NO167980B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av tienoimidazol-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av tienoimidazol-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167980B NO167980B NO883145A NO883145A NO167980B NO 167980 B NO167980 B NO 167980B NO 883145 A NO883145 A NO 883145A NO 883145 A NO883145 A NO 883145A NO 167980 B NO167980 B NO 167980B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- imidazole
- melting point
- thieno
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino, 4-benzylpiperidino Chemical group 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 57
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 57
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JITVQETUYJVBKJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrothieno[3,4-d]imidazole-2-thione Chemical compound S1C=C2NC(=S)NC2=C1 JITVQETUYJVBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- ZKKKFIYVRQWMNU-UHFFFAOYSA-N (4-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=NC=CC(N2CCOCC2)=N1 ZKKKFIYVRQWMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[2,3-d]imidazole Chemical class N1C=NC2=C1C=CS2 JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWTHMJYOWBVUDA-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COCC1=NC=CC(=O)N1 BWTHMJYOWBVUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOAUILRATJQIRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxypyrimidin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CSC=C3N=2)=N1 YOAUILRATJQIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXXVZSJLHKUMRS-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methoxy-4-piperidin-1-ylpyrimidin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound COC1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)N=C1N1CCCCC1 HXXVZSJLHKUMRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWIDYOLZFAQBOB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CC1=NC=CC(=O)N1 QWIDYOLZFAQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPKIKRWRBVCSEY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1h-thieno[3,4-d]imidazol-2-ylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound N=1C2=CSC=C2NC=1S(=O)CC(N=1)=NC=CC=1N1CCOCC1 JPKIKRWRBVCSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEKXHQCCXLSOTR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(chloromethyl)pyrimidin-4-yl]morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=NC=CC(N2CCOCC2)=N1 CEKXHQCCXLSOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOOCPTIQJSNSMB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(methoxymethyl)pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound COCC1=NC=CC(N2CCOCC2)=N1 QOOCPTIQJSNSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAKOFDKNAUFRPA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-chloro-2-(1h-thieno[3,4-d]imidazol-2-ylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound ClC1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)N=C1N1CCOCC1 XAKOFDKNAUFRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQDKTDLHKYOPOJ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(1h-thieno[3,4-d]imidazol-2-ylsulfanylmethyl)pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound N=1C2=CSC=C2NC=1SCC(N=CN=1)=CC=1N1CCOCC1 XQDKTDLHKYOPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHHWHLAFUQIYJC-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(chloromethyl)pyrimidin-4-yl]morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(CCl)=CC(N2CCOCC2)=N1 YHHWHLAFUQIYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVZBQCHMVIGQCI-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(methoxymethyl)pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound C1=NC(COC)=CC(N2CCOCC2)=N1 YVZBQCHMVIGQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDTVJRYCMIZPMX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=CC(Cl)=N1 WDTVJRYCMIZPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOOQUMTZWQEHTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(methoxymethyl)pyrimidine Chemical compound COCC1=CC(Cl)=NC=N1 QOOQUMTZWQEHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTRAWORUGOJWSH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=NC(C)=N1 XTRAWORUGOJWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUWLYFAEAPMOJS-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethyl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound COCC1=CC(O)=NC=N1 TUWLYFAEAPMOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFLIRPGEXPAQAW-UHFFFAOYSA-N thiophene-2,3-diamine Chemical class NC=1C=CSC=1N BFLIRPGEXPAQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- LSFBXMAZTMRVPP-UHFFFAOYSA-N (6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(N2CCOCC2)=N1 LSFBXMAZTMRVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXXYMGJGHBOBFE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC=NC(CCl)=N1 BXXYMGJGHBOBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDHYWDEJYQTII-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethoxypyrimidin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound CCOC1=CC=NC(CSC=2NC3=CSC=C3N=2)=N1 LKDHYWDEJYQTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQGGWLWXOITIW-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethoxypyrimidin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound CCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=N1 VVQGGWLWXOITIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWEXPYXLAMIMJR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxypyrimidin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=N1 BWEXPYXLAMIMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJSUFXMHQPNKJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-piperidin-1-ylpyrimidin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound N=1C2=CSC=C2NC=1SCC(N=1)=NC=CC=1N1CCCCC1 VKJSUFXMHQPNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWRXFJFCYTYLEP-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-propan-2-yloxypyrimidin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound CC(C)OC1=CC=NC(CSC=2NC3=CSC=C3N=2)=N1 QWRXFJFCYTYLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBDARIQOTMWBFH-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-propan-2-yloxypyrimidin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound CC(C)OC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=N1 DBDARIQOTMWBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKMUSEGAPWUERK-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-chloro-4-piperidin-1-ylpyrimidin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound ClC1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)N=C1N1CCCCC1 LKMUSEGAPWUERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAYPUWWYWNUZKS-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-chloro-4-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound ClC1=CN=C(CSC=2NC3=CSC=C3N=2)N=C1N1CCCC1 QAYPUWWYWNUZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBGTZMJEOXJAH-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-chloro-4-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound ClC1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)N=C1N1CCCC1 TWBGTZMJEOXJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBSKNFJIJIWTPN-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-chloro-6-piperidin-1-ylpyrimidin-4-yl)methylsulfanyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound ClC1=C(CSC=2NC3=CSC=C3N=2)N=CN=C1N1CCCCC1 VBSKNFJIJIWTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHYKVQHIUWCJBU-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-chloro-6-piperidin-1-ylpyrimidin-4-yl)methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound ClC1=C(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)N=CN=C1N1CCCCC1 BHYKVQHIUWCJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDAQKPOEDHKELS-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-4-piperazin-1-ylpyrimidin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound CC1=CN=C(CSC=2NC3=CSC=C3N=2)N=C1N1CCNCC1 VDAQKPOEDHKELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYAOUTQLLDKTQO-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-4-piperidin-1-ylpyrimidin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound CC1=CN=C(CSC=2NC3=CSC=C3N=2)N=C1N1CCCCC1 HYAOUTQLLDKTQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZVLUQPNNGQIPV-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-piperidin-1-ylpyrimidin-4-yl)methylsulfanyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound N=1C2=CSC=C2NC=1SCC(N=CN=1)=CC=1N1CCCCC1 IZVLUQPNNGQIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDFJAPMELVBHCH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-benzylpiperidin-1-yl)-5-[(4-fluorophenyl)methoxy]pyrimidin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1COC(C(=N1)N2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CSC=C2N1 KDFJAPMELVBHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIUAVKOZCIOCQE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-benzylpiperidin-1-yl)-5-phenylmethoxypyrimidin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound N=1C2=CSC=C2NC=1S(=O)CC(N=C1N2CCC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=NC=C1OCC1=CC=CC=C1 OIUAVKOZCIOCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLJRYQCZJGXNCE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-piperidin-1-yl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical compound FC(F)(F)COC1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)N=C1N1CCCCC1 GLJRYQCZJGXNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIQYMVXNVNFXIP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COCC(N)=N JIQYMVXNVNFXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GADHYUUHHGADGT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophen-3-amine Chemical class NC=1C=CSC=1[N+]([O-])=O GADHYUUHHGADGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWRWOPQPBDOXSI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1h-thieno[3,4-d]imidazol-2-ylsulfanylmethyl)pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound N=1C2=CSC=C2NC=1SCC(N=1)=NC=CC=1N1CCOCC1 UWRWOPQPBDOXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJVNMWLVCYCRKZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1h-thieno[3,4-d]imidazol-2-ylsulfinylmethyl)-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound FC(F)(F)COC1=CN=C(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)N=C1N1CCOCC1 VJVNMWLVCYCRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBGXVQXCKQPIF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-chloro-2-(1h-thieno[3,4-d]imidazol-2-ylsulfanylmethyl)pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound ClC1=CN=C(CSC=2NC3=CSC=C3N=2)N=C1N1CCOCC1 QUBGXVQXCKQPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHEZVEKLGPZBRT-UHFFFAOYSA-N 4-[5-chloro-6-(1h-thieno[3,4-d]imidazol-2-ylsulfanylmethyl)pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound ClC1=C(CSC=2NC3=CSC=C3N=2)N=CN=C1N1CCOCC1 FHEZVEKLGPZBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEUKKOBDKYIRIX-UHFFFAOYSA-N 4-[5-chloro-6-(1h-thieno[3,4-d]imidazol-2-ylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound ClC1=C(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)N=CN=C1N1CCOCC1 MEUKKOBDKYIRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOTNFTJWYLMAAO-UHFFFAOYSA-N 4-[5-methyl-2-(1h-thieno[3,4-d]imidazol-2-ylsulfanylmethyl)pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound CC1=CN=C(CSC=2NC3=CSC=C3N=2)N=C1N1CCOCC1 XOTNFTJWYLMAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTSCKBRATLHGQK-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(1h-thieno[3,4-d]imidazol-2-ylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound N=1C2=CSC=C2NC=1S(=O)CC(N=CN=1)=CC=1N1CCOCC1 VTSCKBRATLHGQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQVFDJMABYSNMW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(methoxymethyl)pyrimidine Chemical compound COCC1=NC=CC(Cl)=N1 UQVFDJMABYSNMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEOIFNGIHGEWHM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methoxy-2-(methoxymethyl)pyrimidine Chemical compound COCC1=NC=C(OC)C(Cl)=N1 VEOIFNGIHGEWHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMWPVNVFJSGRW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n,n-dimethyl-2-(1h-thieno[3,4-d]imidazol-2-ylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(N(C)C)=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=N1 SBMWPVNVFJSGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLGHFNFERIOJI-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(methoxymethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COCC1=NC=C(OC)C(O)=N1 ABLGHFNFERIOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGTQHJMWVVIZGV-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(methoxymethyl)-4-piperidin-1-ylpyrimidine Chemical compound COCC1=NC=C(OC)C(N2CCCCC2)=N1 GGTQHJMWVVIZGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQOVFXFDACOGQZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-piperidin-1-yl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound COC1=CN=C(O)N=C1N1CCCCC1 NQOVFXFDACOGQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOQZFSXKMOFKPD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-n-(4-methylphenyl)-2-(1h-thieno[3,4-d]imidazol-2-ylsulfanylmethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=NC(CSC=2NC3=CSC=C3N=2)=NC=C1C FOQZFSXKMOFKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPQRIAISJSOLID-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-n-(4-methylphenyl)-2-(1h-thieno[3,4-d]imidazol-2-ylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=NC=C1C CPQRIAISJSOLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N [C].[S] Chemical compound [C].[S] GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- ZPCFKXICJXPOBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxy-3-oxopropanoate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(=O)C(OC)C=O ZPCFKXICJXPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- GSAGRRLNQOJSEN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(1h-thieno[3,4-d]imidazol-2-ylsulfinylmethyl)-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C(OCC(F)(F)F)C(N(C)C)=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=N1 GSAGRRLNQOJSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk aktive tienoimidazol-derivater.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av tienoimidazol-derivater med den generelle formel I:
der
A betyr
T angir -S-, -SO- eller -SO2-,
X angir nitrogen og Y angir CR<6>, eller
X angir CR<6> og Y angir nitrogen,
R<6> angir hydrogen, halogen, Cj_4-alkyl, Cj_4-alkoksy,
-0-CpH(p+i_q)Fq, eller fenyl-C1_g-alkoksy idet den
tilsvarende fenyldel eventuelt er substituert med halogen, Z angir NR<7>R8 eller OR10,
R<7> og R<8> er identiske eller forskjellige og angir hydrogen,
Cj_4-alkylffenyl, Cj_2-alkylfenyl eller, sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, betyr pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-benzylpiperidino eller N-Cj_4-alkylpiperazino,
R10 angir C^-alkyl,
p er 1, 2, 3 eller 4; og
q er 1 til 2 p + 1; og
farmasøytisk akseptable salter derav.
Med halogen menes fluor, klor, brom eller jod, fluor og klor er foretrukket.
Som farmasøytisk akseptable salter kommer spesielt 1 betraktning alkali- og Jordalkalimetallsalter eller eventuelt salter med aminer, videre salter oppnådd ved omsetning for eksempel med HC1, H2SO4, fosforsyre, allcykliske, aromatiske eller heteroaromatlske karboksyl- eller sulfonsyrer, videre med metionin, tryptofan, lysln, arginin eller lignende.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene med formel I karakteriseres ved at
a) en forbindelse med formel II
der A, R1 og R<2> nar ovenfor angitte betydning og X<1> betyr
i. en avspaltbar gruppe eller
il. -SH, -S"M<+> eller -S02-M<+>, idet M<+> betyr et kation,
omsettes med en forbindelse med formel III
der X, Y, Z, R<4> og R<5> har ovenfor angitte betydning, og
X<2> i det ovenfor nevnte tilfelle i. betyr -SH, -S"M<+ >eller -S02~M<+>, idet M<+> betyr et kation, og
i det ovenfor nevnte tilfelle ii. betyr en avspaltbar gruppe, eller
b) en forbindelse med formel IV
der A har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel V
der X, Y, Z, R<4> og R<5> har den ovenfor angitte betydning og r<!6> betyr en forestrende gruppe, og
i. i en forbindelse med formel I oksyderes eventuelt tilstedeværende -S-grupper hvis ønsket til -SO eller
-S02~grupper,
ii. i en forbindelse med formel I oksyderes eventuelt tilstedeværende -SO-grupper hvis ønsket til -SO2-grupper, ili. en forbindelse med formel I, acyleres, alkyleres eller aralkyleres hvis ønsket, iv. en forbindelse med formel I overføres hvis ønsket, til dets farmasøytisk aksepterbare salt,
Omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III eller deres salter foregår i et inert oppløsnlngsmlddel som for eksempel vann, metylenklorid, metanol, etanol, aceton, eddiksyreetylester, toluen, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulf-oksyd eller blandinger av disse oppløsningsmidler hensikts-messig 1 nærvær av en uorganisk eller organisk base som for eksempel natrium- eller kallumhydroksyd, -karbonat, —alk-oksyd, -hydrld, -amid, ammoniakk, trietylamin, tributylamin, pyridin ved -20 til +150°C, fortrinnsvis ved 0-80'C.
Forbindelsene med formel II kan fremstilles analogt til kjente fremgangsmåter, for eksempel ved ringslutning av tilsvarende substituerte 2,3-, 3,4- eller 4,5-diaminotiofener og den ovenfor angitte formel IV med tilsvarende svovel-forbindelser som svovelkarbon (for eksempel DE-A-31 32 167).
De hertil nødvendige 2,3-, 3,4- eller 4,5-diaminotiofener er enten litteraturkjente eller kan fremstilles analogt de kjente fremgangsmåter. De fås for eksempel' ved reduksjon av tilsvarende substituerte aminonitrotiofener.
I de ved fremgangsmåtevariant (b) anvendte estere av formel V betyr R<16> en forestrende gruppe, fortrinnsvis C^^-alkyl eller benzyl.
Omsetningen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V i henhold til fremgangsmåtevariant (b) foregår analogt de fremgangsmåter omtalt i Preston et al., "Benzlmidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds", Part 1, New York, sidene 10-13.
De således dannede forbindelser med formel I kan, hvis R^ betyr hydrogen, omdannes til de farmasøytisk akseptable salter.
Forbindelsen med formel I med T - -S- kan videre omdannes med egnede oksydasjonsmidler til slike med T - -SO- eller -SO2-.
Denne reaksjon foregår i et egnet inert oppløsningsmiddel, som for eksempel metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, toluen, eddiksyreetylester, eddiksyre, tri-fluoreddlksyre, vann, metanol, etanol eller blandinger herav ved - 20' C til +150'C, fortrinnsvis -10'C til +40°C.
De nye forbindelser med formel I og deres salter har verdi-fulle farmakologiske egenskaper.
De hemmer tydelig mavesyresekresjonen og har dessuten en utmerket mave- og tarmbeskyttelsesvirkning.
Med "mave- og tarmbeskyttelse" forstås i denne forbindelse lindring og behandling av gastrointestinale sykdommer, spesielt gastrointestinale betennelsessykdommer og lesjoner (som for eksempel Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazlde eller medikamentøst betingede irritasjonsmaver), som eksempelvis kan forårsakes ved mikroorganismer, bak-terietoksiner, medikamenter (for eksempel antiflogistika og antlreumatlka), kjemikalier (for eksempel etanol), mavesyre eller stressituasjoner.
På grunn av deres utmerkede egenskaper er de substituerte tlenolmldazoler med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter fremragende egnet for anvendelse i human- og veteri-nærmedisinen, idet de spesielt anvendes til behandling og profylakse av sykdommer i mave og tarm og slike sykdommer, som beror på en forhøyet mavesyresekresjon.
Det ble funnet, at også Colon-H<+>/K<+->ATPase (se [Gustin, Goodman, "J. Biol. Chem.'\ 156 [1981] 10651-10656) hemmes sterkt in vitro ved forbindelser som oppstår ved behandling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I med syre (for eksempel med natriumacetat/HCl-buffer med en pH-verdi på ca. 4-5,5). Slike omdannelsesprodukter kan også oppstå in vivo ved passasje av forbindelsene med formel I gjennom mave-tarmkanalen. I hvilken grad de dannes, avhenger av substltu-sjonsmønsteret og av pH.
Colon-H<+>/K<+->ATPase tilskrives en avgjørende innvirkning på elektrolyttlikevekten på tarmslimhinnen. Colon-K<+->ATPase-hemmer kan, som de ovenfor nevnte, derfor gripe inn i denne likevekt og tjener til behandling av sykdommer med forstyrret elektrolyttlikevekt.
Oppfinnelsen skal illustreres nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
2-[4-morfolino-2-pyrimidinylmetylsulfinyl]-lH-tieno-[3,4-d]-lmldazol.
a) En blanding av 120 g metoksyacetamidinhydroklorid og 300 g formyleddiksyreetylester-natriumsalt i 1,5 liter vann ble
omrørt 1 3 dager ved romtemperatur. Efter inndamplng av reaksjonsoppløsningen ble den surgjort med saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Efter søylekromatografisk rensing fikk man 100 g 2-metoksymetyl-4-pyrimidon (smeltepunkt 126"C).
b) En suspensjon av 100 g 2-metoksymetyl-4-pyrimidon og 500 ml fosforoksyklorid ble oppvarmet langsomt til dannelse av
en klar oppløsning. Overskytende fosforoksyklorid ble destillert, resten hydrolysert med isvann og innstilt på pH 10 med natronlut. Efter ekstrahering med diklormetan og søylekromatografisk rensing fikk man 101 g 2-metoksymetyl-4-klorpyrlmidin som olje.
c) En oppløsning av 12 g 2-metoksymetyl-4-klorpyrimidin og 15 ml morfol in i 50 ml diklormetan ble omrørt 3 timer ved
romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble vasket flere ganger med vann. Den organiske fase ble tørket og ga efter søylekromatografIsk rensing 13 g 2-metoksymetyl-4-morfolinopyrimidin som olje.
d) En oppløsning av 13 g 2-metoksymetyl-4-morfolinopyrimidin 1 100 ml diklormetan ble blandet under nitrogenatmosfære
ved - 25' C dråpevis med en oppløsning av 24 ml bortribromid i 100 ml diklormetan. Efter 30 minutter ved -25°C ble oppløsningen hensatt ytterligere i 2 timer ved 0°C og derefter helt på is. Med natronlut ble oppløsningen innstilt basisk og ekstrahert med diklormetan. Efter tørking (Na2S04) og inndamplng ble det blandet med dietyleter og dette ga 5,5 g 2-hydroksymetyl-4-morfolino-pyrimidin som faststoff (smeltepunkt 76-77<*>C).
e) En oppløsning av 5,5 g 2-hydroksymetyl-4-morfolinopyrimi-din og 17 ml tlonylklorld i 200 ml diklormetan ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Efter inndamplng ble det blandet med dietyleter og det utfelte 2-klormetyl-4-morfolinopyrimldinhydroklorld frafUtrert (Utbytte 6,0 g; smeltepunkt 215'C).
f) En blanding av 1 g natriummetylat, 1,3 g 2-merkaptotieno-[3,4-d]imidazol og 2 g 2-klormetyl-4-morfolinopyrimldin-hydroklorid i 50 ml metanol ble oppvarmet 2 timer under tilbakeløp. Derefter ble blandingen hatt på isvann og ekstrahert med diklormetan. Efter søylekromatografisk rensing fikk man 1,6 g 2-(4-morfolinopyrimidin-2-yl-metyltlo)tieno[3,4-d]imidazol som faststoff (smeltepunkt 185 *C [under spaltning]).
g) Til en suspensjon av 300 mg 2-(4-morfolinopyrimidin-2-yl-metyltio)-lH-tleno[3,4-d]imidazol i en blanding av 30 ml diklormetan og 30 ml natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble det ved 0°C porsjonsvis satt 200 mg m-klorperbenzosyre. Efter 30 minutter skilte 2-(4-morfollnopyrimldln-2-yl-metylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol-Na-salt seg ut mellom fasene og ble fraflltrert og vasket med diklormetan (Utbytte: 300 mg, smeltepunkt 165'C [under spaltning] ).
h) 300 mg 2-(4-morfolinopyrimidin-2-yl-metylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol-Na-salt ble suspendert 1 en blanding
av 10 ml diklormetan og 10 ml vann og innstilt på pH 6 med mettet ammoniumkloridoppløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan, den organiske fase ble tørket (Na2S04) og inndampet. Efter radialsjiktkromatografi ble det dannet 200 mg 2-(4-morfolinopyrimidin-2-yl-metylsul-finyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol som faststoff (smeltepunkt 164<*>C [under spaltning]).
Følgende forbindelse ble fremstilt på analog måte:
Eksempel 2 2-[4-piperidino-2-pyrimidinylmetyltlo]-lH-tieno[3,4-d]-imidazol, smeltepunkt 197'C (under spaltning). Eksempel 3 2-[4-(N,N-dimetylamino)-2-pyrimidinylmetyltio]-lH-tieno-[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 193°C (under spaltning). Eksempel 4 2-[5-metyl-4-morfolino-2-pyrimidinylmetyltio]-lH-tieno-[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 177"C (under spaltning). Eksempel 5 2-[5-metyl-4-piperidino-2-pyrimidinylmetyltio]-lH-tieno-[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 117<*>C (under spaltning). Eksempel 6 2-[5-metyl-4-piperazino-2-pyrimidinylmetyltio]-lH-tieno-[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 230'C (under spaltning). Eksempel 7 2-[5-metyl-4-(4-metylfenylamino)pyrimidin-2-yl-metyltio]-1H-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 77°C (under spaltning). Eksempel 8 2-[5-metyl-4-(4-metylfenylamino)pyrimidin-2-yl-metylsul-finyl]-lH-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 115°C (under spaltning). Eksempel 9 2-(5-klor-4-piperldinopyrimidln-2-yl-metyltlo)-lH-tieno-[3,4-d]-imidazol, smeltepunkt 132"C (under spaltning). Eksempel 10 2-(5-klor-4-piperidinopyrimidin-2-yl-metylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 59°C (under spaltning). Eksempel 11 2-(5-klor-4-morfolinopyrimidin-2-yl-metyltio)-lH-tieno-[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 165 °C (under spaltning). Eksempel 12 2-(5-klor-4-morfolinopyrimidin-2-yl-metylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 81°C (under spaltning). Eksempel 13 2-(5-klor-4-morfolinopyrimidin-2-yl-metylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 115°C (under spaltning). Eksempel 14 2-[5-metyl-4-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl-metyltio]-lH-imidazol[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 159<*>C (under spaltning). Eksempel 15 2-(5-klor-4-pyrrolidinopyrimidin-2-yl-metyltio)-lH-tieno-[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 188°C (under spaltning). Eksempel 16 2-(5-klor-4-pyrrolidinopyrimidin-2-yl-metylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 86°C (under spaltning). Eksempel 17 2-[5-klor-4-(N,N-dimetylamino)-pyrimidin-2-yl-metylsulfInyl]-lH-tleno[3,4-d]Imidazol, smeltepunkt 178'C (under spaltning). Eksempel 18 2-[5-klor-4-(N,N-dimetylamino)-pyrlmldln-2-yl-metylsulfInyl]-lH-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 112"C (under spaltning). Eksempel i9 2-(4-benzylplperidino-5-klor-pyrimidin-2-yl-metylsulfonyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 166"C (under spaltning). Eksempel 20 2-(4-metoksypyrimidin-2-yl-metylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]-imidazol. a) 650 g formyleddiksyreetylester-natriumsalt ble oppløst i 4 1 kaldt vann og blandet med 450 g acetamidinhydroklorid. Efter 2 dagers henstand ved romtemperatur ble oppløsningen dampet inn i vakuum til tørrhet og resten ekstrahert med varm etanol. Efter inndamplng av den etanolisk ekstrakt og søylekromatografisk rensing fikk man 240 g 2-metylpyrimid-4-on (smeltepunkt 212<*>C).
b) 11 g 2-metylpyrimid-4-on ble innført i 50 ml fosforoksyklorid og blandingen oppvarmet til 80'C inntil det oppstod
en klar oppløsning. Det overskytende fosforoksyklorid ble avdestillert 1 vakuum og resten hatt i isvann. Under avkjøling ble oppløsningen nøytralisert med kalilut og ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04), dampet inn i vakuum og man oppnådde efter søylekromatografi, 8 g 4-klor-2-metylpyrimidin (smeltepunkt 50-60°C). c) Til en oppløsning av 1,2 g natrium i 50 ml absolutt metanol ble det satt 6,5 g 4-klor-2-metylpyrimidin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet 1 time under tilbakeløp, derefter dampet inn i vakuum, blandet med vann og ekstrahert med dietyleter. Efter søylekromatografien fikk man 6 g 4-metoksy-2-metylpyrimidin som olje.
d) En suspensjon av 6 g 4-metoksy-2-metylpyrimidin, 4 g triklorisocyanursyre i 50 ml karbontetraklorid ble
oppvarmet under tilbakeløp. Efter reaksjonens avslutning ble det blandet med vann, innstilt til pH 8-9 og ekstrahert med diklormetan. Efter søylekromatograflen fikk man 4 g 2-klormetyl-4-metoksypyrlmidin som olje. e) Til en oppløsning av 3,1 g 2-merkaptotieno[3,4-d]imidazol i 100 ml absolutt dimetylformamid ble det ved romtemperatur satt 900 mg natriumhydridsuspensjon (55^-ig) og efter 15 minutter 3,3 g 2-klormetyl-4-metoksypyrimidin. Derefter ble det omrørt 1 time ved romtemperatur, reaksjonsblandingen hatt på is og ekstrahert med diklormetan. Efter tørking (Na2S04) og inndamplng av den organiske fase, ble det renset over en kiselgelsøyle og man fikk 1,6 g 2-(4-metoksypyrimidin-2-yl-metyltio)-lH-tieno[3,4—d]imidazol (smeltepunkt 165'C [under spaltning] ). f) 1,1 g 2-(4-metoksypyrimidin-2-yl-metyltio)-lH-tieno-[3,4-d]imidazol ble oppløst i 100 ml diklormetan og
blandet ved -10"C porsjonsvis med 820 mg m-klorperbenzosyre. Derefter ble det omrørt 15 minutter ved romtemperatur, rystet ut med natriumhydrogenkarbonatoppløsning, den organiske fase tørket over natriumsulfat og inndampet. Efter kromatograf isk rensing fikk man 300 mg 2-(4-me tok sypyrimidin-2-yl-metyl sulfinyl)-lH-tieno[3,4^d]-imidazol (smeltepunkt 125'C [under spaltning]).
Analogt eksempel 20 ble det fremstilt følgende forbindelser: Eksempel 21
2-(4-etoksypyrimidin-2-yl-metyltio)-lH-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 164 *C (under spaltning).
Eksempel 22
2-(4-etoksypyrimidin-2-yl-metylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]-imidazol, smeltepunkt 115°C (under spaltning).
Eksempel 23
2-(4-isopropoksypyrimidin-2-yl-metyltio)-lH-tieno[3,4—d]-imidazol, smeltepunkt 182°C (under spaltning).
Eksempel 24
2-(4-isopropoksypyrimidin-2-yl-metylsulf inyl)-lH-tieno-[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 118°C (under spaltning).
Eksempel 25
2-(6-morfolinopyrimidin-4-yl-metylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]-imidazol.
a) En oppløsning av 250 g 4-metoksyaceteddiksyremetylester og 200 g formamidinacetat i 1,5 1 metanol ble blandet med en
oppløsning av 86 g natrium i 1,5 1 metanol. Reaksjons-oppløsningen ble oppvarmet 48 timer ved 60°C, derefter dampet inn i vakuum og helt i isvann. Efter nøytralisering med saltsyre, ble det ekstrahert med diklormetan, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Ved rensing over en kiselgelsøyle fremkom 100 g 6-hydroksy-4-metoksy-metylpyrimidin (smeltepunkt 160"C).
b) 50 g 6-hydroksy-4-metoksymetylpyrimidin ble oppvarmet i 375 ml fosforoksyklorid så lenge, inntil det var dannet en
klar oppløsning. Det overskytende fosforoksyklorid ble destillert av i vakuum og resten hatt i isvann. Efter ekstrahering med diklormetan, tørking over natriumsulfat, ble oppløsningen inndampet i vakuum. Man fikk 58 g 6-klor-4-metoksymetylpyrimidin som olje, som ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn.
c) 29 g 6-klor-4-metoksymetylpyrimidin ble oppløst 1 200 ml tetrahydrofuran og blandet med 32 g morfolin. Efter 3
timer ved romtemperatur ble det frasuget og filtratet dampet inn i vakuum. Man fikk 37 g 6-morfolino-4-metoksy-metylpyrimidin (smeltepunkt 56°C).
d) Til en oppløsning av 5,3 g 6-morfolino-4-metoksymetyl-pyrimidin i 100 ml diklormetan ble det ved 0'C under
nitrogenatmosfære dryppet til 38 ml 1 m bortribromid-oppløsning i CH2CI2. Reaksjonsoppløsningen ble hatt i isvann og innstilt med natronlut på pH 13. Efter ekstrahering med diklormetan ble den organiske fase tørket over natriumsulfat og dampet inn i vakuum. Man fikk 3 g 4-hydroksymetyl-6-morfolinopyrimidin (smeltepunkt 138'C).
e) Til en oppløsning av 3 g 4-hydroksymetyl-6-morfolin-pyrlmidln i 30 ml diklormetan ble det ved 0°C dryppet en
oppløsning av 36 ml tionylklorid i 30 ml diklormetan. Reaksjonsoppløsningen ble bragt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Efter tilsetning av dietyleter falt det ut 3,2 g 4-klormetyl-6-morfolinopyrimidin-hydrokldrid (smeltepunkt 139'C [under spaltning].
f) 1 g 4-klormetyl-6-morfolinopyrimidin-hydroklorld ble omsatt med 625 mg 2-merkaptotieno[3,4—d]imidazol analogt det som er beskrevet i eksempel lf.
Det fremkom 420 mg 2-(6-morfolinopyrimidin-4-yl-metyltio)-lH-tieno[3,4-d] imidazol (smeltepunkt 178'C [under spaltning].
g) 180 mg 2-(6-morfolinopyrimidin-4-yl-metyltio)tieno[3,4-d]-imidazol ble oksydert med m-klorperbenzosyre analogt
eksempel lg.
Det fremkom 140 mg 2-(6-morfolinopyrimidin-4-yl-metylsul-finyl )-lH-tleno[3,4-d]imidazol (smeltepunkt 107°C [under spaltning)] .
De følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: Eksempel 26 2-(6-piperidinopyrimidin-4-yl-metyltio)-lH-tieno[3,4-d]-imidazol, smeltepunkt 161°C (under spaltning). Eksempel 27 2-(5-klor-6-piperidinopyrimidin-4-yl-metyltio)-lH-tieno-[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 152"C (under spaltning). Eksempel 28 2-(5-klor-6-piperidinopyrimidin-4-yl-metylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 89°C (under spaltning). Eksempel 29 2-(5-klor-6-morfolinopyrimidin-4-yl-metyltio)-lH-tieno-[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 72°C (under spaltning). Eksempel 30 2-(5-klor-6-morfolinopyrimidin-4-yl-metylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 90°C (under spaltning). Eksempel 31 2-(5-metoksy-4-piperidinopyrimidin-2-yl-metylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol. a) Erstatter man som i eksempel la formyleddiksyreetylester-natriumsaltet med 2-metoksy-3-okso-propionsyreetylester-natriumsalt, så får man tilsvarende 5-metoksy-2-metoksy-metyl-pyrimidin-4-on, smeltepunkt 61<*>C.
Omsetter man 5-metoksy-2-metoksymetyl-pyrimidin-4-on videre som omtalt i eksemplene lb-g, så får man over mellomtrinnene 31b-f sluttrinnet 31g.
b) 4-klor-5-metoksy-2-metoksymetyl-pyrimidin, olje
c) 5-metoksy-2-metoksymetyl-4-piperidino-pyrimidin, olje
d) 2-hydroksy-5-metoksy-4-piperidino-pyrlmidin, smeltepunkt 102°C e) 2-klormetyl-5-metoksy-4-piperidino-pyrimidin-hydroksy-klorid, smeltepunkt 189'C (under spaltning) f) 2 - ( 5-metoksy-4-piperidlnopyrimidln-2-yl-metyltio)-lH-tleno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 103°C (under spaltning) g) 2-(5-metoksy-4-piperidinopyrimidin-2-yl-metylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 155°C (under spaltning).
Eksempel 32
2-(5-metoksy-4-morfolinopyrimldin-2-yl-metylsulfinyl)-lH-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 130°C (under spaltning).
Eksempel 33
2-(5-benzyloksy-4-morfolinopyrlmidin-2-yl-metylsulfinyl)-lH-tieno[3,4—d]imidazol, smeltepunkt 56°C (under spaltning).
Eksempel 34 2-[5-benzyloksy-4-(4-benzylpiperidino)pyrimidin-2-yl-metylsulfinyl]-lH-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 62"C (under spaltning).
Eksempel 35
2-(5-benzyloksy-4-piperidinopyrimidin-2-yl-metylsulfinyl)-lH-tleno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 72°C (under spaltning).
Eksempel 36
2-[5-benzyloksy-4-(N,N-dimetylamino)pyrimidinin-2-yl-metylsulfinyl]-lH-tieno[3,4—d]imidazol, smeltepunkt 65°C (under spaltning).
Eksempel 37 2-[5-(4-fluorbenzyloksy)-4-(4-benzylpiperidino)pyrimidin-2-yl-metylsulfinyl]-lH-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 119°C.
Eksempel 38
2-[5-(4-fluorbenzyloksy)-4-piperidinopyrimidin-2-yl-metylsul-fInyl]-lH-tleno[3,4-d]Imidazol, smeltepunkt 110<*>C (under spaltning).
Eksempel 39
2-[5-(4-fluorbenzyloksy)-4-morfollnopyrlmidin-2-yl-metylsul-finyl]-lH-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 125"C (under spaltning).
Eksempel 40
2-[4-piperidino-5-(2,2,2-trifluoretoksy)-pyrimidin-2-yl-metylsulfinyl]-lH-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 168°C (under spaltning).
Eksempel 41
2-[4-(N,N-dimetylamino)-5-(2,2,2-trifluoretoksy)pyrimidin-2-yl-metylsulfinyl]-lH-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 155'C (under spaltning).
Eksempel 42
2-[4-morfolino-5-(2,2,2-trifluoretoksy)pyrimidin-2-yl-metylsulfinyl]-lH-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 165°C (under spaltning).
Eksempel 43
2-[4-pyrrolo-5-(2,2,2-trifluoretoksy)pyrimidin-2-yl-metylsul-finyl]-lH-tieno[3,4-d]imidazol, smeltepunkt 155'C (under spaltning).
Eksempel 44
2-[4-piperidino-5-(4,4,4,3,3,2,2-heptafluorbutoksy)pyrimidln-2-yl-metylsulfinyl]-lH-tieno[3,4—d]imidazol, smeltepunkt 172'C (under spaltning).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der A betyrT angir -S-, -SO- eller -S02-,X angir nitrogen og Y angir CR<6>, ellerX angir CR<6> og Y angir nitrogen,R<6> angir hydrogen, halogen, C1_4-alkyl, C1_4-alkoksy, -0-CpH(p+i_q)Fq, eller fenyl-Cj_3-alkoksy idet den tilsvarende fenyldel eventuelt er substituert med halogen,Z angir NR<7>R8 eller OR10,R' og R<8> er identiske eller forskjellige og angir hydrogen, C1_4-alkyl> fenyl, C^g-alkylfenyl eller, sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, betyr pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-benzylpiperidino eller N-C1_4-alkylpiperazino,R10 angir C^-alkyl,p er 1, 2, 3 eller 4; ogq er 1 til 2 p + 1; ogfarmasøytisk akseptable salter derav, karakter i-sertvedat a) en forbindelse med formel (II)der A, R1 og R<2> har ovenfor angitte betydning og X<1> betyr i. en avspaltbar gruppe eller ii. -SH, -S"M<+> eller -S02-M<+>, idet M<+> betyr et kation,omsettes med en forbindelse med formel (III)der X, Y, Z, R<4> og R<5> har den ovenfor angittebetydning, og X<2> i det ovenfor nevnte tilfelle (i) betyr -SH, -S~M<+ >eller -S02~M<+>, idet M<+> betyr et kation, og i det ovenfor nevnte tilfelle (ii) betyr en avspaltbar gruppe, eller b) en forbindelse med formel (IV)der A og R<3> har den ovenfor angitte betydning, omsettesmed en forbindelse med formel (V)der X, Y, Z, R<4> og R<5> har den ovenfor angitte betydning og r<!6> betyr en forestrende gruppe, og i. i en forbindelse med formel (I) oksyderes eventuelt tilstedeværende -S-grupper hvis ønsket til -SO eller -S02~grupper, ii. i en forbindelse med formel (I) oksyderes eventuelt tilstedeværende -SO-grupper hvis ønsket til -SO2-grupper, ili. en forbindelse med formel (I), acyleres, alkyleres eller aralkyleres hvis ønsket, iv. en forbindelse med formel (I) overføres hvis ønsket, til dets farmasøytisk aksepterbare salt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873723327 DE3723327A1 (de) | 1987-07-15 | 1987-07-15 | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer, magenschutzmittel sowie als medikament gegen intestinale entzuendungen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO883145D0 NO883145D0 (no) | 1988-07-14 |
| NO883145L NO883145L (no) | 1989-01-16 |
| NO167980B true NO167980B (no) | 1991-09-23 |
| NO167980C NO167980C (no) | 1992-01-02 |
Family
ID=6331583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO883145A NO167980C (no) | 1987-07-15 | 1988-07-14 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av tienoimidazol-derivater. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4956366A (no) |
| EP (1) | EP0299389A3 (no) |
| JP (1) | JPS6431785A (no) |
| KR (1) | KR890002107A (no) |
| AU (1) | AU618540B2 (no) |
| DE (1) | DE3723327A1 (no) |
| DK (1) | DK393788A (no) |
| FI (1) | FI883342A (no) |
| HU (1) | HU201078B (no) |
| IL (1) | IL87122A0 (no) |
| NO (1) | NO167980C (no) |
| NZ (1) | NZ225387A (no) |
| PH (1) | PH26118A (no) |
| PT (1) | PT87986A (no) |
| ZA (1) | ZA885093B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1222412B (it) * | 1987-07-31 | 1990-09-05 | Chiesi Farma Spa | Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US5271944A (en) * | 1991-04-05 | 1993-12-21 | Biofor, Ltd. | Pharmacologically enhanced formulations |
| US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| KR100441901B1 (ko) * | 2001-07-02 | 2004-07-27 | 일동제약주식회사 | 세팔로스포린 유도체의 개선된 제조방법 |
| JP4634144B2 (ja) * | 2002-08-01 | 2011-02-16 | ニコックス エスエー | ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法 |
| CN102675217A (zh) * | 2012-05-24 | 2012-09-19 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种5-溴-2-甲基-4(1h)-嘧啶酮的制备方法 |
| US9068530B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-06-30 | Mahle International Gmbh | Connecting rod with lubrication passage |
| ES2901114T3 (es) | 2014-08-29 | 2022-03-21 | Tes Pharma S R L | Inhibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4055647A (en) * | 1973-06-14 | 1977-10-25 | Ciba-Geigy Corporation | Condensed pyrrole mercapto compounds having hypotensive and decongestant properties |
| SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4472409A (en) * | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
| EP0178438A1 (en) * | 1984-09-19 | 1986-04-23 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| DK8600939A (no) * | 1985-03-05 | 1986-09-06 | ||
| FI861772A (fi) * | 1985-05-07 | 1986-11-08 | Chemie Linz Ag | Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning. |
| ES2032394T3 (es) * | 1986-02-20 | 1993-02-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Procedimiento para preparar derivados de tienoimidazol sustituidos. |
| DE3639926A1 (de) * | 1986-11-22 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazoltoluidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
-
1987
- 1987-07-15 DE DE19873723327 patent/DE3723327A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-07-09 EP EP88110991A patent/EP0299389A3/de not_active Withdrawn
- 1988-07-13 US US07/218,386 patent/US4956366A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-13 PH PH37218A patent/PH26118A/en unknown
- 1988-07-13 NZ NZ225387A patent/NZ225387A/xx unknown
- 1988-07-13 FI FI883342A patent/FI883342A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-07-14 PT PT87986A patent/PT87986A/pt unknown
- 1988-07-14 NO NO883145A patent/NO167980C/no unknown
- 1988-07-14 JP JP63173859A patent/JPS6431785A/ja active Pending
- 1988-07-14 ZA ZA885093A patent/ZA885093B/xx unknown
- 1988-07-14 DK DK393788A patent/DK393788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-14 AU AU19032/88A patent/AU618540B2/en not_active Ceased
- 1988-07-15 KR KR1019880008823A patent/KR890002107A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-07-15 HU HU883709A patent/HU201078B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 IL IL87122A patent/IL87122A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR890002107A (ko) | 1989-04-08 |
| FI883342A0 (fi) | 1988-07-13 |
| IL87122A0 (en) | 1988-12-30 |
| FI883342A (fi) | 1989-01-16 |
| DE3723327A1 (de) | 1989-02-02 |
| HU201078B (en) | 1990-09-28 |
| JPS6431785A (en) | 1989-02-02 |
| PT87986A (pt) | 1989-06-30 |
| EP0299389A3 (de) | 1990-05-30 |
| EP0299389A2 (de) | 1989-01-18 |
| ZA885093B (en) | 1989-03-29 |
| PH26118A (en) | 1992-02-24 |
| AU618540B2 (en) | 1992-01-02 |
| US4956366A (en) | 1990-09-11 |
| NO883145L (no) | 1989-01-16 |
| DK393788D0 (da) | 1988-07-14 |
| AU1903288A (en) | 1989-01-19 |
| NZ225387A (en) | 1990-07-26 |
| DK393788A (da) | 1989-01-16 |
| NO883145D0 (no) | 1988-07-14 |
| NO167980C (no) | 1992-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO170155B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte tieno(3,4-d)imidazolderivater | |
| EP0770076A1 (en) | Benzocondensed five membered heterocycle carboxamides as 5ht2b/2c receptor antagonists | |
| NO151320B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider | |
| NO145139B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav | |
| NO167980B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av tienoimidazol-derivater. | |
| NO165841B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryl-3-okso-propannitril-derivater. | |
| FI76809C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5-(3-pyridyl)pyrrolo/1,2-c/tiazol-7- karboxamid-derivat. | |
| EP0931074A1 (en) | Condensed 4,5,6,7-tetrahydrobenzo c]thiophenes as enhancer for cell differentiation induction factor action | |
| CA1337937C (en) | Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation | |
| AU618571B2 (en) | 4-substituted-5,6,7,8-tetrahydrobenzo(b)thieno(2,3-b) pyridine-3-carboxylic acid esters | |
| NO154920B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye pyridothienotriaziner. | |
| KR910001137B1 (ko) | 티에노 피리딘 유도체 및 항궤양제 | |
| US20050148579A1 (en) | Process for preparing 6-aryl-4H-S-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]-1,4-diazepines | |
| US4168313A (en) | Phthalidyl 2-(3'-trifluoromethyl-anilino)-pyridine-3-carboxylate and its salts | |
| US4496568A (en) | Antiinflammatory thieno [2,3-c]pyridine derivatives | |
| CS250248B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
| FI77869C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. | |
| US3997545A (en) | Thienopyridine-carboxylic acid derivatives | |
| EP0412529B1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
| FI89602C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade tienoimidazolderivat | |
| IL41936A (en) | Production of piperazino derivatives of tricyclic azepines diazepines oxazepines and thiazepines certain novel thieno (3,2-c) (1) benzazepines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5484921A (en) | Process for preparing benzo[b]naphthyridines | |
| IT8319192A1 (it) | 1,3,4-TIADIAZOLO[3,2-a] PIRIMIDINE SOSTITUITE E PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE | |
| US5442070A (en) | Derivatives of fluoro-quinoline carboxylic-3-acid and preparation therefor | |
| EP0321385B1 (de) | Substituierte Thienoimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Magensäuresekretionshemmer |