IT8319192A1 - 1,3,4-TIADIAZOLO[3,2-a] PIRIMIDINE SOSTITUITE E PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
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- C07D513/04—Ortho-condensed systems
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
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Description
"1,3?4-Tiadiazolo[3, 2-a]pirimidine sostituite e procedimento per la loro preparazione"
RIASSUNTO
La presente invenzione ha per oggetto composti aventi la seguente formula generale (I)
( i )
dove
? a) idrogeno o alogeno;
b) un gruppo C -C alchile, non sostituito o sostituito da C -C , alcossi o da uno . cLue o tre atomi di alogeno;
c) un anello tienile o fenile, dove l'anello fenilico ? opzionalmente sostituito;
d) un gruppo C^-C^ alchiltio o un gruppo benziltio, dove l'anello fenilico ? opzionalmente sostituito;
R ? idrogeno, alogeno, idrossi, C -C alchile)
C -C alchenil , Cn -C, alcos si , C -C alchenilos? si, formilossi oppure C^-Cg alcanoilossi;
a") un gruppo di formula ? ^ , dove ciascuno di H., R_ e R indipendentemente ? a"*) un atomo di idrogeno o alogeno;;b"') un gruppo trialo-C_ -C.. alchile; c"') idrossi o un gruppo (1 -C- alcossi opzionalmente sostituito; d"') un gruppo un gruppo? formilossi o alcanoilossi ; f"') un gruppo -NO oppure dove ciascuno di R e R indipendentemente rappresenta un atomo di o
idrogeno, un gruppo alchile, un gruppo.? formile oppure alcanoile; oppure
b") un anello,eterociclico scelto nel gruppo consistente di piridile, tiazolile, furile, tienile e pirrolile, dove,l'anello eterociclico, ? opzionalmente sostituito;?e i loro sali farmaceuticamente accettabili..
I composti della presente invenzione sono dotati di attivit? antiulcera, anti-secretoria gastrica, antiinfiammatoria e analgesica.
TESTO DELL?'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda 1,3,4-tiadiazolo /3?2-a/pirimi?ine sostituite, un procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono*.
L'invenzione ha per oggetto composti aventi la seguente formula generale (I)
(I)
dove
?
a) idrogeno o alogeno;
b) un gruppo C -C alchile, non sostituito o sostituito da alcossi oppure da-imo, due o tre atomi di alogeno;- -c) un anello tienile o fenile, dove l'anello fenilico ? non sostituito o sostituito da uno o due sostituenti scelti fra alogeno, C^-C^ alchile, idrossi, C -C? alcossi, formilossi, C -Cn alcanoilossi , nitro , amino, di-( C -C , )--alchilamino, formilamino e C^-Cg alcanoilamin o;
d) un gruppo C -C alchiltio oppure un gruppo benziltio, dove l'anello fenilico ? non sostituito o sostituito da uno o due sostituenti scelti fra alogeno, C -C alchile e C -C al!-, cossi;
R ? idrogeno, alogeno, idrossi, C -C. alchile, C -C alchenile, C -C, alcossi, C -C. alchenilossi, formilossi oppure C^-Cg alcanoilossi;
R.
a") un gruppo di formula , dove ciascuno di R , R e R, indipendentemente ? a"') un
" atomo di 'idrogeno o alogeno; b"') un gruppo trialo-C..-C -alchile; c"1) idrossi o un gruppo alcossi non sostituito o sostituito. da un gruppo d?- )alchil amino; d",') un gruppo alchile; e"') un gruppo formilossi o C -CQ alcanoilossi; f"') un gruppo -NO oppure -?^ , dove ciascuno di R? e Ra indipendentemente rpppresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchile,, un gruppo formile o oppure
b") un anello eterociclico scelto nel gruppo consistente di piridile, tiazolile, furile, tienile e pirrolile,'dove l'anello eterociclico ? non sostituito o sostituito da C^-C^ alchile; e i loro sali farmaceuticamente accettabili.. La presente invenzione comprende anche tutti i possibili isomeri dei composti di formula (I), e.g. gli isomeri cis o trans e gli isomeri ottici, e le loro miscele..
Preferibilmente, la porzione -CH=CH-R^, dove R^ ? come sopra definito, ? in configurazione trans-I gruppi alchile, alchenile, alcossi, alchenilossi, alchiltio, trialoalchile, alchilamino, alcanoilamino e alcanoilossi possono essere a catena lineare o ramificata-Un atomo di alogeno ? per esempio cloro, fluoro o bromo, preferibilmente esso ? cloro o fluoro-Un gruppo C -C,- alchile ? preferibilmente un gruppo C^-C^ alchile, in particolare, metile, etile,- propile o isopropile. - .
Un gruppo C -C . alchile. ? preferibilmente metile,, etile, propile o isopropile-Un gruppo C_.-C, alcossi ? preferibilmente un gruppo alcossi, in particolare, metossi, etossi, propossi o isopropossi-Un gruppo C^-C^ alcossi ? preferibilmente metossi, etossi, propossi o isopropossi-Un gruppo C -CD alcanoilossi ? preferibilmente un gruppo C -C, alcanoilossi, in particolare, acetilossi, propionilossi, butirilossi, valerilossi e isovalerilossi: pi? preferibilmente esso ? acetilossi o propionilossi -Un gruppo di-(c -C )-alchilamino ?, per esempio,. ?,?-dimetilamino, ?,?-dietilamino e N-metil-N-etilamino, preferibilmente esso ? un gruppo N,??-dimetil amino o N,N-dietilamino .
Un gruppo C ?CQ alcanoilamino ? preferibilmente un. gruppo. C -C alcanoilamino, in particolare acetilamino, propionilamino e butirilamino,. pi? preferibilmente esso ? acetilamino o propionilamino.
Un gruppo C -C, alchiltio ? preferibilmente un gruppo alchiltio, in particolare metiltio o.stililo.
Un gruppo trialo-C -C^-alchile ?, per esempio, un gruppo trifluoro.-CL-C,-alciiile, in particolare trif luoro-C^-C^-alchile, preferibilmente trifluorometile.
Un gruppo C -CQ alcanoile ? preferibilmente un gruppo alcanoile, in particolare acetile, propionile, valerile e isovalerile,. pi? preferibilmente esso ? acetile o propionile.
Quando R^ e/o R^ sono un gruppo C^-C^ alchile,. essi sono,preferibilmente un gruppo metile, etile, propiler-o isopropile.
Quando R^ e/ o, R^ sono alogeno, essi sono preferibilmente cloro, bromo o fluoro.
Quando R ? un gruppo C -C alchile sostituito da un gruppo C -G alcossi, esso ? preferibilmente un gruppo C -C alchile sostituito da un gruppo C -G alcossi, in particolare esso ? metossi-metil, etos? si-metil, metossi-etil, etossi-etil, isopropossi--metil o isopropossi-etil*
Quando R^ ? C^-C^ alchile sostituito da uno, due o tre atomi di alogeno, esso ? preferibilmente un gruppo trialo-C -C -alchile, in particolare un gruppo trifluoro-C^-C^-alchile, pi? preferibilmente un gruppo trifluorometile.
Quando ? un anello fenilico sostituito da uno o due atomi di alogeno,;essi sono preferibilmentecloro o fluoro
Quando e un anello -fenilico sostituito da uno o due gruppi alchile, essi sono preferibilraen-; te metile o etile*
Quando ? un anello fenilico sostituito da uno o due gruppi alcossi, essi sono preferibilmente metossi o etossi*
Quando R^ ? un anello fenilico sostituito da uno o due gruppi alcanoilossi , essi sono preferibilmente acetilossi o propionilossi?
Quando R^ ? un anello fenilico sostituito da uno o due gruppi di-(C^-C^)-alchilamino, essi sono preferibilmente N,N-dimetilamino -o N,N-dietilamino * Quando ? un anello fenilico sostituito da uno o due gruppi C -C alcanoilamino, essi sono preferibilmente acetilamino o propionilamino*
Quando R^ ? un gruppo C^-C^ alchiltio, esso ? preferibilmente un gruppo metiltio o etiltio*.
Quando ? un gruppo benziltior dove l?anello fenilico ? sostituito,da uno o due atomi di alogeno, essi sono preferibilmente cloro o fluoro.
Quando R^ ? un gruppo benziltio,, dove l'anello fenili co ? sostituito da uno o due gruppi C -C alchile,, essi sono,preferibilmente metile o etile.
Quando R^ ? un gruppo,benziLtio.?, dove l'anello,fenilico ? sostiruito da uno o due gruppi C -C alcossi. essi sonojpreferibilmente metossi o etossi.
Quando R^ ? un gruppo C^-C^ alcossi, esso ? preferibilmente metossi o etossi.
Quando ? un gruppo alcanoilossi , esso ? preferibilmente acetilossi o propionilossi.
Quando uno fo pi?)di R , R_ e R,. ? un atomo di alogeno, esso ? preferibilmente cloro o fluoro.
Quando uno(o pi?)di R , R e R ? un gruppo trialo--C^-C^-alchile, esso ? preferibilmente un gruppo trifluorometile .
Quando uno(o pi?)di R , R. e R, ? un gruppo G -C, alcossi non sostituito o sostituito da un gruppo di-(C^-C^)-alchilamino, esso ? preferibilmente un gruppo metossi, etossi o propossi non sostituito o sostituito da un gruppo N,N~dimetilamino o N,N?dietilamino ..
Quando uno(o pi?^di R^, e Rg ? un gruppo alchile, esso ? preferibilmente metile.
Quando uno (o pi?)di R^, e Rg ? un gruppo alcanoilossi, esso ? preferibilmente acetilossi o. propionilossi _
Quando R^ e/o Rg sono alchile, il gruppo alchile ? preferibilmente-metile o etile.,
Quando e/o Rg sono-un.gruppo C^-Cg alcanoile, il gruppo-alcanoile ?.preferibilmentep acetile.
Quando R^-_?-un.anello-eterociclico come definito sopra al punto bn),_esso ? preferibilmente scelto fra piridile, tiazolile e .tienile e 11anello eterociclico ? non sostituito o.?preferibilmente sostitui??.da un gruppo metile; oppure detto anello eterociclico ? un.anello pirrolile sostituito da C -C alchile, dove preferibilmentepil sostituente,? un sostituente N-(C^-C^)-alchile,? in particolare un sostituente N-metile o N-etile.
Composti preferiti:dell'invenzione? sono i composti di formula (I) dove
R1 ? idrogeno, cloro, metile, etile,,metiltio, etiltio, trifluorometile, metossimetile, etossimetile, benziltio, tienile o un anello fenilico non sostituito o sostituito da uno o due sostituenti scelti fra metile, metossi, cloro, fluoro, amino, acetilamino e N, N-dietilamino ;
R ? idrogeno, metile, metossi, fluoro o cloro;
R ? un gruppo tienile o piridile non sostituito o sostituito, da un gruppo,metile; oppure R^ ? un anello fenilico non sostituito o sostituito,da uno o due sostituenti scelti nel gruppo comprendente cloro, fluoro, C -C alchile, trifluorometileidrossi, amino, acetilamino, a ce tossi o; C -C alcossi non sostituito o sostituito da un gruppo, ?,??-dimetilamino e i loro sali farmaceuticamente accettabili..
Esempi di sali farmaceuticamente accettabili sono, quelli con acidi inorganici, ad esempio acido cloridrico, bromidrico, nitrico e solforico e con acidi organici, ad esempio acido citrico, tartarico, maleico, malico,.,fumarico, metansolfonico,e etansolfoniGo*
Esempi di composti particolarmente,preferiti della invenzione sono:.
S.p-?,
e i loro sali farmaceuticamente.,accettabili*
I composti dell'invenzione vengono preparati con un procedimento comprendente :
a) la reazione di un composto di formula (il)
(II)
dove
R^ ed R^ sono come definiti sopra, Q pu? essere arile oppure C^-Cg alchile ed Y^ ^ rappresenta un ?nione acidico? con un ' aldeide di formula (ili )
(III )
dove
R ? come definito sopra; oppure
3
b) la reazione di un composto di formula (IV)
(IV)
dove
R^ ed R^ sono come definiti sopra, con un composto di formula (V)
(V)
dove
( ? \
Ry Q ed Y sono come definiti sopra, o in alternativa, con un composto di formula (Vi)
(VI) dove
R^ ? come' definito sopra e ciascuno, di Rg, uguale o diverso, ? C -C alchile :
1 4
e , se deside rato , la trasformazione di un composto di formula (i) in.un altro composto di formula (I) e/o, se desiderato, la trasformazione di un composto di formula (I) in un sale farmaceuticamente accettabile e/o, se desiderato, 1'ottenimento di un composto libero di formula (i) da un suo sale e/o, se desiderato, la separazione di una miscela di- isomeri nei singoli isomeri.
L ' anione aciclco ^ nei composti di formula (il ) e ,(V) ? , per esempio , un anione acidico derivante da . un acido alogenidrico, preferibilmente, derivante d acido cloridrico o - bromidrico
Quando Q nei composti di.formula (II) e (V) ?.arile esso ? preferibilmente fenile; e.quando Q ? C -C^ alchile, esso ? preferibilmente etile. .
La reazione fra un composto di formula (il) ed un?aldeide di formula (III) come pure la reazione di un composto di formula (IV) con un composto di fonnula (V) o con un composto di formula (VI) pu?, per esempio, essere eseguita per trattamento con una base come dimetil-solfinil carbanione o sodio metossido o sodio idruro o potassio terbutossido oppure con un derivato di alchillitio o di arillitio, preferibilmente con metillitio o butillitio o fenillitio, in un solvente organico come diclorometano, dicloroetano, benzene, toluene, .tetraidrofurano, dimetilsolfossido, dimetilformami de, dimetilacetamide o loro miscele a temperature variabili da circa 0?C a circa 100?C. Un composto di formula (i) pu? essere trasformato, come detto sopra, in un altro composto di formula (i) con metodi noti; per esempio, gruppi ossidrilici liberi-.possono..essere eterificati-per reazione con un opportuno alch.il alogenuro in presenza di una base come in.?un ... solvente scelto nel gruppo consistente, per esempio, di.metanolo,..etanolo, diossano,,.acetone,-dimetilformamide, esametilfosf orotriamide,- tetrai? drof urano , acqua. e loro miscele a- temperature com prese preferibilmente fra.circa 0?C e circa 150?C*! Inoltre.un gruppo idrossi o un.gruppo amino, per esempio, pu? essere trasformato rispettivamente in un gruppo C -CQ alcanoilossi oppure C -CQ alcanoilamino usando metodi convenzionali ben noti in chimica organica..
Un gruppo nitro come sostituente nell'anello fenile in un composto di formula (I) pu? essere trasformato in un gruppo amino per trattamento, per esempio, aon cloruro stannoso in acido cloridrico concentrato usando,;,se necessario,.,un cosolvente organico quale acido acetico, diossano, tetraidrofurano, ad una temperatura variabile tra la temperatura ambiente e circa 100?C.
Anche la salificazione opzionale di un composto di formula (i) come pure la trasf orinazione di un sale nel composto libero e la separazione di una miscela di isomeri nei singoli isomeri pu? essere eseguita con - metodi -convenzionali .
Per esempio, la separazione di una miscela di isomeri ottici nei singoli isomeri pu? essere eseguita mediante salificazione con un.acido otticamente attivo e successiva cristallizzazione frazionata.
Cos?, la separazione di una miscela di isomeri geometrici pu? essere eseguita, per esempio, per cristallizzazione frazionata.
I composti di .formula (il) possono essere preparati per esempio, facendo reagire un composto di formula (VII)
( VII )
dove
Y ? un radicale in grado di essere convertito in un anione Y^ ^ come definito sopra ed ed R2 sono come definiti sopra, con P(Q)^, dove Q ? come definito sopra, in un solvente come benzene, toluene, xilene o acetonitrile a temperatura comprese tra la temperatura abbiente e la temperatura di riflusso .
I composti di formula (IV) possono essere preparati , per esempio , ossidando un composto di formula (Vili )
(VIII )
dove
R^ ed sono come definiti sopra, per esempio , con dimetilsolfossido in presenza di dicicloesilcarbodiimide ed acido fosforico oppure, pi ri dini o trifluoroacetato ( reazione di Koffat) in un solvente come "benzene, toluene o dimetilsolfossido a temperature comprese tra 0?G e 50?C.
I composti di formula (VII) dove Y ? alogeno ed R^ e idrogeno possono, per esempio, essere preparati per reazione di un composto di formula (IX)
(IX)
dove
R_J ? come definito sopra, con un composto di formula (X)
(X)
dove
R^Q ? C^-C alcossi ed Y'rappresenta un
atomo di alogeno, preferibilmente cloro.
La reazione fra un composto di formula (IX) ed un composto di formula (X) pu?, per esempio, essere eseguita in"presenza di un agente di condensazione aci do come acido polifosforico ( acido polifosforico significa una miscela di parti uguali in peso di H3P04 99# e P205), acido solforico, acido metansolfo-?nico o p-toluensolfonico, a temperatura comprese preferibilmente tra circa 50?C e 1.50?C; la reazione pu? essere eseguita in un solvente organico come dimetilformamide , dimetilacetamide, acido acetico, acido formico, benzene, toluene, xilene, etilenglicole monometiletere o dicloroetano, ma ? preferibilmente eseguita in assenza di solvente.
I composti di formula (VII) dove e diverso da idrogeno possono essere preparati, per esempio, da un composto di formula (XI)
aove
ed sono come definiti sopra, purch? il gi'upp sia diverso da idrogeno, per reazione con una
N-alosuccinimide , preferibilmente N-bromosuccinimide, in un solvente come benzene o COI A. a tem?nerature eoaprese tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso.
In alternativa, il composto di formula (VII) dove R^
? cloro o bromo pu? essere preparato facendo reagire
un composto di formula (VTl) dove R^ ? idrogeno, con SOgC^ o rispettivamente piridinio bromuro perbromuro, operando a temperature comprese fra 0?C e 100?C ed . usando, per.esempio, come solvente,001 o dicloroeta- . no nella reazione con SO CI e piridina nella reazione con piridinio bromuro perbromuro. I composti di formula (Vili) possono essere preparati,per esempio,facendo reagire un composto di formula (VII) dove Y,essendo come definito sopra, .? un buon gruppo uscente , per
esempio CI oppure Br, con potassio o sodio acetato
in dimetilformamide a temperature comprese tra la temperatura ambiente e 100?C, ottenendo cos? il corrispondente acetossi-derivato che, a sua volta, ? idroliz?
zato all'alcole (VIII) corrispondente, per esempio, , mediante trattamento con HC1 37 '? in diossano a temperature comprese tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso.
I composti di fonimi a (? ? ) possono essere preparati ,
per esempio, per reazione di un composto di formula -20-(17)con un composto di formula (XII)
(XII )
dove
sono come definiti sopra, nelle stesse
R2 ed R10
condizioni sperimentali definite sopra per la reazione tra un composto di formula (iX) ed un composto di formula (X ).
I composti di formula.(Ili), j(V), (Vi),(IX),
(X) e (XII) sono composti noti e possono essere preparati con metodi-convenzionali: in alcuni casi
essi sono prodotti disponibili in commercio.
I composti della presente invenzione sono attivi
sul sistema gastroenterico, in particolare essi
sono dotati di attivit? anti-ulcera e anti-secretoria gastrica e sono perci? utili in terapia, per
esempio nella prevenzione e trattamento delle ulcere peptiche, e.g. duodenale, gastrica e dell'esofa-' go e per inibire la secrezione gastrica acida.
I composti dell'invenzione sono anche utili per ridurre gli indesiderati effetti collaterali gastrointestinali derivanti dalla somministrazione sistemica di antiinf iaramatori inibitori di prostaglandine sintetasi e possono perci? essere usati a questo scopo in associazione con gli stessi..
L?attivit? antiulcera dei composti dell?invenzione ? mostrata, e.g., dal fatto che essi sono, attivi nel test dell?inibizione dell'ulcera da stress nel rat to, secondo il metodo-di Bonfil:s-et al*, (Th?rapie ig60, 15., 1096; Jap. J. Pharmac* 1968, 1J3? 9)..
Per l'esperimento:furono usati sei ratti maschi Sprague-Dawley (100-120 g), a digiuno da 24 ore:: per l'immobilizzazione fu usata una gabbia di ret metallica a piccole maglie quadrate e, 4 ore dopo l 'immobilizzazione^ -ratti furono sacrificati, i loro stomaci furono rimossi e le lesioni contate sotto un microscopio anatomico. I composti saggia furono somministrati per os <p*o.) un'ora prima dell'immobilizzazione* 1
La seguente Tabella I mostra, per esempio,,il valore approssimato di dell'attivit? antiulcera ottenuto nel suddetto test nel ratto dopo somministrazione orale per uno dei composti preferiti di questa invenzbne;.
TABELLA I
attivit? antiulcera Composto
p.o.
2-fenil-7?trans-/2-( 3-piri-3?1)-?????1^-5?-1, 3,4-tiadiazolo/3, 2-a7pirimidin-5--one ED?0 = 3 mg/kg
? composti dell'invenzione posseggono anche attivit? antisecretoria gastrica .come mostrato, e.g., dal
fatto che essi dimostrano di essere attivi, dopo, somministrazione intraduodenale,. nell 'inibire la secrezione gastrica nei ratti secondo il metodo di
H. Shay et al- (Gastroenter., 1945, 43, 5).
L?attivit? antisecretoria gastrica fu valutata nei
ratti mediante la tecnica di legatura del piloro.
Furono usati sei ratti maschi Sprague-Dawley (110-130 g) per ciascun gruppo. 24 ore prima del test,
i ratti furono privati di cibo ma fu loro mantenuta
la fornitura di acqua. Il giorno dell'operazione, il piloro, fu legato sottoleggera anestesia da etere*.
Ogni composto fu iniettato per via intraduodenale (i.d.) al momento della legatura. Quattro ore dopo la legatura i ratti furono sacrificati, l'a secrezione gastrica fu raccolta e centrifugata a 3500 giri/min. per
10 minuti e se ne determin? il volume senza sedimento
La quantit? di acido cloridrico libero nel succo gastrico fu calcolata per titolazione con:sodio idrato.0,01 N,sino a pH 7,0 con un piaccametro* Uno dei composti "preferiti della presente invenzione dotato di attivit? antisecretoria gastrica ?r per esempio, il composto.2-(4-metil-f enil)-7-trans-
pirimidin-5-one, che ha un valore approssimato di ED di 50.mg/kg nellsuddetto test nel ratto, dopo ? somministrazione intraduodenale ..
I composti della presente invenzione posseggono anche attivit? anti-infiammatoria, come dimostrato e.g..dal fatto che sono attivi, dopo somministrazione orale, nell?inibire:.
A) la formazione di edema nella zampa posteriore del ratto dopo iniezione sottoplantare di carragenina secondo il metodo di G.A. Winter et al. (J. Pharmac. Exp* Therap..1963, 141, 369) e P. Lence (Arch. Int. Pharmacodyn.., 1962,.136, 237), a
B) la "Reversed Passive Arthus Reaction (RPAR)" nella zampa di ratto, indotta dall'interazione di antigene, ed anticorpo risultante nella formazione di un immunocomplesso che precipita, seguita dalle fissazione di complemento, ed accumulo di leucociti polimorf onucleati in un. punto focale (D.K. Gemmell,. J..Cottney e A.J* Lewis, .Agents and'Actions 9/1 pag. 107, 1979)
I composti della presente invenzione sono anche dotati di attivit? analgesica..Inattivit? analgesica ? fu valutata ? Per esempio, mediante il test del fenilchinone nel topo secondo.Siegmund: /Siegmund et al. r. Proc. Soc* Exper. Biol. Med.95 , 729 (1957)_/. ?)i conseguenza i composti dell?invenzione possono,? essere usati in terapia per trattare processi infiammatori, come artrite reumatoide ed osteoartrosii e come analgesici?
Come esempi di composti aventi attivit? anti-infiammatoria e/o.analgesica possono essere menzionati ii seguenti :
In vista del loro elevato indice terapeutico i composti dell?invenzione possono essere impiegati senza rischio in medicina* Per esempio, la tossicit? acuta (DL ) approssimata dei composti 7-trans-(2-feniil-
----V
nel? topo, determinata per singola somministrazione di dosi crescenti, ? misurata al-settimo;giorno di.trattamento:, ? supe -riore a 800 mg/kg-per os.
Dati analoghi di tossicit? sono sta ti trovati per gli altri composti dell'invenzione.-I composti dell'invenzione possono essere somministrati sotto varie forme di dosaggio,
e.g* per via orale, sotto forma di.compresse, aapsule, confetti o compresse rivestite,
soluzioni o.sospensioni liquide; per via rettale, sotto forma di supposte; per via parenterale,
e.g.. intramuscolare, o per iniezione o infusione endovenosa.
II dosaggio dipende dall'et?, peso, condizioni
dal paziente e via di somministrazione^
per esempio il dosaggio adottato per la somministrazione orale nell'uomo adulto varia da circa 50 a circa 200 mg per dose, da 1 a 5 volte al giorno*
L'invenzione comprende composizioni:farmaceutiche contenenti un composto,dell?.'invenzione associato ^ad un eccipiente farmaceuticamente accettabile (che pu? essere un veicolante o diluente)*
Le composizioni farmaceutiche contenenti i compo? stildell?'invenzione vengono normalmente preparate * seguendo metodi convenzionali e sono,somministrate in una forma farmaceuticamente opportuna.
Per esempio, le forme orali solide possono contenere, assieme al principio attivo, diluenti, e.g., lattosio, destrosio, saccarosio, cellulosa, amido di mais o di.patata; lubrificanti e.g. silice, talco, acido stearico, magnesio,o calcio stearato e/o.glicole polietilenico; leganti, e.g. amidi, gomma arabica, gelatina, metilcellulosa, carbossimetilcellulosa o polivinilpirrolidone ; disaggreganti, e.g.,un amido, acido alginico, alginati o amido glicolato di sodio; miscele effervescenti; coloranti; dolcificanti; bagnanti, come lecitina, polisorbati, laurilsolfati e, in generala, sostanze non tossiche e farmacologicamente inattive usate nelle formulazioni farmaceutiche. Dette composizioni faimaceutiche possono essere preparate in maniera nota, per esempio, mediante procedimenti di miscelazione, granulazione, comprimitura, confettatura o rivestimento.
Le dispersioni liquide per somministrazione orale possono essere e.g. sciroppi, emulsioni e sospensioni. Gli sciroppi possono contenere come veicolante, per esempio, saccarosio o saccarosio con glicerina t e/o mannitolo e/o sorbitolo; in particolare, uno sciroppo da somministrare a pazienti diabetici pu? contenere come veicolanti soltanto prodotti non metabolizzabili a glucosio o metabolizzabili.a glucosio in quantit? molto piccola, per esempio sorbitolo.
Le sospensioni e le emulsioni possono contenere come veicolante, per esempio, una gomma naturale, agar, sodio alginato, pectina, metilcellulosa, carbossimetilcellulosa o alcole polivinilico. Le sospensioni o soluzioni per iniezioni intramuscolari possono contenere, assieme al pricipio attivo, un veicolante farmaceuticamente accettabile, e.g. acqua sterile, olio di oliva, etile oleato, glicoli e.g. glicole propilenico e, se desiderato, una quantit? opportu-, na di lidocaina cloridrato.
Le soluzioni per iniezioni o infusioni endovenose possono contenere come veicolante, per esempio, acqua sterile o preferibilmente possono essere sotto foima di soluzioni saline isotonic?ie acquose sterili. Le supposte possono contenere assieme al principio attivo un veicolante farmaceuticamente accettabile, e.g. burro cacao, glicole polietilenico, un tensioattivo a base di un poliossietilen.sorbitan. estere di un acido grasso o,lecitina.,I seguenti esempi illustrano ma non limitano la presente invenzione.
Esempio 1
2-amino-1 ,3,4-tiadiazolo (5 g) venne fatto reagire con etile-4-TCloro-acetoacetaio (12,3 g) in acido polifosforico (25 g) sotto agitazione a 100?C per 2_ ore.
Dopo raffreddamento, diluizione con acqua e ghiaccio e neutralizzazione con NaOH 35^, il precipitato fu filtrato e lavato con acqua sino a neutralit? ottenendo il 7-clorometil-5H-1,3,4-tiadiazolo/3 ,2-a7pirimidin-5-one , p.f. 194-196?C (9 g), che fu fatto reagire con trifenilfosfina (12,6 g) in acetonitrile
(90 mi) sotto agitazione a temperatura di riflusso per 30 ore. Dopo raffreddamento il precipitato fu filtrato e lavato con etile acetato ottenendo il (5-oxo-- 5H-1,374-tiadiazolo/3,2-a7pirimidin-7-ii)_
-metil-trif enil-fosfonio cloruro, p.f. 230-240?C dee. (20,5 g)? che fu sospeso in dimetilsolfossido (60 mi) e trattato goccia a goccia con potassio terbutossido (4,9 g) sciolto in dimetilsolfossido (40 mi) a temperatura di circa 20?C'. La soluzione dell!ilide cos? ottenuta venne fatta reagire con benzaldeide (5,5 g) a temperatura ambiente per 30 minuti. Dopo diluizione con acqua e ghiaccio il precipitato fu filtrato e lavato con acqua: per cristallizzazione da OH Cl -acetone si ottennero 4,4 g di 7-trans-(2-fenil-eteni])-
-
Procedendo analogamente furono preparati i seguenti composti:
opportune , furono preparati i seguenti composti :
Esempio 3-2-amino-5-metiltio-1 ,3?4-tiadiazolo (9,4 g) venne fatto reagire con etile 4-cloro-acetoacetato (15,8 g) in acido polifosforico (50 g) sotto,agitazione a
100?C per 1 ora. Dopo raffreddamento, diluizione co acqua e ghiaccio e neutralizzazione^con NaOH .35$, i precipitato fu filtrato e lavato con acqua sino a neutralit? ottenendo il 7-clorometil-2-metiltio-5H3,4-tiadiazolo/3 >2-a/pirimidin-5-one , p.f. 168-169?C (12,4 g), che venne fatto reagire con trifenilfosfina (14?4 g) in acetonitrile (250 mi) sotto agitazione a temperatura di riflusso per 24 ore. Dopo raffred-, damento il precipitato fu filtrato e lavato con etere isopropilico ottenendo il (2-metiltio-5-oxo-5H-l, 3,4-tiadiazolo/3 , 2-a7pi rimi din- 7-il)-metiI-trif enilfosfonio cloruro (24 g) , che fu sospeso in dimetilsolfossido.(100 mi) e -trattato goccia a goccia,con 1 potassio terbutossido.(5 g) sciolto in_dime.tilsolfossido .(80-mi.) a.temperatura di.circa.20?G..La soluzi?ne dell'ilida-cos? ottenuta.fu poi.,fatta .reagire con benzaldeide .(4,65 g) a.temperatura ambiente.per 60 minuti. Dopo diluizione con acqua e ghiaccio il precipitato fu estratto con etile acetato e la soluzione organica evaporata a secco sotto vuoto: dopo purificazione su colonna .di SiO^.con CHCl^-esano,par cristallizzazione da CH^Cl^-metanolo si ottennero 3,8 g
Iroce?enao analogamente furono preparati i seguenti composti:
.
Esempio 4
Procedendo secondo l'Esempio 3 ed impiegando, in sostituzione della benzaldeide,opportune aldeidi aromatiohe o eterocicliche, furono preparati i seguenti composti:
Esempio 5
2-amino-5-f enil-l, 3,4-tiadiazolo (10 g) venne fatto reagire con etile 4-cloro-acetoacetato (1?,6 g) in acido polifosforico (100 g) sotto agitazione a 100?C per 1 ora. Dopo raffreddamento, diluizione con acqua e ghiaccio e neutralizzazione con NaOH 35??> il precipitato fu filtrato e lavato con acqua sino a neutralit?: per cristallizzazione da metanolo si ottenne
pirimidin-5-one, p.f. 201-202?C (.11,6 g), che venne, fatto reagire con./fcrifenilfosfina (12,4 g). in acetonitrile (500 mi) sotto agitazione a temperatura di riflusso, per 48 ore . Dopo raffreddamento il precipi-;. tato fu filtrato e lavato con etere isopropilico ottenendo il
295-300?C .(20 g), che venne sospeso in dimetilsolfossido (100 mi) e trattato goccia a goccia con potassio terbutossido (5 g) sciolto in dimetilsolfossido
(100 mi) a/temperatura di circa 20?G. La soluzione dell'ilide cosi. .ottenuta fu poi fatta reagire con benzaldeide ( 4> 55 g) a temperatura ambiente per 90 minuti . Dopo dilui zione con acqua e ghiaccio il precipitato fu filtrato e lavato con acqua: per cristallizzazione da metanolo si ottennero 5 , 1 g di 2-fenil-
7,58 (d) (IH, ?-etenil protone), 7,12 - 7,98 (m) (10H, fenil protoni)\ J,T ??? = 16 Hz.
Procedendo analogamente furono preparati i seguenti .composti:
Esempio 6
Il (5-oxo-2-fenil-5H-l, 3,4-tiadiazolo/'},2-a/pirimidin?7-il)?metil?trifenilfosfonio cloruro, preparato secondo l'esempio 5 (6,3 g), fu sospeso in dimetilsolfossido (20 mi) e trattato goccia a goccia con potassio terbutossido (1,6 g) sciolto -in dimetil- ? solfossido (40 mi) ad una temperatura di circa 25?C.. La soluzione dell'ilide cos? ottenuta fu quindi fatta reagire con 3-piridinocarbossaldeide (1,5 g) a temperatura ambiente per 10 minuti* Dopo diluizione con acqua e ghiaccio contenente NaH^PO^, il precipitato fu filtrato e lavato con.acqua: per cristallizzazione da metanolo si ottennero 2 g di'
-
?
Procedendo analogamente furono preparati i seguenti composti:.
Esempio 7
Procedendo secondo gli Esempi 1 e 2, a partire dagli opportuni 7-clorometil-5H-1 ,3? 4-tiadiazolo/3 > 2-a/ pirimidin-5-oni , vennero preparati i seguenti compo-1 . sti :
zolo/3, 2-?/pirimidin-5-one.
Esempio 8
'Il 7-clorometil-5H-1,3,4-tiadiazolo/3 ,2-a7pirimidin--5-cne (10 g), preparato secondo l'Esempio 1, venne fatto reagire con solforile cloruro (7,5 g) in dicloroet?no (150 mi')'sotto agitazione a 60?C-per 2 ore. Dopo raffreddamento il precipitato fu filtrato e poi sospeso in acqua (500 mi) e neutralizzato per trattamento, con NaOH 357? . Dopo filtrazione e ripetuti lavaggi con acqua si ottenne il I 6-cloro-7-clorometil--5H-1,3?4-tiadiazolo/3?2-a7pirimidin-5-one, p.f. .193 -195?C (7,5 g), che venne fatto reagire con .trifenilfosfina (9,1 g) in acetonitrile (125 mi) sotto agitazione a ricadere per 20 ore. Dopo raffreddamento il" precipitato fu filtrato e la?ato con etile acetato7, ottenendo il (6-?1????-5~???-?5?-1,3,4-tiadiazolo/3,2-a/ pirimidin-7-il)-metil-trif enilfosfonio .cloruro (.16 g) che fu sospeso in dimetilsolfossido C60.mi) e.trattato goccia a goccia con potassio terhutossido .(3,6 g) sciolto in dimetilsolfossido (30 mi) a/temperatura di circa 20?C. La soluzione dell'ilide cos? ottenuta venne poi fatta reagire con henzaldeide (6 g) a 80?C per 8 ore. Dopo raffreddamento la soluzione fu diluita con acqua e ghiaccio ed il precipitato fu filtrato ; e lavato con acqua. Per cristallizzazione da cloroformio-etanolo si ottennero
Procedendo analogamente ed utilizzando le aldeidi opportune, furono preparati i seguenti composti:
Esempio 9
Procedendo secondo l'Esempio 8,.a partire dagli opportuni 7-clorometil-5H-1,3,4-tiadiazolo/3, 2-a/pirimidin--5-oni sostituiti vennero preparati i seguenti composti:
Esempio 3-0
Il 7-c?orometil-5H-1 , 3 , 4~tiadiazolo/3 , 2-a/pirimidin--5-one ( 10 g) , preparato secondo l ?Esempio 1 , fu sciolto in dimetilf armamide ( 40 mi) e. fatto reagire con potassio acetato anidro (10 g) sotto agitazione a temperatura ambiente per 20 ore. Dopo diluizione con acqua e ghiaccio il precipitato fu filtrato e lavato con acqua ottenendo il 7-acetossimetil-5H-1,3,4-tiadiazolo/3,2-a7pirimidin-5-one (9,7 g) che fu idroliz-!zato per trattamento con HC1 37/S (50 mi) in diossano (100 mi) sotto agitazione a temperatura ambiente' per 2 ore. La miscela di reazione fu diluita con acetone ed il precipitato -venne filtrato e poi trattato con Na^HPO^ acquoso: per filtrazione e lavaggi con acqua sino a neutralit? si ottenne il 7-idrossimetil-5H-1 ,3,4-tiadiazolo//3,2-a/pirimidin-5-one (6,2 g) , che venne fatto reagire con dicicloesilcarbodiimide (14,4 g) in benzene (90 mi) e dimetilsolfossido (25 mi) in presenza di acido trifluoroacetico (1 mi)? e piridina (1,71 mi) sotto agitazione a temperatura ambiente per 20 ore. Dopo trattamento con acido ossalico biidrato (3,1 g) a temperatura ambiente, il precipitato di dicicloesilurea fu filtrato e la soluzione organica.evaporata a secco sotto vuoto:.il residuo fu purificato su una colonna di Si02 usando come e- ? luente cloroformio:etile acetato = 95=5. Il 7-formil-5K-1,3>4-tiad.iazolo(/3i2-a7piri[nidin-5-one cos? ottenuto (2,5 g) venne fatto reagire con l?ilide ottenuta per trattamento di trifenilfosfoniobenzil cloruro (2,94 g) con NaH 50$ (0,43 g) in dimetilsolfossido (40 mi) a temperatura ambiente per 22 ore. Dopo diluizione-con-acqua-e-ghiaccio--il precipitato fu filtra- -to e lavato con acqua: per cristallizzazione da
~e^an0^? 3 ^ 0^^enner02,1 g di 7-trans-(2-fenil-
Procedendo analogamente furono ottenuti i seguenti composti:
Esempio 11
2-amino-5-f enil-l,3,4-tiadiazolo (10 g) fu fatto reagire con etile 2-clo.ro-acetoacetato (18,6 g) in -48-acido polifosforico (100 g) sotto agitazione a 100?G
per due ore. Dopo raffreddamento, diluizione con
acqua e ghiaccio e neutralizzazione con NaOH 35??,
il precipitato fu filtrato e lavato con acqua a neutralit?:, per cristallizzazione da alcool isopropilico. si ottenne;il 6-cloro-7-metil-2-fenil-5H--1, 3,4-tiadiazolo/3, 2-a/pirimidin-5-one (16,9 g),
che fu fatto reagire con N-bromo-succinimide. (10,9
g, addizionato a porzioni) in benzene (200 mi) alla temperatura di riflusso per.32 ore..Dopo raffreddamento; la miscela di reazione fu diluita con etile : acetato e trattata con NaHCO^ acquoso e poi con
acqua: la soluzione organica separata fu evaporata
sotto vuoto a secchezza e il residuo fu cristallizzato da metanolo a dare 7-bromometil-6-cloro-2-f enil-5H-l, 3,4-tiadiazolo/3, 2-a/pirimidin:-5-one
(12,3 g), che fu fatto reagire con trifenilfosfina
(8,6 g) in acetonitrile (700 mi) alla temperatura
di riflusso per 4 ore. Dopo raffreddamento ed evaporazione sotto vuoto del solvente, il residuo fu purificato con etil acetato a dare (6-cloro-5-oxo--2-fenil -5H-1,3,4?tiadiazolo/3,2-a/pirimidin-7-il) ? -metil-trifenilf osfonio bromuro (17,6 g), che fu
trattato con NaHCO^ acquoso sotto agitazione a tem
paratura ambiente a dare un precipitato di (6-cloro--5-oxo-2-f enil-5H-l,3*4-tiadiazolo/3, 2-a/pirimidin^--7-iI )-metilene-trifeni lfosforano .
Questo composto fu filtrato, lavato con acqua, seccato sotto vuoto a temperatura ambiente e poi.sospeso (15/1 g)~in dicTbr?etan?.(600 mi) e fatto: reagire con 3-piridina-carbossialdeide (2,6 g) alla temperatura di riflusso per 3 ore..Dopo raffredda? mento la soluzione organica fu evaporata sotto-vuoto a secchezza: il residuo fu purificato-su colonna di -SiO^ usando come eluente- cloroformio mietanolo -98:.2 Per cristallizzazione da GH^Cl^-etil acetato-deiprodotto? ripreso.?si ottennero 5,4-g di 6-cloro-2-
Procedendo analogamente, partendo dagli opportuni 6-sostituiti-7-metil-5H-l, 3,4-tiadiazolo/3, 2-aypirimidin-5-oni, furono ottenuti i seguenti composti::
, / Esempio 12
Il 2?(4-nitro,-fenil)-7-trans-/2-(3-piridil)-etenil7--5H-1, 3?.4-tiadiazolo/3,2-a7pirimidin-5-one, (5,7 g), fu fatto reagire con SnCl^ 2?^0 (33,7 g) in HC137$ (25 mi) e acido acetico (80 mi.) sotto agitazione a 60?C per 4 ore..Dopo raffreddamento:il precipitato fu filtrato e lavato con acqua e poi sospeso sotto agitazione in NaOH 2N; il prodotto fu filtrato, lavato con acqua a neutralit? e poi cristallizzato da cloroformio-etanolo a dare
,.
r., -
Procedendo analogamente furono preparati ! seguenti composti:
Esempio 13
II 2-(4-amino-fenil)-7-trans-/*2-(J-pirid il)-etenil/--5H-1, 3,4-tiadiazolo/3? 2-a/pirimidin-5-one (1 g),
fu fatto reagire con anidride acetica (4 mi) e piridina (4 mi) in dimetilformamide (25 mi) a 140?C per
13 ore. Per diluizione con acqua e ghiaccio si ottenne un precipitato, il quale fu filtrato e lavato) con acqua:, per cristallizzazione da dimetilformamide-etanolo si ottennero 0,85 g di 2-(4-acetilamino-
-
Procedendo analogamente furono ottenuti i seguenti composti:
_
Esempio 14
7-trans-/2-( 4-idrossi-f enil)-etenil7-5H-l, 3,4- , tiadiazolo/3, 2-?7pirimidin-5-one (1 g), fu fatto, reagire con anidride acetica (2 mi) in piridina (4 mi) a temperatura ambiente per 20 ore. Per diluizione con acqua e ghiaccio,si ottenne mi precipitato, che fu filtrato e lavato con acqua: per cristallizzazione da metanolo si ottennero 0,78 g di 7-trans-/2-(4-acetossi-f enil)-etenil7-5H-l, 3,4--tiadiazolo/3, 2-a/pirimidin-5-one, p.f. 249-251?C. Procedendo analogamente furono preparati i seguenti composti :
Esempio 15
Il 2-fenil-7-trans-/2-(3-piridil)-etenil7-5H~l,3?4--tiadiazolo/3, 2-a7pirimidin-5~one- ( 2 g) , sciolto in diossano, ( 200 mi.) ite. trattato, oon la quantit? stechiometrica di HC1 gassoso a temperatura ambien te. Il precipitato-fu?filtrato-e lavato aon diossa- -no a dare .
,.
Procedendo analogamente furono ottenuti i cloridrati dei composti,preparati secondo gli.esempi
da 1 a 14.
Esempio 16
Compresse, ciascuna del peso di 200 mg e contenenti 100 mg di principio attivo, vengono preparate come segue:
Composizione (per 10000 compresse)
Amido di mais 237,5 g Talco in poivara 37,5 g Magnesio? stearata 15 g
Si mescolano il
il lattosio e met? dell ' amido di mais ; la miscela ? poi forzata attraverso un setaccio con maglie da 0 , 5 mm . Si sospende in acqua calda ( 180 mi) l ' amido di mais. (18 g). La pasta risultante si usa per granulare la polvere . I granuli vengono-.essiccati , sminuzzati su un setaccio con -maglie-da? 1,4 ???, si.aggiunge,poi.la rimanente quantit? di amido,,talco.e magnesio stea? rato,-si mescola accuratamente e si,comprime .usando punzoni,da 8 mm di diametro.
Esempio 17
Compresse, ciascuna del peso di 200 mg e contenente 100 mg di principio attivo, vengono preparate come segue
Composizione (per 10000 compresse)
7-trans-/"?-(4-fluoro-fenil)-e tenil7-5H-l, 3,4-tiadiazolo/3, 2-a7pirimidin-5-one 1000 g Lattosio 7H0 g Amido di mais 237,5 g Talco in polvere 37,5 g Magnesio stearato 15 g
Claims (5)
1) Un composto di formula generale CI)-
(I)
dove
Ri ?
a) idrogeno o alogeno;
b) un.gruppo alchile, non sostituito o sostituito da C^-C^ alcossi oppure da uno, due o tre atomi di alogeno;
c) un anello tienile o fenile, dove l'anello f?ni? lico ? non sostituito o sostituito da uno o due sostituenti scelti fra alogeno ???4 alchile, idrossi, alcossi, formilossi, alcanoilossi, nitro, amino, di-?alchilamino, formilamino e C ? alcanoilamino;
d) un gruppo alchiltio oppure un gruppo benziltio, dove l'anello fenilico ? non sostituito o sostituito da uno o due sostituenti scelti fra alogeno, alchile e G -C alcossi;
idrogeno, alogeno, idrossi, alchile, alchenile, alcossi, alchenilossi, formilossi oppure alcanoilossi;
a") un gruppo di formula , dove ciascuno di R , R ? R, indipendentemente ? a"') un atomo di idrogeno-o alogeno; b"') un gruppo trialo- -alchile ; c"') idrossi o un gruppo alcossi non sostituito o sostituito, da un gruppo di? alchilamino; dM') un gruppo alchile; e'") un gruppo formilossi o un gruppo oppure -N , dove ciascuno di IL a R indipendentemente rappresenta un atomo di idrogeno, ini gruppo C^-C alchile,.un gruppo formile o C -CD alcanoile; oppure
b" ) un anello eterociclico scelto nel gruppo consistente di piridile, tiazolile, furile, tienile e pirrolile, dove l'anello eterociclico ? non sostituito o sostituito da C -C? alchile; e i loro sali farmaceuticamente accettabili *.
2) _?? Composto di formula ( I ) ,, secondo la rivendicazione 31, dovei
? idrogeno, cloro, metile, etile,,metiltio, etiltio, trifluorometile , metossimetile, etossimeti? le, benziltio, tienile o un anellofenilico non sostituito o sostituito da uno o due sostituenti scelti fra metile, metossi, cloro, fluoro, amino, acetilamino e N?,N.-dietilamino;
? idrogeno, metile, metossi, fluoro o cloro;
R^ ? un gruppo tienile o piridile non sostituito o sostituito; da un gruppo metile; oppure R^ ? un anello fenile non sostituito o sostituito da uno o due sostituenti scelti nel gruppo comprendente cloro, fluoro, ^ alchile, trifluorometiler idrossi, amino, acetilamino, acetossi o;C -C alcossi non sostituito o sostituito,da un gruppo, ?,?-dimetilamino e i loro sali farmaceuticamente accettabili..
3) Un composto scelto nel gruppo consistente di:
e i loro sali farmaceuticamente accettabili?
4) Un processo per la preparazione di un composto
di formula (i) secondo la rivendicazione 1, detto processo comprendente:
a) la reazione di un composto di formula (II)
(II)
dove
ed sono come definitinella rivendicazicne 1, Q pu? essere arile oonure C -C- alchile ed ^ rappresenta un ?-1 6
m one acidico, con un'aldeide di foimula (ili)
(III)
dove
? come definito nella rivendicazione 1; oppure b) la reazione di un composto di foimula (IV)
(IV)
dove
R^ ed R2 sono come definiti nella rivendicazione 1, con un composto di formula (V)
(V)
dove ? come definito nella rivendicazione 1
e Q ed Y^ ^ sono come definiti sopra, o in alternativa, con un composto di foimula (Vi)
('/I) dove
]R ? come definito nella'rivendicazione 1 e ciascuno, idi R^, uguale o diverso, ? C^-C^ alctlile?
fte, s? desiderato, la trasiom azione di un compostoidi formula (I) in un altro composto di formula (I) e/o, se desiderato, la trasformazione di un composto di formula (i) in un sale farmaceuticamente accettabile e/o, se desiderato, 1'ottenimento di un composto .libero di formula (I) da un suo sale e/o, se desiderato, la separazione di una miscela di isomeri nei singoli isomeri.
5) Una composizione farmaceutica contenente un adatto "carrier" e/o diluente e, come principio attivo, un composto di formula (i) secondo la rivendicazione 1, o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
Applications Claiming Priority (1)
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