DE3303663A1 - Substituierte 1,3,4-thiadiazolo-(3,2-a)-pyrimidine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Substituierte 1,3,4-thiadiazolo-(3,2-a)-pyrimidine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE3303663A1
DE3303663A1 DE19833303663 DE3303663A DE3303663A1 DE 3303663 A1 DE3303663 A1 DE 3303663A1 DE 19833303663 DE19833303663 DE 19833303663 DE 3303663 A DE3303663 A DE 3303663A DE 3303663 A1 DE3303663 A1 DE 3303663A1
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trans
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ethenyl
phenyl
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DE19833303663
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English (en)
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Ada Milano Buttinoni
Gianfederico Milano Doria
Carlo Gallarate Varese Passarotti
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Pfizer Italia SRL
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Farmitalia Carlo Erba SRL
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description

HOFFMANN · EITLE & F*Ä£-TK|E*R* -:·- '--' *··*
PATENT-UND RECHTSANWÄLTE PATENTANWÄLTE DIPL.-ING. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-ING. W. LEHN DIPL.-ING. K. FÜCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER. NAT. H.-A. BRAUNS · DIPL.-ING. K. GORG DIPL.-ING. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE
38 144 u/wa
FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., MAILAND/ITALIEN
Substituierte 1 ,3 ^-
Verfahren zu deren Herstellung und diese enthalten de phainnazeutische Präparate
ARABELLASTRASSE 4 . D-8OOO MÜNCHEN 81 ■ TELEFON CO89} 911O87 · TELEX OS-29619 CPATHE^ · TELEKOPIERER 9183 Substituierte 1 ,3 ^-
Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf substituierte 1,3,4-Thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidine, auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und auf pharmazeutisehe Präparate, die diese Verbindungen enthalten.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel:
worin
R1 für
a) Wasserstoff oder Halogen;
b) eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist;
c) einen Thienyl- oder Phenylring, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten, die aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Formyloxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, Dialkylamino mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, Formylamino und Alkanoylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen gewählt sind, substituiert ist; oder
d) eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
JJUJbbd
oder eine Benzylthiogruppe, deren Phenylring unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff-■ atomen gewählt sind;
steht,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, Formyloxy oder Alkanoyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen steht; und R3 für
a") eine Gruppe der Formel:
worin Rj., Rj. und Rg, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, für a"1) Wasserstoff oder ein Halogenatom; b"') eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; ctM) Hydroxyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder durch eine Dialkylaminogruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten substituiert ist; d"1) eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; e"1) eine Formyloxygruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen; oder f") eine Gruppe der Formel:
-NOp oder -N
worin R„ und R„, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Formy!gruppe oder
eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, stehen; oder
b") einen heterocyclischen Ring, der aus Pyridyl, Thia- * zolyl, Furyl, Thienyl und Pyrrolyl gewählt ist und unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
steht, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
Die vorliegende Erfindung, umfasst alle möglichen Isomeren der Verbindungen der Formel I, z.B. cis- oder trans-Isomere und optische Isomere und die. Gemische davon. Vorzugsweise liegt die Gruppe der Formel -CH=CH-R.,, worin R, die obige Bedeutung hat, in der trans-Konfiguration vor.
Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkylthio-, Trihalogenalkyl-, Alkylamino-, Alkanoylamino- und Alkanoyloxygruppen können verzweigte oder unverzweigte Gruppen sein.
Ein Halogenatom ist z.B. Chlor, Fluor oder Brom, vorzugsweise Chlor oder Fluor.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Aethyl, Propyl oder Isopropyl.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methyl, Aethyl, Propyl oder Isopropyl.
Eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlen-
stoffatomen, insbesondere Methoxy, Aethoxy, Propoxy oder Isopropoxy.
Eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methoxy, Aethoxy, Propoxy oder Isopropoxy.
Eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy und Isovaleryloxy, noch bevorzugter Acetyloxy oder Propionyloxy.
Eine Dialkylaminogruppe mit je 1 bis k Kohlenstoffatomen in den Alkylresten ist z.B. N,N-Dimethylamino, Ν,Ν-Diäthylamino und N-Methyl-N-äthylamino, vorzugsweise Ν,Ν-Dimethylamino oder Ν,Ν-Diäthylamino.
Eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Acetylamino, Propionylamino und Butyrylamino, noch bevorzugter Acetylamino oder Propionylamino.
Eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylthio oder Aethylthio.
Eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist z.B. eine Trifluoralkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Trifluoralkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Trifluormethyl.
Eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkanoylgruppe mit 2 bis Kohlenstoffatomen, insbesondere Acetyl, Propionyl, Valeryl und Isovaleryl, noch bevorzugter Acetyl oder Propionyl.
Wenn R, und/oder Rp für eine Alkylgruppe mit bis β Kohlenstoffatomen stehen, bedeuten sie vorzugsweise Methyl j Aethyl, Propyl oder Isopropyl. 10
Wenn R, und/oder R„ für Halogen stehen, bedeuten sie vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor..
Wenn R-, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die durch eine Alkoxygruppe· mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, handelt es sich vorzugsweise um eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und bedeutet es insbesondere Methoxy-methyl, Aethoxy-methyl, Methoxy-äthyl, Aethoxyäthyl, Isopropoxy-methyl oder Isopropoxy-äthyl.
Wenn R, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, das durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist, handelt es sich vorzugsweise um eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Trifluoralkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter um Trifluormethyl.
Wenn R-, einen Phenylring bedeutet, der durch ein oder zwei Halogenatome substituiert ist, handelt es sich bei diesen vorzugsweise um Chlor oder Fluor.
Wenn R-, ein Phenylring ist, der durch eine
oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, handelt es sich-bei diesen vorzugsweise um Methyl- oder Aethylgruppen.
Wenn FL ein Phenylring ist, der durch eine oder zwei Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, handelt es sich bei diesen vorzugsweise" um Methoxy- oder Aethoxygruppen.
Wenn R, ein Phenylring ist", der durch eine oder zwei Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, handelt es sich bei diesen vorzugsweise um Acetyloxy oder Propionyloxy.
Wenn R1 ein Phenylring ist, der durch eine
oder zwei Dialkylaminogruppen mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten substituiert ist, handelt es sich bei diesen vorzugsweise um Ν,Ν-Dimethylamino oder
NjN-Piäthylamino·
20
Wenn R1 ein Phenylring ist, der durch eine oder zwei Alkanoy!aminogruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, handelt es sich bei diesen vorzugsweise um Acetylamino oder Propionylamino.
Wenn R1 eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist es vorzugsweise Methylthio oder Aethylthio.
Wenn R1 eine Benzylthiogruppe bedeutet, deren
Phenylring durch ein oder zwei Halogenatome substituiert ist, handelt es sich bei diesen vorzugsweise um Chlor oder Fluor.
Wenn R- eine Benzylthiogruppe bedeutet, deren
Phenylring durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, handelt, es sich bei diesen vorzugsweise 'um Methyl oder Aethyl.
Wenn FL eine Benzylthiogruppe bedeutet, deren Phenylring durch eine oder zwei Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, handelt es sich bei diesen vorzugsweise um Methoxy oder Aethoxy.
Wenn Rp eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist es vorzugsweise Methoxy oder Aethoxy.
Wenn Rp eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist es vorzugsweise Acetyloxy oder Propionyloxy.
Wenn eines oder mehrere der Symbole R1^, R1- und Rg ein Halogenatom bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Chlor oder Fluor.
Wenn eines oder mehrere der Symbole Rj,, R1- und Rg eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis β Kohlenstoffatomen bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um eine Trifluormethylgruppe.
Wenn eines oder mehrere der Symbole Rj,, R- und Rg eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die unsubstituiert oder durch eine Dialkylaminogruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten substituiert ist, handelt es sich vorzugsweise um eine Methoxy-, Aethoxy- oder Propoxygruppe, die unsubstituiert oder durch eine Ν,Ν-Dimethylamino- oder N,N-Diäthylaminogruppe substituiert ist.
Wenn eines oder mehrere der Symbole R^, R1- und Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeu·- tet, handelt es sich vorzugsweise um eine Methylgruppe.
Wenn eines oder mehrere der Symbole R1^, Rj. und Rg eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Acetyloxy oder Propionyloxy.
Wenn R- und/oder Rg für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, ist die Alkylgruppe vorzugsweise Methyl oder Aethyl.
Wenn R- und/oder Rg für eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, ist die Alkanoylgruppe vorzugsweise Acetyl.
Wenn R, ein heterocyclischer Ring ist, wie er oben unter b") definiert wurde, so ist dieser vorsugsweise aus Pyridyl, Thiazolyl und Thienyl gewählt, und der heterocyclische Ring ist unsubstituiert oder vorzugsweise durch eine Methylgruppe substituiert, oder der heterocyclische Ring ist ein Pyrrolylring, der durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei der Substituent vorzugsweise ein N-Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein N-Methyl- oder N-Aethylsubstituent, ist.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R, für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Aethyl, Methylthio, Aethylthio, Trifluormethyl, Methoxymethyl, Aethoxymethyl, Benzylthio, Thienyl oder einen Phenylring, der unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder zwei
Substituenten, die aus Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor, Amino, Acetylamino und Ν,Ν-Diäthylamino gewählt sind, steht;
Rp für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor steht; und_
R, für eine Thienyl- oder Pyridylgruppe steht, die unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert ist, oder R, für einen Phenylring steht, der unsubstituiert ist oder substituiert ist durch ednen oder zwei Substituenten, die aus Chlor, Fluor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Hydroxyl, Amino, Acetylamino, Acetoxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder durch, eine N,N-Dimethylaminogruppe substituiert ist, gewählt sind; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon»
Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen sind Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Fumarsäure, Methansulf onsäure und Aethansulfonsäure.
Beispiele von besonders bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen sind:
2-Phenyl-7-trans-[2- (3-pyridyl)-äthenyl] -5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(4-Fluor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-Ij 3,4-thiadiazolo- [3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(4-Methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(4-Amino-phenyl)-7-trans- [2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3 3 0.3 66 J
- 17 -
2-(2-Thienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5^1,3,^- thiadiazole»- [3,2-a] -pyrimidin-5-on;
2-Benzylthio-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3,i»- thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Phenyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,^-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(M-Fluor-phenyl)-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthenyl] — 5H-1,3,M-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Phenyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3,ll-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Pheny1-7-trans-[2-(4-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3 j2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(4-Acetylamino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(3-Chlor-pheny1)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,^-thiadiazolo-[3s2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Aethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3,i+-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Methoxymethy1-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,^-thiadiazole»- [3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Methoxymethyl-7-trans-[2-(4-fluör-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,-A-thiadiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-5-on;
7-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-5H-l,3,1}-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(4-Fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,M-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(3-Fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(2-Fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,i»-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Chlor-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-1,3,^-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Chlor-7-trans-[2-(4-fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,^- thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(4-Chlor-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,I»-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(4-Acetoxy-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,1l-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-onj
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt mittels eines Verfahrens, das dadurch gekehhzeichnet ist, dass man
a) eine Verbindung der Formel":
γΙ-J (ID
CH2-P(Q)3
worin FL und R_ die obigen Bedeutungen haben, Q für Aryl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und Y ein saures Anion darstellt, mit einem Aldehyd der Formel:
R,-CHO (III)
worin R., die obige Bedeutung hat, umsetzt oder
b) eine Verbindung der Formel:
- 19 -
worin .R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
R3-CH2-P(Q)3 Y(-) (V)
worin R,, Q und Y die obigen Bedeutungen haben, . oder mit einer Verbindung der Formel:
OR
(ι y
VCH2-
9 (VI)
worin R, die obige Bedeutung hat und jedes der Symbole Rn, die gleich oder verschieden sind, für Alkyl mit bis A Kohlenstoffatomen stehen, umsetzt, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt und/oder gegebe-. nenfalls eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt und/oder gegebenenfalls eine freie Verbindung der Formel I aus einem ihrer Salze herstellt und/oder gegebenenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Das saure Anion Y in den Verbindungen der Formel II und V ist z.B. ein saures Anion, das sich von einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise von Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, ableitet.
Wenn Q in den Verbindungen der Formel II und V für Aryl steht, ist es vorzugsweise Phenyl, und wenn Q für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, ist es vorzugsweise Aethyl.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel II und einem Aldehyd der Formel III sowie die
Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V oder mit einer Verbindung der Formel VI können z.B. ausgeführt werden durch Behandlung mit einer Base, wie Dimethylsulfinylcarbanion oder Natriummethylat oder Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat oder mit einem Alkyl-lithium- oder Aryl-lithium-Derivat, vorzugsweise mit Methyl-lithium oder Butyl-lithium oder Phenyllithium, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichloräthan, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder deren Gemischen bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 100 0C.
Eine Verbindung der Formel I kann, wie oben erwähnt, nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden; z.B. können freie Hydroxylgruppen veräthert werden durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, das z.B. aus Methanol, Aethanol, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid·, Tetrahydrofuran, Wasser urü deren Gemischen gewählt ist, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich zwischen ca. 0 und ca. 150 0C liegt.
Ferner kann eine Hydroxyl- oder Aminogruppe beispielsweise in eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. in eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen übergeführt werden, wobei man herkömmliche Verfahren anwenden kann, die. in der organischen Chemie gut bekannt sind »
Eine Nitrogruppe als Substituent in einem Phe-
OOUODOO
nylring in einer Verbindung der Formel I kann in eine Aminogruppe übergeführt werden durch Behandlung mit beispielsweise Stannochlorid in konzentrierter Salzsäure, wobei man erforderlichenfalls ein organisches Colösungsmittel, wie Essigsäure, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und ca. 100 0C anwendet. ·
Auch die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I sowie die Ueberführung eines Salzes in die freie Verbindung der Formel I und die Trennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren können in herkömmlicher Weise ausgeführt werden.
Z.B. kann die Auftrennung eines Gemisches von optischen Isomeren in die einzelnen Isomeren ausgeführt werden durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure und anschliessende fraktionierte Kristallisation.
So kann die Trennung eines Gemisches von geometrischen Isomeren z.B. durch fraktionierte Kristallisation ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel II können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel: 0.
(VII)
worin Y einen Rest darstellt, der in ein Anion Y gemäss obiger Definition übergeführt werden kann, und R. und Rp die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel P(Q)-,, worin Q die obige Bedeutung hat,
I * · β W
- 22 -
in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur.
Die Verbindungen der Formel IV können beispielsweise hergestellt werden durch Oxydation einer Verbindung der Formel;
(VIII)
worin R, und R2 die obigen Bedeutungen haben, z.B. mit Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Phosphorsäure oder Pyridinium-trifluoracetat (Moffat-Reaktion) in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Dimethylsulfoxyd, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50 0C.
Die Verbindungen der Formel VII, worin Y für Halogen steht und R2 Wasserstoff bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
N N
(IX) Il Il
25
worin R, die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel:
CH2-COR10
c (X)
(TXH0 Y'
Jd
worin R,n Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y1 für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, steht.
JJUJbDJ
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IX und einer Verbindung der Formel X kann z.B. in Gegenwart eines Säure-Kondensationsmittels, wie PoIyphosphorsäure (Polyphosphorsäure bedeutet ein Gemisch von etwa gleichen Gewichtsmengen 99#iger H-PO11 und P-Oj-), Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich zwischen ca. 50 und 150 0C liegt, ausgeführt werden; die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie DimethyIformamid, Dimethylacetamid, Essigsäure, Ameisensäure, Benzol, Toluol, Xylol, Aethylenglycolmonomethyläther oder Dichloräthan, ausgeführt werden, wird aber vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel VII, worin Rp von Wasserstoff verschieden ist, können z.B. aus einer Verbindung der Formel:
worin R. und R„ die obigen Bedeutungen haben mit der Bedingung, dass R2 von Wasserstoff verschieden ist, hergestellt werden durch Umsetzung mit einem N-Halogensuccinimid, vorzugsweise N-Bromsuccinimid, in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur,
Die Verbindungen der Formel VII, worin Rp Chlor oder Brom ist, können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII, worin Rp für Wasserstoff steht, mit Sulfurylchlorid bzw. Pyridinium-bromid-perbromid umsetzt, wobei man eine Temperatur im Bereich von 0 bis
100 0C anwendet und als Lösungsmittel beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff oder Dichloräthan für die Umsetzung mit Sulfurylchlorid bzw. Pyridin für die Umsetzung mit Pyridinium-bromid-perbromid verwendet!
Die Verbindungen der Formel VIH können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII, worin Y, das die obige Bedeutung hat, einen leicht austretenden Substituenten, z.B. Chlor oder · Brom, darstellt, mit Kalium- oder Natriumacetat in Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 100 0C umsetzt, so dass man das entsprechende Acetoxyderivat erhält, das seinerseits zum entsprechenden Alkohol VIII hydrolysiert wird, z.B. durch Behandlung mit 37/&iger Salzsäure in Dioxan bei 'einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur.
Die Verbindungen der Formel XI können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel:
R.-CH-COR
:o (XII)
3
worin R? und R10 die obigen Bedeutungen haben, wobei man die gleichen Versuchsbedingungen anwendet, wie sie oben für die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IX und einer Verbindung der Formel X definiert wurden. 30
Die Verbindungen der Formel III,. V, VI, IX, X und XII sind bekannte Verbindungen und können mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt werden; in einigen Fällen sind sie im Handel erhältliche Produkte.
Die erfindungsgemässen Verbindungen wirken auf den Magen-Darm-Trakt; insbesondere haben sie antihelkogene und gastrische antisekretorische Wirkung und sind daher in der Therapie brauchbar/ z.B.' zur Prophylaxe und Behandlung von Ulcus pepticum, beispielsweise Ulcus. duodeni, ventriculi und oesophagi, und' zur Hemmung der Magensäuresekretion. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch brauchbar •zur Verringerung der unerwünschten gastrointestinalen Ne-.benwirkungen bei der systemischen Verabreichung von anti- IQ inflammatorischen Inhibitoren der Prostaglandinsynthetase und können daher für diesen' Zweck in Kombination mit denselben verwendet werden. Die antihelkogene Wirkung der erfindiangsgemässeri Verbindungen wird z.B. durch die Tatsache !bewiesen, dass sie in dem Test der Hemmung von durch Be-15!schränkung der Bewegungsfreiheit von Ratten hervorgerufenen |Geschwüren nach der Methode von Bonfils et al [Therapie (I960), 15,109'β; Jäp. J. Pharmac. (1968), 18_> 9] wirksam sind. Sechs' männlichen Sprague-Dawley-Ratten (100 bis 120 g), die 2U Stunden lang nichts gefressen hatten, wurden für den Versuch verwendet. Ein quadratisches flexibles kleinmaschiges Drahtnetz wurde für die Immobilisierung-verwendet, und : M Stunden nach der Immobilisierung wurden die Ra.tten ge-■ tötet, ihre Mägen entfernt und die Lasionen unter einem :Präpariermikroskop gezählt. Die getesteten Verbindungen wurden eine Stunde vor der Immobilisierung per'os (p.o.) verabreicht. Die folgende Tabelle I zeigt z.B. den bei dem obigen Test erhaltenen angenäherten EDj-Q-Wert der antihelkogenen Aktivität bei Ratten, der für eine der bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen nach oraler Verabreichung bestimmt wurde:
Tabelle I
Verbindung Antihelkogene Aktivität
p.o.
2-Phenyl-7-trans-[2-(3-
pyridyl)-äthenyl]-5H-
1,3,4-thiadiazolo-
[3,2-a]-pyrimidin-5-on		 ED50 = 3 mg/kg
ί Die erfindungsgemässen Verbindungen haben auch gastrische antisekretorische Wirkung, wie z.B. durch die !Tatsache bewiesen, dass sie sich nach intraduodenaler Verabreichung bei der Hemmung der Magensaftsekretion bei Ratten nach der Methode von H. Shay et al [Gastroenter. (192JS)3" '£3, 5] als wirksam erwiesen. Die gastrische antisekretorische Wirkung wurde bei Ratten mittels der Pylorusligaturmethode bewertet. Sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (110 bis I30 g) wurden für jede Gruppe verwendet. 2H Stunden vor dem Test wurde den Ratten das Futter weggenommen, aber die Wasserzufuhr wurde aufrechterhalten. An dem Tag der Operation wurde der Pylorus unter leichter Aetheranästhesie abgebunden. Die einzelnen Verbindungen wurden im Zeitpunkt der Ligatur-intraduodenal (i.d.) in-•jiziert. Vier Stunden nach der Ligatur wurden die Ratten getötet; die Magensekretion wurde gesammelt und 10 Minuten lang bei 3500 Umdrehungen pro Minute zentrifugiert, worauf Idas Volumen ohne das Sediment bestimmt wurde. Die Menge
'der freien Salzsäure in dem Magensaft wurde durch Titration gegen 0,01-normales Natriumhydroxyd bis pH = 7,0 auf dem pH-Meter bestimmt. Eine der bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen mit gastrischer antisekretorischer Wirkung ist z.B. die Verbindung 2-(4-Methyl-phenyl)-7-
trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3i2-a]-pyrimidin-5-on, die in dem obigen Test bei der Ratte nach intraduodenaler Verabreichung einen angenäherten ED^Q-Wert von 50.mg/kg hat.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben auch antiinflammatorische Wirkung, wie z.B. durch die Tatsache bewiesen wird, dass sie nach oraler Verabreichung hemmend wirken auf A) die Oedembildung an der Hinterpfote von Ratten in Reaktion auf eine subplantare Injektion von ■Carraghenin nach der Methode von C. A. Winter et al (J. Pharmac. Exp. Therap. 1963,' l'^l, 369) und P. Lence (Arch.' Int. Phärmacodyn., 1962,' 136, 237),.und B) der
ι ·
•Reversed Passive Arthus Reaction (RPAR) in der.Rattenpfote, ]bewirkt durch die Wechselwirkung von Antigen und Antiköriper, die zur Bildung eines präzipitierenden Immunkomplexes, 1 gefolgt von der Fixierung von Komplement und der Ansammlung von polymorphkernigen Leukozyten an einem Brennpunkt, führt (D,K. Geinme31, J. Cottney und A. J. Lewis, Agents and Actions 9/1, S. 107, 1979).
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben auch analgetische Wirkung. Die analgetische Wirkung wurde z.B. bestimmt mit Hilfe dös Phenylchinon-Tests bei Mäusen nach Siegmund ' [Siegmund et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 95, 729 (1957)]· Daher können die erfindungsgemässen Verbindungen in der Therapie zur Behandlung von entzündlichen Prozessen, z.B. rheumatoider Arthritis und Osteoarthrose, und als Analgetika verwendet werden.
Als Beispiele von Verbindungen mit antiinflammatorischer und/oder analgetischer Aktivität können die folgenden genannt werden:
7-trans- (2-Phenyl-ätheny 1) -5H-1,3 ,-4-thiadiazolo- [3,2-a] pyrimidin-5-on und
7-trans- [2-(4-Pluor-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,1»-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfindungsgemassen Verbindungen gefahrlos in der Medizin verwendet werden. Z.B. beträgt die angenäherte akute Toxizität (LDj.«) der Verbindungen
7-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on,
2-Methyl-7-trans- (2-phenyl-ätheny 1) -5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on,
7-trans-[2-(2,6-Dichlor-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3i4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on,
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on,
7-trans-[2-(1-Pluor-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3 j2-a]-pyrimidin-5-on,
2-Phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3J il-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on und
2-(4-Methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1j3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on
bei Mäusen, bestimmt durch einzelne Verabreichung zunehmender Dosierungen und gemessen am 7. Tag nach dem Tag der Behandlung, mehr als 800 mg/kg per os. Analoge Toxizitätsdaten wurden für die anderen erfindungsgemassen Verbindungen gefunden.
Die erfindungsgemassen Verbindungen können in einer Vielzahl von Dosierungsformen, z.B. oral, in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder Filmen beschich-
teten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, z.B. intra- ;muskulär, oder durch intravenöse Injektion oder Infusion
!verabreicht werden.
; Die Dosierungen hängen von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie dem Weg der Verabreichung ab; z.B. liegt die für die orale Verabreichung an Erwachsene gewählte Dosierung im Bereiche von ca. 50 bis ca. 200 mg/Dosis, und zwar 1- bis 5-mal täglich.
Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Präparate, die eine erfindungsgemässe .Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Excipiens (das ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann) enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate, die die erfin-.dungsgelassen Verbindungen enthalten, werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
: Zum Beispiel können die festen oralen Formen zu-Isammeη mit dem Wirkstoff Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke, Gleitmittel, z.B. Siliciumdioxyd, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyäthylenglykole, Bindemittel, z.B. Stärken, Gummiarabicums, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittel, z.B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolat, schäumende Gemische, Farbstoffe, Süßungsmittel, Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate, und ganz allgemein nicht toxische und pharmakologisch unwirksame
Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden,, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, .z.B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Ueberziehen mit Zucker oder Filmbeschichtungsprozesse. Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein. Die Sirupe können als Träger z.B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetespatienten verabreicht werden soll, als Träger nur solche Produkte enthalten, die entweder nicht zu Glucose metabolisierbar sind oder in i sehr kleiner Menge zu Glucose metabolisierb'ar sind, z.B.
!Sorbit,
ι
■ Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z.B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten. Die Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Aethyloleat, Glycole, z.B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocainhydrochlorid enthalten. Die Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten oder vorzugsweise in Form von sterilen wässrigen isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.
I.
Die Suppositorien können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. Kakaobutter, Polyäthylenglycol, einen oberflächenaktiven Polyäthylensorbitanfettsäureester oder Lecithin enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber nicht beschränken.
Beispiel 1
5 g 2-Amino-l,3>4-thiadiazol wurden unter Rühren bei 100 0C 2 Stunden lang mit 12,3 g 4-Chlor-acetessigsäureäthylester in 25 g Polyphosphorsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen, Verdünnen mit Eiswasser und der Neutralisation mit 35/5iger Natronlauge wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen, wobei 9 g Y-Chlormethyl-SH-l^^-thiadiazolo- [3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 192I bis I96 0C erhalten wurden; diese wurden in 90 ml Acetonitril unter Rühren bei Rückflusstemperatur 30 Stunden lang mit 12,6 g Triphenylphosphin umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Aethylacetat gewaschen, wobei 20,5 g (5-Oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-yl)-methyl-triphenylphosphoniumchlorid vom Schmelzpunkt 230 bis 21IO 0C unter Zersetzung erhalten wurden.
Diese wurden in 60 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert und bei einer Temperatur von ca. 20 0C tropfenweise mit einer Lösung von 4,9 g Kalium-tert.-butylat in 40 ml Dimethylsulfoxyd behandelt. Die so erhaltene Lösung des Ylides wurde dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang mit 5,5 g Benzaldehyd umgesetzt. Nach Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Aceton erhielt man 4,4 g 7-trans-(2-Phenyl- ' äthenyl)-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 217 bis 219 0C.
N.M.R. (CDCl3), £, ppm : 6,39 (s) (IH, C-6-Proton), 6,90 (d) (IH, ß-Aethenylproton), 7,30-7,67 (m) (5H, * Phenylprotonen), 7,80 (d) (IH, ct-Aethenylproton), 8,73 (s) (IH, C-2-Proton); ^EaEßl = l6 Hz.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 268-272 0C;
7-trans-[2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 214-215 0C;
7-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 2A4-247 0C;
7-trans-[2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-äthenyl]-5H-1,334-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(234-Dimethyl-phenyl)-äthenyl]-5H-li3J4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans- [2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl] -SH-l^^-fchiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 260-265 0C (Zers.);
7-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,^-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 211-212 0C;
7-trans-[2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3J 1*-thiadiazolo-[332-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 219-221 0C;
7-trans-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,1l-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 235-245 0C (Zers.);
7-trans-[2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-/2-[1J-O-N,N-Dimethylamino-propoxy)-phenyl]-äthenyl}-5H-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrinddin-5-on; 7-trans-[2-(4-Fluor-phenyl)-äthenyl]-^-1,3,'»-thiadiazole)-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 25*1-256 0C;
7-trans- [2- (3-Fluor-pheny 1) -ätheny 1] -5H-1,3, 1I -thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 227-229 0C;
7-trans-[2-(2-Fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3^-thiadiazolo-[3, 2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 238-2*11 0C;
7-trans- [2-(1-Nitro-pheny 1)-äthenyl] -5H-1,3, 4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(4-Hydroxy-pheny1)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(2-Chlor-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(3-Chlor-phenyl)-ätheny1]-5H-1,3,1-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(4-Chlor-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 23^-236 0C;
7-trans-[2-(2,il-Dichlor-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,1<-thiadiazolo-[3j2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(2,6-Dichlor-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,1I^hIadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 260-270 0C (Zers.);
7-trans- [2- (3,4-Dichlor-pheny 1) -ätheny 1] -5H-1 s 3, **-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,1^- thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;und
7-trans-[2-(4-Acetoxy-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3s il-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 249-2510C.
Beispiel 2
Durch Arbeiten gemäss Beispiel 1 unter Verwendung geeigneter heterocyclischer Aldehyde anstelle von Benzaldehyd wurden die folgenden Verbindungen" hergestellt:
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]-5H-.l,3,^-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 2^5-253 0C (Zers. );
7-trans-[2-(4-Pyridyl)-äthenyl]-5H-lJ3,il-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3,1J-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(2-Puryl)-äthenyl]-5H-l,3,1i-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(2-Methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]-5H-li3,ilthiadiazole-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(l-Methyl-2-pyrrolyl)-äthenyl]-5H-l,3,1lthiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 250-2550C (Zers.);
7-trans-[2-(2-Thienyl)-äthenyl]-5H-1,3,^-thiadiazolo-[3a2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 219-221 0C; und
7-trans-[2-(5-Methyl-2-furyl)-äthenyl]-5H-l,354-thiadiazolo-[33 2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 3
9,4 g 2-Amino-5-methylthio-l,3,iJ-thiadiazol wurden unter Rühren bei 100 0C eine Stunde lang mit 15,8 g ^-Chlor-acetessigsäureäthylester in 50 g Polyphosphorsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Eiswasser und der Neutralisation mit 35#iger Natronlauge wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen, wobei 12,*l g 7-Chlormethyl-2-methylthio-5H-l,3,^-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt l68 bis 169 0C erhalten wurden; diese wurden unter
Rühren bei Rückflusstemperatur 24 Stunden lang mit 14,4 g Triphenylphosphin in 250 ml Acetonitril umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Isopropyläther gewaschen, wobei 24 g (2-Methylthio-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-yl)-methyl-tri- phenylphosphoniumchlorid erhalten wurden. Diese wurden in 100 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert und.bei einer Temperatur von ca. 20 0C tropfenweise mit einer Lösung von 5 g Kalium-tert.-butylat in 80 ml Dimethylsulfoxyd behandelt. Die so erhaltene Lösung des Ylides wurde .dann bei Raumtemperatur 60 Minuten lang mit 4,65 g Benzaldehyd umgesetzt. Nach Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag mit Aethylacetat extrahiert und die*organische Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft; nach Reinigung über eine Siliciumdioxyd-Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Hexan erhielt man durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol 3>8 g 2-Methylthio-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-l,3J4-thiadiazolO"[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt l80 bis 182 0C.
N.M.R. (CDCl3), %, ppm: 2,82 (s) (3H, -SCK3), 6,35 (s) (IH, C-6-Proton), 6,70 (d) (IH, 3-Aethenylproton), 7,2-7,7 (m) (5H, Phenylprotonen), 7,70 (d) (IH, a-Aethenylproton); JHaHe = l6 Hz.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Aethylthio-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on und
2-Propylthio-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5~on.
Beispiel 4
Durch Arbeiten gemäss Beispiel 3 unter Verwen-
dung geeigneter aromatischer oder heterocyclischer Aldehyde anstelle von Benzaldehyd wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Benzylthio-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-l,3,1<-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Benzylthio-7-trans-[2-(4-fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 180-182 0C;
2-Benzylthio-7-trans- [2-(3-pyridyl) -äthenyl] -5H-1,3, 4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-onJ Smp. 179-181 0C;
2-Methylthio-7-trans- [2- (3-pyridyl) -äthenyl]-5H-1, 3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Methylthio-7-trans-[2-(l-methyl-2-pyrrolyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;·
2-Benzylthio-7-trans-[2-(l-methyl-2-pyrrolyl)-äthenyl]-5H-l,3j4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Benzylthio-7-trans-[2-(2-thienyl)-äthenyl]-5H-l,3J itthiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Methylthio-7-trans-[2-(4-fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-[(A-Fluor-benzyl)-thio]-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-[(4-Methyl-benzyl)-thio]--7-trans-[2-( 3-pyridyl)-äthenyl]-5H-lJ3,ii-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-[(4-Chlor-benzyl)-thio]-7-trans-[2-(3-.pyridyl)-äthenyl]-SH-l^j^-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-[(3-Methoxy-benzyl)-thio]-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-[(2,6-Dichlor-benzyl)-thio]-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-[(2,5-Dimethyl-benzyl)-thio]-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-[(4-Fluor-benzyl)-thio]-7-trans-[2-(4-fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3}2-a]-pyrimidin-5-on;
2-[(4-Methyl-benzyl)-thio]-7-trans-[2-(4-fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; und
2-[(4-Chlor-benzyl)-thio]-7-trans-[2-(4-fluor-phenyl)-äthenyl]—5H-1,3i^-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 5
10 g 2-Amino-5-phenyl-l,3,4-thia.diazol wurden. unter Rühren bei 100 0C eine Stunde lang mit 18,6 g 4-Chlor-acetessigsäureäthy!ester in 100 g Polyphosphorsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Eiswasser und dem Neutralisieren mit 35#iser Natronlauge wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen; durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 11,6 g 7-Chlormethyl-2-phenyl-5H-l,3i4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 201 bis 202 0C, das unter Rühren bei Rückflusstemperatur 48 Stunden lang mit 12,4 g Tripheny!phosphin in 500 ml Acetonitril umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Isopropyläther gewaschen, wobei 20 g (5-Oxo-2-phenyl-5H-l,3,4-thiadiazolo- [3,2-a]-pyrimidin-7-yl)-methyl-triphenylphosphoniumchlorid vorn Schmelzpunkt 295 bis 300 0C erhalten wurden; dieses wurde in 100 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert und bei einer Temperatur von ca. 20 0C tropfenweise mit einer Lösung von 5 g Kalium-tert.-butylat in 100 ml Dimethylsulfoxyd behandelt. Die so erhaltene Lösung des Ylides wurde dann bei Raumtemperatur 90 Minuten lang mit 4,55 g Benzaldehyd umgesetzt. Nach Verdünnen mit Eiswasser wurde der Nieder-
schlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 5,1 g 2-Phenyl-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-l,3i4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 217 bis 219 0C-N.M.R. (CDCl3), S, ppm: S3^ (s) (IH, C-6-Proton),
6,82 (d) (IH, 0-Aethenylproton), 7,58 (d) (IH, a-Aethenylproton), 7,12-7,98 (m) (1OH, Phenylprotonen); JHaH3 = 1β ΗΖ·
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(4-Methyl-phenyl)-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-l,3,1lthiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(3-Methoxy-pheny1)-7-trans-(2-phenyl-äthenyi)-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(4-Methoxy-phenyl)-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-l^s^-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(3-Chlor-phenyl)-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(4-Chlor-phenyl)-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-l,3,i*- thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on und
2-(2-Chlor-phenyl)-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-l,3,i»- thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 6
6,3 g (5-Oxo-2-phenyl-5H-l,3,^-thiadiazolo- :£3,2-a] -pyrimidin-7-y 1) -methyl-tr iphenylphosphoniumchlorid, das gemäss Beispiel 5 hergestellt worden war, wurden in 20 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert und bei einer Temperatur von ca. 25 0C tropfenweise mit einer Lösung von 1,6 g Kalium-tert .-butylat in 1JO ml Dimethylsulf oxyd behandelt. Die so erhaltene Lösung des Ylides
wurde dann bei Raumtemperatur 10 Minuten lang mit 1,5 g 3-Pyridincarboxaldehyd umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit Eiswasser, das Natriumdihydrogenphosphat enthielt, wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 2 g 2-Phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 279 bis 282 0C.
N.M.R. (CDCl3-CP5COOD), g, ppm: 7,02 (s) (IH, C-6-Proton),
7,48 (d) (IH, ß-Aethenylproton), 7,66 (m) (3H) und 7,95 (m) (2H) (Phenylprotonen), 7,9 - 8,2 (m) (3H, cx-Aethenylproton, C-4- und C-5-Pyridylprotonen), 8,83 (bd) (IH, C-6-Pyridylproton), 9,10 (bs) (IH, C-2-Pyridylproton).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(4-Methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 244-246 0C;
2-(3-Methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(2-Methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(4-Methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 258-261 0C;
2-(3-Methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1» 3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(2-Methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(4-Chlor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 273-274 0C;
2-(3-Chlor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(2-Chlor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1» 3 j ^-thiadiazole»- [3 j 2-a] -pyrimidin-5-on;
2-(4-Fluor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 272-273 0C;
2-(3-Fluor-phenyl)-7-trans- [2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(2-Fluor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3}4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2- (2, iJ-Dichlor-pheny 1) -7-trans- [2- (3-pyridy 1) -äthenyl] 5H-l,3,4-thiadiazolo-[332-a]-pyrimidin-5-on;
2-(3,4-Dichlor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3j4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(4-Nitro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3J il-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-onJ Smp. 175-178 0C;
2-(3-Nitro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[332-a]-pyrimidin-5-on;
2-(2-Nitro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-Ij3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(3-N,N-Dimethylamino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(4-NJN-Dimethylamino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(4-Hydroxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(3-Hydroxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(2-Thienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 308-310 0C;
2-Phenyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Phenyl-7-trans-[2-(l]-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3,1J-thiadiazolo-[3j2-a]-pyrimidin-5-on; Smp.24 5-246°C;
2-Phenyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthenyl]T5H-l,3J 1i-thiadiazolo-[3s2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 250-251 0C;
2-(iJ-Pluor-phenyl)-7-trans-[2-(2-pyridyl)-äthenyl]-5H-1» 3,^-thiadiazole-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(ii-Fluor-phenyl)-7-trans-[2-(ii-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,^-thiadiazolo-[3,2-a]-pyriTnidin-5-onj und
2-(iJ-Fluor-phenyl)-7-trans- [2-(6-methyl-2-pyridyl)- . äthenyl] -5H-1, 3,2J-thiadiazolo- [3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 7
Durch Arbeiten gemäss den Beispielen 1 und 2, ausgehend von geeigneten substituierten 7-Chlormethyl-5H-l,3,^-thiadiazolo-[3a2-a]-pyrimidin-5-onen, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Methyl-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-lJ3,il-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 196-198 0C;
2-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,1J-^Iadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 26l-26*J 0C;
2-Methyl-7-trans-[2-(2,6-dichlor-phenyl)-äthenyl]-5H-l>3,1<-thiadiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-5-on;
2-Aethyl-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-l,3,iJ-thiadiazolo-[3,2-a] -pyr imi'din-^-on";
2-Methoxymethyl-7-trans-[2-(il-fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,^-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 191-193 0C;
2-Methoxymethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3,ilthiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Trifluormethyl-7-trans-(2-phenyl-äthenyl]-5H-l,3,1ithiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
: 2-Aethoxymethyl-7-trans-(2-phenyl-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-ion;
2-Aethoxymethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Methoxymethy 1-7-tr ans - (2-phenyl-ätheny 1) -5H-1,3, 4-thiadiazolo- [3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Trifluormethyl-7-trans- [2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-. 1,3,4-thiadiazolo-[3 s 2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Aethyl-7-trans- [2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-I33,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Methyl-7-trans-[2-(l-methyl-2-pyrrolyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
S-Methoxymethyl-T-trans- [2-(l-methyl-2-pyrrolyl)-äthenyl] 5H-1,3,4-thiadiazole- [3,2-a]-pyrimidin-5-on;
15' 2-Chlor-7-trans- [2-(4-fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,1tthiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Chlor-7-trans-[2-(3-fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Chlor-7-trans-[2-(2-fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5~on;
2-Chlor-7-trans-[2-(4-chlor-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5~on;
2-Chlor-7-trans-[2-(3-chlor-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Chlor-7-trans-[2-(2-thienyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; und
2-Chlor-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 8
10 g 7-Chlormethyl-5H-l,3,i*-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, die gemäss Beispiel l hergestellt worden waren, wurden unter Rühren bei 60 0C 2 Stunden lang mit .7,5 g Sulfurylchlorid in 150 ml Dichloräthan umgesetzt.. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, dann in 500 ml Wasser suspendiert und durch Behandlung mit 35%iger Natronlauge neutralisiert. Durch Filtrieren und mehrfaches Waschen mit Wasser erhielt man 735 g 6-Chlor-7-chlormethyl-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 193 bis 195 0C, das unter Rühren bei Rückflusstemperatur 20' Stunden lang mit 9,1g Tripheny!phosphin in 125 ml Acetonitril umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Aethylacetat gewaschen, wobei 16 g (6~Chior-5-oxo-5H- !»3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-yl)-methyl-triphenylphosphoniumchlorid erhalten wurden; diese wurden in 60 pl Dimethylsulfoxyd suspendiert und bei einer Temperatur von ca. 20 0C tropfenweise mit einer Lösung von 3,6 g Kalium-tert.-butylat in 30 ml Dimethylsulfoxyd behandelt. Die so erhaltene Lösung des Ylides wurde dann bei 80 0C 8 Stunden lang mit β g Benzaldehyd umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Eiswasser verdünnt und der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Kristallisation·aus einem Gemisch von Chloroform und Aethanol erhielt man 3,4 g 6-Chlor-7-trans-(2-phenyläthenyl)-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 265 bis 270 0C unter Zersetzung. N.M.R. (CF3COOD), %, ppm: 7,^5 (m) (3H, C-3-, C-H- und
C-5-Phenylprotonen), 7,53 (d) (IH, ß-Aethenylproton), 7,66 (dd) (2H, C-2- und C-6-Phenylprotonen), 8,05 (d) (IH, ot-Aethenylproton), 9,02 (s) (IH, C-2-Proton) ; JHaHß = 1β Ηζ·
In analoger Weise wurden unter Verwendung geeigneter Aldehyde die folgenden Verbindungen hergestellt:
ö-Chlor^-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-I^, 4-thia-5' diazoio-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 225-230 0C (Zers.);
6-Chlor-7-trans-[2-(2,6-dichlor-phenyl)-äthenyl]-5H-Ij3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-7-trans-[2-(2-thienyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3>2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-7-trans-[2-(l-methyl-2-pyrrolyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; und
6-Chlor-7-trans-[2-(4-fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3J /ithiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 9
Durch Arbeiten gemäss Beispiel 8, ausgehend von geeigneten substituierten 7-Chlormethyl-5H-l333^- thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-onen, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2,6-Dichlor-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-l,3J4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidjn-5-on;
6-Chlor-2-methyl-7-trans-(2-phenyl-ätheny1)-5H-1,3, 2J-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-2-äthyl-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-l,3J iithiadiazolo-[352-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-2-phenyl-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-l,3J iithiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-2-methylthio-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-Ij3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlo_r-2-methoxymethyl~7-trans- (2-phenyl-äthenyl) 5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Benzylthio-6-chlor-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-1» 3 j 4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-2-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-2-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 297-299 0C;
2>6-Dichlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3J4-thiadiazole-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-2-(4-fluor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-I33,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; und
2-Benzylthio-6-chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl-5H-1,3,^-thiadiazole-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 10
10 g 7-Chlormethyl-5H-l,3,4-thiadiazolo-[312-a]-pyrimidin-5-onj das gemäss Beispiel 1 hergestellt worden war, wurden in ^O ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 10 g wasserfreiem Kaliumacetat umgesetzt. Nach Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 9,7 g 7-Acetoxymethyl-5H-l,3,^-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on erhalten wurden, die durch Behandlung mit 50 ml 37%iger Salzsäure in 100 ml Dioxan unter Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden hydrolysiert wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Aceton verdünnt und der Niederschlag abfiltriert und dann mit wässrigem Dinatriumhydrogenphosphat behandelt; durch Filtration und Neutralwaschen mit Wasser erhielt man 6,2 g 7-Hydroxymethyl-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on. Dieses wurde unter Rühren bei Raumtemperatur in Gegenwart von 1 ml TrifLuoressigsäure und 1,71 ml
Pyridin 20 Stunden lang mit 14,4 g Dicyclohexylcarbodiimid in 90 ml Benzol und 25 ml Dimethylsulfoxyd umgesetzt. Nach Behandeln mit 3jl g Oxalsäure-dihydrat bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und die organische Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft; der Rückstand wurde über eine Siliciumdioxyd-Säule unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Aethylacetat im Verhältnis 95:5 als Eluierungsmittel gereinigt. Die so erhaltenen 2,5 g 7-Formyl-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3J2-a]-pyrimidin-5-on wurden in 40 ml Dimethylsulfoxyd bei Raumtemperatur 22 Stunden lang mit dem Ylid umgesetzt, das durch Behandlung von 2,94 g Triphenylphosphonium-benzylchlorid mit 0,43 g 50#igem Natriumhydrid hergestellt worden war.
Nach Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aethanol erhielt man 2,1 g 7-trans-(2-Phehyl-äthenyl)-5H-l,3 >4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 216 bis 218 0C.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-trans-[2-(4-Fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 254-256 0C;
2-Phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l33J4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 279-282 0C;
2-(4-Pluor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 272-273 0C;
2-Chlor-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; und
2-Chlor-7-crans-[2-(4-fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-1thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 11
10 g 2-Amino-5-phenyl-l,3J /J-thiadiazol wurden unter Rühren bei 100 0C 2 Stunden lang mit 18,6 g 2-Chloracetessigsäureäthylester in 100 g Polyphosphorsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Eiswasser und dem Neutralisieren mit 35$iger Natronlauge wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen; durch Kristallisation aus Isopropylalkohol erhielt man 16,9 g 6-Chlor-7-methyl-2-phenyl-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3j2-a]-pyrimidin-5-on, die bei Rückflusstemperatur 32 Stunden lang mit 10,9 g in einzelnen Portionen zugegebenem N-Brom-succinimid in 200 ml Benzol umgesetzt wurden. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat verdünnt und.mit wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser behandelt; die abgetrennte organische Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert, wobei man 12,3 g 7-BrQmmethyl-6-chlor-2-phenyl-5H-l,3J 1*-thiadiazolo-[3j2-a]-pyrimidin-5-on erhielt. Dieses wurde bei Rückflusstemperatur 4 Stunden lang mit 8,6 g Tripheny!phosphin in 700 ml Acetonitril umgesetzt. Nach dem Abkühlen und dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Aethylacetat gereinigt und ergab 17,6 g (6-Chlor-5-oxo-2-phenyl-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-yl)-methyl-triphenylphosphoniumbromid, das unter Rühren bei Raumtemperatur mit wässrigem Natriumbicarbonat behandelt wurde, wobei ein Niederschlag von (6-Chlor-5-oxo-2-phenyl-5H-l,3J4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-7-yl)-methylen-triphenyIphosphoran erhalten wurde. Diese Verbindung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. 15,1 g der so erhaltenen Verbindung wurden in 600 ml Dichloräthan suspendiert und bei Rückflusstemperatur 3 Stunden lang mit 2,6 g 3-Pyridin-carboxaldehyd umge-
setzt. Nach dem Abkühlen wurde die organische Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft; der Rückstand wurde über eine Siliciumdioxyd-Säule unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol im Verhältnis 98:2 als Eluierungsmittel gereinigt. Durch Kristallisation des gewonnenen Produktes aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Aethylacetat erhielt mai 53 ^ g 6-Chlor-2-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 297 bis 299 0C. N.M.R. (CDCl3-CP3COOD)3 S3 ppm: 7,4 - 8,2 (m) (8H3
α- und ß-Aethenylprotonen; Phenylprotonen; C-5-Pyridylproton)3 838O (d) (2H, C-4- und C-6-Pyridy!protonen), 9,11 (bs) (IH, C-2-Pyridylproton).
In analoger Weise wurden, ausgehend von geeigneten in 6-Stellung substituierten 7-Methyl-5H-l33,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-onen, die folgenden Verbindungen erhalten;
6-Fluor-2-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-I33,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Pluor-2-(il-fluor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ätheny1]-5H-I3 3 3 4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-7-trans- [2-(4-fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-2-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,M-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5~on;
6-Methoxy-2-(4-fluor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Acetoxy-2-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-I3 3 3 4-thiadiazolo- [3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Acetoxy-2-(i4-fluor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ätheny1]-5H-I3 3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
O O U OUU
6-Pluor-7-träns-(2-phenyl-äthenyl)-5H-l,3,i»-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Acetoxy-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; und
6-Methoxy-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-l,3,i}-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 12 5,7 g 2-(4-Nitro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin- 5-on wurden unter Rühren bei 60 0C 4 Stunden lang mit 33,7 g SnCl2-2H2O in 25 ml 37%iger Salzesäure und 80 ml Essigsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen und dann unter Rühren in 2-normaler Natronlauge suspendiert; das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und dann aus einem Gemisch aus Chloroform und Aethanol kristallisiert, wobei 2,8 g 2-.(4-Amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 322 bis 325 0C erhalten wurden.
N.M.R. (DMSO dg), g> PPm: 6,16 (bs) (2H, -NH2), 6,42 (s) (IH, C-6-Proton), 6,65 (bd) (2H, C-3- und C-5-Phenylprotonen), 7,32 (d) (IH, ß-Aethenylproton), 7,^3 (dd) (IH, C-5-Pyridylproton), 7,60 (bd) (2H, C-2- und C-6-Phenylprotonen), 7,72 (d) (IH, a-Aethenylproton), 8,11 (ddd) (IH, C-4-Pyridy!proton), 8,50 (dd) (IH, C-Pyridy!proton), 8,83 (d) (IH, C-2-Pyridylproton).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
2-(3-Amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-(2-Amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3jiJ-thiadiazolo-[3i2-a]-pyriinidin-5-on; und
7-trans-[2-(^-Amino-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,1J-thiadiazolo-[3j2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 13
1 g 2-(4-Amino-phenyl)-7-trans-/*2-(3-pyridyl)-äthenyl/-5H-1 , 3,4-thiadiazolo-/"3 ,2-a7-pyrimidin-5-on wurde bei 1400C 13 Stunden lang mit 4 ml Essigsäureanhydrid und 4 ml Pyridin in 25 ml Dimethylformamid umgesetzt. Durch Verdünnen mit Eiswasser erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde; durch Kristallisation aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Aethanol erhielt man 0,85 g 2-(4-Acetylamino-phenyl)-7-trans-/2-(3-pyridyl)- -äthenyl7~5H-1,3,4-thiadiazolo-/3,2-a7-pyrimidin-5-on, Smp. 380-3830C.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(3-Acetylamino-pheny1)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ätheny1] ■ 5H-1,3,^thiadiazole-[332-a]-pyrimidin-5~on;
2-(2-Acetylamino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ätheny1]-5H-l,3,iJ-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; und
7-trans-[2-(Ί-Acetylamino-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,2I-thiadiazolo-"[3j2:-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel I1J .
1 g 7-trans- [2-(*l-Hydroxy-pnenyl)-äthenyl]-5H-l;,3>^-thiadiazolo-[3j2-a]-pyrimidin-5-on wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 2 ml Essigsäureanhydrid in k ml Pyridin umgesetzt. Durch Verdünnen mit Eiswasser erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser cewaschen wurde; durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 0,78 g 7-trans-[2-(^J-
JJUJbbo
Acetoxy-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,1-thiadiazole)-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; Smp. 249-2510C.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindüngen hergestellt:
2-(3-Acetoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-Ij3jil-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on und
2-(4-Acetoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ätbenyl]-5H-1,3,^-thiadiazole-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 15
Eine Lösung von 2 g 2-Phenyl-7-trans-[2-(3~ pyridyD-äthenyll-SH-l^^-thiadiazolo- [3,2-a]-pyrimidin-5-on in 200 ml Dioxan wurde bei Raumtemperatur mit der stöchiometrischen Menge gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Dioxan gewaschen und ergab 1,9 g 2-Phenyl-7~trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-lJ3,1l-thiadiazolo-[3i2-a]-pyri" midin-5-on-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 260 0C unter Zersetzung.
In analoger Weise wurden die Hydrochloride der in den Beispielen 1 bis I1J erhaltenen Verbindungen her- . gestellt.
' " Beispiel 16
Tabletten, die je 200 mg wogen und 100 mg Wirksubstanz enthielten, wurden folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung (für 10.000 Tabletten)
2-Phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,^-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on ^
Lactose 710 g
Maisstärke 237,5 g
Talkumpulver 37,5 g
Magnesiumstearat 15 g
Das 2-Phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3, 4-thiacliazolo- [3,2-a]-pyrimidin-5-on, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt; das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit Oeffnungen von 0,5 mm gepresst. 18 g Maisstärke werden in l80 ml warmem Wasser suspendiert. Die resultierende Paste wird zum Granulieren des Pulvers verwendet. Das Granulat wird getrocknet und auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,4 mm zerkleinert. Dann werden die restliche Menge der Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat zugesetzt, sörgfältig gemischt und unter Verwendung von Stempeln mit 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.
Beispiel 17
Tabletten, die je 200 mg wogen und 100 mg Wirksubstanz enthielten, wurden folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung (für 10.000 Tabletten)
7-trans-[2-(4-Fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-l^j^-thiadiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-5-on
Lactose 710 g
Maisstärke 237,5 g
Talkumpulver 37,5 g
Magnesiumstearat 15 g
Das 7-trans-[2-(4-Fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt. Das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit Oeffnungen von 0,5 mm gepresst. 18 g Maisstärke werden in l80 ml warmem Wasser suspendiert. Die resultierende Paste wird zum Granulieren
des Pulvers verwendet. Das Granulat wird getrocknet und auf eriem Sieb mit einer Maschenweite von 1,4 mm zerkleinert. Dann werden die restliche Menge der Stärke, das Talkum und·das Magnesiumstearat zugesetzt, sorgfältig gemischt und unter Verwendung von Stempeln von 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.

Claims (5)

  1. Patentansprüche
    ί l.j Verbindungen der Formel:
    ίο ι κ—r ττ. tu
    .CH=CH-R
    worin
    R1 für
    a) Wasserstoff oder Halogen;
    b) eine Alkylgruppe mit 1 bis β Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein, zwei oder drei Halogenatpme substituiert ist;
    c) einen Thienyl- oder Phenylring, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Formyloxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, Dialkylamino mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, Formylamino und Alkanoylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen gewählt sind; oder
    d) eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylthiogruppe, deren Phenylring unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Kalogen, Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gewählt sind;
    . &■
    steht,
    R2 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, Pormyloxy oder Alkanoyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen steht und
    R3 für
    a") eine Gruppe der Formel:
    R
    worin Rh, R^ und Rg, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für aIIf) Wasserstoff oder ein Halogenatom; bltf) eine Trihalogenalky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; c"1) Hydroxyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder durch eine Dialkylaminogruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alky!resten substituiert ist; d"') eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; e"') eine Formyloxygruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen; oder f"1) eine Gruppe der Formel:
    ρ
    -NO5 oder -N '
    R8
    worin R„ und Rg, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1. bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Formylgruppe oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten; stehen, oder
    b") einen heterocyclischen Ring, der aus Pyridyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl und Pyrrolyl gewählt ist und
    . 3·
    unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
    steht, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
  2. 2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    R1 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Aethyl, Methylthio, Aethylthio, Trifluormethyl, Methoxymethyl, Aethoxymethyl, Benzylthio, Thienyl oder einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor, Amino, Acetylamin'o und Ν,Ν-Diäthylamino gewählt sind, steht;
    Ro für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor steht; und ·.
    R, für eine Thienyl· oder Pyridylgruppe steht, die unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert ist, oder R, für einen Phenylring steht, der unsubsti-" tuiert ist oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die gewählt sind aus Chlor, Fluor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Hydroxyl, Amino, Acetylamino, Acetoxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder durch eine Ν,Ν-Dimethylaminogruppe substituiert ist; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
  3. 3. Als Verbindungen nach Anspruch 1:
    2-Phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
    2-(4-Fluor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
    2-(4-Methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
    ■ If·
    2-(4-Amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-' Ii3,4-thiadiazolo-[3 j2-a]-pyriraidin-5-on;
    2-(2-Thienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-I^,1*- thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
    2-Benzylthio-7-trans-[2.-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-li3,4-thiadiazolo-[3 3 2-a]-pyrimidin-5-on;
    2-Phenyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-5H-Ij 3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
    2-(4-Fluor-phenyl)-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
    2-Phenyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-äthenyl]-5H-l,3} 1i-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
    2-Phenyl-7-trans-[2-(4-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3s 2-a]-pyrimidin-5-on;
    2-(ii-Acetylamino-phenyl)-7-trans- [2-(3-pyridyl)-äthenyl] 5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
    2-(3-Chlor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
    2-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5'On;
    2-Aethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5.H-lJ3,i»-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
    2-Methoxymethy1-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-1,3,H-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
    2-Methoxymethyl-7-trans-[2-(4-fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-1 j 3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
    7-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-5H-li3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
    7-trans-[2-(4-Pluor-phenyl)-äthenyl]-5H-lJ3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
    .5-
    7-trans-[2-(3-Fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,i»-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
    7-trans-[2-(2-Pluor-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,2*-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
    2-Chlor-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
    2-Chlor-7-trans-[2-(M-fluor-phenyl)-äthenyl]-5H-1,3,4-· thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
    7-trans-[2-(4-Chlor-phenyl)-äthenyl]-5H-lJ3,1*-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
    7-trans-[2-(4-Acetoxy-phenyl)-äthenyl]-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3 j2-a]-pyrimidin-5-onj
    und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
    M. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel:
    0 Il
    (II)
    ■2-P(Q)3
    worin FL und FL· die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, Q für Aryl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und Y ' ein saures Anion darstellt, mit einem
    Aldehyd der Formel:
    R3-CHO (III)
    worin R-. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
    b) eine Verbindung der Formel:
    CHO
    worin R und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
    R3-CH2-P(Q)3 Y(-) (V)
    10
    worin R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Q und Y^ die oben angegebenen Bedeutungen hab oder mit einer Verbindung der Formel:
    15
    worin R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und jedes der Symbole Rg, die gleiche oder verschiedene
    Bedeutung haben, jeweils für Alkyl mit 1 bis
  4. 4 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt und
    gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine·andere Verbindung der Formel I überführt und/ oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt und/oder gegebenenfalls eine freie Verbindung der Formel I aus einem ihrer Salze herstellt und/oder gegebenenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt.
  5. 5. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel sowie als wirksames Prinzip eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält.
DE19833303663 1982-02-04 1983-02-03 Substituierte 1,3,4-thiadiazolo-(3,2-a)-pyrimidine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate Withdrawn DE3303663A1 (de)

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