DK166415B1 - Substituerede thienoimidazol-derivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet - Google Patents

Substituerede thienoimidazol-derivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet Download PDF

Info

Publication number
DK166415B1
DK166415B1 DK631188A DK631188A DK166415B1 DK 166415 B1 DK166415 B1 DK 166415B1 DK 631188 A DK631188 A DK 631188A DK 631188 A DK631188 A DK 631188A DK 166415 B1 DK166415 B1 DK 166415B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
group
different
imidazole
Prior art date
Application number
DK631188A
Other languages
English (en)
Other versions
DK631188D0 (da
DK631188A (da
Inventor
Hans-Jochen Lang
Klaus Weidmann
Karl-Heinz Scheunemann
Hildegard Nimmesgern
Robert Rippel
Andreas W Herling
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK631188D0 publication Critical patent/DK631188D0/da
Publication of DK631188A publication Critical patent/DK631188A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK166415B1 publication Critical patent/DK166415B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i DK 166415 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte substituerede thieno-imidazolderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og et farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet. De 5 her omhandlede derivater har mavesyresekretionshæmmende virkning.
Thienoimidazol-derivater med mavesyresekretionshæmmende virkning kendes fra EP-A1-234.485, EP-A2-201.094 og EP-A—237.248, jfr. nærmere herom i det følgende.
10 De hidtil ukendte thienoimidazol-derivater ifølge
opfindelsen er ejendommelige ved, at de har formlen I
R4 RVYRB --T—c—UnJ
15 ^7 R5 (I)
H
i hvilken R1 _
Abetyder ' b> ^ eller C,^l 20 R T betyder -S-, -SO- eller -S02-, R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller C^g-alkyl, R4 og R5 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller 25 Cj.3-alkyl, R6 og R8 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, -12-alkyl eller C^_^2“alkoxy R7 betyder en substitueret C5_i2“aryl°xy9ruPPe eller 07_χχ--aralkyloxygruppe, der bærer 1, 2, 3, 4 eller 5 ens eller 30 forskellige substituenter, der er valgt blandt halogen, trifluormethyl og C^g-alkyl, eller er fysiologisk acceptable salte deraf.
lH-Thieno[3,4-b]imidazol-derivater med formlen I, hvori A er som defineret ovenfor under b), er foretrukne. T 35 betyder fortrinsvis en -SO-gruppe.
R7 betyder fortrinsvis en substitueret phenylalkoxy- 2 DK 166415 B1 gruppe med formlen R9_.R10 5 ' R^R12 hvori R9, R10, R11/ R12 og R13 er ens eller forskellige og 10 betyder hydrogen, halogen, trifluormethyl eller c^-g-alkyl, y = O, 1, 2, 3 eller 4, fortrinsvis o eller l, idet mindst én af substituenterne er forskellig fra hydrogen.
Særligt foretrukne er forbindelser med formlen I, hvori 15 A fortrinsvis er defineret som ovenfor under b), T fortrinsvis betyder en -SO-gruppe, R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller Cl-S-aiky1, R4 og R5 betyder hydrogen, 20 R6 og R8 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, C^_ ~3-alkyl eller C^.g-alkoxy, og R7 betyder en én eller flere gange substitueret benzyloxy-eller phenoxygruppe, hvori substituenterne er ens eller forskellige og betyder 25 fluor, chlor, brom eller trifluormethyl, og de øvrige grupper er som ovenfor defineret, især dog forbindelser med formlen I, hvori A fortrinsvis er defineret som ovenfor under b), T fortrinsvis betyder en -SO-gruppe, 30 R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller ci-3-alkyl, R4 og R5 betyder hydrogen, R6 og R8 er ens eller forskellige og betyder hydrogen,
Ci_3-alkyl eller Cx-^-alkoxy, 35 R7 betyder en én eller flere gange substitueret benzyloxy-eller phenoxygruppe, 3 DK 166415 B1 hvori substituenterne er ens eller forskellige og betyder fluor, chlor eller trifluormethyl, og de øvrige grupper er som ovenfor defineret.
Af særlig betydning er: 5 2 - [ 4- (4-tr ifluormethylbenzyloxy) -2-picolyl-sulfinyl]-lH- thieno[3,4-d]imidazol og 2— [3-methoxy—4—(4-trifluormethylbenzyloxy) -2-picolylsul-finyl]-lH-thieno[3,4-b]imidazol 10 2 - [ 3 -methoxy-4 - (4 - fluorben zy 1 oxy) - 2 -picolylsulf inyl ] -1H-thieno[3,4-d] imidazol 2“[4-(3,5-bistrifluormethylbenzyloxy) -2-picolylsulfinyl]-1H-15 thieno[3,4-d] imidazol 2 - [ 4 - (2,4 -di f luorphenoxy) -2 -picoly 1 sul f iny 1 ] - lH-thieno-[3,4-d)imidazol 20 2- [4- (3-trif luormethylphenoxy) -2-picolylsulfinyl)-lH-thi- eno[3,4-d]imidazol 2 - [4-(4-f luorphenoxy) -2-picolylsulfinyl]-lH-thieno[3,4-d]-imidazol og 25 2 - [ 4- (4 - ch 1 o r phenoxy) -2-picolylsulf inyl ] -ΙΗ-thieno [ 3,4-d] -imidazol.
Alkyl og de deraf afledte grupper alkoxy og aralkyl 30 kan være ligekædet eller forgrenet.
c6_12-aryl er f.eks. phenyl, naphthyl eller biphenyl-yl, fortrinsvis phenyl.
C7„ii-aralkyl er fortrinsvis benzyl eller phenethyl, fortrinsvis benzyl. Tilsvarende gælder for deraf afledte 35 grupper, såsom aralkyloxy.
4 DK 166415 B1 «»
Halogen betyder fluor, chlor, brom eller iod.
Eventuelt tilstedeværende chirale C- og S-atomer kan forekomme såvel i R- som også i S-konfigurationen. I sådanne tilfælde foreligger forbindelserne med formlen I i form af 5 en ren enantiomer eller som stereoisomerblanding (såsom en enantiomerblanding og diastereoisomerblanding).
I betragtning som salte kommer især alkalimetal- og jordalkalimetalsalte og salte med fysiologisk acceptable aminer.
10 Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til· fremstilling af forbindelserne med formlen I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at
a) en forbindelse med formlen II
15 Λ-x1 (id R2 i hvilken A er som ovenfor defineret, og X3 betyder (i) en 20 fraspaltelig gruppe eller
(ii) -SH, -S-M* eller -S02~M+, omsættes med en forbindelse med formlen III
R7 R4 *νγ*Β 25 χ£— C-(III) R4 hvilken R3, R4, R6, R7 og R8 er som ovenfor defineret, og 2 30 eller -S02“M·*· og i det ovenfor anførte tilfælde (ii) for 3 trinsvis en fraspaltelig gruppe eller OH, eller 4
b) en forbindelse med formlen IV
DK 166415 Bl 5 ___NHg " (IV) ^nn2 5
i hvilken A er som ovenfor defineret, omsættes med en forbindelse med formlen V
10 0 RVV8
-s-c-UnJ
R— 0^ rS
15 i hvilken R4, R5, R6, R7 og R8 er som ovenfor defineret, og R betyder en let fraspaltelig forestrende gruppe, hvorefter i. i en forbindelse med formlen I oxideres (en) eventuelt tilstedeværende -S-gruppe(r) om ønsket til (en) -so-eller -S02-gruppe(r), 20 ii. i en forbindelse med formlen I oxideres (en) eventuelt tilstedeværende -SO-gruppe(r) om ønsket til (en) -S02-gruppe(r), og/eller iii. en forbindelse med formlen I omdannes om ønsket til et fysiologisk acceptabelt salt deraf, 25 hvorved to eller flere af foranstaltningerne i.-iii. også kan udføres i en anden end den anførte rækkefølge.
M+ betyder kationer, såsom alkalimetal-, jordalkali-metal-, ammonium- eller alkylammoniumioner, især natriumeller kaliumioner.
30 Omsætter man ifølge den her foretrukne fremgangsmåde variant a) en forbindelse med formlen II med en forbindelse med formlen III, betyder X1 eller X2 en fraspaltelig gruppe, der kan erstattes nucleophilt, såsom Cl, Br, J, -0-S02-CH3, -0-S02-CF3 eller -0-S02-(C6H4-pCH3).
35 Omsætningen af en forbindelse med formlen II med en forbindelse med formlen III eller salte heraf udføres i et 6 DK 166415 B1 indifferent opløsningsmiddel, såsom vand, methylenchlorid, methanol, ethanol, acetone, ethylacetat, toluen, tetrahydro-furan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller blandinger af disse opløsningsmidler, hensigtsmæssigt i nær-5 værelse af en uorganisk eller organisk base, såsom natriumeller kaliumhydroxid, -carbonat, -alkoxid, -hydrid, -amid, ammoniak, triethylamin, tributylamin eller pyridin ved -20 til +150°C, fortrinsvis ved 0-80°C.
Forbindelserne med formlen II er kendte forbindelser 10 (jvf. f.eks. Gronowitz, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", bind 44, "Thiophene and its Derivatives", del 1-3,
New York 1985-6) eller kan fremstilles analogt med kendte fremgangsmåder, f.eks. ved ringslutning af tilsvarende substituerede 2,3-, 3,4- eller 4,5- diaminothiophener med den 15 ovenfor definerede formel IV med tilsvarende svovlforbindelser, såsom carbondisulfid (jvf. f.eks. DE-A-3.132.167).
De hertil nødvendige 2,3-, 3,4- eller 4,5-diamino- thiophener er enten kendte fra litteraturen eller kan fremstilles analogt med kendte fremgangsmåder. De opnås f.eks.
20 ved reduktion af tilsvarende substituerede aminonitrothio-phener.
I de ved fremgangsmådevariant b) anvendte estere med formlen V betyder R en forestrende gruppe, fortrinsvis C^.g-alkyl eller benzyl.
25 Omsætningen af en forbindelse med formlen IV med en forbindelse med formlen V ifølge fremgangsmådevariant b) sker analogt med de af Preston et al. i Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds, del 1, New York, siderne 10-13, beskrevne fremgangsmåder.
30 De således opnåede forbindelser med formlen I kan omdannes til fysiologisk acceptable salte.
Forbindelser med formlen I, hvor T = -S-, kan endvidere omdannes ved hjælp af egnede oxidationsmidler til sådanne forbindelser, hvor T = -SO- eller -S02-. På lignen-35 de måde kan også -S-grupper i substituenterne R1, og R^ 7 DK 166415 B1 oxideres.
Denne reaktion udføres i et egnet indifferent opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform, carbontetra-chlorid, 1,2-dichlorethan, toluen, ethylacetat, eddikesyre, 5 trifluoreddikesyre, vand, methanol, ethanol eller blandinger heraf, ved -20°C til +150"C fortrinsvis ved -10°G til +40°C.
I betragtning som oxidationsmiddel kommer f.eks.: hydrogenperoxid, persyrer og perestere, såsom pereddikesyre, trifluorpereddikesyre, monoperphthalsyre, m-chlorperben-10 zoesyre og estere heraf, ozon, dinitrogentetraoxid, jodoso-aenzen, N-chlorsuccinimid, 1-chlorbenzotriazol, natrium-hypochlorit, kaliumperoxodisulfat, tert.butylhypochlorit, tetrabutylammoniumperiodat eller -permanganat, natrium-meta--periodat, selen- eller mangandioxid, cerammonnitrat, chrom-15 syre, chlor, brom, diazabicyclo-[2.2.2]octan-bromkompleks, dioxandibromid, pyridiniumperbromid, sulfurylchlorid, 2-arylsulfonyl-3-aryloxaziridin, titantetraisopropylat/tert. -butylhydroperoxid (eventuelt under tilsætning af dialkyl-estere af (D) - eller (L) -vinsyre og en defineret mængde 20 vand).
Ligeledes kan isolerede eventuelt immobiliserede oxiderende enzymer eller mikroorganismer anvendes som oxidationsmiddel .
Oxidationsmidlet anvendes i ækvimolære mængder, even-25 tuelt også i et lille overskud på 5-10 molprocent ved oxidation til T = SO-, eller også i større overskud og/eller ved højere reakt ionstemperatur, når man ønsker en oxidation til T = -so2-.
De hidtil ukendte mellemprodukter med formlen III kan 30 fremstilles efter af fagfolk kendte metoder, som de, der f.eks. er beskrevet i "The Chemistry of Heterocyclic Compounds - Pyridine and its Derivatives", del 2 og 3, E. Klingsberg Ed. Interscience Publishers, 1962.
Foruden syntesen af forbindelser med formlen III, 35 hvor X2 betyder en fraspaltelig gruppe, ud fra forbindelserne med formlen III, hvori X2 betyder en hydroxygruppe, kan 8 DK 166415 B1 forbindelser med formlen III, hvor X2 betyder chlor eller brom, f.eks. fremstilles ved halogenering af de tilsvarende 2-picoliner med N-bromsuccinimid, trichlorisocyanursyre (Chem. Ber. 120, 649-651 (1987)) eller andre N-haiogenamider, 5 såsom N-chlorphthalimid.
I de følgende eksempler er der beskrevet nogle fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formlen III, hvori X2 betyder hydroxy. Omdannelsen heraf til forbindelser med formlen III, hvori X2 betyder en fraspaltelig 10 gruppe, sker ved hjælp af standardmetoder.
Forbindelser med formlen III, hvori X2 betyder en hydroxygruppe, R6 og R8 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller methyl, og R7 betyder en én eller flere gange substitueret Cg.^-aryloxy- eller C7_11-aralkyloxygruppe, 15 opnås ud fra nitroforbindelser med formlen VI eller chlorfor-bindelser med formlen VII.
NO* VU . f y?* %r- 0 0 25 v i VI11 ----- "jV·- r,,oh2c"*'* IX rm=coch3 30
En forbindelse med formlen VI eller vil bringes til reaktion i et indifferent opløsningsmiddel, såsom tetrahydro-furan, dioxan, acetonitril, acetone, methylethylketon, dime-thylsulfoxid, dimethyl formamid, dimethylacetamid, hexamethyl-35 phosphorsyretriamid eller 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro--2-(IH) -pyrimidinon, i nærværelse af en organisk eller uor- 9 DK 166415 B1 ganisJc base, såsom natriumhydroxid, -hydrogencarbonat, car-bonat, -hydrid, -propylat, lithiumcarbonat, kaliumhydroxid, -carbonat, -hydrid, -hydrogencarbonat eller kalium-tert.bu-tylat, med en alkohol med formlen R7H mellem 0°C og opløs-5 ningsmidlets kogepunkt.
Fremstillingen af forbindelserne med formlen III ud fra forbindelser med formlen VII, der er opnået ved indvirkning af chlorerende midler, såsom acetylchlorid, thionyl-chlorid og phosphoroxychlorid, på forbindelser med formlen 10 VI, kan være en fordel i forhold til omsætning med forbindelser med formlen VI.
Også 4-fluor-2-picolin (J. Prakt. Chem. 9, 164-172 (1959)) og det til VII analoge 4-fluor-2-picolin-N-oxid kan finde anvendelse.
15 Man kan f.eks. anvende 4-fluor-, 4-chlor-, 4-triflu- ormethyl-, 2,4-difluor-, 3,5-difluor-, 3,5-dichlor-, 3,5--bistrifluormethyl- og pentafluorbenzylalkohol, 4-fluor-, 4-chlor-, 3,4-dichlor-, 3-trifluormethyl-, 4-trifluormeth-yl, 2,4-difluorphenol og pentafluorphenol som alkoholer.
20 De således opnåede forbindelser med formlen VIII
omsættes med trifluoreddikesyreanhydrid ved 0°C eller med eddikesyreanhydrid, eventuelt i nærværelse af en syre, såsom eddikesyre, ved 80-120°c, til dannelse af acetaterne med formlen IX.
25 Den alkaliske hydrolyse heraf med alkalimetalhydrox- ider eller -carbonater i methanol, ethanol, vand eller lignende fører til forbindelserne med formlen III, hvori X2 betyder hydroxy.
Forbindelser med formlen III, hvori X2 betyder en 30 hydroxygruppe, R6 betyder en alkoxygruppe, R7 betyder C^_g--alkyl eller C7_10-aralkyl, og R8 betyder hydrogen, kan fremstilles efter den følgende fremgangsmåde.
10 DK 166415 B1
H0VSi '·*.&'*'% R°°ys -i^-Egga,» RO0v|S
H3C/M 2* NH3 aqL Η3ολ^ 2· m CPBS η3οΑ^ <X) <xn 1.ί(ΧΠ), X=0 10 1.+2.ΚΧΙΠ), X-1 R7 R7
Tj ^2«* tj H3c/>1^ 2. NaOH ΗΟΗ^^ΤΓ
X
15 O
(XIV) (III)
Maltol X reagerer f.eks. med et halogenid RaX i nærværelse af sølvoxid eller med fluoralkyltriflater til dan- 20 nelse af 3-alkoxy-pyran-4-oner/ der omsættes med vandig ammoniak til dannelse af 2-methyl-3-alkoxy-4-pyridoner med formlen XI (J. Org. Chem. 29, 776 (1964)).
Ved hjælp af et halogenerende middel, f.eks. POCl3, omdannes forbindelserne med formlen XI til 2-methyl-3-alkoxy- 25 -4-chlorpyridiner, ud fra hvilke opnås 4-alkoxyderivater ved hjælp af en alkohol R7H i nærværelse af en base.
Omsætningen af de analoge N-oxider XIII med alkohola-ter til dannelse af forbindelser med formlen XIV er fordelagtig.
30 De substituerede benzylalkoholer og phenoler, der anvendes, er nævnt i det foranstående.
Forbindelserne med formlen XI kan også omsættes direkte i nærværelse af sølvoxid til dannelse af forbindelser med formlen XV
11 DK 166415 B1 o f ro°v^i TI —► Jj h3c ""Sr H3c
5 H
XI XV
Forbindelser med formlen III er opnået ved, at man på analog måde anvender den isomere 5-hydroxy-2-methyl-4-py-ranon med formlen XVII, der f.eks. er beskrevet i J. Chem.
10 Soc. 1956. 2558, der er fremstillet ud fra 5-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-4H-pyran-4-on, i stedet for maltol X.
jfV0H—► /r —* —* 15 hoh2c TSr h3c ** xvi xvi i
XVIII XIX
Fremgangsmåder til fremstilling af 3,4-dialkoxy-2-pi-25 coliner og 4,5-dialkoxy-2-picoliner er også beskrevet i EP-A-166.287 og EP-A-208.452.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I og saltene heraf har værdifulde farmakologiske egenskaber.
De hæmmer tydeligt sekretionen af mavesyre og udviser 30 desuden en udmærket mave- og tarmbeskyttende virkning.
Ved "mave- og tarmbeskyttelse" forstås i denne sammenhæng forebyggelse og behandling af gastrointestinale sygdomme, især gastrointestinale betændelsesagtige sygdomme og læsioner (såsom Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, 35 forhøjet syreproduktion eller af lægemidler betingede irriterede maver), der f.eks. kan være forårsaget af mikroorga- 12 DK 166415 B1
xO
nismer, bakterietoxiner, lægemidler (f.eks. antiflogistika og antirheumatika), kemikalier (f.eks. ethanol), mavesyre eller stress-situationer.
Fra EP-A-234.485 kendes der .substituerede thienoimid-5 azolderivater, der er nært beslægtede med forbindelserne ifølge opfindelsen og også har mavesyresekretionshæmmende virkning. Det fremgår imidlertid af det følgende, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en overraskende højere stabilitet med de fra EP-A-234.485 kendte forbindelser.
10 Det er almindelig kendt, at inhibitorer af mavesyre- -HV^-ATPase er syrelabile "prodrugs", der som svage baser i "secretory cannaliculus" i de "parietale celler" overføres til deres aktive form. H+/K+-ATPase-hæromere skal således være højreaktive ved lav pH-værdi, men de skal også udvise 15 en forholdsvis høj kemisk stabilitet under fysiologiske betingelser ved neutralt pH således, at de overhovedet via blodbanen kan nå frem til deres virkningssted.
De følgende sammenlignende stabilitetsforsøg er udført i en vandig acetonitril-phosphatpuffer (1:3) ved pH = 7,4.
20 De anvendte koncentrationer af de afprøvede forbindelser var 3 x 10”2 til 1 x ΙΟ-3 M, afhængigt af deres opløselighed i puffersystemet.
Formindskelsen af koncentrationerne blev målt ved TLC (SiC>2, dichlormethan-methanol (10:1) eller ethylacetat-25 -methånol (5:1), UV-detektering, λ = 254 nm). Ud fra resultaterne beregnedes for forbindelserne stabiliteteme som tj.-værdier i forhold til en forbindelse med formlen I, hvori A = b og T = -SO- og alle øvrige substituenter er hydrogen (forbindelse 1): 30 (o) Ligeså stabil som 1 (t^ - 7-20 timer) (-) mindre stabil end 1 (t^ - 0,5-7 timer) (+) mere stabil end 1 (t^ - 20-40 timer) (++) væsentligt mere stabil end 1 (t^ - 40-150 timer). Følgende resultater blev opnået: 35 13 DK 166415 B1
Forbindelse R6 R7 R8 Stabilitet
Eks. 70 i H C6H5-CH2-0- H
EP-A-234 485 5 (sammenlign.) 1 H 4-FC6H5-CH2-0- H + 2 H 2,4-FC6H3-CH2-0- H + 3 H 3,5-F2C6H3-DH2-0-' H + 4 H 4-ClC6H4-CH2-0- H + 10 5 H 3,5-Cl2C6H3-CH2-0- H + 6 H 4-CF3C6H4-CH2-0- H + 7 H 3,5-(CF3)2C6H3-CH2-0- H + + 8 H 3-CF3C6H4-0- H + + 9 H 4-FC6H4-0- H + + 15 10 H 2,4-F2C6H3-0- H + + 11 H 4-ClC6H4-0- H + + 12 H 3,4-Cl2C6H3-0- H + + 13 OCH3 4-CF3C6H4-CH2-0- H + + 14 OCH3 3,5-(CF3)2C6H3-CH2-0- H + + 20 15 0CH3 4-FC6H4CH2-0- H + + På grund af deres udmærkede egenskaber er de substituerede thienoimidazoler med formlen I og farmaceutisk acceptable salte heraf fremragende egnede egnede til anvendelse 25 inden for human- og veterinærmedicinen, idet de især kan anvendes til behandling og profylakse af mave og tarmsygdomme og sådanne sygdomme, der beror på en alt for stor mavesyre-sekretion.
Det har vist sig at også Colon-H+/K+-ATPase (jvf. [Gu-30 stin, Godman, J. Biol. Chem. 256. (1981) 10651-10656]) in vitro kraftigt hæmmes af forbindelser, der opnås ved behandling af forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I med syre (f.eks. med natriumacetat/HCl-puffer med en pH-værdi på ca. 4-5,5). Sådanne omdannelsesprodukter kan også dannes 35 in vivo ved forbindelserne med formlen I*s passage gennem mavetarmkanalen. I hvilket omfang de bliver dannet afhænger af substitutionsmønstret og af pH.
14 DK 166415 B1
Colon-H+/K+-ATPase tilskrives en afgørende indflydelse på elektrolytligevægten i tarmslimhinden. Hæmmere af Colon-H'Vk4-ATPase, som de ovenfor nævnte, kan således gribe ind over for denne ligevægt og tjene til behandling af sygdomme 5 med ødelagt elektrolytligevægt.
Opfindelsen angår således også forbindelser med formlen I eller syreomdannede produkter heraf til anvendelse ved behandling af diarréagtige sygdomme. Eksempler på sådanne sygdomme er betændelsesagtige tarmsygdomme, såsom kolera, 10 paratyfus, rejsediarré eller andre former for sekretorisk diarré, men ikke colitis ulcerose, morbus crohn og regional enteritis.
Ligeledes omfatter opfindelsen anvendelsen af forbindelserne ifølge opfindelsen ved fremstilling af lægemidler, 15 der anvendes til behandling og profylakse af de ovenfor anførte sygdomme.
Opfindelsen angår endvidere et lægemiddel, der indeholder én eller flere forbindelser med den almene formel I og/eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
20 Lægemidlet fremstilles efter i og for sig af fagfolk kendte gængse fremgangsmåder. Som lægemiddel anvendes de farmakologisk virknings fulde forbindelser (= aktive forbindelser) ifølge opfindelsen enten som sådanne eller fortrinsvis i kombination med egnede farmaceutiske hjælpestoffer i 25 form af tabletter, dragéer, kapsler, stikpiller, emulsioner, suspensioner eller opløsninger, idet indholdet af aktiv forbindelse fordelagtigt er på mellem 0,1 og 96%.
Hvilke hjælpestoffer der er egnede til de ønskede lægemiddelformuleringer er kendt af fagfolk. Foruden opløs-30 ningsmidler, geldannere, stikpillegrundlag, tablet-hjælpestoffer og andre bærestoffer for den aktive forbindelse kan f.eks. anvendes antioxidanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, antiskummemidler, smagskorrigerende midler, konserveringsmidler, opløsningsformidlere eller farvestoffer.
35 Den aktive forbindelse kan indgives oralt eller paren- teralt, idet den orale indgivelse foretrækkes.
15 DK 166415 B1 I almindelighed har det vist sig i humanmedicinen at være fordelagtigt at indgive den eller de aktive forbindelseir) ved oral indgivelse i en dagsdosis på ca. 0,01 til ca. 20 mg pr. kg kropsvægt, eventuelt i form af flere, for-5 trinsvis 1 til 4 enkelte indgivelser til opnåelse af det ønskede resultat. Ved parenteral indgivelse kan lignende eller (især ved intravenøs indgivelse af aktive forbindelser) i regelen lavere doseringer anvendes. Fastlægningen af den hver gang nødvendige optimale dosering og indgivelsesmåde 10 for de aktive forbindelser kan let bestemmes af fagmanden.
Skal forbindelserne ifølge opfindelsen og/eller salte heraf anvendes til behandling af de ovenfor nævnte sygdomme, kan de farmaceutiske præparater også indeholde én eller flere farmaceutisk aktive bestanddele fra andre lægemid-15 delgrupper, såsom antibiotika, f.eks. ofloxazin, antacida, f.eks. aluminiumhydroxid, magnesiumaluminat, sucralfat, bi--salte, sedativer, såsom benzodiazepiner, f.eks. diazepam; spasmolytika, såsom bietamiverin, camylofin; anticholiner-gica, såsom pirenzepin, telezepin, oxyphencyclimin, phencar-20 bamid; lokalanaesthetika, såsom tetracain, procain? eventuelt også gastrin-antagonister, gærstoffer, vitaminer eller aminosyrer.
Til en oral anvendelsesform sammenblandes de aktive forbindelser med dertil gængse tilsætningsstoffer, såsom 25 bærestoffer, stabilisatorer eller indifferente fortyndingsmidler, og ved hjælp af gængse fremgangsmåder bringes de på egnede indgivelsesformer, såsom tabletter, dragéer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller olieagtige suspensioner eller vandige, alkoholiske eller olieagtige opløsninger. Som 30 indifferent bærestof kan f.eks. anvendes gummi arabicum, magnesia, magnesiumcarbonat, mælkesukker, glucose eller stivelse, især majsstivelse. Derved kan præparatet fremstilles som tør- eller vådgranulat. I betragtning som olieagtige bærestoffer eller opløsningsmidler kommer f.eks. vegetabilske 35 eller animalske olier, såsom solsikkeolie eller levertran.
i
Til subkutan eller intravenøs indgivelse bringes de tf· 16 DK 166415 B1 aktive forbindelser eller de fysiologisk acceptable salte deraf, om ønsket sammen med dertil gængse substanser, såsom opløsningsformidlere, emulgatorer eller yderligere hjælpestoffer, i opløsning, suspension eller emulsion. I betragt-5 ning som opløsningsmiddel for de hidtil ukendte aktive forbindelser og de tilsvarende fysiologisk acceptable salte kommer f.eks.: vand, fysiologiske grovsaltopløsninger eller alkoholer, f.eks. ethanol, propanol eller glycerol, foruden også sukkeropløsninger, såsom glucose- eller mannitolopløs-10 ninger, eller også en blanding af de forskellige nævnte opløsningsmidler.
De efterfølgende eksempler tjener til illustration af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
De anførte smelte- og sønderdelingspunkter er ikke 15 korrigerede eller standardiserede.
Eksempel 1 4-Chlor-2-picolin-N-oxid
Til 75 ml acetylchlorid sættes ved 0°C portionsvis 20 15,4 g (0,1 mol) 4-nitro-2-picolin-N-oxid. Ved opvarmning til stuetemperatur fremkommer en klar opløsning, hvilken under omrøring dryppes over på is. Efter tilsætning af K2C03 ekstraheres der flere gange med dichlormethan og ethylacetat. Efter inddampning oprenses produktet chromatografisk på en 25 kiselgel. Den fremkomne olie krystalliserer ved henstand, smp. 37°C.
Eksempel 2 4— (4-Trifluormethyl—benzyloxy) -2-picolin-N-oxid 30 Til 25 ml (183 mmol) 4-trifluormethylbenzylalkohol sættes ved 25°C under N2-atmosfære 11,2 g (100 mmol) kalium-tert.butylat. Hertil dryppes derefter 7,2 g (50 mmol) 4--chlor-2-picolin-N-oxid, hvorefter der til blandingen sættes 10 ml tert.butanol, og herefter omrøres der i 1 time ved 35 25'C og i 30 minutter ved 75-80°C. Herefter sættes vand til blandingen, og der ekstraheres 3 gange med dichlormethan, 17 DK 166415 B1 hvorefter der tørres og koncentreres, hvorefter remanensen chromatograferes med dichlormethan/methanol på en kiselgel.
Ud fra passende fraktioner fås produktet, smp. 113-115°C.
5 Eksempel 3 4-(4-Trifluormethyl-benzyloxy) -2-hydroxymethylpyridin
Til 3,4 g (12 nrntol) af titelforbindelsen fra eksempel 2 i 5 ml eddikesyre, der er opvarmet til 80°C, sættes under omrøring ved denne temperatur dråbevis 10 ml eddikesyrean-10 hydrid. Herefter opvarmes i 2 timer til 110-120°c, hvorefter blandingen afkøler til 80°c, og hertil sættes 10 ml methanol, hvorefter der opvarmes i yderligere 15 minutter til tilbagesvaling, hvorefter blandingen koncentreres. Remanensen optages i 10 ml methanol, hvorefter den hurtigt ved 10°C dryp-15 pes til 50 ml 2 N methanolisk NaOH. Opløsningen klares over carbon, hvorefter der koncentreres, og remanensen behandles herefter med 50 ml og .ekstraheres 3 gange med 50 ml dichlor-methan, hvorefter den organiske fase tørres og koncentreres.
Den udkrystalliserende remanens udrives med en petroleums-20 ether/diisopropylether-blanding (1:1), hvorefter produktet frafiltreres ved sugning, hvorefter det vaskes med lidt diisopropylether, hvorefter produktet vakuumtørres, smp.
96-98°C.
25 Eksempel 4 4- (4-Trif luormethyl-benzyloxy) -2-chlormethylpyridin
Til 2,2 g (7,8 mmol) af titelforbindelsen fra eksempel 3 opløses i 50 ml vandfri dichlormethan, og hertil sættes dråbevis ved -10° C en opløsning af 2 ml thionylchlorid i 6 30 ml dichlormethan. Blandingen opvarmes herefter til stuetemperatur og omrøres i endnu 30 minutter, hvorefter der koncentreres. Den krystallinske remanens bringes til krystallisation med diisopropylether, hvorefter der tørres på en oliepumpe, smp. 133-135°C.
35 18 DK 166415 B1
Eksempel 5 2 - [ 4 - (4-tr if luormethylbenzy loxy) -2-picolylmercapto] -lH-thi-eno[3,4-d]imidazol-dihydrochlorid
Til 1,35 g (4 mmol) af titel forbindelsen fra eksempel 5 4 i 50 ml methanol ved 25°C sættes 0,625 g (4 mmol) 2-mercap- tothieno[3,4-d]imidazol, og der omrøres herefter i 1,5 time ved 60°C. Reaktionsblandingen koncentreres herefter under vakuum, hvorefter remanensen behandles med acetone og herefter frafiltreres ved sugning, hvorefter der igen vaskes 10 med acetone og tørres under vakuum, smp. 180-182°C.
Eksempel 6 2 - [4 - (4-trif luormethylbenzyloxy) -2-picolylmercapto] -lH-thi-eno[3,4-d]imidazol 15 1,5 g (3,0 mmol) af dihydrochloridet fra eksempel 5 suspenderes under isafkøling og nitrogenatmosfære i 25 ml methanol, hvorefter der hertil dryppes 1,7 ml (ca. 12 mmol) triethylamin, hvorved der dannes en klar opløsning, hvilken derefter klares over aktiv carbon, hvorefter der koncentre-20 res. Ved behandling med vand udkrystalliserer remanensen, hvilken herefter vaskes med vand og tørres under vakuum, smp. 141-143°C under sønderdeling.
Eksempel 7 25 2- [ 4- (4-trif luormethylbenzyloxy) -2-picolylsulf inyl ] -lH-thi- eno [ 3,4-d] imidazol
Til 1,0 g (2,37 mmol) af forbindelsen fra eksempel 6 i en 2-faset blanding bestående af 200 ml dichlormethan og 100 ml vandig KH2P04/Na2HPC>4 -pufferopløsning (pH = 7,5) 30 dryppes under omrøring ved 0-5°C en opløsning af 0,5 g (2,5 mmol, 85%) m-chlorperbenzoesyre i 10 ml dichlormethan. Den organiske fase skilles fra og udrystes med en mættet vandig NaHC03-opløsning, hvorefter der tørres over MgS04 og klares over aktiv carbon, hvorefter der koncentreres. Den krystal-35 linske remanens behandles med ethylacetat, hvorefter der frafiltreres ved sugning og vaskes to gange med lidt ethyl- 19 DK 166415 B1 acetat. Det farveløse krystallinske produkt tørres under vakuum, smp. 149°c under sønderdeling.
Eksempel 8 5 4- (2,4-Difluorphenoxy) -2-picolin-N-oxid
Til en blanding af 4,6 g (35 mmol) 2,4-difluorphenol i 25 ml Ν,Ν-dimethylacetamid og 4,9 g.. (35 mmol) fint pulveriseret kaliumcarbonat sættes 4,3 g (30 mmol) 4-chlor-2--picolin-N-oxid, hvorefter blandingen opvarmes under omrøring 10 i 3 timer til 140°C. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen over i 250 ml vand, hvorefter der ekstraheres 3 gange med dichlormethan, og den organiske fase tørres over MgS04 og koncentreres. Remanensen optages i dichlormethan og udrys-tes med en mættet vandig NaCl-opløsning. Efter tørring og 15 fjernelse af opløsningsmidlet bringes der til krystallisation med diisopropylether, hvorefter der vaskes med ethylacetat.
Der fås farveløse krystaller, smp. 112-124°C.
De følgende eksempler 9-72 fremstilles analogt med eksemplerne 1-8 samt analogt med de anførte reaktionsskemaer: 20 DK 166415 B1
R? RO
.JO M,‘ h3c j,
O
Eks. nr. y r6 r9 rIO r11 r!2 r!3 Smp. f°Cl 9 1HH HFHH 155-157 10 1 Η H CF3 H CF3 H 162-164 11 1 H F H F Η H 145-148 12 IH H F H F H * 13 1 Η H F F Η H 170-172 14 1 Η Η H Cl Η H 153-155 15 1 Η H Cl H Cl H 163-165 16 1 OCH3 Η H F Η H 78-80 17 1 OCH3 Η H CF3 Η H 146-148 18 1 OCH3 H CF3 H CF3 H 164-167 19 1 OCH3 H F F H H * 20 · OH H CF3 Η Η H olie * * omsættes uden at omrense R9 R10 21 DK 166415 B1
rS
)0 hoh2c ^
Eks. nr. y R6 R9 Rl° R11 R12 R13 Smp.r°Cl 21 I H Η H F Η H 74-76 22 1 Η H CF3 H CF3 H 113-115 23 1HFHFHH 56-60 24 IH HF HF H olie * 25 IH HF F Η H olie * 26 1 Η Η H Cl Η H 79-82 27 1 Η H Cl H Cl H 114-115 28 1 OCH3 Η H F Η H 106-107 29 1 OCH3 Η H CF3 Η H 100-101 30 1 OCH3 H CF3 H CF3 H 88-90 31 1 OCH3 H F F Η H 93-95 32 0 Η H CF3 Η Η H olie * 33 _0 H F H F Η H_62-64 * omsættes videre 22 DK 166415 B1 R9 R10 rS o-Cc«2II„-^3-r11
r1/3r12 . HCI
cih2c ^
Eks. nr. y r6 r9 rIO RU Rl2 r!3 Smp. [°Cl 34 1HHHFHH 142-143 35 1 Η H CF3 H CF3 H 167-169 36 1HFHFHH 143-144 37 1HHFHFH hygroskopisk 38 1HHFFHH 136-138 39 1 Η Η H Cl Η H 154-156 40 IH H Cl H Cl H 159-160 41 1 0CH3 Η H F Η H 133-135 42 1 OCH3 Η H CF3 Η H 155-156 43 1 OCH3 H CF3 H CF3 H 151-152 44 1 OCH3 H F F Η H hygroskopisk 45 0 Η H CF3 Η Η H harpiks* 46 _0 H F H F Η H_97-100 * omsættes videre 23 DK 166415 B1
r9 r1 O
r6 o-M.-Q-R”
Ri-Tpia ^TJ-s-ch2
H
Eks. nr. y r6 r9 rIO r!1 r!2 r!3 Smp. f°Cl 47 1 Η Η H F Η H 141 48 1 Η H CF3 H CF3 H 187 49 1HFHFHH 160-161 50 1HHFHFH 142-143 51 1HHFFHH 143-145 52 1 Η Η H Cl Η H 158-159 53 1 Η H Cl H Cl H 178-179 54 1 OCH3 Η H F Η H 147-149 55 1 OCH3 Η H CF3 Η H 138-139 56 1 OCH3 H CF3 H CF3 H 135-137 57 1 OCH3 H F F Η H 150 58 0 Η H CF3 Η Η H 154-155 59 _0 H F H F Η H 129-131 24 DK 166415 B1
r9 R'O
5 /==τ-Λ 'Λ R13 R'2 CO—^
H
Snip. [°C] under
Eks. nr. V R6 R9 R10 R11 R12 r13 sønderdeling 10 “ 60 1 Η Η H F Η H 145 61 l Η H CF3 H CF3 H 135-136 62 1HFHFHH 117-118 63 1HHFHFH 159-161 15 64 1 Η H F F Η H 151 65 1 Η Η H Cl Η H 144-145 66 1 Η H Cl H Cl H 102-104 67 1 0CH3 Η H F Η H 119-121 68 1 0CH3 Η H CF3 Η H 148-149 20 69 1 OCH3 H CF3 H CF3 H 157-158 70 1 0CH3 H F F Η H 120 71 0 Η H CF3 Η Η H 119-121 72 OHF HFHH 122-124 25 Såfremt det ikke er klart beskrevet, fås de efterfølgende eksempler analogt med eksemplerne 2-8:
Eksempel 73 30 4-(4-Fluorphenoxy)-2-picolin-N-oxid 6,2 g (55 mmol) 4-fluorphenol opløses i 75 ml N,N--dimethylacetamid, og hertil sættes 20,7 g (150 mmol) fint pulveriseret kaliumcarbonat. Til denne suspension sættes 7,7 g (50 mmol) 4-nitro-2-picolin-N-oxid, og der opvarmes 3 35 timer til 80°C. Herefter tilsættes yderligere 7 g (50 mmol) kaliumcarbonat, hvorefter der omrøres i 1 time ved 100“C.
25 DK 166415 B1
Efter afkøling fjernes Ν,Ν-dimethylacetamid under vakuum, og remanensen optages i vand, hvorefter der ekstraheres flere gange med dichlormethan, og dernæst tørres over MgS04, hvorefter der koncentreres, og nu bringes remanensen til 5 krystallisation med diisopropylether, smp. 122-124°c.
Eksempel 74 4-(4-Fluorphenoxy)-2-hydroxy-methylpyridin, smp. 75--77°C (ud fra diisopropylether) 10
Eksempel 75 4-(4-Fluorphenoxy) -2-chlormethylpyridin-hydrochlorid, et olieagtigt råprodukt, der omsættes yderligere i eksempel 76.
15
Eksempel 76 2-[4-(4-fluorphenoxy)-2-picolylmercaptol]-lH-thieno[3,4-d]-imidazol 1,60 (10 mmol) 2-mercapto-thieno[3,4-d]imidazol sus-20 penderes i 100 ml methanol, og hertil sættes 7 ml af en 5,5 M natriummethylat-opløsning. Til den fremkomne klare opløsning dryppes ved stuetemperatur en opløsning af 3,0 g (10 mmol) af titelforbindelsen fra eksempel 75 i 20 ml methanol, og der opvarmes i 1 time under tilbagesvaling. Opløsningen 25 koncentreres, hvorefter der til remanensen sættes vand, hvorefter der ekstraheres med dichlormethan. Den organiske fase tørres over MgS04, hvorefter der koncentreres, og remanensen bringes til krystallisation med diethylether. Det helbrune råprodukt omkrystalliseres ud fra ethylacetat/aktiv 30 carbon, smp. 157-159°C.
Eksempel 77 2- [4- (4-Fluorphenoxy) -2-picolylsulf inyl]-lH-thie-no[3,4-d]imidazol, smp. 146°C (sønderdeling) (ud fra ethyl-35 acetat).
26 DK 166415 B1
Eksempel 78 4-(4-Chlorphenoxy)-2-picolin-N-oxid, smp. 81-83eC (ud fra diisopropylether), fremstillingen er analog med den i eksempel 73.
5
Eksempel 79 4-(4-Chlorphenoxy) -2-hydroxymethyl-pyridin, smp. 64--65°C (ud fra diisopropylether).
10 Eksempel 80 4 - (4-Chlorphenoxy) -2-chlormethyl-pyridin-hydrochlorid, smp. 156-157°C (ud fra ethylacetat).
Eksempel 81 15 2-[4 — (4 -chlorphenoxy) -2-picolylmercapto]-lH-thie- no[3,4-d]imidazol, smp. 150-151°C (sønderdeling) (ud fra ethylacetat/diethylether).
Eksempel 82 20 2- [4 —(4-chlorphenoxy) -2-picolylsulfinyl]-lH-thie- no[3,4-d]imidazol, smp. 140-141eC (sønderdeling) (ud fra ethylacetat).
Eksempel 83 25 4- (3,5-Bis-tr if luormethylphenoxy) -2-picolin-N-oxid a) Til 3,45 g (15 mmol) 3,5-bistrifluormethylphenol, der er opløst i 10 ml tert.butanol, sættes portionsvis ved 20° C under kraftig omrøring under nitrogenatmosfære 1,84 g (16,5 mmol) kalium-tert. butylat. Herefter fradestilleres 30 tert.butanol, hvorefter remanensen optages i 10 ml N,N-dime-thyl-acetamid, hvorefter der hertil ved 20°C dryppes 1,66 g (15 mmol) 4-fluor-2-picolin i 2 ml N,N-dimethylacetamid. Herefter opvarmes der i 4 timer til 135-140°C, hvorefter der til reaktionsblandingen sættes vand, og herefter ekstra-35 heres der med dichlormethan. Det olieagtige råprodukt chroma-tograferes med ethylacetat/to luen (5:1) på en kiselgel 27 DK 166415 B1 (Rf * 0,4).
b) 4,3 g (13,3 mmol) af produktet fra eksempel 83 a) i dichlormethan ved 20"C oxideres under omrøring med 2,7 g (13,3 mmol) af en 85%'s m-chlorperbenzoesyre. Den organiske 5 fase udrystes efter 2 timer med en mættet vandig NaHC03--opløsning, hvorefter der tørres og koncentreres, hvorved fås et olieagtigt produkt, Rf (ethylacetat/methanol =8:1) = 0,08.
10 Eksempel 84 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-picolin-N-oxid, smp. 125-127° C (ud fra petroleumsether), der er fremstillet analogt med fremgangsmåden i eksempel 73.
15 Eksempel 85 4-(3,4-Dichlorphenoxy) -2-hydroxymethyl-pyridin, smp. 103-105*C (ud fra diisopropylether).
Eksempel 86 20 4-(3,4-Dichlorphenoxy) -2-chlormethylpyridin-hydrochlo- rid, smp. 173-175°C (ud fra diisopropylether).
Eksempel. 87 2-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-2-picolylmercapto]-lH-thieno-25 [3,4-d]imidazol, smp. 161-163°C (ud fra ethylacetat).
Eksempel 88 2-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-lH-thieno-[3,4-d]imidazol, smp. 116°C (sønderdeling? ud fra toluen).
30 På analog måde kan de følgende forbindelser med formlen R9 r10 *sX[cpHe^-&Rl1 Yj R’3 R’2
35 QQ-S0-CH2>V
fremstilles: h 28 DK 166415 B1
O
y = 1: R* _r2_R6 R8 R9 R10 R11 R12 R13 i
5H H HHFFFFF
Η Η Η H Cl H CF3 Η H ' Η H H H H Cl Cl Η H ;
Η H CH3 Η Η H CF, Η H
Η H CH3 Η Η H Cl HH
Η H CH3 Η H Cl H Cl H
Η H CH3HHHFHH
Η H CH3 Η H Cl Cl Η H
Η Η H CH3 Η H CF3 Η H
15 Η Η H CH3 H Cl H Cl H
Η H HCH3HHFHH
Η Η H CH3 Η H Cl Η H
CH3 CH3 H H H H CF3 Η H | 20 ch3 ch3 H H H H F H H : ch3 ch3 h h h H Cl h h
CH3 CH3 Η η H Cl ‘ H Cl H
ch3 ch3 h h H Cl Cl η h ch3 ch3 ch3 h h h cf3 h h 25 ch3 ch3 ch3 h h h f h h
CH3 CH3 CH3 Η H Cl Cl Η H
30 35 y = 0: 29 DK 166415 B1 R1_R^_R6 R8 R9 R10 R11 R12 R13
Η H HHFFFFF
Η H CH3HFFFFF
Η H CH3 CH3 F F F F F
Η H HCH3FFFFF
ch3 ch3 h h f f f f F
ch3 ch3 ch3 h f f f f f ch3 ch3 ch3 ch3 f f f f f ch3 ch3 h h h cf3 h h h
CH3 CH3 CH3 η H CF3 H HH
CH3 CH3 H CH3 H CF3 H HH
Η H CH3HFHFHH
Η Η H CH3 F H F Η H
Η Η Η Η H CF3 H CF3 H
Η H CH3 Η H CF3 H CF3 H
ch3 ch3 H H H cf3 H cf3 H
Η H 0CH3 Η H CF3 H HH
CHS CH3 0CH3 Η H CF3 H HH
HH H 0CH3 H CF3 H HH
CH3 CH3 0CH3 H F H F HH
Η H 0CH3 Η H CF3 H CF3 H
Η H 0CH3 H F H F HH
Η Η Η H Cl H Cl Cl H
Η H CH3 H Cl H Cl Cl H
HH H CH3 ' Cl H Cl Cl H
Η H 0CH3 H Cl H Cl Cl H
ch3 ch3 H H Cl H Cl Cl H
Η H HHFHFFH
Η Η Η Η H Cl H Cl H
Η H OCH3 Η H Cl H Cl H
ch3 ch3 H H H Cl H Cl H
30 DK 166415 B1
O
y = 0: R1_R^_R6 - R8 R9 R10 R11 R12 R13
5 Η H 0CH3 Η Η H F HH
CH3 CH3 OCH3 Η Η H F HH
Η Η Η Η Η H CF3 ‘ H H
Η H CH3 Η H CF3 H CF3 H
ch3 ch3 ch3 H h cf3 h cf3 H
10 ch3 ch3 H H H H cf3 H H
Η H OCH3 Η Η H F HH
CH3 CH3 Η Η Η H F Η H
ch3 ch3 H H H Cl Cl H H
15 Η H CH3 Η H Cl Cl Η H
ch3 ch3 H H H H Cl H H
Η H CH3 Η Η H Cl Η H
Η H CH3 Η Η H F HH
Η H CH, Η Η H CF* Η H
20 o .o ch3 ch3 h h η η cf3 h h 25 30 35

Claims (14)

  1. 31 DK 166415 B1 Patentkrav .
  2. 1. Thienoimidazolderivater, kendetegnet ved, at de har formlen I r7 „
  3. 5 R< RVVR O—t— (i> k RS - · i hvilken r1 r1 10. betyder q_/ \ ^ s._/ · " «.„„«m, R2 R T betyder -S-, -SO- eller -S02-, R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller 15 C^.g-alkyl, R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller ci-3-alkyl, R3 og R8 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, C^_ -12“alKyl eller C1.12-alkoxy og 20 R7 betyder en substitueret C6.12-aryloxygruppe ©Het -aralkyloxygruppe, der bærer 1, 2, 3, 4 eller 5 ens eller forskellige substituenter, der er valgt blandt halogen, trifluormethyl og C^.g-alkyl, eller er fysiologisk acceptable salte deraf. 25
  4. 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A har den i krav 1 under b) angivne betydning, samt fysiologisk acceptable salte deraf.
  5. 3. Forbindelser ifølge krav l eller 2, kende tegnet ved, at T betyder en -SO-gruppe, samt fysiologisk acceptable salte deraf. Forbindelser ifølge ét eller flere af kravene 1- 2 35 3, kendetegnet ved, at R7 betyder en substitueret 3 phenylalkoxygruppe med formlen 32 DK 166415 B1 R^_.R10 5 ' (fis' r12 r hvori R9, R10, R11, R12 og R13 er ens eller forskellige og 10 betyder hydrogen, halogen, trifluormethyl eller Cj-g-alkyl, idet mindst én af substituenterne er forskellig fra hydrogen, y = O, 1, 2, 3 eller 4, fortrinsvis O eller 1, samt fysiologisk acceptable salte deraf.
  6. 5. Forbindelser ifølge ét eller flere af kravene 1-4, kendetegnet ved, at r1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller C1_3“alkyl, R4 og R5 betyder hydrogen,
  7. 20 R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, -3-alkyl eller C^g-alkoxy, R3 betyder en én eller flere gange substitueret benzyloxy-eller phenoxygruppe, hvori substituenterne er ens eller forskellige og betyder 25 fluor, chlor, brom eller trifluormethyl, og de øvrige grupper er defineret som i krav 1, samt fysiologisk acceptable salte deraf. Forbindelser ifølge ét eller flere af kravene 30 1-5, kendetegnet ved, at R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller Ci_3-alkyl, R4 og R5 betyder hydrogen, R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen,
  8. 35 C1_3**alkyl eller C1_3-alkoxy, 2 3 R3 betyder en én eller flere gange substitueret benzyloxy- 33 DK 166415 B1 eller phenoxygruppe, hvori substituenterne er ens eller forskellige og betyder fluor, chlor eller trifluormethyl, og de øvrige grupper er defineret som i krav l, samt fysiologisk acceptable salte 1 5 deraf.
  9. 7. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet ved, at de er 2-[4-(4-trifluormethylbenzyloxy)-2-picolyl-sulfinyl]-lH-thieno[3,4-d]imidazol, 10 2-[3-methoxy-4-(4-trifluormethylbenzyloxy) -2-picolylsul-finyl]-lH-thieno[ 3,4-b]imidazol, 2- [3-methoxy-4- (4-fluorbenzyloxy) -2-picolylsulfinyl]-lH-15 thieno[3,4-d]imidazol, 2-[4-(3,5-bistrifluormethylbenzyloxy)-2-picolylsulfinyl-lH-thieno[3,4-d]imidazol, 20 2-[4-(2,4-difluorphenoxy)-2-picolylsulfinyl]-lH-thieno-[3,4-d]imidazol, 2- [4- (3-trif luormethylphenoxy) -2-picolylsulfinyl]-lH-thi-eno[3,4-d]imidazol, 25 2 - [4 - (4-fluorphenoxy) -2-picolylsulfinyl]-lH-thieno[3,4-d]-imidazol eller 2- [4- (4-chlorphenoxy) -2-picolylsulfinyl]-lH-thieno[3,4-d]-30 imidazol eller fysiologisk acceptable salte deraf. 1 Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge ét eller flere af kravene 1-7, kendetegnet 35 ved, at a) en forbindelse med formlen IX 34 DK 166415 B1 /Nx , Ό-X (II, H 5 i hvilken A er som ovenfor defineret, og X1 betyder (i) en fraspaltelig gruppe eller - (ii) -SH, -S“M+ eller -S02“M+, omsættes med en forbindelse med formlen III 10 R7 R4 RW*B (III) «Μ—U R5 15 i hvilken R4, R5, R6, R7 og R8 er som ovenfor defineret, og X2 betyder i det ovenfor anførte tilfælde (i) -SH, -STf4" eller -S02“M+ og i det ovenfor anførte tilfælde (ii) fortrinsvis en fraspaltelig gruppe eller OH, eller 20 b) en forbindelse med formlen IV ^ nh2 25. hvilken A er som ovenfor defineret, omsættes med en forbindelse med formlen V _ R7 g
  10. 30 R< rVy )C 5 Is W R—0 R hvilken R4, R5, R6, R7 og R8 er som ovenfor defineret, og DK 166415 B1 35 R betyder en let fraspaltelig forestrende gruppe, hvorefter i. i en forbindelse med formlen I oxideres (en) eventuelt tilstedeværende -S-gruppe(r) om ønsket til (en) -SO- eller -SC>2-gruppe (r), 5 ii. i en forbindelse med formlen I oxideres (en) eventuelt tilstedeværende -SO-gruppe(r) om ønsket til (en) -S02-gruppe(r), og/eller iii. en forbindelse med formlen I omdannes om ønsket til et fysiologisk acceptabelt salt deraf, 10 hvorved to eller flere af foranstaltningerne i.-iii. også kan udføres i en anden end den anførte rækkefølge.
  11. 9. Forbindelse ifølge ét eller flere af kravene 1-7 til anvendelse som lægemiddel. 15
  12. 10. Forbindelse ifølge ét eller flere af kravene 1-7 til anvendelse som mavesyresekretionshæmmende middel.
  13. 11. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, 20 at det indeholder en forbindelse ifølge ét eller flere af kravene 1-7.
  14. 12. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat ifølge krav 11, kendetegnet ved, at en forbindelse 25 med formlen I bringes på en egnet indgivelsesform sammen med ét fysiologisk acceptabelt bærestof og eventuelt yderligere tilsætnings- og hjælpestoffer. 1 35
DK631188A 1987-11-13 1988-11-11 Substituerede thienoimidazol-derivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet DK166415B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3738520 1987-11-13
DE3738520 1987-11-13
DE3819084 1988-06-04
DE3819084 1988-06-04
DE3828158 1988-08-19
DE3828158 1988-08-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK631188D0 DK631188D0 (da) 1988-11-11
DK631188A DK631188A (da) 1989-05-14
DK166415B1 true DK166415B1 (da) 1993-05-17

Family

ID=27196772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK631188A DK166415B1 (da) 1987-11-13 1988-11-11 Substituerede thienoimidazol-derivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5114955A (da)
EP (1) EP0321385B1 (da)
JP (1) JPH01160984A (da)
KR (1) KR890008146A (da)
CN (1) CN1029314C (da)
AT (1) ATE110078T1 (da)
AU (1) AU607279B2 (da)
DE (1) DE3851133D1 (da)
DK (1) DK166415B1 (da)
ES (1) ES2060672T3 (da)
FI (1) FI90426C (da)
HU (1) HU202238B (da)
IE (1) IE64073B1 (da)
IL (1) IL88349A (da)
MA (1) MA21434A1 (da)
NO (1) NO167981C (da)
NZ (1) NZ226928A (da)
PH (1) PH26365A (da)
PT (1) PT88976B (da)
TN (1) TNSN88123A1 (da)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US7211590B2 (en) * 2002-08-01 2007-05-01 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1234058A (da) * 1968-10-21 1971-06-03
GB8417171D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Beecham Group Plc Compounds
FI861772A (fi) * 1985-05-07 1986-11-08 Chemie Linz Ag Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning.
ES2032394T3 (es) * 1986-02-20 1993-02-16 Hoechst Aktiengesellschaft Procedimiento para preparar derivados de tienoimidazol sustituidos.
WO1987005296A1 (en) * 1986-03-07 1987-09-11 Pfizer Inc. 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents
AU622866B2 (en) * 1987-07-21 1992-04-30 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use as gastric acid secretion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI90426C (fi) 1994-02-10
AU2503488A (en) 1989-05-18
NO885040L (no) 1989-05-16
FI90426B (fi) 1993-10-29
FI885172A (fi) 1989-05-14
EP0321385B1 (de) 1994-08-17
HU202238B (en) 1991-02-28
IL88349A0 (en) 1989-06-30
EP0321385A3 (en) 1990-06-06
MA21434A1 (fr) 1989-07-01
NO167981B (no) 1991-09-23
PH26365A (en) 1992-06-01
HUT50828A (en) 1990-03-28
EP0321385A2 (de) 1989-06-21
NO885040D0 (no) 1988-11-11
CN1029314C (zh) 1995-07-12
FI885172A0 (fi) 1988-11-10
NO167981C (no) 1992-01-02
NZ226928A (en) 1991-08-27
ES2060672T3 (es) 1994-12-01
AU607279B2 (en) 1991-02-28
DK631188D0 (da) 1988-11-11
KR890008146A (ko) 1989-07-10
PT88976A (pt) 1988-12-01
US5114955A (en) 1992-05-19
IL88349A (en) 1993-03-15
TNSN88123A1 (fr) 1990-07-10
JPH01160984A (ja) 1989-06-23
CN1033052A (zh) 1989-05-24
PT88976B (pt) 1993-01-29
DK631188A (da) 1989-05-14
DE3851133D1 (de) 1994-09-22
ATE110078T1 (de) 1994-09-15
IE64073B1 (en) 1995-07-12
IE883392L (en) 1989-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4670444A (en) 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1, 4-dihydro-quinoline-and naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds
US4620007A (en) 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
KR960001722B1 (ko) 카르보스티릴유도체 및 그것을 함유한 의약조성물
DK171967B1 (da) Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse
CZ284381B6 (cs) Aromatické amidinové deriváty a jejich soli
DK172077B1 (da) 6-Fluor-7-(4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)quinolin-3-carboxylsyre-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser
US4560693A (en) [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles
NO170155B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte tieno(3,4-d)imidazolderivater
IE840655L (en) 1,3-thiazolidine derivatives
CZ219895A3 (en) The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments
NZ260505A (en) Cyclic indole derivatives and medicaments thereof
DK166415B1 (da) Substituerede thienoimidazol-derivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet
JPH0256358B2 (da)
NO780050L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner
WO1993024480A1 (en) Pyridine compound and medicinal use thereof
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
EP0319170B1 (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
FI89602C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade tienoimidazolderivat
KR970002641B1 (ko) 퀴놀린 카르복실산의 유도체
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
JPS6019317B2 (ja) チエノチアジン誘導体及びその製造方法
FI77869C (fi) Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan.
CA1268462A (en) Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as inhibitors of gastric acid secretion
FI63569B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 6,11-dihydro-11-oxodibenz(b,e)oxepinalkylkarboxylsyror och deas estrar

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed