MX2010011762A - Derivados de cromano como moduladores del trpv3. - Google Patents

Derivados de cromano como moduladores del trpv3.

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MX2010011762A
MX2010011762A MX2010011762A MX2010011762A MX2010011762A MX 2010011762 A MX2010011762 A MX 2010011762A MX 2010011762 A MX2010011762 A MX 2010011762A MX 2010011762 A MX2010011762 A MX 2010011762A MX 2010011762 A MX2010011762 A MX 2010011762A
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Abraham Thomas
Neelima Khairatkar-Joshi
V S Prasada Rao Lingam
Vidya Ganapati Kattige
Javed Yusuf Khatik
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Abstract

La presente invención proporciona derivados de cromano como moduladores del potencial del receptor transitorio vallinoide (TRPV). En particular, los compuestos descritos en la presente son útiles para tratar o prevenir enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por TRPV3. También se proporcionan en la presente los procesos para preparar los compuestos descritos en la presente, los productos intermedios usados en su síntesis, las composiciones farmacéuticas de éstos, y los métodos para tratar o prevenir las enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por TRPV3.

Description

ERIVADOS DE CROMANO COMO MODULADORES DEL TRP Solicitudes relacionadas solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de 2008, presentada el 1 7 de junio de 2008, y la Solicitud Provisional 61 /078,603 , presentada el 7 de julio de 2008, todas las cuales son inco o referencia en su totalidad. Esta es una solicitud en fase nacional con número PCT/IB2009/005641 presentada el 1 9 de mayo de 2009.
Campo técnico esente solicitud de patente se relaciona con los derivados de cromano co el receptor transitorio vallinoide 3 (TRPV3).
Antecedentes vimiento de iones a través de las membranas celulares se lleva a cabo s. Los canales del TRP son una gran familia de canales de catión no ra ayudar a regular el flujo de iones y el potencial de la membrana. L ividen en 6 sub-familias incluyendo la familia TRPV. El TRPV3 es un e canales TRP.
PV3 es un canal de catión no selectivo permeable de calcio. Además d nales de TRPV3 son permeables a otros cationes, por ejemplo sodio. Así, conocer el significado estructural, funcional, y las diferencias mecánic canales de ión. roteínas TRPV3 son canales termosensibles expresados en células de l e (2002), 296, 2046-2049) y ganglio de la raíz dorsal, ganglio trigémino, u y otros, Nat re (2002), J 8, 1 81 - 1 85; Smith y otros, Nature (2002), a celular de queratinocitos, la estimulación de TRPV3 conduce a la nflamatorios incluyendo la interleucina- 1 . Así, el TRPV3 puede tambi te función en la regulación de la inflamación y el dolor que resulta de l flamatorios. Las proteínas TRPV3 particulares que pueden ser usadas mo se describe en la presente, para compuestos idénticos que modulan yen, pero no se limitan a TRPV3 humano, TRPV3 de ratón, TRPV3 de . US2004/0009537 (la solicitud '537) describe secuencias correspondie tón, y Drosófila. Por ejemplo, las SEQ ID Nos 106 y 107 de la a secuencias de ácido nucleico y aminoácido humanas, respectivament 9 de la solicitud '537 corresponden a las secuencias de ácido nucleico y ivamente. nción del TRP V3 se ha implicado básicamente en la recepción y tr secuencia, sería deseable identificar y hacer compuestos que púedan r s de TRPV3. \ 2007/056124, WO 2008/ 140750 y WO 2008/033564 describen mo nde la línea discontinua ( ) es un enlace opcional; cicloalquil, aril. heteroaril sustituido o insustituido, o grupo heterocíclico; (CHR' )r en donde R1 es hidrógeno, halógeno, o alquil sustituido o insust hidrógeno, nitro, ciano, halógeno, alquil sustituido o insustituido, -OR , -I 3, -C(0)NR3R4, -S(0)pNR3R4, o -S(0)pR3; 3 4 da aparición R y R , que pueden ser iguales o diferentes, son indep S de hidrógeno, -OR2, alquil, alquenil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicl eteroaril, heteroarilalquil sustituido , o insustituido, grupo het quil; da aparición R2 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, a ril, heteroaril sustituido o insustituido, grupo heterocíclico, cicloalquilal uil, o heterociclilalquil; s un número entero que oscila de 0 a 2, ambos incluidos; un número entero que osci la de 0 a 2, ambos incluidos; un número entero que oscila de 0 a 2, ambos incluidos; and un número entero que oscila de 0 a 2, ambos incluidos. rá entenderse que la Fórmula .(I) estructuralmente abarca todo los es os enatiómeros y diastereómeros y las sales farmacéuticamente acep os) sustituyente(s) es(son) independientemente seleccionado(s) de halóge il), alcoxi (por ejemplo, metoxi), cicloalcoxi, o halofenil (por ejemplo, br cuerdo con otra modalidad, se proporcionan específicamente los co en los cuales 4 Y' es CH2, CH(CH3) o un enlace. cuerdo con otra modalidad, se proporcionan específicamente los co en los cuales la línea discontinua ( ) es un enlace simple o está ausente cuerdo con otra modalidad, se proporcionan específicamente los corr en los cuales X es halógeno (por ejemplo, fluoro o cloro) o alcoxi ' es 1 . uerdo con otra modalidad, específicamente se proporcionan compuestos V es 1 . · tinuación se dan los compuestos representativos que son solamente il itar el alcance de la invención. 4-dihidrospiro[cromeno-2, -ciclobutan]-4-il)-yV-(2-metoxifenil)acetamid 4-dihidrospiro[cromeno-2, -ciclobutan]-4-il)-jV-(2-ciclopentiloxi-3-meto ida, 4-dihidrospiro[cromeno-2, -(4-metoxinaftilmetil) a 4-dihidrospiro[cromeno-2, l'-ciclobutan]^ 3,4-dihidrospiro[cromeno-2.1 '-ciclobutan]-4-il)- V- l ,3-tiazol-2-ilacetamid 3,4-dihidrospiro[cromeno-2 '-ciclobutan]-4-il)-A^-(6-Metil-1 , tautómero, regiómero, isómeros geométricos, estereoisómero, o o sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos 1 a 13 s. uerdo con otra modal idad, específicamente se proporcionan compuestos e éstos, que inhibe una función TRPV3 con un valor IC50 de menos que ades, específicamente se proporcionan compuestos de la Fórmula I, o u a función TRPV3 con un valor IC50 de menos que 1000 nM. proporcionan en la presente los procesos para preparar los compuestos Descripción detallada esente solicitud de patente proporciona derivados de cromano, que pue adores del TRPV3, y procesos para la síntesis de estos compuest mente aceptables, enantiómeros. y diastereómeros de los compuestos ontemplan separadamente e individualmente. Las composiciones farr os compuestos descritos junto con los portadores, excipientes tiletil ( sO-propil), /7-butil, L y L l -dimetiletil (terc-buiW). ¦ El ere a una cadena alqui l con 1 a 6 átomos de carbono. A menos que s ontrario, todos los grupos alqui l descritos o reivindicados en la prese o ramificada, sustituido o no sustituido, mino "alquenil" se refiere a una cadena de hidrocarburo que contiene de incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos no limitat luyen etenil, 1 -propeni L 2-propenil (alil), iso-propenil, 2-meti l- l -propen menos que se establezca o declare lo contrario, todos los grupos alque en la presente puede ser cadena lineal o ramidicada, sustituido o no susti mino "alquinil" se refiere a un radical hidrocarbi l con al menos u ono, y con 2 a aproximadamente 1 2 átomos de carbono ( los radicales iente 10 átomos de carbono son preferidos). Ejemplos no limitativos de il, propinil, y butinil. A menos que se establezca o declare lo contrario, to ritos o reivindicados en la presente puede ser cadena lineal o ramidicad . mino "alcoxi" denota un grupo alquilo unido a través de un enlace de o la. Los ejemplos representativos de esos grupos son -OCH3 y -OC2H5. A declare lo contrario, todos los grupos alcoxi descritos o reivindicados ena lineal o ramidicada, sustituido o no sustituido. mino cicloalquil denota un sistema de anillo mono o multicíclico no ar ntrario, todos los grupos cicíoalquilalquil descritos o' o reivindicados stituidos o no sustituidos. rmino cicloalquenÜ se refiere a un radical conteniendo un anillo cí ente 8 átomos de carbono con al menos un doble enlace carbono-carb , ciclobutenil, y ciclopentenil, A menos que se establezca o declare lo c icloalquenil descritos o reivindicados en la presente pueden ser su mino "aril" se refiere a un radical aromático con 6 a 14 átomos de carbó máticos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos, tal como fenil, naftil, t enil. A menos que se establezca o declare lo contrario, todos los grupos en la presente pueden ser sustituidos o no sustituidos. mino "arilalquil" se refiere a un grupo aril como se definió anteriorment upo alquilo como se definió anteriormente, por ej., -CH2C6H5 y 7C2H4C6 rmino heterociclil y anillo heterocíclico se refiere a un radical de añi table que consiste de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos ,. fósforo, oxígeno y azufre. Para los propósitos de esta invención, el ra puede ser un sistema de anillo monocíclicó, bicíclico o tricíclico, el cua e anillos fusionado, puenteado o espiro, y los átomos de nitrógeno, fós ufre en el radical de anillo heterocíclico pueden ser opcionalmente oxi xidación. Además, el átomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cua iamorí linil, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, dioxafosfolan isocromanil. El radical de anillo heterocíclico puede estar unido cualquier heteroatomo o átomo de carbono que resulta en la creación de enos que se establezca o declare lo contrario, todos los grupos hereoci s en la presente pueden sustituidos o no sustituidos, incluyendo aquello s más complejas. rmino heterocíclilalquil se refiere a un radical de anillo heterocíclic n grupo alquilo. El radical heterocíclilalquil puede estar unido a la estru átomo de carbono en el grupo alquilo que resulta en la creación de mino heteroaril se refiere a un radical de anillo heterocíclico aromático arilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroáto resulta en la creación de una estructura estable. A menos que se establez os los grupos heteroaril descritos o reivindicados en la presente pueden os, incluyendo aquellos incluidos en subestructuras más complejas. mino heteroarilalquil se refiere a un radical de anil lo heteroarilo directa lquilo. El radical heteroarilalquil puede estar unido a la estructura princip bono en el grupo alquilo que resulta en la creación de una estructura esta nos que se especifique de otra forma, el término "sustituido" como se usa un grupo o fracción que tiene uno o más de los sustituyentes unido Rz, -RxC(0)Ry, -R OC(0)Ry, -SR\ -SOR\ -S02R\ y -0N02, en donde emente seleccionados de hidrógeno, alquil sustituido o insustituido, akx alque il sustituido o insustituido, alquinil sustituido o insustituido, sa arilalquil sustituido o insustituido. cicloalquil sustituido o insustituido insustituido, amino sustituido o insustituido, aril sustituido o insustitu nsustituido, anillo heterociclilalquil sustituido o insustituido, heteroarilal , o anillo heterocícl ico sustituido o insustituido. mino "tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o afección incluye: arición de síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se des uede estar aquejado con o predispuesto al estado, trastorno o afecció o muestra síntomas clínicos o subcl ínicos del estado, trastorno o afecció rno o afección, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad ico o subclínico de ésta; o (c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar rno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos. mino sujeto incluye los mamíferos (especialmente humanos) y otros males domésticos (por ej ., mascotas domésticas incluyendo gatos y perr s (tal como fauna silvestre). cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compues a un sujeto para tratar un estado, trastorno o afección, es suficiente pa sujeto el cual es el propósito de la administración. La "cantidad ter o puede ser obtenido por síntesis estereoespecífica o asimétrica. y mezclas de compuestos descritos en la presente son también contempla Composición farmacéuticas mposición farmacéutica proporcionada en la presente invención incluy escrito en la presente y al menos un excipiente farmacéuticamente acept o diluente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, las s - contempladas incluyen el(los) compuesto(s) descritos en la presente e ra inhibir el receptor TRPV3 en un sujeto. ujetos contemplados incluyen, por ejemplo, una célula viva y un mamífe . El compuesto de la presente invención puede , estar asociado con mente aceptable (tal como un portador o diluente) o puede ser diluido p dentro de un portador que puede estar en forma de una cápsula, sobre jemplos de portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, ag holes, polietilenglicoles, aceite castor polihidroxietoxilado, aceite de a, lactosa, térra alba, sucrosa, dextrina, carbonato de magnesio, azúcar, arato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteári r de celulosa, ácido si lícico, ácidos grasos, aminas de ácido graso, mo de ácidos rasos, esteres de ácidos rasos de entaeritritol omposiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden ser preparad ies conocidas en el arte. Por ejemplo, el compuesto activo puede ser me iluido por un portador, o encerrado dentro de un portador, el cual puede a, cápsula, sobre, papel, u otro contenedor. Cuando el portador sirve cor material sólido, semi-sól ido, o líquido que actúa como un vehículo, exci puesto activo. El compuesto activo puede ser adsorbido en un con ejemplo, en un sobre. omposiciones farmacéuticas pueden estar en formas convencionales, letas, aerosoles, soluciones, suspensiones o productos para aplicación tópi a de administración puede ser cualquier vía que transporte efectivament nvención al sitio de acción apropiado o deseado. Las vías de administra o no se limitan a, oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica, ctal, depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intran , una solución oftálmica) o tópica (tal como con una pomada tópica). ormulaciones orales sól idas incluyen, pero no se limitan a, tabletas, cáp ras), grajeas (que contienen el ingrediente activo en forma de polvo stillas. Las tabletas, grajeas, o cápsulas que tienen talco y/o un portador d o similares son particularmente adecuados para la aplicación oral. Las uyen, pero no se limitan a, siropes, emulsiones, gelatina blanda y líq tal como suspensiones o soluciones líquidas acuosas o no acuosas. P experiencia en el arte. Todos los cambios y modificaciones se conside presente invención.
Métodos de tratamiento esente invención proporciona compuestos y formulaciones farmacéutica el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados p citud de patente proporciona además un método de tratar una enfermeda dulado por TRPV3 en un sujeto en necesidad de éste administrando péuticamente efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica ee que las enfermedades, afecciones, y/o. trastornos que son modulados ro no se limitan a dolor, dolor nociceptivo, dolor dental, dolor cardiac miocardio isquémico, dolor debido a la migraña, dolor agudo, dolor dolor post-operatorio, dolor debido a neuralgia (por ejemplo, neuralgia p eminal), dolor debido a neuropatía diabética, dolor dental, y dolor de cá matorio (por ejemplo artritis y osteoartritis), artralgia, neuropatías, neur trastorno neurótico de la piel, apoplejía, hipersensibilidad de la v urinaria, vulvodinia, trastornos gastrointestinales tales como síndrom fermedad de reflujo gastro-esofágico, enteritis, ileitis, úlcera esto inflamatoria del intestino, Enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, u tal como pancreatitis, un trastorno respiratorio tal como rinitis alérgica odas incorporadas en la presente como referencia en su totalidad y para Métodos generales de preparación ompuestos descritos en la presente incluyendo los compuestos de de la F s específicos, se preparan usando técnicas conocidas por la persona de el arte. Los compuestos descritos en la presente se preparan a través de omo se representa en el Esquema 1 . Todos los posibles estereoisómero dentro del alcance de esta invención. ateriales de partida para los esquemas de reacción abajo se encuentran c pueden ser preparados de acuerdo con métodos conocidos por la person étodos descritos en la presente. En general, los compuestos de acuerdo c ieden ser preparados a través de los esquemas de reacción como sigue, e son como se definieron anteriormente. ompuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con el Esqu anera, 2-hidroxi acetofenona de la Fórmula ( 1 ) se condensa con una ceto en presencia de una base tales como pirrolidina o piperidina en solvent na espirocíclica de la Fórmula (3) la cual en reacción con trialquil fosfo bajo condiciones de la reacción de Wittig donde R es alquil, propor Fórmula (5) donde R es alquil. La hidrólisis del compuesto de la Fórm ación catalítica (opcional) proporciona el compuesto de la Fórmula (6). L (3) (6) Experimental esente invención es, además, ilustrada por los siguientes ejemplos, , los e ninguna manera como l imitaciones impositivas del alcance de esta de de que sea solamente ilustrativa. De esta manera, el experto en la ma erimentos y los ejemplos descritos se pueden implementar adicionalmen as los siguientes ejemplos, sustituyentes, reactivos, o condiciones.
Productos intermedios Producto intermedio 1 ro-3,4-dihidrospiro[cromeno-2, 1 '-ciclobutan]-4-il)acético: O 9-1.88 (m, 5H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.88 (s, 2H), 6.91 (d, J-9.0 Hz, 1 7.76(s, 1H). etil (2£)-(6-clorospiro[cromeno-2, 1 '-ciclobutan]-4(3 )-ilideno)ace to (4.03 g, 17.897 mmol) se añadió durante 15 min a una mezcla frí dio (431 mg, 17.897 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 mi). La mez 30 min y después se añadió 6-clorospiro[cromeno-2,r-ciclobutan]-4( en tetrahidrofurano anhidro. La mezcla de reacción se agitó a la mis o por 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y agua y il acetato (3 x 100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (100 mi), sal e concentró para dar 3.54 g del producto crudo el cual fue usado como tal do (2£)-(6-clorospiro[cromeno-2, 1 '-ciclobutan]-4(3 /)-ilideno)acético: A il (2 )-(6-clorospiro[cromeno-2il,-ciclobutan]-4(3//)-ilideno)acetato (3 g mi) se añadió /vV solución de hidróxido de sodio (30 mi) a temperatur acción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. El residuo obtenido del solvente a presión reducida se acidificó con \N HC1. El producto des o (3 x 50 mi), se lavó con agua (100 mi); salmuera, se secó (Na2SO.i) g del producto como un sólido blanco; NMR (300 MHz, CDC13) d 6 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 6.36 (s, 1H),6.80 (d, .7=8.1 Hz? 1H), 7.22 (d,J o del título se preparó en 4 etapas a partir de 5,-fluoro-2'-hidroxi a mediante un. procedimiento similar descrito en el producto intermedio ; 'HNMR (300 MHz, CDC13) d 1.66-1.74 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 1H), 4 (m, 1 H), 2,37-2.44 (m, 1 H), 2.48-2.56 (m, 1 H)? 2.96 (dd, J = 4.2, 15.6 74-6.82 (m, 3H).
Producto intermedio 3 oxi-3,4-dihidrospiro[cromeno-2; 1 '-ciclobutan]-4-il)acético: droxispiro[cromeno-2, -ciclobutan]-4-(3 )-ona: El compuesto del títul '-dihidroxiacetofenona (10 g, 65.724 mmol) y ciclobutanona (13.29 mi, \ de pirrolidina (10.79 mi) mediante un procedimiento similar al descrito intermedio 1 para dar 10 g del producto; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 5 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.23-2.33 (m, 2H), 6.85 (d,J= 8.7 Hz, 1 7.33 (s, lH). compuesto final se preparó a partir de 6-metoxispiro[cromeno-2, -cicl un procedimiento similar al descrito en las Etapas 2-4 del producto in Hz, DMSO-4 d 1.53-1.65 (m, 2H), L78 (br s; 1H), 1.96-2.05 (m, 3H), 9 (m, 1H), 2.93 (d,.7= 15.9 Hz.1H), 3.18 (br s, 1H); 3.64 (s, 3H), 6.64 ( Producto intermedio 4 ntiIoxi)-3-metoxifenil]metilaminá hidrocloruro: -(cicíopentiloxÍ)-3-metoxibenzaldehído oxima: A una solución a xi)-3-metoxibenzaldehído (3g, 13.636 mmol) en etanol se añadió (1.758 g, 27.277 mmol) y solución acuosa de hidróxido de sodio (18 mi, reacción se reflujo por 6 h bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvent cida y la mezcla de reacción se diluyó con agua. El producto se e 3x200 mi), las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x100 secaron (Na2S04')? se filtraron y se concentraron al vacío para produ NMR (300 MHz, CDC13) d 1.58-1.64 (m, 4H), 1.66-1.72 (m,.4H), 3.8 89(d}J=8.1 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J= 7.8 Hz, 1H), - ciclo entiloxi -3-metoxifenil metanamina hidrocloruro: A una solució Producto intermedio 5 l)metilamina hidrocloruro: o del título se preparó en 2 Etapas a partir de 4-metoxi- l -naftaldehí nte un procedimiento similar al descrito en el producto intermedio 4 para o la sal de hidrocloruro; ? NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.85 (s, 3H), 4.2 z, 1 H), 7.40 (br s, 2H), 7.53 (d, .7 = 7.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1 Producto intermedio 6 ibenzo[6,<i]furan- l -il)rneti lamina hidrocloruro: to del título se preparó en 2 Etapas a partir de 4-metoxi-diben (3 g, 13.274 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito e para dar 2.97 g del producto como la sal de hidroc loruro; ? NMR (300 ( ), 4.63 (s, 2H), 7. 16 (d, J = 8. 1 Hz, 1 H), 7.36 (d, ./ = 7.8 Hz, 1 H), 7.44 J = 7.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.22 (d, .7 = 7.8 Hz, 1 H). mo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmue traron y se concentraron al vacío para producir el-producto. a solución agitada de derivado del ácido (3,4-dihidrospiro[cromeno-2, l '- O mmol) en diclorometano se añadió cloruro de oxalilo ( 1 .5 mmol) ?^,?^-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura a ósfera de nitrógeno. El solvente y el exceso de cloruro de oxalilo se ida para dar el cloruro ácido como un sólido pegajoso, el cual se uso co coplamiento sin purificación. una mezcla fría y agitada of arilamina ( 1 .0 mmol) y trietilamina ( o se añadió el producto intermedio de la Etapa 1 ( 1 .0 mmol) en dicloro . La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente ratura bajo nitrógeno por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua n cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, SO4) filtraron y se concentraron al vacío para producir el producto Ejemplo 1 4-dihidrospiro[cromeno-2, 1 '-ciclobutan]-4-il)-/V-(2 metoxifenil) acetamid Cl Ejemplo 2 4-dihidrospiro[cromeno-2 '-ciclobutan]-4-il)-A^-(2-ciclopentiloxi-3 ida: sto del título se preparó al acoplar el producto intermedio 1 (207 mg, 0.$ ntermedio 4 (200 mg, 0.828 mmol) en presencia de EDCI.HC1 (238 mg, g, 1.242 mmol) y trietilamina (460 µ?, 3.312 mmol) en diclorometano ( el 'Método A para dar 157 mg del producto como un sólido blanco; I 1478, 1269, 1077 cm"1; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 1.50-1.67 (m, 5H), 9 (m, 4H), 2.28-2.39 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.83 (s H), 4.95 (br s, 1 H), 6.03 (br s, 1 H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.82-6.90 1 Ejemplo 3 4-dihidrospiro[cromeno-2, 1 '-ciclobutan]-4-il)-^- 1 -(4-metoxinaftilmetil) a Ejemplo 4 4-dihidrospiro[cromeno-2, 1 '-ciclobutan]-4-il)-yV-[(4-metoxidibenzo[¿?,¿] ida: o del título se preparó al acoplar el producto intermedio 1 (121 mg, 0.45 ermedio 6 (100 mg.0.379 mmol) en presencia de EDCI.HC1 (109 mg, g, 0.569 mmol) y trietiíamina (158 µ?, 1.138 mmol) en diclorometano ( el Método A para dar 64 mg del producto como un sólido blanco; IR (K 1274, 747 cm'1; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 1.50-1.67 (m, 3H), 1.90 , 3H)S 2.79 (dd, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.47 (br s, 1H); 4.05 (s, 3H), 4.83 ), 6.65 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.91-7.04 (m, 3H), 7.16 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, ./ = 8.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, ./ = 7.8 Hz, 1 H); Ejemplo 5 4-dihidrospiro[cromeno-2, -ciclobutan]-4-il)-A^-[(15 -l-feniletil] acetami O CH3 ro-3,4-dihidrospiro[cromeno- ida: o del título se preparó al acoplar etil (2 -(6-clorospiro[cromeno-2, )acetato (Etapa 2 del producto intermedio 1 ) con 2-(cicIopentiloxi)an ( 150 mg, 0.565 mmol) en presencia de EDCI .HC1 ( 163 mg, 0.851 mm mol) y trietilamina ( 157 µ?, 1 . 1 34 mmol) en diclorometano (5 mi) como para dar 95 mg del producto como un sólido blanco; ? NMR (300 , 8H), 1 .74- 1 .90 (m, 4H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 2H), 3.50 (s, J = 8.1 Hz, 2H), 6.85-6.96 (m, 2H), 7.04-7.1 0 (m, 2H), 8.32(d, ,/ = 7.8 H Ejemplo 7 ntiloxifenil)-2-(6-fluoro-3,4-dihidrospiro[cromeno-2, 1 '-ciclobutan]-4-il) a o del título se preparó al acoplar el cloruro ácido ( 1 21 mg, 0.451 mmol con 2-(ciclopentiloxi) anilina (80 mg. 0.45 1 mmol) en presencia de tri o del título se preparó al acoplar el cloruro ácido (250 mg, 0.931 mmol con 2,6-difluorobencilamina (133 µ?, 1.117 mmol) en presencia de trietil ) en diclorometano (5 mi) como se describió en el Método B para d o un sólido blanco; lH NMR (300 MHz,,CDCl3) d 1.58-1.70 (m, 3H), 7 (m, 2H), 2.16-2.21 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.75 o(q, J = 5.1 Hz, I 66 (m, 2H), 6.66-6.77 (m, 3H), 6.89 (t, ./ = 7.8 Hz, 2H), 7.19-7.29 (m, 1 H Ejemplo 9 ,4-dihidrospiro[cromeno-2, -ciclobutan]-4-il)-A^-quinolin-6-ilacetamida: o del título se preparó al acoplar el cloruro ácido (110 mg, 0.409 mmol con 6-aminoquinolina (65 mg, 0.451 mmol) en presencia de trietilamina clorometano (5 mi) como se describió en el Método B para dar 99 m ido blanco; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 1.64-1.70 (m, 3H), 1.75-1.88 , 2.37-2.42 (m, 2H), 2.50-2.55 (m, 1 H), 3.04 (dd, J -4.8, 10.2 Hz, 1 H), 3 , 3H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.50 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H),.8.07 (d (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
Ejemplo 10 x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmue producto crudo obtenido después de la evaporación a presión reducida a de columna en gel de sílice usando 5% etil acetato en éter de petróleo como un sólido blanco hueso; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 1.45-1.55 , 1.84-1.90 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, Hz, 1H), 3.40 (br s, 1H), 6.56 (d,./= 8.7 Hz, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 7.1 z,2H), 7.60 (d, = 8.4 Hz, 2H), 10.42 (br s, 1H).
Ejemplo 11 3,4-dihidrospiro[cromeno-2, 1 '-ciclobutan]-4-il)-V- 1 -naftilacetamida o del título se preparó al acoplar el cloruro ácido (195 mg, 0.698 mmol) con 1-aminonaftaleno (100 mg.0.698 mmol) en presencia de trietila ) en diclorometano (5 mi) como se describió en el Método B para d o un sólido blanco; ? NMR (300 MHz, CDC13) d 1.63-1.70 (m, 2H), 10 (m, 3H), 2.34-2.40 (m, 2H), 2.73-2.80 (m, 1H), 3.09 (q, J = 4.8 Hz, 3H), 6.73-6.82 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 5H), 7.66 (d, .7- 8.1 Hz, 1H), 7 (d9 =7.2Hz51H). , 3H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.59-2.67 (m, 1H), 3.19 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3 6.68-6.75 (m, 3H), 6.93-6.70 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H).
Ejemplo 13 3,4-dihidrospiro[cromeno-2,l '-ciclobutan]-4-il)- -(6-metiM .3-benzotiaz o del título se preparó al acoplar el cloruro ácido (170 mg, 0.608 mmol 3 con 6-metil-l,3-benzotiazol-2-amina (100 mg, 0.608 mmol) en 254 µ?, 1.826 mmol) en diclorometano (5 mi) como se describió en el eí producto como un sólido blanco; ? NMR (300 MHz; CDC13) d 1.60 ), 1.98-2.05 (m, 3H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 1 3.55 (br s, 1H), 3.66 (s, 3H), 6.61 (br s, 1H), 6.69-7.77 (m, 2H), 7.17 ( 0 (m, 2H). ESI-MS (m/z) 409.43 (M+H)+.
Actividad Farmacológica s ilustrativos de la presente invención son investigados para la activid disolvieron en dimetil sul fóxido (DMSO) para preparar 20 mM sol iluyeron usando un medio pleno con DMEM/ F- 12 que contenía 1 .8 ntración deseada. La concentración final de DMSO en la reacción fue 0 que expresan el TRPV3 humano crecieron en medio DMEM/ F- 12 con icilina-estreptomicina, 400 µg / mi de G-41 8. Las células se sembraron acas de 96 pocilios para dar ~ 50,000 células por pocilio el día del ex taron con los compuestos de prueba por 10 minutos seguido por la adi ncentración final de 500 µ? y 5 µ??/??? 45Ca+2 por 4 minutos. Las célul do buffer que contenía 1 % Tritón X- 100, 0. 1 % deoxicolato y 0. d en el lisado se midió en el contador Packardt Top después de la adic as curvas de respuesta de concentración fueron trazadas como un % mida en ausencia del antagonista de prueba. El valor IC50 se calculó a pa de concentración por análisis de , regresión no lineal usando el progr stos preparados fueron probados usando el procedimiento de ensayo tenidos se dan en la Tabla G. El porcentaje de inhibición a las concentr M se dan en la tabla 1 abla 1 : Resultados de la investigación In- vitro de los compuestos de in Porcenta e 'de inhibición IC n.M Ejemplo 10 49.3 77.9 — Ejemplo 1 1 29. 1 • 86.5 — Ejemplo 12 19.4 63.6 — Ejemplo 13 26.1 66.8 --

Claims (4)

  1. Reivindicaciones: puesto de la Fórmula (1): ( I ) ' nde la línea discontinua ( ) e un enlace opcional; cicloalquil, aril, heteroaril sustituido o insustituido, o grupo heterpciclico; -(CHR1 ^ en donde R1 es hidrógeno, halógeno, o alquil sustituido o insust hidrógeno, nitro, ciano, halógeno, alquil sustituido o insustituido, -OR , -C(0)NR3R4, -S(0)pNRV, o da aparición R y R , que pueden ser iguales o di ferentes, son indep s de hidrógeno, -OR , alquil, alquenil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicl heteroaril, heteroarilalquil sustituido o insustituido, grupo he lquil; da aparición R es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, a ril, heteroaril sustituido o insustituido, grupo heterocíclico, cicloalquilal uil o heterociclilal uil puesto de acuerdo con la Reivindicación 2, caracterizado porque R ustituido o insustituido. puesto de acuerdo con la Reivindiación 1 , caracterizado porque A es aril do. puesto de acuerdo con la Reivindiación 1 , caracterizado porque A do o no sustituido. puesto de acuerdo con la Reivindicación 1 , caracterizado porque 4n' es 1 . puesto de acuerdo con la Reivindicación 1 , seleccionado de oro-3,4-dihidrospiro[cromeno-2, 1 '-ciclobutan]-4-il)-yV-(2-metoxifenil) ace oro-3,4-dihidrospiro[cromeno-2J '-ciclobutan]-4-i I)-.V-(2-ciclopentíloxi-3 acetamida, ida, oro-3í4-dihidrospiro[cromeno-25 l '-cicíobutan]-4-il)--V-[(4-metoxidibenzo il]acetamida, ro-3.4-dihidrospiro[cromeno-2, -ciclobutan]-4-il)-A^-[(LS - l -fenilet a (6-cloro-3,4-dihidrospiro[cromeno-2, l '-cicIobutan]-4-i lideno)-A^-[2-(cicl etamida, etoxi-3,4-dihidrospiro[cromeno-2J ida o rmacéuticamente aceptables de los mismos. mposición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto indicación 1 , como una forma de base libre o sal farmacéuticamente nte farmacéuticamente aceptable. posición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 8, caracteri nte farmacéuticamente aceptable es un portador o di luente. todo para prevenir, mejorar o tratar una enfermedad, trastorno o síndrom ptor vanilloide en un sujeto necesitado de éste, caracterizado porq nde administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un con la Reivindicación 1 . do de acuerdo con la Reivindicación 10, caracterizado porque el recepto . odo de acuerdo con la Reivindicación 1 1 , caracterizado porque los sí edad, trastorno, síndrome o afección asociado con la función del TRPV upo consistente de dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor noci ático, dolor post-operatorio, dolor dental, dolor de cáncer, dolor cardia e un miocardio isquémico, dolor debido a la migraña, artralgia, neuropa ia tri eminal lesión de los nervios neuro atía diabética neur cantoma, alopecia, enfermedad de Meniere, tinnitus, hiperacusias, d e hiperplasia benigna de la próstata. todo de tratar el dolor en un sujeto necesitado de éste caracterizado por nde administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un c icación \ . do de acuerdo con la Reivindicación 1 3, caracterizado porque el dólor e rónico, dolor post-operatorio o dolor neuropático. todo de tratar la inflamación en un sujeto necesitado de éste caracteri comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente e sto de la Reivindicación 1 .
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