriasetanhydridin kanssa 0 °C:ssa tai asetanhydridin mahdollisesti hapon, kuten esim. jaa-etikkahapon lMsn&ollessa 80 - 820 °C:ssa kaavan IX mu-kaisiksi asetaateiksi.
20 Niiden alkalinen hydrolyysi alkalihydroksideilla tai -karbonaateilla metanolissa, etanolissa, vedessa tai naiden kaltaisessa valiaineessa johtaa kaavan III mukaisten yhdisteiden muodostumiseen, joissa X2 merkitsee hyd-roksia.
25 Kaavan III mukaisia yhdisteita, joissa X2 merkit see hydroksiryhmaa, R6 alkoksitahdetta, Ra (C1.6)-alkyylia tai (C7.10)-aralkyylia ja R8 vetya, voidaan valmistaa seu-raavan menetelman mukaisesti.
30 0 (X) H 3 J, (XI) (0) ' 35 1 . : (XI l ), X“0 1 . +2. : ( ΧΠ 1 > , X-1 10 90 426 R7 R7 R°(X^L R°Ck Jv.
Tj Yti 5 H3C/>r 2. NoOH HOH2CfSj^ o <XIV> (III)
10 Maltoli X reagoi esimerkiksi halogenidin RaX
kanssa hopeaoksidin lasnMollessa tai fluorialkyylitri-flaattien kanssa 3-alkoksi-pyran-4-oneiksi, joiden voi-daan antaa reagoida vesipitoisen ammoniakin kanssa kaavan XI mukaisiksi 2-metyyli-3-alkoksi-4-pyridoneiksi (J. Org.
15 Chem. 29, 776 (1964)).
Kaavan XI mukaiset yhdisteet muutetaan halogenoin-tiaineen, esimerkiksi P0Cl3:n, kanssa 2-metyyli-3-alkok-si-4-klooripyridiineiksi, joista alkoholin R7H kanssa emaksen lasnaollessa saadaan 4-alkoksijohdannaisia.
20 Edullinen on analogisten N-oksidien XIII reaktio alkoholaattien kanssa kaavan XIV mukaisiksi yhdisteiksi.
KSytettavSt substituoidut bentsyylialkoholit ja - fenolit on mainittu edelia.
Kaavan XI mukaisten yhdisteiden voidaan antaa rea- 25 goida hopeaoksidin lasna ollessa myfSs suoraan kaavan XV mukaisiksi yhdisteiksi.
z& — z&
30 H
xi xv
Kaavan III mukaisia yhdisteita voidaan myds saada siten, etta samalla tavalla maltolin X asemesta kaytetaan kaavan XVII mukaista isomeeria 5-hydroksi-2-metyyli-4- 35 pyranonia, jota valmistetaan esim. julkaisussa J. Chem.
Soc. 1956, 2558, selostetulla tavalla Kojic-haposta XVI.
11 90 4 26 Λτ—> /Γ —> —> hoh2c h3c r 5 xvi xvi i
Cl r7 ,^Λ^/OR0 /L/OR0 1 T -> ΓΎ -> m 10 H3C^N^ H3c
XVIII XIX
3,4-dialkoksi-2-pikolilnien ja 4,5-dialkoksi-2-pikoliinien valmistusmenetelmia on selostettu my5s EP-A-15 166 287:ss£ ja EP-A-208 452:ssa.
Kaavan I mukalsla uusilla yhdisteilia ja nliden suolollla on arvokkaita farmakologlsla ominaisuuksia.
Ne estSvSt selvSsti mahahapon erittymista ja sen lisaksi niilia osoittautuu olevan erinomainen mahaa ja 20 suolistoa suojaava vaikutus.
"Mahan ja suoliston suojauksella" tarkoitetaan tassa yhteydessa maha-suoli-seudun sairauksien, erityi-sesti maha-suoli-seudun tulehdussairauksien ja -vioittu-mlen ehkéisy- ja hoitoa (kuten eslm. mahahaavan, pohju-25 kaissuolihaavan, mahakatarrln, liikahapposuudesta tal laakkeista riippuvan mahan artymisen yhteydessa), joita volvat aiheuttaa eslmerkiksi mikro-organismit, bakteeri-myrkyt, laakeaineet (eslm. tulehduksenvastaiset aineet ja reumaiaakkeet), kemikaalit (esim. etanoli), mahahappo tal 30 stressitilanteet.
Johtuen erinomaisista ominaisuuksistaan kaavan I mukaiset substituoidut tienoimidatsolit ja niiden farma-kologisesti hyvaksyttavat suolat soveltuvat erinomaisesti kaytettaviksi ihmisten ja eiainten laakintaan, jolloin 35 niita kaytetaan erityisesti mahan ja suoliston sairauk sien ja sellaisten sairauksien, jotka johtuvat liian suu-reksi kohonneesta mahahapon erityksesta, hoitoon ja en-nalta ehkaisyyn.
12 90 4 26
Keksittiin, etta myOs Colon-HVK*-ATPase (vrt. Gustin, Goodman, J. Biol. Chem. 256 /1981/ 10651 - 10656) in vitro estyy huomattavasti yhdisteiden avulla, joita syntyy kasiteltaessa keksinnOn mukaisia kaavan I mukai-5 sia yhdisteita hapon kanssa (esim. natriumasetaatti/HCl-puskurin kanssa, jonka pH on noin 4 - 5,5). Sellaisia muuttumistuotteita voi muodostua myOs in vivo kaavan I mukaisten yhdisteiden kulkiessa maha-suoli-seudun lapi. Missa maarin nilta muodostuu, riippuu substituointimal-10 lista ja pH:sta.
Colon-H*/K*-ATPase'11a katsotaan olevan ratkaiseva vaiktuus suolen limakalvon elektrolyyttitasapainoon. Colon-H*/K*-ATPase-estajat, kuten edelld mainitut, voivat sen vuoksi vaikuttaa tahan tasapainoon ja soveltua hai-15 riintyneesta elektrolyyttitasapainosta aiheutuvien sai- rauksien hoitoon.
Kaavan I mukaisia yhdisteita tai niiden happo-muuttumistuotteita voidaan kayttaa ripulisairauksien hoi-don yhteydessa. Esimerkkeja sellaisista sairauksista ovat 20 tulehdukselliset suolisairaudet, kuten kolera, pikkula- vantauti, matkaripuli tai muut eritys-ripuli-muodot mutta myOskin haavainen paksusuolentulehdus, Morbus Crohn ja alueellinen suolitulehdus.
Laakeaineina keksinnOn mukaisia farmakologisesti 25 tehoavia yhdisteita (- vaikutusaineita) kaytetaan joko sellaisinaan, tai ensisijaisesti yhdistelmana sopivien farmaseuttisten apuaineiden kanssa tablettien, laakera-keiden, kapselien, perapuikkojen, emulsioiden, suspen-sioiden tai liuosten muodossa, jolloin vaikutusainepitoi-30 suus on ensisijaisesti vaiilia 0,1 - 96 %.
Mitka apuaineet haluttuihin laakeaineformulointei-hin ovat sopivia, ammattimies tietaa hyvin ammatillisen tietoutensa perusteella. Liuottimien, geelin muodosta-jien, perapuikkoperusaineisten, tablettien apuaineiden ja 35 muiden vaikutusainekantajien ohella voidaan kayttaa esi-merkiksi antioksidantteja, dispergointiaineita, emulgaat- 13 90 426 tore!ta, vaahtoutumisen estajia, makua parantavia ainei-ta, sMilytysaineita, liukenemista vSlittåvia aineita tai vflriaineita.
Vaikutusaineita voidaan antaa suun kautta tai pa-5 renteraalisesti, jolloin anto suun kautta on ensijainen tapa.
Ihmisten l&Skinnåssa yleensa on osoittautunut edulliseksi antaa vaikutusainetta tai vaikutusaineita suun kautta annettaessa paivaannoksena noin 0,1 -10 noin 20 mg kehon painoa kiloa kohden, mahdollisesti useamman, ensisijaisesti 1-4 yksittaisen osa-annoksen muodossa toivotun tuloksen saavuttamiseksi. Parenteraali-sen annon yhteydessa voidaan kayttaa samanlaisia tai (erityisesti annettaessa vaikutusaineita laskimonsisai-15 sesti) yleensa alhaisempia annoksia. Kulloinkin tarvitta-vien vaikutusaineiden optimiannostuksen ja antamistavan jokainen ammattimies voi paatelia helposti ammatillisen tietoutensa perusteella. Jos keksinndn mukaisia yhdistei-ta ja/tai niiden suoloja on tarkoitus kayttaa edelia mai-20 nittujen sairauksien hoitamiseen, farmaseuttiset valmis-teet voivat sisaitaa myOs yhta tai useampaa farmakologi-sesti aktiivista aineosaa toisista laakeaineryhmista, ku-ten antibiootteja, esimerkiksi Ofloxazin'ia, happoa sito-via aineita, esimerkiksi aluminiumhydroksidia, magnesium-25 aluminaattia, Sucralfat'ia, Bi-suoloja, rauhoittavia laakkeita, kuten bentsodiatsepiineja, esimerkiksi Diazepam' ia; kouristusiaakkeita, kuten esim. Bietamiveri'ia, Camylofin'ia; peristaltiikkaa hillitsevia aineita, kuten esim. Piperzeipin'ia, Telezepin'ia, Oxypfencyclimin'ia, 30 Phencarbamid'ia; paikallispuudutusaineita, kuten esim.
Tetracain'ia, prokaiinia; mahdollsisti myOs Gastrinanta-gonisteja, fermentteja, vitamiineja tai aminohappoja.
Suun kautta tapahtuvaa kayttOmuotoa vårten aktii-viset yhdisteet sekoitetaan siihen tarkoitukseen tavalli-35 sesti kaytettavien lisaaineiden kuten kantaja-aineiden, 14 90 426
stabilisaattorien tai inerttien laimentimien kanssa ja saatetaan tavallisin menetelmin sopiviin antomuotoihin, kuten tableteiski, ISSkerakeiksi, perapuikoiksi, vesi-, alkoholi- tai 51jysuspensioiksi tai vesi-, alkoholi- tai 5 51jyliuoksiksi. InertteinM kantajina voidaan kåyttåS
esim. arabikumia, magnesiumoksidia, magnesiumkarbonaattia, maitosokeria, glukoosia tai tarkkelysta, erityisesti maissitSrkkelystå. TSllSin valmistus voi tapahtua seka kuiva- etta kosteagranulaattimuodossa. OljymSisina 10 kantajina tai liuottimina tulevat kysymyskeen esimerkik-si kasvis- ja elSin51jyt, kuten auringonkukkaoljy tai kalanmaksa51jy.
Ihonalaista tai laskimonsisSista antoa vårten aktiiviset yhdisteet tai niiden fysiologisesti hyvSksyt-15 tSvat suolat saatetaan, haluttaessa siihen tarkoituk-seen tavallisesti kåytettåvien aineiden kuten liukene-mista vålittåvien aineiden, emulgaattorien tai muiden apuaineiden kanssa liuoksen, suspension tai emulsion muo-toon. Uusien aktiivsiten yhdisteiden ja vastaavien fy-20 siologisesti hyvSksyttSvien suolojen liuottimina tulevat esim. kysymykseen: vesi, fysiologiset keittosuolaliuok-set tai alkoholit, esim. etanoli, propanoli tai glyserii-ni, nSiden ohella my5s sokeriliuokset, kuten glukoosi-tai manniittiliuokset, tai my5s erilaisten mainittujen ·· 25 liuottimien seos.
..... Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on selventMS
keksinn5n mukaisia menetelmStapoja, rajoittamatta kek-sint5S tSssa esimerkkeinS mainittuja aineita koskevaksi.
Ilmoitettuja sulamis- ja hajaantumispisteitM ei 30 ole korjattu tai standardisoitu.
Esimerkki 1 4-kloori-2-pikoliini-N-oksidi 75 ml:aan asetyylikloridia lisStåan 0 °C:ssa an-noksittain 15,4 g (0,1 moolia) 4-nitro-2-pikoliini-N-35 oksidia. LSmmitettaessS huoneen lamp5tilaan muodostuu kirkas liuos, joka tiputetaan sekoittaen jSihin. I^CO^in 15 90426 lisaamisen jSlkeen uutetaan useaan kertaan dikloorime-taanilla ja etyyliasetaatilla. Kuiviin haihduttamisen jalkeen tuote puhistetaan kromatograafisesti silikagee-lilla. Saatu oljy kiteytyy paikoilleen ollessaan, np.
5 37 °C.
Esimerkki 2 4-(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)-2-pikoliini-N-oksidi 25 ml:aan (183 mmoolia) 4-trifluorimetyylibentsyy-10 lialkoholia lisMtMcln 25 °C:ssa ^-atmosfSarin suojaamana 11,2 g (100 moolia) kalium-tert.-butylaattia. Taman jalkeen siihen lisSttiin tiputtamalla 7,2 g (50 mmoolia) 4-kloori-2-pikoliini-N-oksidia, sitten lisatSSn 10 ml tert. butanolia, sekoitetaan tunnin ajan 35 °C:ssa ja 15 30 minuuttia 75 - 80 °C:ssa. Sitten lisatSSn vettå ja uutetaan kolme kertaa dikloorimetaanilla, kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja jSSnn5s kromatografioidaan sili-kageelillM dikloorimetaani/metanoliseoksella. Vastaavis-ta fraktioista saadaan tuotetta, np. 113 - 115 °C.
20 Esimerkki 3 4-(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)-2-hydroksi-metyylipyridiini 3,4 g (12 mmoolia) esimerkin 2 otsikon yhdistet-ta lammitetaSn 5 ml:ssa jSSetikkaa 80 °C:seen ja sekoit-!*·.. 25 tamalla tassa ISmpQtilassa lisStScin tiputtamalla 10 ml asetanhydridia. Sitten lSinmitetSSn 2 tuntia 110 -120 °C:ssa, annetaan jSMhtyS 80 °C:seen, lisatåSn 10 ml metanolia, lammitetaSn viela 15 minuuttia kiehuttaen ja - * haihdutetaan lopuksi kuiviin. jMannSs liuotetaan 10 ml:aan 30 metanolia ja tiputetaan 10 °C:ssa nopeasti 50 ml:aan 2-norm. NaOHrn metanoliliuosta. Liuos selkeytetSHn • · hiilella, haihdutetaan kuiviin, jaMnnSstå kasitellSSn 50 ml:n kanssa, uutetaan kolme kertaa 50 ml:11a di-kloorimetaania, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdu-35 tetaan kuiviin. Erilleen kiteytynytta jaSnnSstS hierre-taan petrolieetteri/di-isopropyylieetteriseoksen (1:1) 16 90 426 kanssa, tuote suodatetaan erilleen, pestaan pienellS maarMUM di-isopropyylieetteriS ja kuivataan vakuumissa, np. 96 - 98 °C.
Esimerkki 4 5 4-(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)-2-kloorimetyy- lipyridiini 2,2 g (7,8 mmoolia) esimerkin 3 otsikon yhdistetta liuotetaan 50 ml:aan vedetdnta dikloorimetaania ja -10 °C:ssa lisatSSn tiputtamalla liuos, jossa on 2 ml 10 tionyylikloridia 6 ml:ssa dikloorimetaania. LammitetSHn huoneen lSmpdtilaan, sekoitetaan viela 30 minuuttia, haih-dutetaan kuiviin. Kiteinen jaMnnds kiteytetaan di-iso-propyylieetterin kanssa ja kuivataan dljypumpun avulla, np. 133 - 135 °C.
15 Esimerkki 5 2-/4- (4-trifluorimetyylibentsyylioksi)-2-piko-lyylimerkapto7-lH-tieno/3,4-<j7in>idatsolidihydrokloridi
Seokseen, jossa on 1,35 g (4 mmoolia) esiemrkin 4 otsikon yhdistetta 50 mlrssa etanolia 25 °C:ssa, lisataMn 20 0,625 g (4 mmoolia) 2-merkaptotieno/J,4-d7imidatsolia ja sekoitetaan 1,5 tuntia 60 °C:ssa. Reaktioseos haihdute-taan kuiviin vakuumissa, jaanndsta kasiteltiin asetonin kanssa, suodatetaan erilleen, pestaan asetonilla ja kui-*·: vataan vakuumissa, np. 180 - 182 °C.
25 Esimerkki 6 2-/4-(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)-2-pikolyy-limerkapto7-lH-tieno/3,4-d7 imidatsoli 1,5 g (3,0 mmoolia) esimerkin 5 dihydrokloridia suspendoidaan jaillH jaahdyttaen ja typpiatmosfaarin suo-30 jaamana 25 ml:aan metanolia ja tiputtamalla lisataan 1,7 ml (noin 12 mmoolia) trietyyliamiinia, jolloin muo-dostuu kirkas liuos, joka selkeytetaan sen jalkeen ak-tiivihiilella ja haihdutetaan kuiviin. Kasittelemaila ve-: den kanssa jaannds kiteytyy, pestaan vedelia ja kuivataan 35 vakuumissa, np. 141 - 143 °C hajoten.
17 90426
Esimerkki 7 2-/4-(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)-2-piko-lyylisulfinyyli7-lH-tieno/3,4-d7imidatsoli
Seokseen, jossa on 1,0 g (2,37 mmoolia) esimerkin 6 5 otsikon yhdistetta kaksifaasiessa seoksessa, jossa on 200 ml dikloorimetaania ja 100 ml K^PO^/Na^HPO^-puskuri-vesiliuosta (pH = 7,5), lisataan tiputtamalla 0-5 °C:ssa sekoittaen liuos, jossa on 0,5 g (2,5 mmoolia, 85 %) m-klooriperbentsoehappoa 10 ml:ssa diklooriemtaania. Orgaa-10 ninen faasi erotetaan, ravistellaan perusteellisesti NaHCO^sn kyllastetyn vesiliuoksen kanssa, kuivataan MgSO^:lla, selkeytetaan aktiivihiilella ja haihdutetaan kuiviin. KiteistS kuiviinhaihdutusjaannosta kHsitellSSn etyyliasetaatin kanssa, suodatetaan ja peståan kaksi ker-15 taa pienella mSarSlia etyyliasetaattia. Variton kiteinen tuote kuivataan vakuumissa, np. 149 °C, hajoten.
Esimerkki 8 4-(2,4-difluorifenoksi)-2-pikoliini-N-oksidi
Seokseen, jossa on 4,6 g (35 mmoolia) 2,4-di-20 fluorifenolia 25 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja 4,9 g (35 mmoolia) hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia, liså-taSn 4,3 g (30 mmoolia) 4-kloori-2-pikoliini-N-oksidia ja lammitetaSn sekoittaen 3 tuntia 140 °C:ssa. JSShdyt-tamisen jaikeen reaktioseos kaadetaan 250 mltaan vetta, 25 uutetaan kolme kertaa dikloorimetaanilla, orgaaninen faasi kuivataan MgSO^:lla ja haihdutetaan kuiviin. JMan-' nds liuotetaan dikloorimetaaniin ja sita ravistellaan pe- rusteellisesti NaClrn kyllastetyn vesiliuoksen kanssa. Kuivauksen ja liuottimen poistamisen jaikeen kiteytetaan 30 di-isopropyylieetterilia ja pestaan etyyliasetaatilla.
: · varittQmia kiteita, np. 112 - 124 °C.
Seuraavia esimerkkeja 9-72 valmistettiin esi-merkkien 1-8 samoin kuin esitettyjen synteesikaaviodien mukaisesti.
18 90 426 R9 R10 „6 0-[chJ,-Q-R" R1/3^R12
5 H3cV
o
Esim.
nro_y R6 R9 R10 R11 R12 R13 Np. [°c1 9 1HHHFHH 155-157 10 10 1 Η H CF3 H CF3 H 162-164 11 1HFHFHH 145-148 12 1HHFHFH * 15 13 1HHFFHH 170-172 14 1 Η Η H Cl Η H 153-155 15 1 Η H Cl H Cl H 163-165 20 16 1 OCH3 Η H F Η H 78-80 17 1 OCH3 Η H CF3 Η H 146-148 - . 18 1 OCH3 H CF3 H CF3 H 164-167 25 19 1 OCH3 H F F Η H * 20 0 Η H CF3 Η Η Η δΐjyS * * Annettu reagoida edelleen, puhdistamatta 19 90426 r9 r10 r6 °-fcH2v£5-R” DO r,h,s hoh2c ^
Esim.
nro_y R6 R9 R10 R11 R12 R13 Np. f°c1 21 1HHHFHH 74-76 10 22 1 Η H CF3 H CF3 H 113-115 23 1HFHFHH 56-60 24 1HHFHFH oljya * 15 25 1HHFFHH BljyS * 26 1 Η Η H Cl Η Η 79-82 27 1 Η H Cl H Cl H 114-115 20 28 1 OCH3 Η H F Η H 106-107 29 1 0CH3 Η H CF3 Η H 100-101 30 1 0CH3 H CF3 H CF3 H 88-90 25 31 1 OCH3 H F F Η H 93-95 32 0 Η H CF3 Η Η H oljya * 33 _0 H F H F Η H_62-64 30 * annettu reagoida edelleen 20 90426
r9 RlO
„6 R1^r12 . hc, CI H2 c
Esim.
nro_y R6 R9 R10 R11 R12 R13 Np. f°Cl 34 1HHHFHH 142-143 10 35 1 Η H CF3 H CF3 H 167-169 36 1HFHFHH 143-144 37 1HHFHFH hydroskoop- pinen 15 38 1HHFFHH 136-138 39 1 Η Η H Cl Η H 154-156 40 1 Η H Cl H Cl H 159-160 20 41 1 OCH3 Η H F Η H 133-135 42 1 OCH3 Η H CF3 Η H .155-156 . . 43 1 OCH3 H CF3 H CF3 H 151-152 25 44 1 OCH3 H F F Η H hydroskoop- pinen 45 0 Η H CF3 Η Η H hartsi * 46 _0 H_F_H_F_H_H_97-100 30 * annettu reagoida edelleen 2i 90 426 R9 r10 r6 o-CchJ.-Q-.h
CfC R1^ R12 cd— ^
H
Esim.
nro_y R6 R9 R10 R11 R12 R13 Np. f°c1 10 47 1HHHFHH 141 48 1 Η H CF3 H CF3 H 187 49 1HFHFHH 160-161 15 50 1HHFHFH 142-143 51 1HHFFHH 143-145 52 1 Η Η H Cl Η H 158-159 20 53 1 Η H Cl H Cl H 178-179 54 1 OCH3 Η H F Η H 147-149 55 1 OCH3 Η H CF3 Η H 138-139 25 56 1 OCH3 H CF3 H CF3 H 135-137 57 1 OCH3 H F F Η H 150 58 0 Η H CF3 Η Η H 154-155 30 _59_0 H F H F Η H 129-131 22 90426
_r1 O
p6 ___ Υη R13 R12 5 s(^T^S0-CH2^Kr i
H
Esim. Np.rc] nro__y r6 R9 rIO r11 r!2 r!3 hajoten 1Q 60 1HHHFHH 145 61 1 Η H CF3 H CF3 H 135-136 62 1HFHFHH 117-118 63 1HHFHFH 159-161 64 1HHFFHH 151 15 65 1 Η Η H Cl Η H 144-145 66 1 Η H Cl H Cl H 102-104 67 1 0CH3 Η H F Η H 119-121 68 1 OCH3 Η H CF3 Η H 148-149 69 1 OCH3 H CF3 H CF3 H 157-158 20 70 1 0CH3 H F F Η H 120 71 0 Η H CF3 Η Η H 119-121 72 OHFHFHH 122-124 25 MikSli nimenomaan toisin ei ole selostettu, seu- :·: raavia esimerkkejS saadaan esimerkkien 2-8 mukaisesti: . :': Esimerkki 7 3 ’;"; 4-(4 — fluorifenoksi)-2-pikoliini-N-oksidi 6,2 g (55 mmoolia) 4-fluorifenolia liuotetaan 30 75 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja lisStSSn 20,7 g .. . (150 mmoolia) hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia.
TShSn suspensioon lisåtSån 7,7 g (50 mmoolia) 4-nitro-2-pikoliini-N-oksidia ja låmmitetScLn 3 tuntia 80 °C:ssa.
: TSmån jSlkeen lisStSSn vielS 7 g (50 mmoolia) kalium- : 35 karbonaattia ja sekoitetaan tunnin ajan 100 °C:ssa. JSåh- dyttHmisen jålkeen Ν,Ν-dimetyyliasetamidi poistetaan va- 23 90 426 kuumissa, jåånnos liuotetaan veteen, uutetaan useaan kertaan dikloorimetaanilla, kuivataan MgSO^:lla, haihdu-tetaan kuiviin ja jåannos kiteytetSan di-isopropyyli-eetterillM, np. 122 - 124 °C.
5 Esimerkki 74 4- (4-fluorifenoksi)-2-hydroksimetyylipyridiini, np. 75 - 77 °C (di-isopropyylieetterista)
Esimerkki 75 4- (4-fluorifenoksi)-2-kloorimetyylipyridiinihydro-10 kloridin, SljymSisen raakatuotteen, annetaan reagoida edelleen esimerkissS 76.
Esimerkki 76 2-LA~ (4-fluorifenoksi) -2-pikolyylimerkapto7-14-tieno/3,4-d7 imidatsoli 15 1,60 (10 mmoolia) 2-merkaptotieno£3,4-d7imidatso- lia suspendoidaan 100 ml:aan metanolia ja lisStaan 7 ml 5,5 m natriummetylaattiliuosta. Syntyneeseen kirkkaaseen liuokseen tiputetaan huoneen IMmpStilassa liuos, jossa on 3,0 g (10 mmoolia) esimerkin 75 otsikon yhdistettS 20 20 mltssa metanolia ja lHmmitetaan tunnin ajan kiehut- tane. Liuos haihdutetaan kuiviin, jaanndkseen lisStaan vettS ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi kuivataan MgS04:lla, haihdutetaan kuiviin ja jMSnn6s ki-·: teytetSan dietyylieetterillS. Vaaleanruskea raakatuote ; ' - 25 kiteytetaan uudelleen etyyliasetaatti/aktiivihiili-seok- sesta, np. 157 - 159 °C.
; Esimerkki 77 2-/¾- (4-fluorifenoksi) -2-pikolyylisulf inyyli7~lH-tienoZ3,4-dJ imidatsoli, np. 146 °C ZJiajoten7 (etyyli-30 asetaatista) .. . Esimerkki 78 4-(4-kloorifenoksi)-2-pikoliini-N-oksidi, np. 81 -\ 83 °C (di-isopropyylieetteristS), valmistus esimerkin :.: 73 mukainen.
24 90 426
Esimerkki 79 4-(4-kloorifenoksi)-2-hydroksimetyylipyridiini, np. 64 - 65 °C (di-isopropyylieetterista)
Esimerkki 80 5 4-(4-kloorifenoksi)-2-kloorimetyylipyridiini- hydrokloridi, np. 156 - 157 °C (etyyliasetaatista)
Esimerkki 81 2-Γ4-( 4-kloorifenoksi)-2-pikolyylimerkapto7-lH-tieno/3,4~47iniidatsoli, np. 150 - 151 °C (hajoten) 10 (etyyliasetaatti/dietyylieetteriseoksesta).
Esimerkki 82 2-/4-(4-kloorifenoksi)-2-pikolyylisulfinyyli7-lH-tieno/3,4-d7imidatsoli, np. 140 - 141 °C /hajoterf? (etyyliasetaatista) 15 Esimerkki 83 4-(3,5-bistrifluorimetyylifenoksi)-2-pikoliini-N- oksidi a) 3,45 g:aan (15 mmoolia) 3,5-bistrifluori-metyylifenolia, joka on liuotettuna 10 ml:aan tert. buta-20 nolia, lisatSSn 20 °C:ssa voimakkaasti sekoittaen ja typpiatmosfaHrin suojaamana annoksittain 1,84 g (16,5 mmoolia) kalium-tert.-butylaattia. Sen jalkeen tert.-. . butanoli tislataan pois, jSSnnds liuotetaan 10 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja 20 °C:ssa lisStaån tiputta-25 malla 1,655 g (15 mmolia) 4-fluori-2-pikoliinia 2 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia. Sitten ISmmitetaan 4 tuntia .: ! 135 - 140 °C:ssa, reaktioseokseen lisataan vetta, uute- - taan dikloorimetaanilla. OljymSinen raakatuote kromato- :: grafioidaan silikageelillS etyyliasetaatti/tolueeni- 30 seoksella (5:1). (R^ = 0,4).
·.·. b) 4,3 g (13,3 mmoolia) esimerkin 83 a) tuotet- ta, joka on dikloorimetaanissa 20 °C:ssa, hapetetaan sekoittaen 2,7 grammalla (13,3 mmoolia) 85-prosenttista .· · m-klooriperbentsoehappoa. Orgaanista faasia ravistel- 35 laan perusteellisesti 2 tuntia kyllSstetyn NaHC03:n vesiliuoksen kanssa, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin; 25 90426
SljyistS tuotetta, (etyyliasetaatti/metanoli = 8:1) = 0,08.
Esimerkki 84 4-(3,4-dikloorifenoksi)-2-pikoliini-N-oksidi, np.
5 125 - 127 °C (petrolieetterista), valmistus esimerkin 73 mukainen.
Esimerkki 85 4-(3,4-dikloorifenoksi)-2-hydroksimetyylipyridii-ni, np. 103 - 105 °C (di-isopropyylieetterista) 10 Esimerkki 86 4-(3,4-dikloorifenoksi)-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridi, np. 173 - 175 °C (di-isopropyylieetteristS)
Esimerkki 87 2-Z.4- (3,4-dikloorifenoksi) -2-pikolyylimerkaptq7-15 lH-tienoZ^,4-d7imidatsoli, np. 161 - 163 °C (etyyli-asetaatista)
Esimerkki 88 2-£4-(3,4-dikloorifenoksi)-2-pikolyylisulfinyyli/-lH-tieno/]3,4-d7imidatsoli, np. 116 °C (hajoten; tolueenis-20 ta).
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavia yhdis-teitS, joiden kaava on: '. : R 9 R1 0 :··.· 25 R"
VsO-CHs^ Τ<Γ 30 y = 1:
Ri_r2_r3 r6 r8 r9 R10 rH R12 R13
Η Η Η Η H F F F F F
Η Η Η Η Η Η N02 H HH
' 35 Η H HH H Cl H CF3 Η H
Η Η Η Η Η Η H CN Η H
Η Η Η Η Η H Cl Cl HH
y = i; 26 90 426 R1 __R3 R6 R8 R9 R10 R11 R12 R13
Η Η H CH3 Η Η H CF3 Η H
5 Η Η H CH3 Η Η H Cl Η H
Η Η H CH3 Η H Cl H Cl H
Η Η H CH3 Η Η H F HH
Η Η H CH3 Η Η Cl Cl HH
Η Η Η H CH3 Η H CF3 Η H
Η Η Η H CH3 H Cl H Cl H
10 Η Η Η H CH3 Η H F Η H
Η Η Η H CH3 Η H Cl HH
ch3 ch3 H H H H h cf3 H H
ch3 ch3 h h h h h f η H
CH3 CH3 Η Η η η H Cl Η H
15 CH3 CH3 Η Η Η H Cl H Cl H
CH3 CH3 η η Η H Cl Cl HH
CH3 ch3 h ch3 η η h cf3 h h
CH3 CH3 η CH3 η η H F HH
CH3 CH3 H CH3 Η H Cl Cl HH
20 H H CH2OAc Η Η Η H CF3 Η H
Η H (CH3)CH0Ac Η Η Η H CF3 Η H
Η H CH20Ac Η Η Η H F HH
Μ H CH2OAc CH3 Η Η H F HH
' I Η H CH20Ac Η Η Η H Cl HH
‘ Η H CH2OCOOEt Η Η H Cl Cl HH
"25 H H CH2OCOOEt Η Η Η H CF3 Η H
Η H CH2OCOOEt Η Η Η H F HH
och2cf3 h hhhhhcf3hh W och2cf3 h hhhhhfhh
- 0CH2CF3 η HH Η Η H Cl HH
30 0CH2CF3 h HH Η H Cl Cl HH
och2cf3 H h ch3 H H h cf3 H H
OCH2CF3 H HCHjHHHF HH
0CH2CF3 η H CH3 Η Η H Cl HH
och2cf3 och2cf3 η η η η η cf3 h h
, ·. 0CH2CF3 0CH2CF3 HHHHHF HH
35 OCH2CF3 0CH2CF3 HH Η Η H Cl HH
y = 1; 27 90 426 R1_R^_R3 R6 R8 R9 R10 R11 R12 R13 och2cf2cf3 h h ch3 h h h cf3 h h
5 OCH2CF2CF3 H HCH3HHHF HH
OCH2CF2CF3 Η H CH3 η η H Cl HH
och2cf2cf3 och2cf2cf3 η η η η η cf3 h h
0CH2CF2CF3 OCH3 HHHHHF HH
OCH2CF2CF3 OCH3 η η η η Cl Cl HH
10
OCH2CF3 0CH3 η Η Η H Cl Cl HH
och2cf3 och3 h h h h h cf3 η η ocf2cf2h h hhhhhcf3hh
0CF2CF2H H HHHHHF HH
OCFoCFoH H HH Η Η H Cl HH
15 Z 2
ocf2cf2h H H ch3 H H H cf3 H H
0CF2CF2F Η H CH3 Η Η H Cl HH
0CF2CF2F H HCH3HHHF HH
Η H CH20C0Ph Η Η Η H CF3 Η H
20 Η H CH20C00Bz Η Η Η H CF3 Η H
Η H CH20C00Bz Η Η Η H F HH
Η H CH20Ac CH3 Η Η H CF3 Η H
28 9 0 426 y = 0: R1__R3 R6 R8 R9 R10 R11 R12 R13
Η H HHHFFF F F
5 Η H HCH3HFFF F F
Η Η H CH3 CH3 F F F F F
Η Η Η H CH3 F F F F F
ch3 ch3 HHHFFF f f ch3 ch3 h ch3 h f f f f f ch3 ch3 h ch3 ch3 f f f f f 10 CH3 CH3 η Η η H CF3 H HH CH3 ch3 h ch3 h h cf3 η h h
CH3 CH3 η H CH3 H CF3 H HH
Η H HCH3HFHF HH
Η H HHCH3FHFHH
Η Η Η Η Η H CF3 H CF3 H
15 Η Η H CH3 Η H CF3 H CF3 H
ch3 ch3 h H H h cf3 h cf3 H
Η Η H 0CH3 Η Η CF3 Η HH
CH3 CH3 H OCH3 Η H CF3 H HH
Η Η Η H 0CH3 H CF3 H HH
CH3 CH3 H OCH3 H F H F HH
H HH 0CH3 Η H CF3 H CF3 H
Η Η H OCH3 H F H F HH
Η Η Η Η H Cl H Cl Cl H
Η Η H CH3 H Cl H Cl Cl H
Η Η Η H CH3 Cl H Cl Cl H
H HH OCH3 H Cl H Cl Cl H
ch3 ch3 H H H Cl H Cl Cl H
" 25 Η H HHHFHF FH
‘ ! Η H HH Η H Cl H C1H
V: Η Η H OCH3 Η H Cl H Cl H
CH3 CH3 Η Η Η H Cl H Cl H
y = 0: 29 90426 R1_R^_R3 R6 R8 R9 R10 R11 R12 R13
Η Η Η H OCH2CF3 Η H F Η H
5 Η H HH OCH2CF3 H F H F H
Η Η Η H OCH2CF3 H CF3 H HH
Η Η Η H OCH2CF3 F H F HH
Η Η Η H OCF2CF2H F H F HH
Η Η Η H OCF2CF2H H CF3 H HH
Η Η H OCH3 Η Η H F HH
10 CH3 CH3 H OCH3 Η Η H F HH
Η Η H OCHF2 Η Η H F HH
Η H HHHHHCF3HH
Η Η H CH3 Η H CF3 H CF3 H
ch3 ch3 h ch3 H h cf3 h cf3 H
ch3 ch3 h h h h h cf3 h h 15
Η Η H OCH3 Η Η H F HH
CH3 CH3 Η Η Η Η H F HH
CH3 CH3 Η Η Η H Cl Cl Η H
Η Η H CH3 Η H Cl Cl HH
ch3 ch3 H H H H H Cl H H
20 Η Η H CH3 Η Η H Cl Η H
Η H HCH3HHHF HH
Η Η H CH3 Η Η H CF3 Η H
ch3 ch3 H H H H H cf3 H H
Claims (6)
1. Menetelmå kaavan I mukaisten terapeuttisesti k&yttttkelpoisten substituoitujen tienoimidatsolijohdan-5 naisten ja niiden fysiologisesti hyvaksyttavien suolojen valmistamiseksi, Λλ i RYY8 (i) w— Η H jossa T merkitsee ryhmaa -S-, -SO- tai -S02-,
15 R6 ja R8 ovat samanlalsla tai erilaisia ja merkit- sevat vetya, (Cj.^-alkoksia tai ryhmaa C CH2— ] (2f+l-g) t R7 merkitsee substituoitua (C6_12)-aryylioksitah-detta tai (C7_n)-aralkyylioksitahdetta, jossa on 1, 2, 3, 20 4 tai 5 samanlaista tai erilaista substituenttia sarjasta halogeeni, trifluorimetyyli ja (C1.6)-alkoksi, £ = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8, g = 0 tai 1 - (2f+l), h = 3, 4, 5 tai 6, 25 i = 1, 2, 3 tai 4, n = 3 tai 4, ja x = 0, 1, 2 tai 3, tunnettu siita, etta a) kaavan II mukaisten yhdisteiden 30 <2>—
35. H 31 9 Π ‘12 6 jossa X1 merkitsee i) poistuvaa ryhmaa tai ii) ryhmaa -SH, -S‘M+ tai S02*M% annetaan reagoida kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa 5 , r7 ? rVvrB (III) X—0-kJ H 10 jossa R6, R7 ja R8 ovat edelia maariteltyja ja X2 edelia mainitussa tapauksessa i) merkitsee ryhmaa -SH, -S'M* tai -S02'M* ja edelia mainitussa tapauksessa 15 ii) ensisijaisesti poistuvaa ryhmaa tai ryhmaa OH, tai b) kaavan IV mukaisten yhdisteiden H 20 ------- (IV) --- nh2 H annetaan reagoida kaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa 25 R7 H \-s— i—U / i ^ R— 0 H 30 jossa R6, R7 ja R8 ovat edelia maariteltyja ja R merkitsee esterOivaa ryhmaa, 35 i. kaavan I mukaisissa yhdisteissa mahdollisesti iasnSoleva(t) -S-ryhma(t) hapetetaan haluttaessa -SO- tai -S02-ryhmaksi (ryhmiksi), 32 9 Π λ 2 6 ii. kaavan I mukaisissa yhdisteissa mahdollises-ti lSsnaoleva(t) -SO-ryhma(t) hapetetaan haluttaessa -S02-ryhmaksi (ryhmiksi), iii. kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan halut-5 taessa fysiologisesti hyvaksyttaviksi suoloikseen, jol- loin reaktion i. - ii. voidaan myOs suorittaa painvastai-sessa jarjestyksessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan kaavan I mu- 10 kainen yhdiste tai sen fysiologisesti hyvSksyttåva suola, jossa T merkitsee -SO-ryhmaa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen fysiologisesti hyvaksyttava suola, 15 jossa R7 merkitsee substituoitua fenyylialkyylioksitah-detta, jonka kaava on r9_,R10
20 R^r12 jossa R9, R10, R11, R12 ja R13 ovat samanlaisia tai erilai-sia ja merkitsevat vetya, halogeenia, trifluorimetyylia tai (C1.6)-alkoksia, ja y = 0, 1, 2, 3 tai 4, ensisijai- 25 sesti O tai 1.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen fysiologisesti hyvaksyttava suola, jossa
30 R6 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkit sevat vetya, ()-alkoksia tai fluorialkoksitahdetta, jonka kaava on -0-[CH2-]xCfH(2f+1_g) Fg, R7 merkitsee yhden tai useamman substituentin omaavaa bentsyylioksi- tai fenoksitahdetta,
35 R9, R10, Rn, R12 ja R13 ovat samanlaisia tai erilai sia ja merkitsevat vetyå, fluoria, klooria, bromia tai 33 9 η 4 ? 6 trifluorimetyylia, ja muut tahteet ovat patenttivaatimuk-sessa 1 maariteltyja.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukalnen mene-telma, tunnettu sllta, etta valmistetaan kaavan I 5 mukalnen yhdiste tal sen fysiologisesti hyvaksyttava suo-la, jossa R6 ja R® ovat samanlaisia tal erilaisia ja merkit-sevat vetya tal (C^J-alkoksia, R7 merkitsee yhden tai useamman substituentin 10 omaavaa bentsyylioksi- tai fenoksitahdetta, R9, R10, R11, R12 ja R13 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevat vetya, fluoria, klooria tai trifluori-metyylia ja muut tahteet ovat patenttivaatimuksessa 1 maariteltyja.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen mene- telma, tunnettu siita, etta valmistetaan 2-[4-(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)-2-pikolyy-lisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[3-metoksi-4-(4-trifluorimetyylibentsyylioksi)-20 2-pikolyylisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[3-metoksi-4-(4-fluoribentsyylioksi)-2-pikolyy-lisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[4-(3,5-bistrifluorimetyylibentsyylioksi)-2-pi-kolyylisulfinyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 25 2-[4-(2,4-difluorifenoksi)-2-pikolyylisulfinyyli]- lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[4-(3-trifluorimetyylifenoksi)-2-pikolyylisulfi-nyyli]-lH-tieno[3,4-d]imidatsoli, 2-[4-(4-fluorifenoksi)-2-pikolyylisulfinyyli]-1H-30 tieno[3,4-d]imidatsoli, 2—[4—(4-kloorifenoksi)-2-pikolyylisulfinyyli]-1H-tieno[3,4-d]imidatsoli tai niiden fysiologisesti hyvaksyttavia suoloja. 34 9 Ο Λ ? 6
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3738520 | 1987-11-13 | ||
| DE3738520 | 1987-11-13 | ||
| DE3819084 | 1988-06-04 | ||
| DE3819084 | 1988-06-04 | ||
| DE3828158 | 1988-08-19 | ||
| DE3828158 | 1988-08-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885172A0 FI885172A0 (fi) | 1988-11-10 |
| FI885172A FI885172A (fi) | 1989-05-14 |
| FI90426B FI90426B (fi) | 1993-10-29 |
| FI90426C true FI90426C (fi) | 1994-02-10 |
Family
ID=27196772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885172A FI90426C (fi) | 1987-11-13 | 1988-11-10 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen tienoimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5114955A (fi) |
| EP (1) | EP0321385B1 (fi) |
| JP (1) | JPH01160984A (fi) |
| KR (1) | KR890008146A (fi) |
| CN (1) | CN1029314C (fi) |
| AT (1) | ATE110078T1 (fi) |
| AU (1) | AU607279B2 (fi) |
| DE (1) | DE3851133D1 (fi) |
| DK (1) | DK166415B1 (fi) |
| ES (1) | ES2060672T3 (fi) |
| FI (1) | FI90426C (fi) |
| HU (1) | HU202238B (fi) |
| IE (1) | IE64073B1 (fi) |
| IL (1) | IL88349A (fi) |
| MA (1) | MA21434A1 (fi) |
| NO (1) | NO167981C (fi) |
| NZ (1) | NZ226928A (fi) |
| PH (1) | PH26365A (fi) |
| PT (1) | PT88976B (fi) |
| TN (1) | TNSN88123A1 (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6852739B1 (en) * | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| CA2493618A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1234058A (fi) * | 1968-10-21 | 1971-06-03 | ||
| GB8417171D0 (en) * | 1984-07-05 | 1984-08-08 | Beecham Group Plc | Compounds |
| FI861772A (fi) * | 1985-05-07 | 1986-11-08 | Chemie Linz Ag | Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning. |
| DE3777855D1 (de) * | 1986-02-20 | 1992-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer. |
| WO1987005296A1 (en) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Pfizer Inc. | 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents |
| AU622866B2 (en) * | 1987-07-21 | 1992-04-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use as gastric acid secretion inhibitors |
-
1988
- 1988-11-04 EP EP88710043A patent/EP0321385B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 AT AT88710043T patent/ATE110078T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 ES ES88710043T patent/ES2060672T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 DE DE3851133T patent/DE3851133D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-10 IL IL88349A patent/IL88349A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-10 FI FI885172A patent/FI90426C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-10 US US07/269,285 patent/US5114955A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-10 PT PT88976A patent/PT88976B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 HU HU885792A patent/HU202238B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 AU AU25034/88A patent/AU607279B2/en not_active Ceased
- 1988-11-11 KR KR1019880014810A patent/KR890008146A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-11-11 NO NO885040A patent/NO167981C/no unknown
- 1988-11-11 MA MA21676A patent/MA21434A1/fr unknown
- 1988-11-11 JP JP63284094A patent/JPH01160984A/ja active Pending
- 1988-11-11 DK DK631188A patent/DK166415B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 PH PH37806A patent/PH26365A/en unknown
- 1988-11-11 NZ NZ226928A patent/NZ226928A/xx unknown
- 1988-11-11 IE IE339288A patent/IE64073B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-12 CN CN88107814A patent/CN1029314C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-14 TN TNTNSN88123A patent/TNSN88123A1/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0321385A3 (en) | 1990-06-06 |
| CN1029314C (zh) | 1995-07-12 |
| NO885040D0 (no) | 1988-11-11 |
| PH26365A (en) | 1992-06-01 |
| IL88349A (en) | 1993-03-15 |
| ES2060672T3 (es) | 1994-12-01 |
| DK166415B1 (da) | 1993-05-17 |
| PT88976A (pt) | 1988-12-01 |
| IL88349A0 (en) | 1989-06-30 |
| EP0321385B1 (de) | 1994-08-17 |
| AU607279B2 (en) | 1991-02-28 |
| KR890008146A (ko) | 1989-07-10 |
| TNSN88123A1 (fr) | 1990-07-10 |
| US5114955A (en) | 1992-05-19 |
| HUT50828A (en) | 1990-03-28 |
| DE3851133D1 (de) | 1994-09-22 |
| PT88976B (pt) | 1993-01-29 |
| NO167981B (no) | 1991-09-23 |
| DK631188A (da) | 1989-05-14 |
| FI885172A0 (fi) | 1988-11-10 |
| HU202238B (en) | 1991-02-28 |
| JPH01160984A (ja) | 1989-06-23 |
| NO167981C (no) | 1992-01-02 |
| ATE110078T1 (de) | 1994-09-15 |
| MA21434A1 (fr) | 1989-07-01 |
| EP0321385A2 (de) | 1989-06-21 |
| IE64073B1 (en) | 1995-07-12 |
| FI90426B (fi) | 1993-10-29 |
| CN1033052A (zh) | 1989-05-24 |
| DK631188D0 (da) | 1988-11-11 |
| AU2503488A (en) | 1989-05-18 |
| NO885040L (no) | 1989-05-16 |
| FI885172A (fi) | 1989-05-14 |
| NZ226928A (en) | 1991-08-27 |
| IE883392L (en) | 1989-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0259174B1 (en) | Derivatives of 4-aminoquinoline and their use as medicaments | |
| RU2049779C1 (ru) | Производные 4-аминофенола или их n-алкильные или солевые производные, проявляющие противовоспалительную активность | |
| DK171967B1 (da) | Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse | |
| JPH02191281A (ja) | 新規チエノ―トリアゾロ―１，４―ジアゼピノ―２―カルボン酸 | |
| HU197330B (en) | Process for preparing thienoimidazole derivatives and pharmaceuticals comprising the same | |
| FI68827C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande 2-fenyl- eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 och5h)-oni-foereningar | |
| IE840655L (en) | 1,3-thiazolidine derivatives | |
| CZ219895A3 (en) | The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments | |
| FI77227B (fi) | Foerfarande foer framstaellning farmakologiskt aktiva 1-metyl-5-p-toluoylpyrrol-2-aettiksyra amider. | |
| HU208814B (en) | Process for producing new substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4717725A (en) | Ophthalmic wound healing with aldose reductase inhibitors | |
| FI90426C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen tienoimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| HU200335B (en) | Process for producing substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPS61215388A (ja) | 置換ベンズイミダゾール誘導体 | |
| FI73677B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3-metylflavon-8-karboxylsyraestrar. | |
| US3904647A (en) | Thioxanthone carboxylic acids and derivatives | |
| EP0472116B1 (en) | Thienopyridine Derivatives, their production and use | |
| KR940005020B1 (ko) | 톨루이딘 유도체의 제조방법 | |
| JPH0337554B2 (fi) | ||
| EP0538477B1 (en) | Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient | |
| FI89602C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade tienoimidazolderivat | |
| KR970002641B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산의 유도체 | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| KR100254106B1 (ko) | 4-퀴놀리논 유도체 또는 그의 염 | |
| FI63569B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 6,11-dihydro-11-oxodibenz(b,e)oxepinalkylkarboxylsyror och deas estrar |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |