NO170155B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte tieno(3,4-d)imidazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte tieno(3,4-d)imidazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO170155B NO170155B NO870666A NO870666A NO170155B NO 170155 B NO170155 B NO 170155B NO 870666 A NO870666 A NO 870666A NO 870666 A NO870666 A NO 870666A NO 170155 B NO170155 B NO 170155B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- imidazole
- compound
- alkyl
- thieno
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 p-nitrosubstituted phenyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QPAZOHAMFRRGNF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-[1]benzothiolo[2,3-d]imidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC=3C4=CC=CC=C4SC=3N=2)=C1 QPAZOHAMFRRGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[2,3-d]imidazole Chemical class N1C=NC2=C1C=CS2 JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 40
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- NDRUTYNZLNEHEG-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1CSC1=NC2=CSC=C2N1 NDRUTYNZLNEHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- PBDFBZPTRXMFBL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxypyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=NC(CCl)=C1 PBDFBZPTRXMFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQYWTEVXHZQXBF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 MQYWTEVXHZQXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FLKNGCUAIIWFEX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=NC(CO)=C1Cl FLKNGCUAIIWFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNKZXPVODMWTGL-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-d]imidazole-2-thione Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C2=C1N=C(S)N2 RNKZXPVODMWTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JITVQETUYJVBKJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrothieno[3,4-d]imidazole-2-thione Chemical compound S1C=C2NC(=S)NC2=C1 JITVQETUYJVBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWHUHQXSTOODPE-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CSC=C2N1 PWHUHQXSTOODPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GADHYUUHHGADGT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophen-3-amine Chemical class NC=1C=CSC=1[N+]([O-])=O GADHYUUHHGADGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLZZTHNZBXWOMO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methoxy-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=CC=[N+]([O-])C(C)=C1Cl YLZZTHNZBXWOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- DRRRMXHZBSTJJH-UHFFFAOYSA-N ethenyl 2-[(5-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]thieno[3,4-d]imidazole-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1CSC1=NC2=CSC=C2N1C(=O)OC=C DRRRMXHZBSTJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- RILYADQKLMZBIO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylidene-1,3-dihydrothieno[3,4-d]imidazole-4-carboxylate Chemical compound N1C(S)=NC2=C(C(=O)OC)SC=C21 RILYADQKLMZBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFLIRPGEXPAQAW-UHFFFAOYSA-N thiophene-2,3-diamine Chemical class NC=1C=CSC=1N BFLIRPGEXPAQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- MBNLMFBXAFTNEK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl 2-[(5-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]thieno[3,4-d]imidazole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)N1C2=CSC=C2N=C1SCC1=CC=C(C)C=N1 MBNLMFBXAFTNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXJKPSWTMIDJPY-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl 2-[(5-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]thieno[3,4-d]imidazole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)N1C2=CSC=C2N=C1S(=O)CC1=CC=C(C)C=N1 WXJKPSWTMIDJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMDRWXNFPZIFDS-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl phenyl carbonate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)OC1=CC=CC=C1 RMDRWXNFPZIFDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJUCYJZDJLZHF-UHFFFAOYSA-N 1-acetyloxyethyl 2-[(5-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]thieno[3,4-d]imidazole-3-carboxylate Chemical compound N=1C2=CSC=C2N(C(=O)OC(OC(C)=O)C)C=1SCC1=CC=C(C)C=N1 WBJUCYJZDJLZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWFQPUGUBXPRTP-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2,3-diamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(N)SC2=C1 HWFQPUGUBXPRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroperoxybutane Chemical compound CCCCOO AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMFQINYWMWZSOK-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-1h-thieno[3,4-d]imidazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1C2=CSC=C2NC=1SCC1=CC=CC=N1 KMFQINYWMWZSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZABNNXWYFUFSHX-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound N=1C2=CSC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 ZABNNXWYFUFSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGQDKVYIBWXND-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloro-4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=C1Cl PJGQDKVYIBWXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCNJWIYSRHPLRW-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=C1C JCNJWIYSRHPLRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLAMZQFLRDXXPU-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=C1C PLAMZQFLRDXXPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARLFHJAJJUBLCC-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-[1]benzothiolo[2,3-d]imidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC=3C4=CC=CC=C4SC=3N=2)=C1 ARLFHJAJJUBLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJRXHIRKQSIFZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 OKJRXHIRKQSIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHQTXIPXCODMTK-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 YHQTXIPXCODMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFDXOWZGBWOTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound CC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 OPFDXOWZGBWOTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLNCMNIFXOCASJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methylpyridin-2-yl)methylsulfonyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1CS(=O)(=O)C1=NC2=CSC=C2N1 PLNCMNIFXOCASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKCPSYNLDHLNI-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1 QUKCPSYNLDHLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPHOUHKTRTFRP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(Cl)C(Cl)=CC=[N+]1[O-] VEPHOUHKTRTFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNIJRNWBJMXMQE-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-[(5-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CSC=C2N=C1SCC1=CC=C(C)C=N1 ZNIJRNWBJMXMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPAZXJLLVWXEM-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-[(5-methylpyridin-2-yl)methylsulfonyl]thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CSC=C2N=C1S(=O)(=O)CC1=CC=C(C)C=N1 HNPAZXJLLVWXEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMYUMOFGNOSCMX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(chloromethyl)-4-methoxypyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=NC(CCl)=C1Cl CMYUMOFGNOSCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IZSPNHXNWLXCGV-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-chloro-4-piperidin-1-ylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]thieno[3,4-d]imidazol-3-yl]methanol Chemical compound N=1C2=CSC=C2N(CO)C=1SCC(C=1Cl)=NC=CC=1N1CCCCC1 IZSPNHXNWLXCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBVSTOHQBDEFPR-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-chloro-4-piperidin-1-ylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]thieno[3,4-d]imidazol-3-yl]methyl acetate Chemical compound N=1C2=CSC=C2N(COC(=O)C)C=1SCC(C=1Cl)=NC=CC=1N1CCCCC1 GBVSTOHQBDEFPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCHNIXLXDTXQSJ-UHFFFAOYSA-N [2-[(5-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]thieno[3,4-d]imidazol-3-yl]methyl acetate Chemical compound N=1C2=CSC=C2N(COC(=O)C)C=1S(=O)CC1=CC=C(C)C=N1 CCHNIXLXDTXQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N [C].[S] Chemical compound [C].[S] GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYZQUIQHQNJMKR-UHFFFAOYSA-N [Na].CC=1C=CC(=NC1)CS(=O)C1=NC=2C(N1)=CSC2 Chemical compound [Na].CC=1C=CC(=NC1)CS(=O)C1=NC=2C(N1)=CSC2 DYZQUIQHQNJMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3s,4r,5r)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate;hydrate Chemical compound O.NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012435 aralkylating agent Substances 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- SKRQAULNWCJQCY-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[(5-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]thieno[3,4-d]imidazole-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1CSC1=NC2=CSC=C2N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SKRQAULNWCJQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYWVKACEIKXRCM-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-acetamido-2-nitro-2h-thiophene-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(NC(C)=O)(C(=O)OC)C([N+]([O-])=O)S1 SYWVKACEIKXRCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVSTZOKGBKLACH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-amino-5-nitrothiophene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC([N+]([O-])=O)=C(N)C=1C(=O)OC XVSTZOKGBKLACH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBHGEYLTTDGADD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]thieno[3,4-d]imidazole-3-carboxylate Chemical compound N=1C2=CSC=C2N(C(=O)OCC)C=1SCC1=CC(OC)=CC=N1 DBHGEYLTTDGADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZEVMBHLKZOQIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]thieno[3,4-d]imidazole-3-carboxylate Chemical compound N=1C2=CSC=C2N(C(=O)OCC)C=1S(=O)CC1=CC(OC)=CC=N1 JZEVMBHLKZOQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTEVJTDGWDUGJM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-1h-thieno[3,4-d]imidazole-4-carboxylate;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.N=1C2=C(C(=O)OC)SC=C2NC=1SCC1=CC=CC=N1 NTEVJTDGWDUGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQDQELKIRYFJS-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dimethoxythiophen-3-yl)acetamide Chemical compound COC=1SC=C(NC(C)=O)C=1OC UIQDQELKIRYFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- INYXUWKIUCBKHF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]thieno[3,4-d]imidazole-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2N(C3=CSC=C3N=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 INYXUWKIUCBKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXAMVDDYQVHFT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(5-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]thieno[3,4-d]imidazole-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1CSC1=NC2=CSC=C2N1C(=O)OC(C)(C)C BLXAMVDDYQVHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBNKFBAIWRCNI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(5-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]thieno[3,4-d]imidazole-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CSC=C2N1C(=O)OC(C)(C)C RKBNKFBAIWRCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Benzimidazolderivater med magesyresekresjonshemmende virkning er f.eks. kjent fra DE-A-25 48 340, EP-A-5129 og DE-A-32 40 248. EP-A-176 308 (publisert 2. April 1986) vedrører N-substituerte benzimidazolderivater.
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av terapeutisk virksomme tienoimidazolderivater med formel I
hvori A betyr
T betyr -S- eller -SO-,
R<1> og R<2> er like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, (C1-C4)-alkyl, ( C-^- C^)-alkoksykarbonyl, N,N-di-(Cl-C4)alkylkarbamoyl, eller benzyl,
r<3> betyr hydrogen, eller en annen fysiologisk tålbar, fortrinnsvis i surt medium og/eller under fysiologiske betingelser avspaltbar N<im->beskyttelsesgruppe, som usubstituert eller Ci-C/j-alkanoyloksysubstituert C^-C4-alkoksykar-bonyl, C2-C4~alkenoksykarbonyl, usubstituert eller p-metoksy-eller p-nitrosubstituert fenyloksykarbonyl eller benzyloksy-karbonyl, 4-metoksybenzyl, hydroksy-C^-C3-alkyl, C^-C3-alkyl-karbonyloksy-C^-C3-alkyl, C^-C4-alkylkarbonyl-C^-C3-alkyl;
R<5> betyr hydrogen eller C^-Cs-alkyl,
R^ betyr hydrogen, halogen eller C^-C4~alkyl,
R<7> betyr hydrogen, C1-C4-alkoksy, -0-CH2-CfH^2f+;L_gj<Fg>, piperidin, Ci-C^-alkyl, morfolin, benzyloksy, C^-C4~alkoksy-C^-C4-alkoksy,
R<8> betyr hydrogen eller C^-C^alkyl,
R^ betyr hydrogen eller metyl, eller
R<5> og R^ danner sammen en etylenkjede,
f betyr 1,2,3 eller 4,
g betyr 1 til (2f+l),
samt 2-(4-metoksy-2-pyridylmetyl-sulfinyl)-lH-benzotieno[2,3-d]Imidazol,
eller deres fysiologisk tålbare salter.
Blant lE-tieno[3,4-d]imidazol-derivater med formel I er det foretrukket forbindelser med formel I hvori R<9> betyr hydrogen. T er fortrinnsvis en -SO-gruppe.
Spesielt foretrukket er imidlertid forbindelser med formel I hvori
T fortrinnsvis betyr en -SO-gruppe,
r! og R<2> er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller (Ci-CgJ-alkyl,
R<3> har ovennevnte definisjon,
R<5> betyr hydrogen,
r<6> og R<8> er like eller forskjellige og betyr hydrogen, metyl eller etyl, R<6> evnt. også klor,
R<9> betyr hydrogen og/eller
R<7> betyr hydrogen, (C1-C4)-alkoksy, (C^-Cg)-alkyl eller benzyloksy.
Av spesiell betydning er
2-(2-picolylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]-imidazol; 2-(4-metoksy-2-picolylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol;
2-(4-metoksy-3-metyl-2-picolylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]-imidazol;
2-(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-picolylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]-imidazol;
2-(3-metyl-2-picolylsiilf inyl )-lH-tieno[3 ,4-d] imidazol; 2-(5-metyl-2-picolylsulf inyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol; 2-(4-metyl-2-picolylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol; 2-(5-etyl-2-picolylsulfinyl)-lE-tieno[3,4-d]imidazol; 4 ,6-d ime ty 1-2-( 5-metyl-2-picolylsulf inyl )-lH-tieno[3 ,4-d] - imidazol;
2-(3-klor-4-metoksy-2-picolylsulfinyl)-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen med formel I, i det fremgangsmåten er kjenneteg-net ved at
a) forbindelse med II
A, R<*>, R<2> og R<3> har overnevnte betydning og X<1> betyr ;i. en avspaltbar gruppe eller ;ii. -SH, -S~ eller -S02", ;omsettes med en forbindelse med formel (III) ;;hvori R5, R 6, R7, R» og R<9> har ovennevnte betydning og ;X<2> betyr i ovennevnte tilfeller i. -SH, -S" eller -S02~ og ;i ovennevnte tilfeller ii. en avspaltbar gruppe eller ;b) en forbindelse med formelen IV ;;hvori A, R-<1->, og R<3> har ovennevnte betydning, ;omsettes med forbindelser med formel V ;hvori R5.R6, R7, R<8> og R<9> har ovennevnte betydning og R<10 >betyr en forestrende gruppe, i. i en forbindelse med formel I oksyderes eventuelt tilstedeværende -S -grupper hvis ønsket til -S0-eller -S02~grupper ii. i en forbindelse med formel I oksyderes eventuelt tilstedeværende -SO-grupper hvis ønsket til -S0£-grupper iii. i en forbindelse med formel I hvori R<3> betyr hydrogen acyleres, alkyleres eller aralkyleres hvis ønskelig iv. i en forbindelse med formel I hvori R<3> ikke betyr hydrogen forsåpes hvis ønsket, og v. en forbindelse med formel I overføres hvis ønsket til dens fysiologisk tålbare salt ;idet to eller flere av forholdsreglene i.-iv. også kan utføres i en annen enn den angitte rekkefølge. ;Omsetter man ifølge den her foretrukne fremgangsmåtevariant (a) en forbindelse med formel II med en forbindelse med III så betyr X<1> eller X<2> en avspaltbar gruppe som er nukleofilt avspaltbar som Cl, Br, J, -0-S02-CH3, -0-S02-CF3 eller ;-0-S02-(C6H4-pCH3). ;Omsetningen av en forbindelse med formelen II med en forbindelse med formelen III eller dens salter foregår i et inert oppløsningsmiddel som f.eks. vann, metylenklorid, metanol, etanol, aceton, eddiksyreetylester, toluen, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller blandinger av disse oppløsningsmidler hensiktsmessig i nærvær av en uorganisk eller organisk base som f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, -karbonat, -alkoksyd, -hydrid, -amid, ammoniakk, trietylamin, tributylamin, pyridin ved -20 til +15CC, fortrinnsvis ved 0-80°C. ;Forbindelsene med formel II kan fremstilles analogt med kjente fremgangsmåter f.eks. ved ringslutning av tilsvarende substituerte 2,3-, 3,4- eller 4,5-diaminotiofener av den ovenfor angitte formel IV med tilvarende svovelforbindelser som svovelkarbon (f.eks. DE-A-31 32 167). ;De hertil nødvendige 2,3-, 3,4- eller 4,5-diaminotiofener er enten litteraturkjente eller kan fremstilles analogt de kjente fremgangsmåter. De fåes f.eks. ved reduksjon av tilsvarende substituerte aminonitrotiofener. ;I de ved fremgangsmåtevariant (b) anvendte estere med formel V betyr R<10> en forestrende gruppe, fortrinnsvis (C^-Cf, )-alkyl eller benzyl. ;Omsetningen av forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V ifølge fremgangsmåtevariant (b) foregår analogt til de fremgangsmåter som er omtalt i Preston et. al., Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds, Part 1, New York, side 10-13. De således dannede forbindelser med formelen I kan hvis R<3> betyr hydrogen omdannes til fysiologisk tålbare salter. ;Forbindelser med formel I med T = -S- kan videre omdannes med egnede oksydasjonsmidler til slike med T = -SO- eller -SO2-. På samme måte lar også -S-gruppene i substituentene R^, R<2> og R*" til R<9> seg oksydere.
Denne reaksjonen foregår i et egnet inert oppløsningsmiddel som f.eks. metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, toluen, eddiksyreetylester, eddiksyre, trifluoreddiksyre, vann, metanol, etanol, eller blandinger herav ved - 20' C til +150°C, fortrinnsvis ved -10°C til +40°C.
Som oksydasjonsmidler kommer det f.eks. i betraktning: hydrogenperoksyd, persyre og perestere som pereddiksyre, trifluorpereddiksyre, monoperftalsyre, m-klorperbenzosyre og deres estere, ozon, dinitrogentetroksyd, jodsobenzen, N-klorsuccinimid, 1-klorbenzotriazol, natriumhypoklorid, kaliumperoksodisulfat, t-butylhypoklorid, tetrabutylammonium-perjodat eller -permaganat, natrium-meta-perjodat, selen-eller mangandioksyd, cerammonnitrat, kromsyre, klor, brom, diazabicyklo-[2.2.2]oktanbromkompleks, dioksandibromid, pyridiniumperbromid, sulfurylklorid, 2-arylsulfonyl-3-aryl-oksaziridin, titantetraisopropylat/tert. butylhydroperoksyd (eventuelt under tilsetting av dialkylestere av (D)- respek-tive (L)-vinsyre og en definert mengde vann).
Likeledes kan det som oksydasjonsmidler anvendes isolerte, eventuelt immobiliserte, oksyderende enzymer eller mikroorganismer .
Oksydasjonsmidlene anvendes i ekvimolare mengder, eventuelt også et lite overskudd på 5 - 10 mol-% ved oksydasjonen til T = -SO- eller også i større overskudd og/eller ved høyere reaksjonstemperatur når det er ønskelig en oksydasjon til T =
-S0-.
Forbindelser med formel I med R<3> =(= H kan fremstilles idet det gås ut fra forbindelser med formel IV med R<3> = H og forbindelser med formel V eller ved acylering eller alkylering av forbindelser med formel I med R<3> = H. I det følgende skal det gås nærmere inn på den andre måten.
Acyleringen, alkyleringen eller aralkyleringen av forbindelser med formel I gjennomføres på i og for seg kjent måte med de tilsvarende acyleringsmidler, alkyleringsmidler, resp. aralkyleringsmidler i et egnet organisk oppløsningsmiddel, vanligvis ved en temperatur mellom -78°C og reaksjons-blandingens kokepunkt, eventuelt i nærvær av en base.
De nye forbindelsene med formel I og deres salter har verdifulle farmakologiske egenskaper. De hemmer tydelig magesyresekresjonen og har dessuten en utmerket mage- og tarmbeskyttelsesvirkning.
"Mage- og tarmbeskyttelse" forståes i denne forbindelse som hindring og behandling av gastrointestinale sykdommer, spesielt gastrointestinale betennelsessykdommer og lesjoner (som f.eks. ulcus ventriculi, ulcus doudeni, gastritis, hyperazider, og medikamentøst betingede irritasjonsmager) som eksempelvis kan forårsakes av mikroorganismer, bakterie-toksiner, medikamenter (f.eks. antiflogistika og anti-
reumatika), kjemikalier (f.eks. etanol), magesyre eller stress-situasjoner.
På grunn av deres utmerkede egenskaper er de substituerte tienoimidazoler med formel I og deres farmakologisk tålbare salter fremragende egnet i human- og veterinærmedisinen, idet de spesielt anvendes til behandling og profylakse av sykdommer i mage og tarm og slike sykdommer som beror på en forsterket magesyresekresjon.
Oppfinnelsen forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
De angitte smelte- og spaltningspunkter er ikke korrigert eller standardisert.
Fremstillingseksempel 1:
3-klor-4-metoksy-2-picolin-N-oksyd
Til en natriummetylatoppløsning fremstilt av 0,51 g natrium og 20 ml metanol settes ved -10°C 3,5 g 3,4-diklor-2-picolin-N-oksyd i 20 ml vannfri metanol. Man lar det langsomt varme opp til værelsestemperatur og oppvarmer deretter i 1 time under tilbakeløp. Nå avdestilleres oppløsningsmiddelet under nedsatt trykk, residuet blandes med vann, ekstraheres med diklormetan, og oppløsningsmiddelet avdrives.
Fargeløse krystaller fra diisopropyleter, smeltepunkt 94-97°C.
Fremstillingseksempel 2:
3-klor-2-hydroksymetyl-4-metoksypyridin
5,8 g 3-klor-4-metoksy-2-picolin-N-oksyd oppløses i 8 ml iseddik, blandes under omrøring ved 90° C med 14 ml acetan-hydrid. Man oppvarmer 2 timer til 110-115°C, lar det deretter avkjøle til 80°C og tildrypper 25 ml metanol. Deretter avkjøles oppløsningsmiddelet under nedsatt trykk, residuet
blandes deretter med 20 ml vann og 8 g etsnatron i små posjoner, denne blanding oppvarmes 2 timer under tilbake-strømning. Etter avkjøling ekstraheres med diklormetan, oppløsningsmiddelet avdrives og residuet bringes til krystallisering med dietyleter.
Fast stoff, smeltepunkt 103-105°C.
Fremstillingseksempel 3:
3-klor-2-klormetyl-4-metoksypyridin-hydroklorid
Til en blanding av 2,6 g 3-klor-2-hydroksymetyl-4-metoksy-pyridin og 30 ml diklormetan dryppes ved -10°C til -15°C en oppløsning av 3,5 ml tionylklorid i 25 ml diklormetan, og omrøres deretter 2 timer ved værelsestemperatur. Man utdriver oppløsningsmiddelet og bringer residuet til krystallisering med dietyleter.
Fargeløse krystaller, smeltepunkt 145-146°C.
Fremstillingseksempel 4; a) 3-acetylamino-3,5-dimetoksykarbonyl-2-nitrotiofen Man får forbindelsen ved nitrering av 3-acetylamino-4,5-dimetoksytiofen med kaliumnitrat/svovelsyre eller med salpetersyre.
Krystaller, smeltepunkt 160-165°C.
b) 3-amino-4,5-dimetoksykarbonyl-2-nitrotiofen Forbindelsen fra foregående eksempel hydrolyseres med
metanolisk saltsyre.
Krystaller, smeltepunkt 104-107°C.
c) 2-merkapto-4,5-dimetoksykarbonyl-tieno[2,3-d]imidazol 2,3-diamino-4,5-dimetoksykarbonyltiofen (0,02 mol) får man
av det ovenfor omtalte 3-amino-2-nitro-tiofen-derivat ved
hydrogenering med hydrogen ved værelsestemperatur, 1 bar og Raney-nikkel som katalysator. Den således dannede diamino-forbindelse omrøres uten ytterligere rensing i 0,02 mol tiokarbonyldiimidazol i 50 ml vannfri dimetylacetamid i 2 timer ved værelsestemperatur og deretter 1 time ved 50°C, oppløsningsmiddelet avdestilleres i vakuum og residuet bringes til krystallisering i isopropanol under isavkjøling.
Krystaller, smeltepunkt 95-97°C.
Eksempel 1: 2 - (4-metoksy-2-picolylmerkapto )-lH-tieno[3,4-d] imidazol-dihydroklorid
1,6 g 2-merkapto-tieno[3,4-d]imidazol og 2 g 4-metoksypicolylklorid-hydroklorid oppvarmes i 50 ml etanol omtrent 1 time ved 60° C og omrøres ytterligere 40 timer ved værelsestemperatur. Etter frafiltrering oppslemmer man det krystallinske stoffet i aceton, omrører 1 time ved værelsestemperatur, frasuger krystallene og tørker i luft.
Fargeløse krystaller, smeltepunkt 330°C.
Eksempel 2:
2-(4-metoksy-2-picolylmerkapto)-lE-tieno[3,4-d]imidazol
2,1 g 2-(4-metoksy-2-picolylmerkapto-lH-tieno[3,4-d]imidazol dihydroklorid blandes etter suspendering i 100 ml metanol med 1,9 g trietylamin. Man omrører den dannede oppløsning omtrent 1 time ved værelsestemperatur, avdestillerer opp-løsningsmiddelet. Etter tilsetning av 50 ml vann omrører man ca. 1 time ved vaerelsestemperatur, avsuger krystallene og omkrystalliserer etter tørkning fra etanol i nærvær av aktivkull.
Fargeløse krystaller, smeltepunkt 172-175°C.
Eksempel 3: 2- (4-metoksy-2-picolylsulfinyl)-lE-tieno[3,4-d]imidazol 0,9 g 2-(4-metoksy-2-picolylmerkapto-lH-tieno[3,4-d]imidazol blandes ved værelsestemperatur med 50 ml metylenklorid og etter avkjøling til 0°C deretter posjonsvis med 0,64 g 3- klorperbenzosyre. Man omrører ca. 5 min. under bibehold av avkjøling og etter tilsetting av 20 ml mettet natrium-bikarbonatoppløsning ytterligere 10 min. ved værelsestemperatur. Etter adskillelse av den organiske fase og tørking over natriumsulfat avdestilleres oppløsningsmiddelet, residuet omrøres med en blanding av diisopropyleter og aceton, og de fargeløse krystaller frafUtreres og tørkes.
Fargeløse krystaller, smeltepunkt 142-144°C.
Eksempel 4: 6-metoksykarbonyl-2-(4-metoksykarbonyl-2-picolylmerkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol-dihydroklorid
Tittelforbindelsen får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2-merkapto-6-metoksykarbonyl-tieno-[3,4-d]-imidazol og 4-metoksy-2-picolylklorid-hydroklorid.
Fargeløse krystaller, smeltepunkt 210-213°C.
Eksempel 5: 6-metoksykarbonyl - 2-( 4-metoksy-2-picolylmerkapto )-lE-tieno-[3,4-d]imidazol
Tittelforbindelsen får man analogt den i eksempel 2 angitte forskrift av forbindelsen av eksempel 4.
Fargeløse krystaller, smeltepunkt 156-160°C.
Eksempel 6: 2-(2-picolylmerkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol-dihydroklorid
Tittelforbindelsen får man analogt den i eksempel 1 angitte forskrift av 2-picolylklorid-hydroklorid og 2-merkapto-lH-tieno[3,4-d]imidazol i isopropanol som oppløsningsmiddel.
Fargeløse krystaller, smeltepunkt 154-162°C.
Eksempel 7: 4 - metoksykarbonyl-2-(2-picolylmerkapto)-lH-tieno[3,4-d]-imidazol-hydrat-hydroklorid
Tittelforbindelsen får man analogt den i eksempel 6 angitte forskrift av 2-merkapto-4-metoksykarbonyl-lH-tieno[3,4-d]-imidazol og 2-picolylklorid-hydroklorid.
Fargeløse krystaller, smeltepunkt 204-208°C.
Eksempel 8;
2-(5-metyl-2-picolylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol natriumsalt
0,036 g etsnatron oppløses i 15 ml metanol og oppløsningen omrøres etter tilsetning av 0,24 g 2-(5-metyl-2-picolyl-sulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol i 30 minutter ved værelsestemperatur. Etter avdestillering av oppløsningsmiddelet under nedsatt trykk lar man det krystallisere fra eddikester og f raf Utrerer .
Fargeløse krystaller, smeltepunkt 320°C.
Eksempel 9:
2-(5-metyl-2-picolylsulfonyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol
Til en tofase blanding bestående av 20 ml metylenklorid, 20 ml mettet vandig natriumkarbonat og 1 g 2-(5-metyl-2-pico-lylmerkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol tilsettes ved 0°C dråpevis en oppløsning av 1,34 g 3-klorperbenzosyre og 25 ml metylenklorid. Man omrører i 30 minutter ved 0-5°C, adskiller den organiske fase og avdestillerer oppløsningsmiddelet etter tørkning over kalsiumklorid. Det mørke residuet renses på kiselgel ved søylekromatografi ved hjelp av eddiksyreetylester/metanol = 8:1 som mobil fase og krystalliserer fra eddikester.
Fargeløse krystaller, smeltepunkt 163°C.
Eksempel 10: 2- ( 4-me toksy-2-py r i dy Ime tyl-sul f inyl )-lH-benzotieno [2 ,3-d] - imidazol
a) 1,2 g 3-amino-2-nitrobenzo[b]tiofen progeneres i 100 ml metanol ved 1 bar og værelsestemperatur i nærvær av Raney
nikkel inntil opptak av den teoretiske mengde hydrogen, oppløsningsmiddel avdestilleres fra filtratet under nedsatt trykk. Det dannede 2,3-diaminobenzo[b]tiofen oppløses uten ytterligere rensning i 200 ml diklormetan, blandes med 3,56 tiokarbonyldiimidazol og reagerer 48 timer ved værelsestemperatur, deretter avdestilleres 2-merkapto-lH-benzotieno[2,3-d]imidazol.
Krystaller, smeltepunkt fra 230°C.
b) Til en blanding av 1 g 2-merkapto-lH-benzotieno[2,3-d]-imidazol med 50 ml isopropanol, 10 ml vann og 0,4 g NaOH
settes 0,97 g 4-metoksypicolylklorid-hydroklorid, omrøres 2 t ved tilbakeløpstemperatur, deretter avdestilleres oppløs-ningsmiddelet. Man opptar i 40 ml vann, ekstraherer med eddikester og avdestillerer oppløsningsmiddelet idet 2-( 4-me toksy-2-pi co ly Imer kap to )-lH-benzotieno[2 ,3-d] imidazol fås som amorft viskøst stoff.
c) Til en oppløsning av 1 g 2-(4-metoksy-2-picolylmerkapto)-lH-benzotieno[2,3-d]imidazol i 75 ml diklormetan settes ved
værelsestemperatur 0,6 g m-klorperbenzosyre, blandes etter 20 min omrøring med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og adskiller den organiske fase. Etter fjerning av oppløs-ningsmiddelet ved nedsatt trykk bringer man til krystallisering ved behandling med litt eddikester og diisopropyleter.
Fargeløst fast stoff, spalting fra 90°C.
Eksempel 11: l-etoksykarbonyl-2 - (4-metoksy-2-picplylmerkapto )-lH-tieno-[3,4-d]imidazol
Under nitrogen oppløses 1,4 g (5,0 mmol) 2-(4-metoksy-2-picolylmerkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol i 15 ml vannfri dimetylformamid, 270 mg (6 mmol) av en 60#ig oljeaktig NaH-suspensjon tilsettes porsjonsvis og oppvarmes 10 minutter til 30-40°C. Nå tilsettes ved 25°C 0,5 ml (5 mmol) klor-maursyreetylester (95$) idet temperaturen øker til ca. 36° C. 30 min. senere frasuges det krystallinske produkt, vaskes to ganger med dietyleter.
Smeltepunkt 154-156°C under spaltning.
Eksempel 12: l-etoksykarbonyl-2 - (4 -met ok sy-2-pi colylsulf inyl )-lH-tieno-[3,4-d]imidazol
Til 750 mg (2,1 mmol) l-etoksykarbonyl-2-(4-metoksy-2-picolylmerkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol i 30 ml metylenklorid og 25 ml 0,5 normal vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning tildryppes under omrøring først 420 mg (2,1 mmol) deretter igjen 210 mg (1,05 mmol) 3-klorperbenzosyre i CH2CI2. Den organiske fase tørkes over MgSC>4, inndampes i vakuum og residuet krystalliseres ved eddikester.
Smeltepunkt 143" C under spaltning.
Eksempel 13: l-vinyloksykar"bonyl -2-( 5-metyl-2-picolylmerkapto )-lH-tieno-[3,4-d]imidazol
Analogt eksempel 11 vil man av 2,1 g (8 mmol) 2-(5-metyl-2-picolylmerkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol og 0,85 g (0,72 ml, 8 mmol) klormaursyrevinylester få 1,5 g råprodukt som kromatograferes på SiC>2 (CH2Cl2/MeOH 50:1). Det fåes 1,1 g tittelforbindelse som krystalliseres fra diisopropyleter.
Smeltepunkt 78-80°C.
Eksempel 14: 1-vinyloksykarbonyl - 2- ( 5-metyl-2-picolylsulf onyl )-lH-tieno-[3,4-d]imidazol
Analogt eksempel 12 oksyderes 0,5 g (1,5 mmol) 1-vinyloksykarbonyl-2-( 5-metyl-2-picolylmerkapto)-lH-tieno[3,4-d] - imidazol med m-klorperbenzosyre, riktignok i tofase blanding av metylenklorid og vandig KH2P04/Na2HP04-pufferoppløsning (pH = 7,5). Kromatografi foregår med CH2Cl2/CH30H (30:1) på Si02 •
Smeltepunkt 162°C.
Eksempel 15: 1 - benzyloksykarbonyl-2-(4-metoksy-2-pi colyImerkapto)-1E-tieno[3,4-d]imidazol
1,4 g (5 mmol) 2-(4-metoksy-2-picolylmerkapto)-lH-tieno-[3,4-d]imidazol omsettes analogt eksempel 11 med 0,8 ml (5 mmol) klormaursyrebenzylester (90-9556). Det fåes 2,2 g oljeaktig råstoff som kromatograferes med toluen/eddikester (1:5) på kiselgel (35-70jjm). Produktet krystalliseres fra dietyleter.
Smeltepunkt 102-104°C.
Eksempel 16: 1- benzyloksykarbonyl-2-(5-metyl-2-picolylmerkapto)-lH-tieno-[3,4-d]imidazol
2- (5-metyl-2-picolylmerkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol omsettes analogt eksempel 15. DMF avdestilleres i vakuum, residuet opptas i CH2CI2, utrystes med vann og tørkes over MgSC>4. Etter inndampning krystalliserer tittelforbindelsen fra eddikester.
Smeltepunkt 103-104°C.
Eksempel 17: 1-(4-metoksybenzyloksykarbonyl)-2-(5-metyl-2-picolylmer-kapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol
Til 1,3 g (5 mmol) 2-(5-metyl-2-picolylmerkapto)-lH-tieno-[3,4-d]imidazol oppløst i 15 ml vannfri DMF, tilsettes under nitrogen 275 mg (6 mmol) natriumhydrid. Etter at det ble oppvarmet 10 min. ved 40-50°C tilsettes ved værelsestemperatur 1,92 g (7,5 mmol) 4-metoksybenzyl-fenyl-karbonat (fremstilt av 4-metoksybenzylalkohol og klormaursyrefenylester). Oppvarmes 10 min. ved 30-40°C og omrøres i 1 time ved værelsestemperatur. Oppløsningsmiddel avdestilleres i vakuum og residuet blandes med vann. Den oljeaktige/harpiksaktige utfellig opptas i CH2CI21 oppløsningen tørkes over MgS04 og oppløsningsmiddelet avdampes. Residuet krystalliserer fra dietyleter og omkrystalliseres fra isopropanol.
Smeltepunkt 120-121°C.
Eksempel 18: 1-( 4-metoksybenzyloksykarbonyl )-2-( 5-metyl-2-picolylsulf i-nyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol
850 mg (2 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 17 oppløses i 50 ml CH2CI2, blandes med 50 ml vandig Na2HP04/-KH2P04-pufferoppløsning (pH 7,5; 7,4 ml KEtøPC^-oppløsning (45,35 g/l) + 42,5 ml Na2HP04-oppløsning (59,5 g/l)). Under sterk omrøring tildryppes ved værelsestemperatur 500 mg (2,5 mmol) m-klorperbenzosyre oppløst i CH2CI2. Den organiske fase tørkes over MgS04, inndampes, og residuet kromatograferes med eddikester på kiselgel. Tittelforbindelsen krystalliserer fra isopropanol.
Smeltepunkt 119-120°C.
Eksempel 19: 1-tert.butoksykarbonyl-2-(5-metyl-2-picolylmerkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol 2 g (7,7 mmol) 2-(5-metyl-2-picolylmerkapto)-lH-tieno-[3,4-d] imidazol oppløses i 25 ml DMF, blandes med 1,2 ml trietylamin og 85 (8,5 mmol) di-tert.butyl-dikarbonat. Etter 2 timer tilsettes ytterligere 3 g av dikarbonatet og det omrøres 4 timer ved 70° C. Etter at DMF best mulig ble avdampet opptas residuet i CH2CI2, omrystet med vann, tørkes over MgS04 og inndampes. Residuet kan krystalliseres fra diisopropyleter eller petroleter.
Smeltepunkt 115-117°C.
Eksempel 20: 1-tert.butoksykarbonyl-2-(5-mety1-2-pi coly1 sul finyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol
1,1 g (3 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 19 oppløses i 50 ml CH2C12 og omdannes med 50 ml KH2P04/Na2HP04-puf f er-
oppløsning fra eksempel 18. Porsjonsvis tildryppes ved 10° C tilsammen 900 mg (4,5 mmol) m-klorperbenzosyre i CH2CI2 inntil eduktet er fullstendig forbrukt.
Den organiske fase adskilles og vaskes med vann, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferes først med eddikester på kiselgel. Man krystalliserer de tilsvarende fraksjoner av dietyleter/petroleter og får tittelforbindelsen.
Smeltepunkt 98°C under spaltning.
Eksempel 21;
1-tert.butoksykarbonyl-2-(5-metyl-2-picolylsulfonyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol
Tittelforbindelsen får man idet det ved den søylekromatogra-fiske rensning i eksempel 20 videreelueres med metanol/eddikester (1:20).
Smeltepunkt 127°C under spaltning.
Eksempel 22: 1-tert. butoksykarbonyl-2 - (4-metoksy-2-picolylmerkapto )-lH-tieno[3,4-d]imidazol
1,1 g (4,0 mmol) 2-(4-metoksy-2-picolylmerkapto)-lH-tieno-[3,4-d]imidazol oppløses i 15 ml vannfri DMF blandet med 0,6 ml trietylamin og 0,96 g (ca. 4,5 mmol) di-tert.butyl-dikarbonat. Etter 2 timers omrøring ved værelsestemperatur tilsettes igjen 0,32 g (1,5 mmol) di-tert.butyl-dikarbonat.
Det utfelte produkt frasuges, oppløsningen blandes med vann, ekstraheres med CH2Cl2, den organiske fase tørkes over MgS04 og inndampes i vakuum. Det oljeaktige residuet krystalliseres fra dietyleter.
Smeltepunkt 152°C under spaltning.
Eksempel 23: 1- (p-n i tr ofenyl-oksykarbonyl )-2-(5-metyl-2-picolylmerkapto)-lE-tieno[3,4-d]Imidazol
Tittelforbindelsen fremstilles analogt eksempel 13 av 2- (5-metyl-2-picolylmerkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol og klormaursyre-p-nitrofenylester. Etter opparbeidelse og kromatografi med toluen/eddikester (1:1) på kiselgel krystalliserer en tilsvarende fraksjon fra eddikester, og tittelforbindelsen fåes.
Smeltepunkt 165-168°C.
Eksempel 24: 1-hydroksyrnetyl-2-(4-metoksy-2-pi colyImerkapto)-lH-tieno-[3,4-d]imidazol
Under nitrogenatmosfaere tildryppes til 1,6 g (5,8 mmol) 2 - ( 4 -met ok sy-2 - pi colylmerkapto )-1H-1 ieno [3 , 4-d] imidazol oppløst i 50 ml acetonitril, 0,7 ml 37#ig vandig formalde-hydoppløsning i 3 ml acetonitril. Deretter omrøres 15 min ved 70°C. Den i vakuum konsentrerte oppløsning vaskes med vann og mettet vandig NaCl-oppløsning og tørkes over MgS04. Det etter inndamping dannede residuet gir etter behandling med diisopropyleter et halvkrystallinsk råprodukt som krystalliserer fra eddikester.
Smeltepunkt 125-127°C.
Eksempel 25: l-acetometyl-2-(4 -met ok sy- 2 - pi colylmerkapto )-lE-tieno-[3,4-d]imidazol
1,3 g (4,2 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 24 oppløses i 25 ml vannfri pyridin og blandes med 50 mg 4-dimetylaminopyridin. Under nitrogenatmosfaere og omrøring tildryppes 6,3 ml acetonitril og omrøres 1 time ved værelses-
temperatur. Deretter heller man på isvann, ekstraherer med metylenklorid, tørker over MgS04 og inndamper den organiske fase i vakuum. Det krystallinske faste stoff omkrystalliseres fra etanol.
Smeltepunkt 111-113°C.
Eksempel 26: l-hydroksymetyl-2-(5-mety1-2-picolylmerkapto)-lE-tieno-[3,4-d]imidazol
Tittelforbindelsen fåes analogt eksempel 24 av 2-(5-metyl-2-picolylmerkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol.
Eksempel 27: 1-acetometyl-2 - ( 5-metyl -2-picolylmerkapto )-lH-tieno[3 ,4-d]-imidazol
Tittelforbindelsen fås analogt elsempel 25 fra tittelforbindelsen i eksempel 26. Råprodukt renses kromatografisk på kiselgel (eddiksyreetylester/toluen = 2:1) og krystalliseres ved utdrivning spontant fra diisopropyleter.
Fargeløse krystaller, smeltepunkt 87-89°C.
Eksempel 28: l-acetoksymetyl-2-(5-mety1-2-pi coly1 sul finyl)-lH-tieno-[3,4-d]imidazol
0,67 g (2 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 27 oppløses i 30 ml vannfri CH2CI2 og blandes under nitrogenatmosfaere med 0,6 ml (2 mmol) titantetraisopropylat. Deretter tildryppes ved 0°C 0,6 ml (2 mmol) av en 3 M oppløsning av tert.butylhydroperoksyd i toluen. Etter 30 min. lar man det komme til vaerelsestemperatur og omrører ytterligere 20 timer, blander med vann, filtrerer fra utfelt hvitt faststoff, tørker den organiske fase over MgS04, avdestillerer oppløs-
ningsmiddelet i vakuum og kromatograferer råproduktet med toluen/eddikester (1:5) på kiselgel. Tittelforbindelsen (Rf = 0,18) krystalliserer fargeløst fra diisopropyleter.
Smeltepunkt 104-106°C.
Eksempel 29: 1-hydroksymetyl-2-(4-piperidino-3-klor-2-picolylmerkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol
Tittelforbindelsen fås analogt eksempel 24 av 2-(4-piperi-dino-3-klor-2-picolylmerkapto-lE-tieno[3,4-d]imidazol.
Smeltepunkt 132-134°C.
Eksempel 30: l-acetoksymetyl-2-(4-piperidino-3-klor-2-picolylmerkapto)-1H-tieno[3,4-d]imidazol
Tittelforbindelsen fåes analogt eksempel 24 av tittelforbindelsen fra eksempel 29. Produktet kromatograferes med toluen/edikkester (1:1) på kiselgel.
Smeltepunkt 169 - 170°C.
Eksempel 31: l-(4-metoksybenzyl)-2-(5-metyl-2-picolyl-merkapto)-lH-tieno-[3,4-d]imidazol
Av 2,6 g (10 mmol) 2-(5-metyl-2-picolylmerkapto)-lH-tieno-[3,4-d]imidazol fremstilles analogt eksempel 11 det tilsvarende natriumsalt og alkyleres med 1,7 g (11 mmol) 4-metoksy-benzylklorid. Etter opparbeidelse kromatograferes med CH2Cl2/nietanol (50:1) på kiselgel. De tilsvarende fraksjoner omkrystalliseres fra dietyleter og man får tittelforbindelsen.
Smeltepunkt 114 - 116° C.
Eksempel 32: l-( 4-metoksybenzyl )-2-( 5-metyl-2-picolylsulfonyl )-lH-tieno-[3,4-d]imidazol
Tittelforbindelsen fra eksempel 31 oksyderer i CH2CI2, Na2HP04/KH2P04~puffer (som omtalt i eksempel 18) med 2 ekvivalenter m-klorperbenzosyre. Råproduktet renses kromatografisk (kiselgel, toluen/eddikester 1:4). Tittelforbindelsen krystalliserer fra litt diisopropyleter.
Smeltepunkt 148 - 150°C.
Eksempel 33: 1- (4-metoksybenzyl )-2-( 5-metyl-2-picolylsulfonyl )-lE-tieno-[3,4-d]imidazol
Tittelforbindelsen fåes analogt eksempel 25 ved omsetning av 2- (5-metyl-2-picolyl-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol med pyridin/acetanhydrid/dimetylaminopyridin. Etter opparbeide-lsen oppløses råproduktet i litt CH2CI2 og kromatograferes med toluen/eddikester (1:1) på kiselgel. Av tilsvarende fraksjoner krystalliserer tittelforbindelsen.
Smeltepunkt 139 - 141°C.
Eksempel 34: 1- (1-acetoksy-etoksy-karbonyl)-2-(5-metyl-2-picolyl-merkapto )-lH-tieno [3 , 4-d] imidazol
Analogt eksempel 11 fremstilles av 2,6 g (10 mmol) 2- (5-metyl-2-picolyl-merkapto ) -lH-t ieno[3 ,4-d] imidazol natriumsalt. Ved -10°C tildryppes en oppløsning av 2,7 g (10 mmol) acetoksy-l-etyl-(p-nitrofenyl)karbonat i DMF. Det oppvarmes til værelsestemperatur og etter 2 timer inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, blandes med vann, ekstraheres med CH2Cl2f tørkes over MgS04 og inndampes.
Residuet kromatograferes med toluen/eddikester (3:1) på kiselgel. Tittelforbindelsen krystalliserer fra tilsvarende fraksjoner.
Smeltepunkt 111 - 113°C.
Forbindelsen i nedenstående tabell 2 fremstilles på analog måte.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive tienoimidazolderivater med formel I hvori A "betyr T betyr -S-, eller -SO-, R-*- og R<2> er like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, (C1-C4)-alkyl, ( C^- C^)-alkoksykarbonyl, N,N-di-(cl_c4)alkylkarbamoyl, eller benzyl, R<3> betyr hydrogen, eller en annen fysiologisk tålbar, fortrinnsvis i surt medium og/eller under fysiologiske betingelser avspaltbar Nlm<->beskyttelsesgruppe, som usubstituert eller C^-C4-alkanoyloksysubstituert Ci-C4~alkoksykar-bonyl, C2-C4-alkenoksykarbonyl, usubstituert eller p-metoksy-eller p-nitrosubstituert fenyloksykarbonyl eller benzyloksy-karbonyl, 4-metoksybenzyl, hydroksy-C^-Cs-alkyl, C^-Cg-alkyl-karbonyloksy-C^-C3-alkyl, C^-C4-alkylkarbonyl-C^-C3-alkyl; R<5> betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl, R^ betyr hydrogen, halogen eller C^-C4-alkyl,R<7> betyr hydrogen, C1-C4-alkoksy, _0"CH2-cfH(2f+i-g)Fg' piperidin, C^-C4~alkyl, morfolin, benzyloksy, C^-C4-alkoksy-Ci-C^-alkoksy, R<8> betyr hydrogen eller C^-C4-alkyl, R<9> betyr hydrogen eller metyl, eller r<5> og R<k> danner sammen en etylenkjede, f betyr 1,2,3 eller 4, g betyr 1 til (2f+l), samt 2-(4-metoksy-2-pyridylmetyl-sulfinyl)-lH-benzotieno[2,3-d]imidazol, eller deres fysiologisk tålbare salter, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II hvori A, R<*>, R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning og X<1> betyr i. en avspaltbar gruppe eller ii. -SH, -S~ eller -S02~ omsettes med en forbindelse med formel III hvori R<5>, R<6>, R<7>, R<8> og R<9> har den ovenfor angitte betydning og X<2> betyr i ovennevnte tilfelle i. -SH, -S~ eller -SO2- og i ovennevnte tilfelle ii. en avspaltbar gruppe eller b) en forbindelse med formel IV hvori A, R<1>, og R<3> har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel V hvori R<5>, R^, R<7>, R<8> og R<9> har den ovenfor angitte betydning og R<*0> betyr en forestrende gruppe i. i en forbindelse med formel I oksyderes eventuelt tilstedeværende -S-gruppe(r) hvis ønsket til -SO eller -S02-gruppe(r) ii. i en forbindelse med formel I oksyderes eventuelt tilstedeværende -SO-gruppe(r) hvis ønsket til -SOg- -gruppe(r) iii. i en forbindelse med formel I hvori R<3> betyr hydrogen acyleres, alkyleres eller aralkyleres hvis ønsket iv. i en forbindelse med formel I hvori R<3> ikke betyr hydrogen forsåpes hvis ønsket, og v. en forbindelse med formel I overføres hvis ønsket idens fysiologisk tålbare salt, idet to eller flere av forholdsreglene i.-iv. også kan utføres i en annen enn den angitte rekkefølge.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863605395 DE3605395A1 (de) | 1986-02-20 | 1986-02-20 | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
| DE19863623683 DE3623683A1 (de) | 1986-07-12 | 1986-07-12 | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
| DE19873700436 DE3700436A1 (de) | 1987-01-09 | 1987-01-09 | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO870666D0 NO870666D0 (no) | 1987-02-19 |
| NO870666L NO870666L (no) | 1987-08-21 |
| NO170155B true NO170155B (no) | 1992-06-09 |
| NO170155C NO170155C (no) | 1992-09-16 |
Family
ID=27194035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO870666A NO170155C (no) | 1986-02-20 | 1987-02-19 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte tieno(3,4-d)imidazolderivater |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4845118A (no) |
| EP (1) | EP0234485B1 (no) |
| JP (1) | JPH0633275B2 (no) |
| KR (2) | KR950001025B1 (no) |
| CN (1) | CN1021911C (no) |
| AR (1) | AR246739A1 (no) |
| AU (1) | AU590390B2 (no) |
| CA (1) | CA1337197C (no) |
| DE (1) | DE3777855D1 (no) |
| DK (1) | DK85087A (no) |
| EG (1) | EG18128A (no) |
| ES (1) | ES2032394T3 (no) |
| FI (1) | FI870672A (no) |
| GR (1) | GR3004765T3 (no) |
| HU (1) | HU197330B (no) |
| IE (1) | IE60572B1 (no) |
| IL (1) | IL81609A (no) |
| MA (1) | MA20880A1 (no) |
| NO (1) | NO170155C (no) |
| NZ (1) | NZ219320A (no) |
| PT (1) | PT84319B (no) |
| TN (1) | TNSN87024A1 (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI861772A (fi) * | 1985-05-07 | 1986-11-08 | Chemie Linz Ag | Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning. |
| CA1256109A (en) * | 1986-09-10 | 1989-06-20 | Franz Rovenszky | Process for the preparation of derivatives of 4, 5-dihydrooxazoles |
| US4912101A (en) * | 1987-03-13 | 1990-03-27 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | 4-aminomethyl-pyridyl-2-oxy derivatives having anti-ulcer activity |
| DE3723327A1 (de) * | 1987-07-15 | 1989-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer, magenschutzmittel sowie als medikament gegen intestinale entzuendungen |
| AU622866B2 (en) * | 1987-07-21 | 1992-04-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use as gastric acid secretion inhibitors |
| IT1222412B (it) * | 1987-07-31 | 1990-09-05 | Chiesi Farma Spa | Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| EP0304732A3 (de) * | 1987-08-15 | 1990-06-13 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Thienoimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Magensäuresekretionshemmer |
| ATE110078T1 (de) * | 1987-11-13 | 1994-09-15 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensäuresekretionshemmer. |
| FI885878A (fi) * | 1987-12-22 | 1989-06-23 | Hoechst Ag | Substituerade tienoimidazolderivat, foerfarande foer deras framstaellning, dessa innehaollande farmaceutiska kompositioner och deras anvaendning som inhibitorer vid avsoendring av magsyra. |
| US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| PT1187601E (pt) | 1999-06-07 | 2005-11-30 | Altana Pharma Ag | Nova forma de preparacao e a administracao compreendendo um inibidor da bomba de protoes instavel em meio acido |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7232924B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| CA2493618A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| US8802139B2 (en) * | 2003-06-26 | 2014-08-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| CA2565083C (en) * | 2004-05-07 | 2014-07-08 | Altana Pharma Ag | Novel pharmaceutical dosage form and manufacturing process |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| CN101453993A (zh) | 2006-04-03 | 2009-06-10 | 伊萨·奥迪迪 | 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件 |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| EP2086543A2 (en) | 2006-10-27 | 2009-08-12 | The Curators of the University of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
| US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
| CA2716367C (en) | 2008-02-20 | 2015-05-26 | The Curators Of The University Of Missouri | Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3132167A1 (de) | 1981-08-14 | 1983-03-03 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "5(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung gegen leberegel" |
| SE416649B (sv) | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4472409A (en) | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| US4575554A (en) * | 1983-12-05 | 1986-03-11 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| GB8417171D0 (en) * | 1984-07-05 | 1984-08-08 | Beecham Group Plc | Compounds |
| AU568441B2 (en) | 1984-09-24 | 1987-12-24 | Upjohn Company, The | 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives |
| FI861772A (fi) * | 1985-05-07 | 1986-11-08 | Chemie Linz Ag | Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning. |
| WO1987005296A1 (en) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Pfizer Inc. | 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents |
-
1987
- 1987-02-17 DE DE8787102248T patent/DE3777855D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-17 EP EP87102248A patent/EP0234485B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-17 ES ES198787102248T patent/ES2032394T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-18 FI FI870672A patent/FI870672A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-02-18 EG EG88/87A patent/EG18128A/xx active
- 1987-02-18 AR AR87306770A patent/AR246739A1/es active
- 1987-02-18 NZ NZ219320A patent/NZ219320A/xx unknown
- 1987-02-18 IL IL8160987A patent/IL81609A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-02-19 CN CN87100719A patent/CN1021911C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-19 JP JP62034687A patent/JPH0633275B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-19 IE IE42187A patent/IE60572B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-02-19 DK DK085087A patent/DK85087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-02-19 NO NO870666A patent/NO170155C/no unknown
- 1987-02-19 CA CA000530139A patent/CA1337197C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-19 AU AU69066/87A patent/AU590390B2/en not_active Ceased
- 1987-02-19 PT PT84319A patent/PT84319B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-02-20 KR KR1019870001431A patent/KR950001025B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-02-20 MA MA21115A patent/MA20880A1/fr unknown
- 1987-02-20 TN TNTNSN87024A patent/TNSN87024A1/fr unknown
- 1987-02-20 HU HU87669A patent/HU197330B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 US US07/136,360 patent/US4845118A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-12-22 KR KR1019880017216A patent/KR890009937A/ko active IP Right Grant
-
1992
- 1992-05-29 GR GR920401113T patent/GR3004765T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO170155B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte tieno(3,4-d)imidazolderivater | |
| US8969561B2 (en) | Apixaban preparation process | |
| RU2128172C1 (ru) | Производные пиразола или их фармацевтически приемлемые соли | |
| US4689333A (en) | 2-(2-pyridylmethylthio (sulfinyl)) benzimidazoles | |
| NO170932B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyridinderivater | |
| US4727150A (en) | Pyridyl methylsulfinyl benzimidazole derivatives | |
| EP0150586B1 (en) | 2-(pyridylmethylthio)benzimidazoles and 2-(pyridylmethylsulfinyl)benzimidazoles | |
| EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| KR100275402B1 (ko) | 타키키닌 길항제로서의 3-아제티디닐알킬피페리딘 또는 3-아제티디닐알킬피롤리딘 | |
| EP0228845B1 (en) | N-containing heterocyclic compounds, processes for the preparation thereof and composition comprising the same | |
| WO1988002367A1 (en) | Compounds | |
| CA1262731A (en) | Process for the preparation of thieno (2,3-d)- imidazole derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof | |
| US5037830A (en) | Novel thiouracyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| NO167980B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av tienoimidazol-derivater. | |
| KR101968889B1 (ko) | 아픽사반을 제조하는 개선된 공정 | |
| US20050148579A1 (en) | Process for preparing 6-aryl-4H-S-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]-1,4-diazepines | |
| EP0127371B1 (en) | 1,n-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazol-3-amines, compositions containing them and methods for their preparation | |
| NO784350L (no) | Fremgangsmaate til alkylering av 4(5)-merkaptometyl-imidazoler med aziridinderivater | |
| CS250248B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
| EP0412529B1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
| AU619129B2 (en) | Process for the preparation of methyl-quinoline derivatives | |
| FI89602C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade tienoimidazolderivat | |
| US4734411A (en) | Pyrrolizidine compounds, salts thereof, process for the preparation of same and pharmaceutical agents comprising same | |
| KR960002912B1 (ko) | 신규한 벤즈이미다졸 유도체 | |
| FI78290C (fi) | 3-(pyridyloxi)pyrrolidin- och 3-(pyridyloxi)-azedinderivat, som aer anvaendbara som mellanprodukter. |