NO303174B1 - Nye azaheterocyklylmetyl-kromaner, og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler - Google Patents

Nye azaheterocyklylmetyl-kromaner, og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler Download PDF

Info

Publication number
NO303174B1
NO303174B1 NO924546A NO924546A NO303174B1 NO 303174 B1 NO303174 B1 NO 303174B1 NO 924546 A NO924546 A NO 924546A NO 924546 A NO924546 A NO 924546A NO 303174 B1 NO303174 B1 NO 303174B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
acid
hydrogen
stands
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO924546A
Other languages
English (en)
Other versions
NO924546D0 (no
NO924546L (no
Inventor
Hans-Georg Heine
Rudolf Schohe-Loop
Thomas Glaser
Jean Marie Viktor De Vry
Wolfgang Dompert
Henning Sommermeyer
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO924546D0 publication Critical patent/NO924546D0/no
Publication of NO924546L publication Critical patent/NO924546L/no
Publication of NO303174B1 publication Critical patent/NO303174B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår azaheterocyklylmetyl-kroman, så vel som anvendelse av disse for fremstilling av legemidler, særlig som middel for 'bekjemping av sykdommer 1 sentralnervesystemet .
Det er allerede kjent at 2-benzofuranylmetylderivater besitter en ZNS-aktivitet (sml. DE 2 165 276).
Dessuten er det i publikasjonen Eur. J. Med. Chem. 22(6), 539-544 beskrevet forbindelsen l-[(3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyran-2-yl)metyl]piperidin i form av sitt hydroklorid med en a-adrenerg blokkerende virkning.
US 4329348 og EP 0068261 beskriver begge såkalte benzodioxan-derivater, men til forskjell fra disse beskriver foreliggende oppfinnelse kromanderivater og anvendelse av disse.
Foreliggende oppfinnelsen angår azaheterocyklylmetyl-kromaner med generell formel I,
der
A står for hydrogen eller -OR**,
hvori
R<5>betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med
hver inntil 8 karbonatomer,
E står for en heterocyklisk rest med formel
hvori
r<6>foetyr hydrogen,
R<7>og R<8>b etyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 8
karbonatomer, som må være substituert med en rest med formel
eller betyr en rest med formel
eventuelt i en isomer form, og deres farmasøytisk akseptable salter.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse blir det foretrukket fysiologisk godtagbare salter. Fysiologisk godtagbare salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være salter av stoffene ifølge oppfinnelsen med mineralsyre, karboksylsyre eller sulfonsyre. Spesielt foretrukket er f.eks. salter med hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, toluensulfonsyre, benzolsulfonsyre, naftalindisulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre eller benzosyre.
Heterocyklus står generelt for en 5- til 7-leddet, fortrinnsvis 5- til 6-leddet, mettet eller umettet ring, som, som heteroatom kan inneholde inntil 2 oksygen-, svovel- og/eller nitrogenatomer. Fortrinnsvis er det 5- og 6-leddede ringer med et oksygen-, svovel- og/eller inntil 2 nitrogenatomer. Det kan fortrinnsvis nevnes: tienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazi-nyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, pyrrolidi-nyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrazolyl, morfblinyl eller dioksanyl.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen foreligge i forskjellige stereoisomere former. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksisterer i stereoisomere former, som forholder seg enten som bilde og speilbilde (enantiomere), eller som ikke forholder seg som bilde og speilbilde (diastereomere). Oppfinnelsen angår både antiopoder og også racemiske former, så vel som diastereomer-blandinger. Disse racemformene lar seg likeledes atskille som diastereomerene på kjent måte i de stereomere enhetelige bestanddeler [sml. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962].
Det er foretrukket med forbindelser med generell formel I, der
Å står for hydrogen eller -OR^
hvori
R<5>betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med
inntil 6 karbonatomer,
E står for en heterocyklisk rest med formel
hvori
R<6>betyr hydrogen,
R<7>og R<8>betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6
karbonatomer, som må være substituert med en rest med formel
eller betyr en rest med formel
eventuelt i en isomer form, og deres farmasøytisk akseptable salter.
Oppfinnelsen angår videre et legemiddel som er kjennetegnet ved at det inneholder minst en azaheterocyklylmetyl-kroman ifølge krav 1.
Oppfinnelsen er videre rettet mot en anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et legemiddel for behandling av forstyrrelser i det serotonerge eller dopaminerge systemet.
Forbindelsene i oppfinnelsen kan bli fremstilt ved i og for seg kjente fremgangsmåter.
Fremgangsmåten kan bli nærmere forklart f.eks. med følgende formelskjema:
Som oppløsningsmiddel for omsetning med aminer med generell formel (III) er det egnet med de vanlige oppløsningsmidlene, som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller eter som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller butylmetyleter, eller ketoner som aceton eller butanon eller amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller dimetylsulfoksid, acetonitril, eddikester eller halogenhydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller karbontetra-klorid, eller pyridin, picolin eller N-metylpiperidin. Likeledes kan det bli anvendt blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene. Det er foretrukket med metanol, etanol, propanol, isopropanol eller dimetylformamid.
Som baser egner det seg de vanlige uorganiske eller organiske basene. Til disse hører fortrinnsvis alkalihydroksider som f.eks. natrium- eller kaliumhydroksid, eller alkalikarbonater som natrium- eller kaliumkarbonat eller alkalialkoholater som f.eks. natrium- eller kaliummetanolat, eller natrium- eller kaliummetanolat, eller organiske aminer som trietylamin, picolin, pyridin eller N-metylpiperidin, eller amider som natriumamid eller litiumdiisopropylamid. Det er foretrukket med natrium- og kaliumkarbonat og pyridin.
Basene blir anvendt i en mengde fra 0,5 mol til 10 mol, fortrinnsvis fra 0,3 mol til 3 mol med hensyn på 1 molfor-bindelse med generell formel (II) og (V). I tilfelle med pyridin kan basen også bli anvendt som oppløsningsmiddel.
Reaksjonen blir generelt gjennomført i et temperaturområde fra 0°C til 150°C, fortrinnsvis +20°C til +110°C.
Omsetningen kan bli gjennomført ved normalt, forhøyet eller ved nedsatt trykk (f.eks. 0,5 til 5 bar). Generelt arbeider man ved normaltrykk.
Reduksjon kan generelt bli gjennomført med hydrogen i vann eller i inerte organiske oppløsningsmidler som alkoholer, eter eller halogenhydrokarboner, eller deres blandinger med katalysatorer som Raney-nikkel, palladium, palladium på trekull, platina, eller med hydrider eller boraner i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en katalysator.
Fortrinnsvis blir reaksjonen gjennomført med hydrider, som komplekse borhydrider eller aluminiumhydrider. Spesielt foretrukkede her er å anvende natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller natriumcyanoborhydrid.
Som oppløsningsmidler egner det seg med alle inerte organiske oppløsningsmidler, som ikke forandrer seg under reaksjons-betingelser. Til disse hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller eter som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter, eller dietylenglykoldimetyleter eller amider som heksametylfosforsyretriamid eller dimetylformamid eller eddiksyre. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av nevnte oppløsningsmidler.
Som katalysatorer ved reduksjonen med natriumcyanoborhydrid blir det generelt anvendt protonsyrer. Til disse hører fortrinnsvis uorganiske syrer som f.eks. saltsyre eller svovelsyre, eller organiske karboksylsyrer med 1-6 C-atomer, eventuelt substituert med fluor, klor og/eller brom, som f.eks. eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre eller propionsyre, eller sulfonsyre med C^-C^-alkylrester eller arylrester som f.eks. metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzolsulfonsyre eller toluensulfonsyre. Mitsunobu-reaksjonen forløper generelt i et av de ovenfor angitte Ikke-protiske oppløsningsmidlene, fortrinnsvis tetrahydrofuran i nærvær av fosfaner, fortrinnsvis trifenylfosfan og esterderivater av azodikarboksylsyre, fortrinnsvis azodikarboksylsyredietylester, i et temperaturområde fra 0°C til +50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur og normaltrykk (sml. her 0. Mitsunobu, Synthesis 1981,1).
Forbindelsene med generell formel II er i og for seg kjente eller kan bli fremstilt etter vanlige metoder [sml. DE-3.620.408 Å, US-4.957.928, Ed.Sei. 42 (11), 805-813], hvorved de enantiomerrene forbindelsene kan oppnås, ved at man ved fremstilling anvender tilsvarende enantiomerrene kroman-2-karboksylsyrer og deres derivater, [sml. J. Labelled, Comp., Pharm. 24, 909, 1987].
Reduksjon av syreamider og imider foregår med hydrider i inerte oppløsningsmidler eller med boraner, diboraner eller deres kompleksforbindelser.
Fortrinnsvis blir reaksjonen gjennomført med hydrider, som komplekse borhydrider eller aluminiumhydrider, så vel som boraner. Spesielt foretrukket er det her å anvende natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, natrium-bis-(2-metoksy-etoksy)aluminiumhydrid eller boran-tetrahydrofuran.
Omsetningen kan bli gjennomført ved normal eller forhøyet eller senket trykk (f.eks. 0,5 til 5 bar). Generelt arbeider man ved normaltrykk.
Reduksjon foregår generelt i et temperaturområde fra —50"C til hver av de aktuelle kokepunktene til oppløsningsmidlene, fortrinnsvis fra -20°C til +90°C.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan bli anvendt som virkestoffer i legemer. Stoffene ifølge oppfinnelsen har en spesiell høye affinitet for cerebrale 5-hydroksy-tryptamin- reseptorer av 5-HT1-type. De besitter også en høy affinitet for dopamin-reseptorene av Dg-type.
Stoffene ifølge oppfinnelsen oppviser på overraskende måte en fordelaktig virkning på sentralnervesystemet og kan bli anvendt til terapeutisk behandling av mennesker og dyr.
De beskrevne forbindelsene i foreliggende søknad er således virkestoffer for bekjemping av sykdommer, som medfører forstyrrelser av det serotonierge og dopaminerge systemet, spesielt ved involvering av reseptorer, som besitter høy affinitet for 5-hydroksytryptamin (5-HT-^-type) og/eller til dopamin (D2~type). De egner seg derfor til behandling av sykdommer i sentralnervesystemet som angst-, spennings- og depresjonstilstander, sentralnervøse betingede sexualdys-funksjoner og søvnforstyrrelser, så vel som til regulering av sykdomsforstyrrelser i nærings-, nytelses- og avhengighets-middelopptak. Videre er de egnet for fjerning av kognitive underskudd, til forbedring av lære- og hukommelsesytelse og for behandling av Alzheimers sykdom. De er også egnet for bekjempelse av psykose (f.eks. schizofreni, mani). I forhold til kjente nøytroleptika besitter de et lavere bivirknings-potensial.
Videre egner disse virkestoffene seg også for modulering av de kardiovaskulære systemet. De inngriper også i regulering av cerebral gjennomstrømning og fremstår dermed som et virkningsfullt middel for bekjempelse av migrene.
De egner seg også for profylakse og bekjempelse av følgende celebrale infarkttilstander (Apoplexia cerebri) som slagtil-feller, cerebrale ischemier. Videre kan forbindelsene bli anvendt til behandling av akutt skalle-hjerne-trauma. Likeledes kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen bli anvendt for bekjempelse av smertetilstander.
Affinitet til 5- HT^- reseptor
Tabell [A] viser f.eks. den høye affinitet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen til 5-hydroksytryptamin-reseptorer av subtype 1. Med de angitte verdiene dreier det seg om data, som er målt fra reseptorbindingsstudiet med kalve-hippo-kampus-membranpreparater. Som radioaktiv markert ligand ble det anvendt<%>-sero tonin.
Affinitet til 5- HT^^- reseptor
[W.U. Dompert et al., Naunyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol.
(1985 ) , 328, 467-470].
Ved denne testen ble det målt binding av<3>H-ipsapiron til 5-HT^-reseptorer i kalvehippokampus-membranet. Det ble funnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kunne konkurrere med radioligandene om binding og hemme disse.
Dopamin D2- reseptortest
Denne testen ble gjennomført i henhold til følgende littera-turreferanse: Imafuku J. (1987), Brain Research 402; 331-338. Her blir binding av selektiv D2~reseptor-antagonist<3>H-sulpirid målt til membraner fra striatum i rotte. Forbindelsene som binder til dopamin D2~reseptoren, hemmer konsentrasjonsavhengig binding av ^E-sulpirid. Fra for-trengningskurven blir IC5Q-verdiene bestemt og fra dette blir hemmekonstanten K^beregnet.
Til foreliggende oppfinnelse hører også farmasøytiske tilberedninger, som ved siden av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede hjelpe- og bærestoffer inneholder en eller flere forbindelser med generell formel I, eller som består av en eller flere virkestoffer med formel I.
Virkestoffene med formel I bør foreligge i disse tilberedningene i en konsentrasjon fra 0,1 til 99,5 vekt-#, fortrinnsvis fra 0,5 til 95 vekt-# av den samlede blandingen.
Ved siden av virkestoffene med formel I kan de farmasøytiske tilberedningene også inneholde andre farmasøytiske virkestoffer .
De ovenfor angitte farmasøytiske tilberedningene kan bli fremstilt på vanlig måte etter kjente metoder, f.eks. med hjelpe- eller bærestoffer.
Generelt har det vist seg fordelaktig å administrere virkestoffet eller virkestoffene med formel I i en samlet mengde på ca. 0,01 til 100 mg/kg, fortrinnsvis i en samlet mengde på ca. 1 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt hver 24 time, eventuelt i form av flere enkelttilsetninger, for å oppnå de ønskede resultatene. Det kan imidlertid eventuelt være fordelaktig å avvike fra de nevnte mengdene, avhengig av type og kroppsvekt til det behandlede objekt, individuelle forhold overfor medikamentet, type og sykdomsvanskelighet, tilbe-redningstype og anvendelse, så vel som tidspunkt hhv. intervall som administreringen foregår med.
Hver av de aktuelle oppførte Rf-verdiene er, så fremt annet ikke er angitt, blitt bestemt ved tynnsjiktkromatografi på kieselgel (alufolie, kieselgel 60 F 254, Firma E. Merck). Visualiseringen av substansflekkene foregikk ved betraktning under UV-lys og/eller gjennom besprøytning med 1% kaliumper-manganat-oppløsning.
Flashkromatografi ble gjennomført på kieselgel 60, 0,040-0,064 mm, firma E. Merck (se Still et al., J. Org. Chem. 43. 2923, 1978; for enklere adskillelsesproblemer se Aldrichimica Acta 18, 25, 1985). Eluering med oppløsningsmiddelgradient betyr: Begynner med rene, upolare løsemiddelblandings-komponenter som blir tiIblandet en stigende mengde polare løpemiddelkomponenter, inntil det ønskede produktet er blitt eluert (DC-kontroll).
Alle produktene ble til slutt ved ca. 0,1 Torr avdestilert løsemidlet. Salter ble ved dette trykket oppbevart over natten over kaliumhydroksid og/eller fosforpentoksid.
Utgangsforbindelser
Eksempel I
8-metoksy-kroman-2-karboksylsyre-(4-etoksykarbonyl)-piperidid
9,0 g (40 mmol) 8-metoksy-kroman-2-karboksylsyreklorid blir i flere porsjoner tilsatt 6,3 g piperidin-4-karboksylsyreetyl-ester (40 mmol) og 0,1 g 4-dimetylaminopyridin i 20 ml vannfri pyridin. Etter 40 timer ved romtemperatur blir den tilsatt is. De utskilte faste stoffene etter 30 minutter blir vasket med vann og tørket i eksikkator.
Utbytte: 6,2 g (45*)
Dette materialet blir anvendt videre uten ytterligere rensing.
Eksempel II
2-hydroksymetyl-8-æetoksy-kroman
59,0 g (0,25 mol) 8-metoksy-kroman-2-karboksylsyreetylester blir dråpevis tilsatt i 525 ml vannfri tetrahydrofuran i løpet av 1 time under omrøring ved 20°C til en suspensjon med 9,5 g (0,25 mol) litiumaluminiumhydrid i 525 ml vannfri dietyleter. Blandingen blir omrørt over natten og deretter dråpevis under avkjøling blandet etter hverandre med 9,5 ml vann, 9,5 ml 15* natronlut og 28,4 ml vann. Den organiske fasen blir dekantert og inndampet. Resten blir omkrystallisert 2 ganger fra diklormetan/petroleter.
Utbytte: 38,0 g (87*)
Smeltepunkt: 57-58'C
Eksempel III
(2R)-2-hydroksymetyl-kroman
Til oppløsningen med 22,1 g (0,124 mol) (2R)-kroman-2-karboksylsyre (ee = 98,3*) i 210 ml vannfri tetrahydrofuran under argon i løpet av 30 minutter ved 0°C indre temperatur, dråpevis tilsatt 164 ml av en 1 M boranoppløsning i tetrahydrofuran. Avkjøling blir fjernet, og blandingen etterrørt i 4 timer. Den indre temperaturen stiger i løpet av dette til 34° C. Deretter blir 46 ml av en 1/1-blanding med tetrahydrofuran og vann, dråpevis tilsatt under isavkjøling. Etter tilsetning av 40,7 g vannfri kalsiumkarbonat og kraftig omrøring blir tetrahydrofuranoppløsningen dekantert og inndampet i vannstrålevakuum. Kortveidestillasjon gir 18,8 g fargeløs 2R-hydroksymetylkroman med kokepunkt 77-78°C/0 ,15 mbar.
ee > 99*.
Eksempel IV
(2S)-2-hydroksymetyl-kroman
Analogt til fremgangsmåten i eksempel II blir tittelfor-bindelsen fremstilt fra (2S)-2-kroman-2-karboksylsyre.
ee > 99*
Kjølepunkt: 79-81°C/0,15 mbar
Eksempel V
(2R)-2-tosyloksymetyl-kroman
Til 12,8 g (0,078 mol) (2R)-2-hydroksymetylkroman (eksempel II) i 50 ml vannfri pyridin, blir under omrøring og isav-kjøling porsjonsvis tilsatt 15,63 g (0,082 mol) 4-toluen-sulfoklorid. Etter henstand over natten blir blandingen tatt i isvann og ekstrahert med dietyleter. Eterfasen blir vasket to ganger med 5* iskald saltsyre og deretter med mettet koksaltoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og inndampet i vannstrålevakuum. 22,4 g enhetlig 4-toluensul-fonsyreester av 2R-2-hydroksymetylkromanet blir oppnådd.
Rf = 0,6 (toluen/eddikester 3:1) olje
Smeltepunkt : 62-65"C (PE/diklormetan) [a]D=-51,1° (c=l, kloroform)
Eksempel VI
(2S)-2-tosyloksymetyl-kroman
Analog til fremgangsmåten i eksempel IV blir tittelforbind-elsen fremstilt fra eksempel III.
Rf = 0,6 (toluen/eddikester 3:1) olje
Eksempel VII
8-metoksy-2-tosyloksymetyl-kroman
Smeltepunkt: 115-117°C (fra dlklormetan)
Eksempel VIII
2-ftallmidometyl-8-metoksy-kroman
Ved omsetning av forbindelsen fra eksempel II med ftalimid i nærvær av ekvimolare mengder trifenylfosfan og azodikarboksylsyredietylester 1 tetrahydrofuran blir det ønskede produktet oppnådd i 80* utbytte i form av en sirup, som direkte blir omsatt videre.
Rf = 0,46 (toluen/eddikester 3:1)
Eksempel IX
2-[(4-hydroksymetyl)-piperidin-l-yl]metyl-8-metoksy-kroman-hydroklorid
5.2 g (15 mmol) av forbindelsen fra eksempel I i 31 ml toluen, blir blandet med 31 ml av en 3,4 M oppløsning natrium-bis-(2-metoksyetoksy)-dihydroaluminat i toluen og omrørt i 18 timer ved 50°C under argon. Etter fortynning med toluen blir det hydrolysert med 10 ml av en 1:1 blanding av tetrahydrofuran og vann. Filtrering og flashkromatografi av filtratet (kiselgel, toluen/i-propanolgradient 100:0 til 50:50) gir produktet som fri base, 2,8 g (64*) i form av en s i rup.
Ved behandling med eterisk saltsyre blir hydrokloridet oppnådd, som blir omkrystallisert fra acetonitril.
Smeltepunkt: 107-112'C (etter omkrystallisering fra acetonitril )
IR (KBr): 3510, 3301(b), 2945, 2548(b), 1630(w), 1583(w), 1481
Analog til fremgangsmåten i eksempel I og IX, blir de angitte forbindelsene i tabell I fremstilt:
Fremstillln<g>seksempler
Eksempel 1
2-(1H-2,3-dihydro-2-indol-2-yl)metyl-8-metoksykromanhydro-klorid
Til 2,5 g (68 mmol) litiumaluminiumhydrid i 80 ml dietyleter blir det dråpevis tilsatt 7,3 g (23 mmol) av forbindelsen fra eksempel VIII i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen blir oppvarmet i 5 timer med tilbakestrømming og får deretter stå i 15 timer ved romtemperatur. Det blir dråpevis tilsatt 10 ml vann i 30 ml tetrahydrofuran, fulgt av 5 ml 45* natronlut. Etter filtrering over kiselgur og ettervasking av det faste stoffet med toluen/eddikester 1/1, blir det oppnådd et filtrat som blir inndampet på rotasjonsinndamper. Flashkromatografi (kiselgel, toluen/eddikester-gradient 100:0 til 75:25) bir 6,2 g (93*) av det ønskede produktet som fri base (sirup).
Fra dette blir hydrokloridet utvunnet ved behandling med eterisk saltsyre.
Smeltepunkt: 256-258°C (etter omkrystallisering fra 2-propanol)
Rf = 0,35 (kiselgel, toluol/eddikester 1:1)
MS(EI): 295, 132 (100*), 105,36
Eksempel 2
2-[4-(lsolndol-l,3-dion-2-yl)metylplperidin-l-yl)metyl-8-metoksykroman-oksalathydrat
4,1 g (14 mmol) fra forbindelsen fra eksempel IX, 4,1 g (15 mmol) trifenylfosfan og 2,3 g (15 mmol) ftalimid blir oppløst i 6 ml tørr tetrahydrofuran. Til dette blir det ved romtemperatur dråpevis tilsatt 2,7 g azodikarboksylsyredietylester i 10 ml tetrahydrofuran. Etter 10 dager ved romtemperatur blir det inndampet og resten digiert med cykloheksan. Det uløste blir filtrert av og filtratet inndampet på rotasjonsinndamper. Kromatografi (kiselgel, toluol/eddikester 100:0 til 50:50) og kromatografi på nytt (kiselgel, diklor-metan/2-propanol 50:1 til 10:1) gir det ønskede produktet i form av en olje (1,15 g). Fra dette blir det ved behandling med eterisk saltsyre utfelt hydrokloridet (1,15 g, 16*). For videre rensing blir basen satt fri med natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Det tilgjengelige oksalat ved blanding med oksalsyre-dihydrat i etanolisk oppløsning blir omkrystallisert fra acetonitril. Flere ganger omkrystallisering fra 2-propanol gir etter avkjøling til -36°C 0,30 g av analyseren tittelforbindelse.
Smeltepunkt: >70°C (spaltning)
Rf = 0,3 (kiselgel, dIklormetan/2-propanol 20:1)
Eksempel 3
l-(kroman-2-yl-metyl)-4-(2-okso-l-benzimidazolyl)-piperldln
Blandingen av 8,8 g (27,7 mmol) (kroman-2R,S-yl-metyl )-4-toluensulfonsyreester 2,1 g (20 mmol) vannfri natriumkarbonat og 6,5 g (30 mmol) 4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-piperidin i 70 ml vannfri dimetylformamid, blir omrørt i 6 timer ved 110°C og deretter tømt i is (250 g). Etter ekstrahering med eddiksyreetylester, vasking av de organiske ekstraktene med vann, tørking over vannfri natriumsulfat og inndamping av den organiske fasen i vannstrålevakuum, blir det oppnådd 9,8 g av et fast enhetlig krystallinsk råprodukt, som til analyse blir omkrystallisert 2 ganger fra diklormetan/petroleter.
Smeltepunkt: 107-109°C (kapillær)
Analog til fremgangsmåten i eksempel 3, ble de angitte eksemplene i tabellene 1 og 2 fremstilt.

Claims (5)

1. Azaheterocyklylmetyl-kromaner,karakterisertved at de har generell formel
der A står for hydrogen eller -OR<5>, hvori R<5>betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med hver inntil 8 karbonatomer, E står for en heterocyklisk rest med formel
hvori R<6>betyr hydrogen, R og R» betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 8 karbonatomer, som må være substituert med en rest med formel
eller betyr en rest med formel
eventuelt i en isomer form, og deres farmasøytisk akseptable salter.
2. Azaheterocyklylmetyl-kromaner ifølge krav 1,karakterisert vedat A står for hydrogen eller -OR<5> hvori R<5>betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med inntil 6 karbonatomer, E står for en heterocyklisk rest med formel hvori R<6>b etyr hydrogen, R<7>og R» b etyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 6 karbonatomer, som må være substituert med en rest med formel
eller betyr en rest med formel
eventuelt i en isomer form, og deres farmasøytisk akseptable salter.
3. Azaheterocyklylmetyl-kromaner ifølge krav ^karakterisert vedat A står for hydrogen eller -OR<5>, hvori R<5>betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med inntil 4 karbonatomer, eller E står for en heterocyklisk rest med formel
hvori R<k>betyr hydrogen, R<7>og R<8>betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med inntil 4 karbonatomer, som må være substituert med en rest med formel
eller betyr en rest med formel
og eventuelt i en isomer form, og deres farmasøytisk akseptable salter.
4 . Legemiddel.karakterisert vedat det inneholder minst en azaheterocyklylmetyl-kroman ifølge krav 1.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et legemiddel for behandling av forstyrrelser i det serotonerge eller dopaminerge systemet.
NO924546A 1991-12-09 1992-11-25 Nye azaheterocyklylmetyl-kromaner, og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler NO303174B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4140540A DE4140540A1 (de) 1991-12-09 1991-12-09 Neue azaheterocyclylmethyl-chromane

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO924546D0 NO924546D0 (no) 1992-11-25
NO924546L NO924546L (no) 1993-06-10
NO303174B1 true NO303174B1 (no) 1998-06-08

Family

ID=6446618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO924546A NO303174B1 (no) 1991-12-09 1992-11-25 Nye azaheterocyklylmetyl-kromaner, og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler

Country Status (22)

Country Link
US (5) US5371094A (no)
EP (1) EP0546388B1 (no)
JP (1) JP3220266B2 (no)
AT (1) ATE136030T1 (no)
AU (1) AU650182B2 (no)
CA (1) CA2084542A1 (no)
CZ (1) CZ283680B6 (no)
DE (2) DE4140540A1 (no)
DK (1) DK0546388T3 (no)
ES (1) ES2086623T3 (no)
FI (1) FI925549A (no)
GR (1) GR3019450T3 (no)
HU (1) HUT65427A (no)
IL (1) IL104006A (no)
MX (1) MX9206817A (no)
NO (1) NO303174B1 (no)
NZ (1) NZ245381A (no)
PH (1) PH31072A (no)
RU (1) RU2089549C1 (no)
SK (1) SK361392A3 (no)
TW (1) TW210339B (no)
ZA (1) ZA929498B (no)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4140542A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Piperdylmethyl substituierte chormanderivate
DE4319038A1 (de) * 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5478934A (en) * 1994-11-23 1995-12-26 Yuan; Jun Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5658796A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Seprachem, Inc. Optical resolution of alkyl chroman-2-carboxylates
US5670667A (en) * 1995-07-25 1997-09-23 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5663194A (en) * 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5684039A (en) * 1995-07-25 1997-11-04 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
AR004523A1 (es) 1995-11-06 1998-12-16 American Home Prod 2-(AMINOMETIL)-3,4,7,9-TETRAHIDRO-2H-PIRANO-[2,3e] INDOL-8-ONAS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LAS COMPRENDEN
EP0932609B1 (en) * 1996-10-15 2003-05-14 Wyeth AZAHETEROCYCLYMETHYL DERIVATIVES OF 2,3,8,9-TETRAHYDRO-7H-1,4-DIOXINO 2,3-e]INDOL-8-ONE
US5869490A (en) * 1996-10-15 1999-02-09 American Home Products Corporation Azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino (2,3-e) indol-8-one
US5750556A (en) * 1996-10-30 1998-05-12 American Home Products Corporation 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano- 2,3-E!indol-8-ones and derivatives
US6331543B1 (en) * 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
SE9702716D0 (sv) * 1997-07-15 1997-07-15 Ross Nicholas Waters Substituted phenylazacycloalkanes in the treatment of cognitive disorders
US6004982A (en) * 1997-09-15 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel, Inc. 4-piperidinyl) H-2-benzopyran derivatives useful as antipsychotic agents
US6133277A (en) * 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
US6169185B1 (en) 1999-02-25 2001-01-02 Day-Glo Color Corp. Ink jet printing inks
CZ20014167A3 (cs) * 1999-06-02 2002-06-12 Janssen Pharmaceutica N. V. Pyrrolidinylem, piperidinylem nebo homopiperidinylem substituované deriváty benzodioxanu, benzofuranu nebo benzopyranu
HUP0201404A3 (en) 1999-06-02 2005-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoalkyl substituted benzodioxan, benzofuran or benzopyran derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use and process for their preparations
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6458802B1 (en) 2001-03-14 2002-10-01 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino [2,3-f]quinoline
US6559169B2 (en) 2001-04-24 2003-05-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US7041683B2 (en) * 2001-04-24 2006-05-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan
US6803368B2 (en) 2001-04-25 2004-10-12 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]naphthalene
US6800648B2 (en) 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-1,6,9-trioxa-3-AZA-cyclopenta[a]naphthalen-2-one
US6593350B2 (en) 2001-04-26 2003-07-15 Wyeth Antidepressant indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indole
US7008944B2 (en) * 2001-04-26 2006-03-07 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]quinoxaline
BR0209343A (pt) 2001-04-26 2004-06-15 Wyeth Corp Antidepressivos de azaheterociclilmetila derivados de [1,4]-benzodioxanos oxaheterociclo-fundidos; métodos de tratamento usando tais compostos; processo para prepará-los
US6861427B2 (en) * 2001-04-26 2005-03-01 Wyeth Azabicyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoline as 5-HT1A antagonists
US6800642B2 (en) 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-2,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene
US6821981B2 (en) 2001-04-26 2004-11-23 Wyeth Azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]-quinoline as 5-HT1A antagonists
US6627639B2 (en) 2001-04-26 2003-09-30 Wyeth Uses for indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino-[2,3-e]indole
BR0209342A (pt) 2001-04-26 2004-06-15 Wyeth Corp Antidepressivos de azaheterociclilmetila derivados de 2,3 dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoxalina; método de tratamento usando tais compostos; processo para prepará-los
US6573283B2 (en) 2001-04-26 2003-06-03 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta[a]naphthalene
US6706736B2 (en) 2001-04-26 2004-03-16 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of oxaheterocycle-fused-[1,4]-benzodioxans
US6780860B2 (en) 2001-04-26 2004-08-24 Wyeth Azabicyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene as 5-ht1a antagonists
US6861434B2 (en) 2001-04-26 2005-03-01 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 1,3,7,8-tetrahydro-6,9-dioxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalen-2-one
US6927226B2 (en) * 2001-04-26 2005-08-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta[a]naphthalene
EP1381612A1 (en) 2001-04-26 2004-01-21 Wyeth Antidepressant aza-heterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline
US6800641B2 (en) 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-2,3-diaza-cyclopenta[a]naphthalene
US6617334B2 (en) 2001-04-30 2003-09-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene
WO2002088140A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene
US6906206B2 (en) * 2001-04-30 2005-06-14 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
US6555560B2 (en) 2001-04-30 2003-04-29 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
US6815448B2 (en) 2001-05-07 2004-11-09 Wyeth Azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene as 5-HT1A antagonists
MXPA03010524A (es) * 2001-05-17 2005-03-07 Wyeth Corp Proceso para la sintesis de derivados de la 2,3-dihidro-1,4-dioxino-[2,3-f]-quinolina.
US6541502B1 (en) 2001-07-20 2003-04-01 Wyeth 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
US6541501B2 (en) 2001-07-20 2003-04-01 Wyeth 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
WO2003010169A1 (en) * 2001-07-25 2003-02-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7, 8-dihydro-6h-5-oxa-1-aza-phenanthrene
JP2005509613A (ja) 2001-10-05 2005-04-14 ワイス ２−イルクロマン誘導体の立体特異的合成法
WO2003031429A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Wyeth A process for the stereoselective synthesis of 2-hydroxymethyl-chromans
US6667322B2 (en) 2001-10-05 2003-12-23 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indole
JPWO2003040382A1 (ja) * 2001-11-09 2005-03-03 株式会社カネカ 光学活性クロマン誘導体の製造法および中間体
US7115644B2 (en) * 2002-09-13 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds
KR100602191B1 (ko) * 2004-03-10 2006-07-19 한국화학연구원 5-라이폭시게네이즈 저해활성을 가지는2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노벤조피란 유도체
KR100704009B1 (ko) * 2005-08-30 2007-04-04 한국화학연구원 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체
CA2643044A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
TW200811182A (en) * 2006-05-25 2008-03-01 Wyeth Corp Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto
RU2652119C1 (ru) * 2016-12-14 2018-04-25 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" Способ получения производных хроман-2-аминов

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3826835A (en) * 1971-01-08 1974-07-30 Ciba Geigy Corp 8-benzofurylmethyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)decanes as neuroleptics
US4179510A (en) * 1977-10-31 1979-12-18 The Upjohn Company Methods of treating psychosis
US4711960A (en) * 1977-10-31 1987-12-08 The Upjohn Company Isochromans
US4153612A (en) * 1977-10-31 1979-05-08 The Upjohn Company 2-Benzoxepins
US4556656A (en) * 1978-10-23 1985-12-03 The Upjohn Company 2-Benzoxepins
DE3124366A1 (de) * 1981-06-20 1982-12-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
US4826848A (en) * 1985-04-15 1989-05-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
GB8515389D0 (en) * 1985-06-18 1985-07-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
US4957928A (en) * 1986-06-26 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5300523A (en) * 1988-07-28 1994-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues
DE4140542A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Piperdylmethyl substituierte chormanderivate

Also Published As

Publication number Publication date
AU650182B2 (en) 1994-06-09
NO924546D0 (no) 1992-11-25
FI925549A (fi) 1993-06-10
MX9206817A (es) 1994-06-30
PH31072A (en) 1998-02-05
GR3019450T3 (en) 1996-06-30
US5693653A (en) 1997-12-02
JP3220266B2 (ja) 2001-10-22
HU9203894D0 (en) 1993-03-29
US5545643A (en) 1996-08-13
CA2084542A1 (en) 1993-06-10
CZ361392A3 (en) 1993-10-13
DE59205846D1 (de) 1996-05-02
ZA929498B (en) 1993-06-10
US5696136A (en) 1997-12-09
US5696137A (en) 1997-12-09
HUT65427A (en) 1994-06-28
IL104006A (en) 1997-02-18
ATE136030T1 (de) 1996-04-15
EP0546388A1 (de) 1993-06-16
NZ245381A (en) 1995-03-28
JPH05279357A (ja) 1993-10-26
DK0546388T3 (da) 1996-07-29
IL104006A0 (en) 1993-05-13
NO924546L (no) 1993-06-10
SK278553B6 (en) 1997-09-10
FI925549A0 (fi) 1992-12-07
CZ283680B6 (cs) 1998-06-17
DE4140540A1 (de) 1993-06-17
AU2993892A (en) 1993-06-10
ES2086623T3 (es) 1996-07-01
TW210339B (no) 1993-08-01
EP0546388B1 (de) 1996-03-27
US5371094A (en) 1994-12-06
RU2089549C1 (ru) 1997-09-10
SK361392A3 (en) 1997-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO303174B1 (no) Nye azaheterocyklylmetyl-kromaner, og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler
US5843988A (en) Cyclopropachromencarboxylic acid derivatives
MXPA05001882A (es) Compuestos de imidazopiridina como agonistas del receptor 5-ht4.
MXPA04011332A (es) (s)-4- amino-5 -cloro-2 -metoxi-n -[1-[1 -(2- tetrahidrofuril- carbonil)- 4- piperidinilmetil] -4- benzamida, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica que la contiene e intemediario para la misma.
AU2015282450A1 (en) Benzoxazinone amides as mineralocorticoid receptor modulators
US5326771A (en) Piperidylmethyl-substituted chroman derivatives
DE19707628A1 (de) Oxazolidinone
JP7104783B2 (ja) ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターであるヘテロアリール化合物
DK165691B (da) Tricykliske aminer afledt af 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-b)furan, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem
IE922090A1 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and¹their therapeutic application
HU202228B (en) Process for producing 4-piperidinyl-methyl-derivatives of 2,3-dihydro-1h-isoindol and 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepines and pharmaceutical compositions containing them
WO2023249105A1 (ja) 薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤
KR20240109240A (ko) 베타 아드레날린 작용제 및 이의 사용 방법
KR20060123087A (ko) 복소환 화합물의 결정
NZ626745B2 (en) Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11 - beta - hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof
JPWO2006121104A1 (ja) ピペリジン環を有するインドール誘導体の結晶およびその製法