TW210339B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
TW210339B
TW210339B TW081108902A TW81108902A TW210339B TW 210339 B TW210339 B TW 210339B TW 081108902 A TW081108902 A TW 081108902A TW 81108902 A TW81108902 A TW 81108902A TW 210339 B TW210339 B TW 210339B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
please read
ministry
group
specifications
Prior art date
Application number
TW081108902A
Other languages
English (en)
Inventor
Sommermeyer Henning
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Application granted granted Critical
Publication of TW210339B publication Critical patent/TW210339B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Λ 6 Π 6 210339 五、發,明説明（1 ) 本發明係有簡於氮雜雜琛甲基一晚類，其製備方法 及其在翳藥之用途，尤其是作為控制中循神經i统疾病 之藥剤。 B知2-苯並呋喃甲基衍生物具有對中椹神經糸统之 活性（比較德國專利說明書DE 2 166 276)。 此外，化合物1-[(3,4 -二氫- 2H-1-苯並眤喃-2 -基） 甲基〕脈啶之鹽酸鹽形式具有ct_腎上腺性一阻斷作用 ,掲示於 Eur. J. Med. Chem. 22 (6), 539-544。 本發明像有關通式（I)之氮雜雜環甲基一睨類， (請先閲讀背而之注意事項再填寫木页) 裝·
A
線- 經濟部屮央標準局CX工消f合作社印级 其中 A, B及D各自獨立表氫，鹵素，氰基，叠氮基，硝基 ，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氣基，三氣甲氣基 ，羥基或羧基，或 表毎一者具高連8個碩原子之直或支鏈烷基，烯基 ，醛基或烷氣羰基，或 表式- HR1 R2 , -NR3 - L-R4 或- 0R5 之基團， 其中 本紙張尺度边用中Η Η家標準（CHS)肀4規格（210x297公址） 210細- 五、發明説明（2 ) Λ 6 η 6 R1, R2及R3是相同或不同，且表氫，具高逹8個碩 原子之直或支鏈烷基，苯基或苄基， ， L 表-C0-或- S02 -基， R4表具高達8傭碩原子之直或支鋪之烷基或苄基， 或表具6〜10匍硪原子之芳基，其可任意被鹵素 ，羥基，硝基，氰基，三氟甲基或三氣甲氣基或 具高逹6餾硝原子之直或支鍵烷基或烷氧基取代 ,及 R5表毎一者具高逹8値碩原子之直或支鏈之烷基或 烯基，其可任意被具3 — 6個碩原子之琿烷基或 苯基取代， (請先閲讀背而之注意事項孙填寫木页) 裝. 或 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 A具前述之一之定義 及 B舆D —起與芳基形成一 5員或7員飽合，部分不飽合 或芳香碩琿或具高逹2個選自糸列S, N或Ο雜 原子之雜環，所述之環基在環上可具高逹二個羰 基，且任意被高逹二掴相同或不同之取代基取代 ，取代基為每一者具高達6掴硪原子之直或支鐽 烷基，烯基或烷氣基，羥基，具3 — &個磺原 子之環烷基，苯基，鹵素，氰基或硝基或被式 r- (CH^Jm 本紙張尺度边用中國國家榀準（CNS) f 4規格（210x297公龙） 210339 Λ 6 II 6 五、發明説明（3 ) 以類螺方式稠合， 其中 表數字1或2 ,及 E表式
或
之雜琛基， 其中 R6表氫，羥基，豳素或苯基， R7及R8各自獨立表具高達8個硪原子之直或支鍵烷基， 其必須被下式之基圃取代 (請先閲讀背而之注意卞項#填寫木S) 裝· 經濟部中央榣準局貝工消t合作社印製
線. 本紙尺度边用中國Η家榣準（CNS)TM規格（210x297公及） 210339 Λ 6 \) 6 五、發明説明（4 ) 圃 基 之 式 下 表 或
。&
Ν ΟΛ
MW (請先間讀背面之注意事項再填寫木R)
-烷 基或 氣基 甲烷 氬鏈 三支 ,或 基直 甲之 氟子 三原 -硝 基健 硝 6 ，逹 基高 氰具 ，者 素一 鹵每 , 或 氫基 及表羥 R9 本 依 類 鹽 許 容 m2 理 生 是 〇 的 類佳 鹽較 其 -及中 式構 型架 物之 構明 異發 , 以本 基地在 氣意 任 裝· 線- 經濟部屮央標準局ΚΧ工消费合作社印製 酸氫磺 機，苯 無酸 ， 與鹽酸 質與磺 物如苯 明 ，甲 發是 ， 本類酸 依|鹽磺 為的乙 可佳 ， 類其酸 鹽尤磺 許 I甲 容類 ， 理鹽酸 生之磷 之酸 ， 物磺酸 合或硫 化酸 ， 明羧酸 發 ，溴 酸 橄 檸 酸 0 石類 酒鹽 ,之 酸酸 乳 甲 , 苯 酸，或 丙酸 ,二 酸烯 乙丁 , 順 酸 ， 磺酸 二 二 萘烯 ,丁 酸反 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)平4規格（210x297公I) 210339 Λ 6 η 6 經濟部中央標準局β工消f合作社印¾ 五、發明説明（5 ) 雜雜一般表5〜7員，較佳的5〜6貝，飽合或不 飽合環，其可包含高逹2掴氣，硫及/或氮原字作為雜 原子，較佳的是包含一値氣，硫及/或高逹2匍氟原子 之5貝及6員琢，下列是較佳被述及者：噻吩基，呋哺 基，吡咯基，Bit唑基，哌喃基，吡啶基，哺啶基，吡畊 基，嗒阱基，嗛唑基，噁唑基，眯唑基，異噁唑基，毗 咯啶基，哌啶基，脈嗪基，四唑基，嗎福啉基或二氣陸 圍基。 在本發明構架中依本發明化合物可以各種立醱異構 物型式存在，依本發明化合物存在之立醱異構物型式是 彼此相開之對掌及鏡像（對掌異構物）或彼此無關之對 掌及鏡像（非對映異構物），本發明傺有關前述二者與 消旋型式及非對映異構物混合物，消旋型式可以如非對 映異構物相同之方法，以已知方法分離成單一立黼異携 組成物〔比較E. L. Eliel,硪化合物立體化學，McGraw H i 1 1， 1 962〕〇 通式（I)較佳的化合物是那些 其中 A, B及D各自獨立表氫，氟，_氛，溴，愾基，三氣甲 基，三氟甲氣基或羥基，或表每一者具高逹6個碩 原子之直或支鐽烷基，烯基，酷基或烷氣羰基，或 表式- NR1 R2 , -NR3 - L-R4 或- 0R5 之基團， -7 - (請先閲讀背而之注意事項洱填寫木页) 裝- 訂 線. 本紙張尺度边用中國a家楳準（CNS)甲4規格（210x297公址） 210339 五、發明説明（6 ) 其中 R1, R2及R3是相同或不同，且表氫或具高連6値磺 原子之直或支鍵烷基， L 表- C0-或- S〇2 _基， R4表具高逹6個硝原子之直或支鰱烷基或苄基，或 表苯基，其可任意被氟，氱，溴，三氟甲基或羥 基或毎一者具高達4掴碩原子之直或支鐽烷基或 烷氣基取代，及 R5表具高達6個硝原子之直或支鏈烷基或烯基，其 可任意被環丙基，環戊基，琛己基或苯基取代， 或 A具前述之一之定義 » 及 B及D —起形成下式之基園 (請先閲讀背而之注意事項孙艰寫木页) 裝· 訂 線 經濟部中央梂準局β工消f合作社印¾
及 E表下式之雜環基 -8 - 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)<iM規格（210x297公龙） 210339 Λ 6 Π 6 五、發明説明（7 )
其中 R6表氫，羥基，《,氛，溴或苯基， R7及R8各自獨立表具高連6匍硝原子之直或支鐽烷基， 其必須被下式之基團取代 (請先閱讀背而之注意事項再艰寫木页) 經濟部中央櫺準局CX工消费合作社印製
裝· 線- 本紙5良尺度边用中SS家砟準（CNS)<f 4規格（210x297公及） 210339 Λ 6 15 6 經濟部中央標準局β工消費合作社印$!. 五、發明説明（8 ) 及 R3表氫，氣，氯，溴，三《甲基，羥基或每一者具高逹 4値磺原子之直或支鏈烷基或烷氣基， 任意地以異構物型式及其鹽類。 尤其佳之通式（I)化合物是那些 其中 A, B及D各自獨立表氫，氣，氯，溴，氰基，三氟甲 基，三氣甲氣基或羥基，或 表毎一者具高逹4傾碩原子之直或支鏈烷基或烷氣 基，或 表式-N R1 R2或-0 R5之基園， 其中 R1及R2是相同或不同，且表氫或具高達4匍硝原子 之直或支鏈之烷基，及 R5表具高達4個碩原子之直或支鐽之烷基或烯基 ，其可任意被琛烷基或苯基取代， 或 A具前述之一之定義 及 一 B及D —起形成下式之基團
-10- 本紙尺度逍用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再培寫木S) 裝· 訂- 線- 210339 Λ 6 Η 6 五、發明説明6 ) 經濟部中央標準局<3：工消费合作社印製
...............·_\ .......^.....π: * i (請先閲讀背而之注意事'?:孙蜞寫木页) 本，紙張尺度边用中Η Η家撑iMCNS)甲4規格（210 X 297公及） 210339 Λ 6η 6 經濟部屮央標準局β工消费合作社印Μ 五、發明説明（10)此外，發現裂備依本發明通式（I)化合物之方法 ，其特徽在於 ’ [Α]通式（Π)之化合物 A(Π)其中 A, B及D具前述之定義 及Y表羥基或表一典型離去基，如甲苯磺醯基，氯或甲磺 醛基，較佳的是甲苯磺醯基，直接與通式（B)化合物在惰性溶劑中，齡及任意的輔 助_ (催化劑，起始劑）存在下反應， Η - E ( Κ ) 其中 Ε具前述之定義， ^ 或 [Β ]當R7表式-Τ - R 基時， 其中 -12 -
(請先閲讀背面之注意卞項再填寫木页) 裝. 訂_ 線. 本紙it尺度边用中國國家標準（CNS) Ψ4規格（210x297公龙） 210339 A 6 Π 6 五、發明説明（1 1) Τ表具高逹8籲磺原子之直或支鍵之烷基， 及 R10表前述R7下之一雜琛基， 通式（IV)化合物在惰性溶劑中與通式（V)化合 物進行Mitsunobu反應，且任意地/以習用方法進行邇 原，且
A
D
N
A 'T-0H (rv) (請先閲讀背而之注意事項再艰"木页) 裝- 其中 A, B,D,RS及T具前述之定義，
Η - R 10
(V T -5 - 線- 義 定 述 前 具 物 構 異 掌 對 一為 中若 其 式 通 是 式 通 與 物 合 化 經濟部中央櫺準局13:工消費合作社印!51 相例 \1/ , I 離 { 分 式法 通方 或之 , 醱 應旋 反|消 } 離 物分 構知 異已 箪述 對前 一 以 單物 為合 其化 ί 旋 物消 合之 化關 地生 樣衍 同其 -且成 I 化 離轉 分 D 而及 鹽 Β 由 ， 經 A 酸基 之代 式取 型將 物地 構意 異任 箪 ， 對法 一 方 單知 與已 C 如以物 本紙張尺度逍用中國國家標iMCNS) Ή規格（210x297公龙） 210339 五、發明説明α 2) Λ 6 η 6 依本發明之製法可以下列反應式實例例示： [A]
〇
(請先閲讀背面之注意事項Λ-项寫木R) [B]
OCH, (c6h5)3p 禺氮二羧 酸二乙酯 裝· 線. 經濟部中央榣準局β工消费合作社印1S- 適合於通式（m)之胺反應中之溶劑是習用的溶劑 ，其在反應條件下不會改變，這些較佳的包括醇類，如 甲醇，乙酵，丙醇或異丙醇，或醚類，如二乙醚，二氣 陸園，四氳呋喃，二醇二甲基醚裀丁基甲基隧，或酮類 ,如丙酮或丁酮，或醯胺類，如二甲基甲醯胺或六甲基 磷酸三醯胺，或二甲亞碾，乙膜，乙酸乙酯或鹵化烴， 如二氮甲烷，氯仿或四氯化碩，或吡啶，甲基吡啶或N- -1 4 - 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公及） 210339 A 6 B 6 五、發明説明.(1 3) 經濟部中央#準扃员工消费合作社印驭 甲基瞞啶 ,乙醇， 適當 驗金屬氫 酸鹽，如 ，甲醇鉀 基吡啶， 異丙基睡 鹹的 耳（基於 亦可作為 反應 〜+ 1 1 0 1C 反應 ,反應通 還原 醚類或鹵 存在下， 或鉑，或 反應 ,在此尤 ,也可 丙醇， 的齡是 氣化物 硝酸納 ,乙醇 吡啶或 胺鋰， 使用量 1莫耳 溶_使 一般在
使用所述溶剤之混合物，較佳的是甲酵 異丙醇或二甲基甲醯胺。 ’ 習用的無機或有機齡，這些較佳地包括 ，如氫氣化納或氫氣化鉀，或齡金屬碩 或硪酸鉀，或鹼金靥酵化物，如甲醇納 納或乙醇鉀，或有機胺，如三乙胺，甲 N -甲基眤啶，或醛胺類.如醯胺納或二 較佳的是磺酸納，硝酸鉀及毗啶。 是0 . 5其耳〜1 0契耳，較佳地0 . 3〜3莫 通式（I)化合物），在吡啶時，此_ 用。 溫度〇·〇〜1501C間進行，較佳地+ 201C 可在常壓，升壓或減下進行（例如0.5〜5巴） 常是在常壓下進行。 一般可以氫在水或惰性有機溶劑中（如醇類， 化烴類，或其混合液.）進行，若適當於催化劑 使用的催化劑如雷耐錁，耙，把/動物活性碩 使用氫化物或硼烷/惰溶剤。 較佳地使用氫化物，如氫化硼或氫化鋁複合物 其佳地是使用氫硼化納，氫鋁化捱或氰硼氫化 -15 - 表紙張尺度边用中國國家梂準（CNS) 規格（210x297公及） (請先閲讀背面之注意事項再成，·寫本抒) 裝. 訂 線_ 210339 經濟部屮央梂準局CX工消费合作社印製 Λ 6 η 6 五、發明説明d 4) 在此適當的溶_是所有在反應條件下不會改變的惟 性有機溶劑，這些較佳地包括醇類，如甲醇，乙酵，丙 醇，或異丙酵，或醚類，如二乙醚，二氣陸園，四氫呋 喃，二醇二甲基醚或二乙撑二醇二甲基醚，或醯按類， 如六甲基磷酸三酵胺或二甲基甲醯胺，或醏酸，也可使 用所述溶劑之混合物。 反應中所使用的催化剤是於一般質子酸中之氰硼氫 化鈉，這些較佳的質子酸包括無機酸，如鹽酸或硫酸， 或具1一 6傾硝原子之有機羧酸，可任意地被氟，氰及 /或溴取代，如乙酸，三氟乙酸，三氰乙酸或丙酸，或 含匕一C4 —烷基或芳基之磺酸，如甲磺酸，乙磺酸，苯 磺酸或甲苯磺酸。
Mitsunobu反應一般在前述非質子溶劑中之一者， 較佳的是四氫呋喃，於磷化物（較佳的是三苯基磷）及 偶氮二羧酸酯衍生物（較佳的偶氮二羧酸二乙酯）存在 下，在溫度Ot：〜+ 50T (較佳的是室溫）及常S下進行 〔關於此點 tb 較 〇· Mitsunobu, Synthesis 1981, 1〕 Ο 通式（I)化合物本身為已-知或可以習用方法製備 (比較德國專利說明軎3 620 408Α, US4 957 92 8, F a r m a c 〇 , E d . S c i . 4 2 ( 1 1 ) , 8 0 5 - 8 1 3〕，製備時可使 用單一對掌異構物及其衍生物型式之相關晚-2-羧酸， -1 6 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS) Ψ4規格（210x297公及） (請先閱讀背而之注意事項再填筠木瓦) 裝· 線- 210339 Λ 6 Π 6 五、發明説明（15) 以得到單一對掌異構物型式之化合物〔關於此黏比較 J . Label led Cobp. P h a r m . 24 . 909, 1 987 ] 〇 通式（M)之胺類傜為已知，可以習知方法製備或 由商品中獲得〔比較 MSD Book 2, 2846 D; Beilstein 21 (2) 8]〇 通式（IV)之大部份化合物是新潁的，且可在惰性 溶劑中邇原相關之通式（VI)化合物而製備。
CON ^ (VI) 'C02Ru (請先閱讀背而之注意事項再蜞寫木页) 經濟部屮央標準局A工消费合作社印驭 其中 A , B 使 來還原 反 合物， 氫鋁化 呋喃。 反 進行， 還 .D及ft6具前述之定義及1?11表（：1-(：4-烷基。 用酸酐/惰性溶劑或硼烷，二硼烷或其後合化物 酸醛胺及酵亞胺是有效的。 應的進行較佳地是使用氫化物，如氫硼或氫鋁複 及硼烷，關於此點，尤其佳的是使用氫硼化納， 鋰，二- (2 -甲氣乙氣基）氫鋁化納或硼烷一四氫 應可在常壓，升壓或減下進行（例如0 . 5〜5巴） 一般反應是在常壓下進行。 原一般在溫度- 50C 至高逹待殊溶劑之沸點是有 17 - 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 210339 Λ 6 η 6 五、發明説明（16)
V 穎 新 為 或 的 知 已 是 下 況 情 些 某 在 物 合 -2化 是} 的VI 佳 { 較式 , 通 的 效 啶之 眤述 輿前 物 ， 生 } 衍啶 酸吡 羧是 -的 佳 睨較 之 ί 化中 活劑 經溶 關性 相惰 由在 可 ， 如酯 例酸 且羧 - 4 的| 2 依別，待 物具 。 合體 備化受 製性胺 而活色 應為一 反作基 下可羥 在上5-存藥之 } » 型 啶在 1 吡物ΗΤ 是合5-的化腦 佳之大 較明對 ί 發質 基本物 _ 依明 之 發 1 本 力 和 親 高 具 亦 體 受 胺 巴 多 型 (請先閲讀背面之注意帘項再褀寫木页) 有 示 顯 统 糸 經 神 樞 中 對 質 物 明 發 2 D 本 對依 們 -它地 , 訝 力驚 和人 親令 之 高 於 在0 待 其 。病 理疾 處制 療控 治 對 之物 物合 動化 及之 人示 於掲 用所 可明 , 發 用本 作在 的 利. 常 異 统 条 胺 巴 多 及 桉 檄 經 神 5 胺 巴 多 或 \ 及 \ly 型 ί 體 胺受 色之 基力 羥和 5-親 對高 在有 是 } 其型 尤2 楣經 中神 療樞 治中 於與 用 ， 合態 適狀 們鬱 它抑 此及 因抑 ，壓 物 ， 合 * 化焦 的如 效 ， 有病 是疾 ，统 時条 與經 參神 -亦 物們 食它 入 ， 攝常 節失 調理 及病 , 之 常物 異藥 眠謅 睡成 及與 常精 失酒 能 ， 功煙 性香 之 ， 醐茶 相 ， 統啡 条咖 經濟部屮央梂準局EX工消#合作社印製 學 _病具 菩神們 改精它 以制 ， ，控較 損合比 缺適劑 知也神 認們安 除它知 消 .己 於症與 用茲 ， 合黙 } 適海症 習 有 療燥用 治，作 及症副 現裂在 表分潛 «神的 記精低 與如較 统 管 血0 心 節 罔 合 適 也 物 合 化 性 活 些 這 者 再 本紙張尺度边用中國國家榀準（CNS)甲4規格（210x297公址） Λ 6 Π 6 210339 五、發明説明（17) (請先閲讀背而之注意事項再埙寫木奸) 它們亦介入腦循琛的調節，因此是控制《頭痛有效的藥 劑。 ，， 它們亦適合預防及控制腦梗塞的影»(腦中風）， 如中風及大腦缺血，再者，化合物可用於治療急性顱腦 外傷，依本發明化合物也可用於控制疼痛狀況。 〔對卩^^受體之親和力〕 依本發明化合物對5 -羥基色胺亞型1受體之高親和 力，以實例示於表1,所示之數值是使用牛海馬組織細 胞膜配製品以受醱一結合實驗潮得之數據，此結果是使 用3Η -神經激胺作為放射樣幟之配位子。 砉 「Α Ί 實例化合物 KiUaol/1) 2 3 4 2 經濟部中央榣準局CX工消费合作社印奴 〔對5-HTi受髏之親和力〕 C V . U . Dompert 等人，Naunyn-SchBiedeberg's Arch. Pharmacol. ( 1 985 ) , 328. 467 -47 0 ] 〇 在此實驗是測定在牛海馬組嫌細胞膜中，^-ipsapifon 結合至511'1受體之量，結果發現依本發明化合物與放 -1 9 -本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)Ή規格（210x297公龙） 210339 Λ 6 Η 6 經濟部屮央梂準扃β工消t合作社印¾ 五、發明説明（18) . 射配位子競争結合，並抑制其結合。 H__[.. B.. 1_ 實例化合物 KUnmftl/l) 5 1.5 6 1.4 〔多巴胺D 2受體實驗〕 此實驗是依下列參考文獻進行：Inafuku J. (1987), Brain Research 402； 331-338〇 在此實驗是測定選擇性〇2受體拮抗劑3Η-Sulpiride 结合至大白鼠紋狀醴細胞膜之量，可結合至多巴胺D2 受體之化合物，可以濃度一依賴方式抑制^-Sulpiride 之結合，IC50值是由置換曲線測定出，且抑制常數Ki可 由這些值中計算出。 衷 「Π Ί «例化合物 Κ ί ( n b ο 1 /丨） 2 1.8 3 0 . 4 6 2.3 -20 - (請先閲讀背而之注意帘項再堝寫木抒) 裝- .•3Τ 線. 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS) T4規格（210x297公龙） Λ 6 Β6 210339 五、發明説明.(1 9 ) (請先閲讀背而之注意事項再褀窩木页) 本發明亦包括蕖學製劑，其除了惟性，無毒之蕖劑 適合輔助爾及賦形雨外，包含一或多個通式（I)之化 合物，或包含一或多個式（I)之活性化合物，及這些 製劑之製造方法。 在這些製劑中，式（I)之活性化合物必須存在濃 度 0.1〜99.5% 重量，較佳地是總混合物重量之0.5〜 95% 〇 除了式（I)之活性化合物外，藥學製劑也可包含 其他蕖劑活性化合物。 前述藥學製劑可以已知方法中習用方式裂備，例如 使用輔助爾或輔助劑類或賦形劑。 一般，已證明投予缠量約0.01〜約lOOng/kg,較佳 的是總量約1〜50ig/kg醴重/24小時，任意地以多鲴單 一劑量型式之式（I)活性化合物或多傾活性化合物是 有利的，以期達到所欲之效果。 經濟部屮央標準局β工消费合作社印fr,4 然而，若適當，特定的依受澜者之體質與黼重，個 醱對藥物的行為，疾病的本質及駸重性，製劑輿施用的 型式及投蕖的時間與間隔而褊雔_前述劑量，可能是有利 的。 除非另有說明.在毎一者所述之Rf值是在矽醪（ aluminium foil, silica gel 60 F 254, E. Merck)以 -21 - 本紙張尺度边用中Η國家榣準（CNS)甲4規格（210X297公及） 210339 Λ 6 η 6 五、發明説明（2 〇) 薄靥層析法測定，物質黏的彩像化是在UV光下及/或噴 灌1%強度過錳酸押溶液來觀察。 ’ 閃光層析是在矽謬6 0 , 0 . 0 4 0 - 0 . 0 6 4 m b , E . M e r c k 上進行（見Still等人，J. Org. Chen. 43, 2923, 1 9 7 8 ： for simpler separation p l~o b 1 e m s see
Aldrichimica Acta L&_. 2 5 , 1 9 8 5 ), 使用溶劑梯度沖 提是表：開始用純的，非極性溶爾混合組成份，而後加 入棰性冲提組成份至漸增比例，直到沖提出所欲之産物 (T L C控制）。 對所有的産物，溶劑最後在約O.lenHg下蒸除，鹽 顧在此壓力下，於氫氣化鉀及/或五氣化磷之上貯存過 夜。 (請先閱讀背而之注意事項#艰穷木玎) 經濟部屮央標準局EC工消费合作社印奴 本紙?尺度逍用中國Η家梂準（CNS)甲4規格（210 X 297公址） 210339 A G H 6 五、發明説明（2 1) ¢6始彳h会物 奮俐T 8 -甲氣基-晚-2 -羧酸（4 -乙氣羰基）-晡啶
C02C2H5 將9.0克（40 BB0l) 8 -甲氣基-晚-2-羧酸氱化物分 次加人含6.3克眤啶-4-羧酸乙酯（40 Bmol)及0.1克4 -二甲 基胺基吡啶之20 b1無水吡啶中，在室溫中40小時後， 將混合液倒入冰中，30分鐘後固體沈澱出來，以水沖洗 並在乾燥器中乾燥。 産率：6 . 2克（45% ) 此物質無需進一步純化，可》鑛下一步使用。 窗例I 8-羥基甲基-8-甲氣基-晚 (請先閱讀背而之注意事項再堺寫木页) 經濟部屮央標準局β工消"合作社印级
CHr〇H 將5.90克（0.25莫耳）8-甲氣基-晚-2-羧酸乙酯/ -23 - 本紙張尺度边用中Η國家標準（CNS) Τ4規格（210x297公釐） Λ 6 Η 6 2i〇33® 五、發明説明（2 2) 525·1無水四氫呋喃在20Ό,播拌下，於1小時内逐滴 加入含9.5克（0.25莫耳）氫鋁化鋰之525»1無水二乙醱 懸浮液中，攪拌過夜後；在冷卻下，依序逐滴加入9.5·1 水，9.5ml 15% 強度氫氣化銷溶液及28.4ml水，倒出 有機相並蒸乾，殘留物由二氯甲烷/石油醚中再結晶二 産率：38.0 克（87%) 熔點：57 -58 t：
奮例B (2R) -2-羥基甲基-睨 (請先閲讀背而之注意事項再项寫木页) 裝.
-ΐτ- 線‘ 經濟部中央櫺準扃CX工消费合作社印31 164ml 1M硼烷/四氳呋喃溶液，在1小時内，氬氣 下，内部溫度0 1C時，加至含2 2 . 1克（0 . 1 2 4莫耳）（2 R ) -睨-2 -羧酸之210·1無水四氫呋喃溶液中，除去冷卻後 ,再摄拌4小時，在此時内部溫度上升至34C.而後在 冰冷卻下，逐滴加入46ml, 1/1 Ιέ四氫呋喃/水混合液 ，加入40.7克無水硝酸鉀後，刺烈懂拌，倒出四氫呋喃 溶液，並在水幫浦真空下潺縮，短徑蒸蹓後可得到18.8 克無色2 R -羥甲基一晚.具沸點7 7 - 7 8它/ 0 . 1 5毫巴。 -24 - 本紙張尺度边用中國國家標準（CNSMM規格（210x297公及） Λ G Η 6 (請先閲讀背而之注意事項再填寫木页) 210339 五、發明説明（23) e e > 9 9¾
奮例IV (2S) -2-羥甲基-晚
標題化合物是由（2S)-2 -睨-2-羧酸，以類似實例Π 之方法製備。 e e > 9 9 96 沸點：79-811/0.15 毫巴。 窗例V (2R) -2-甲苯磺醯氧甲基-咬
*R 裝. 訂_ 線-
經濟部中央標準局貝工消費合作社印M 將15.63克（ 0.082莫耳）4-甲苯磺醯氛在携拌及冰 冷卻下，一部分一部份加至12. 8lg (0.078其耳）（2R)-2 -羥甲基皎（寅例H ) / 50m丨無水吡啶，靜置遽夜後， 倒入冰水中，並以二乙醚萃取，醱相以5%強度之冰冷 鹽酸沖洗二次，而後以飽和氯化納溶液冲洗，在無水硫 本紙張尺度逍用中國國家櫺準（CNS) f 4規格（210x297公及） Λ 6 Μ 6 210339 五、發明説明（24) 酸銷上乾燥後，在水幫浦真空下蒸乾，可得到22.4克單 一化合物型式之2R-2 -羥甲基晚4 -甲苯磺酸酯。’
Rf =0.6(甲苯/乙酸乙酯 3:1)油 熔點：62-65t：(石油醚/二氰甲烷） [a ] D = 5 1 . 1 ° (c = l,氱仿）。
奮例VI (2S) -2-甲苯磺醯氣甲基-晚 (請先閲讀背而之注意事項再堝寫木页)
裝. 訂 標題化合物是由實例I,依類似實例IV之方法而製 備。
Rf =0.6(甲苯/乙酸乙酯 3:1)油 奮例VB 8 -甲氣基-2 -甲苯磺醯氣甲基-晚 線- 經濟部中央檁準局β工消费合作社印¾
och3 熔點：115-117Ό (由二氱甲烷） -26 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS) 規格（210X297公及） 2103^9 五、發明説明<25) 奮例通 2-肽匿亞胺甲基-8-甲氣基-睨
Λ C Β6 是將由實例I化合物與肽醯亞胺在等莫耳量之三苯 基磷舆偶氮二羧酸二乙酯/四氫呋喃存在下反應，可得 到糖漿形式，産率80%之所期望的産物，其可直接進一 步反應。 Rf =0.46(甲苯/乙酸乙酯 3:1) 奮例IX 2-[(4-羥甲基）-晡啶-卜基]甲基-8-甲氣基晚鹽酸鹽
(請先閲讀背而之注意事項再填寫木页) 裝- 訂 線_ 經濟部中央標準局β工消f合作社印製 將 31ml 3.4M二- (2 -甲氣基-乙氣基）-二氫鋁化納 /甲苯溶液加至5.2克（1.5mm〇l)由實例I而得之化合 物/ 31ml甲苯，混合液在氬氣下，5〇·〇,攪拌18小時， 以甲苯稀釋後，反應混合液以l〇ml 1: 1四氫呋喃/水 混合液水解，過濾，濾液經閃光層析，可得到游離基型 -27 - 本紙張尺度边用中Η國家榀準（CNS) Ή規格（210x297公釐） Λ 6 Β 6 2l〇3^9 五、發明説明.(2 6) 式之産物（2.8克（64%)糖漿型式）。 以醚性鹽酸處理，再由乙臑中再結晶可得到鹽酸鹽 Ο 熔點：107-112Ό (由乙臃中再結晶後） IR(KBr) ： 3510, 3301 (b), 2945, 2548(b), 1630(w), 1 583 (w) , 1481 表1所列之化合物是依類似實例I及IX之方法製備 表1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫木；C:) 實例编號
ο，、χ Υ
Υ 製備於去 類似實例 -C0 C〇2 C2 Hs 64-66 (由石油醚/乙醚）
I 裝· 訂 經濟部中央楳準局β工消费合作社印¾
XI -ch2 -ch2 oh 28
IX 本紙尺度逍用中國國家榣準（CNS) Ή規格（210 X 29_/公及） 210339 Λ 6η 6 五、發明説明（2 7) 斟備奮掄例 2-(1Η-2,3 -二氫-2 -吲Β朵-2-基）甲基-8-甲氣基晚鹽酸鹽
HC! OCH, (請先閲讀背而之注意事項孙媾寫木页) 經濟部中央標準局β工消费合作社印¾. 將7.3克（23mm〇l)由實例VI而得之化合物/ 50β1 四氫呋_逐滴加至2.5克（68βπο1)氫鋁化鋰/ 80β1二 乙醚，混合液迴流5小時，而後在室溫靜置15小時，依 次逐滴加入1 0 β 1水/ 3 0 β 1四氫呋喃，5 β 1 4 5 %氫氣化納 溶液，經矽藻土過濾後，以甲苯/乙酸乙酯1/1冲洗 固體，所得之濾液在旋轉蒸發瓶中濃缩，閃光層析（矽 膠，甲苯/乙酸乙酯100:0〜 75:25)可得到6.2克 (93%)游離ϋ基型式之期望産物（糖漿）。 將此驗基以醚化鹽酸處理可得到鹽酸鹽。 焰點：2 5 6 - 2 5 8 υ (由2 -丙醇中再結晶後） Rf =0.35(矽膠，甲苯/乙酸乙酯 1:1) MS (EI) ： 295, 132 (100%), 105, 36 2-[4-(異吲P朵-1,3-二酮-2-基）甲基-脈啶-1-基）甲基 -8-甲氣基晚草酸鹽水合物 -29 - 本紙張尺度边用中國國家ii準（CNS) TM規格（210 X 297公歧） 裝. 訂' 線. 21033® Λ 6 Β 6 五、發明説明乜8)
OCH,
(COOH)2 x H20 (請先閲讀背面之注意节項再堺寫木页) 經濟部屮央標準局S：工消费合作社印$1 將4.1克（14β·〇1)由實例IX所得之化合物，4.1克 (15πβο1)三苯基磷及2.3克（15mB〇l)酞醻亞胺溶於6b1 無水四氫呋喃，在室溫下，將2.7克偶氮二羧酸二乙酯 /10b1四氫呋喃逐滴加入此溶液，在室溫10天後，將反 應混合液濃縮，殘留物以環己烷分解，濾除不溶物，濾 液在旋轉蒸發器中濃縮，經層析（矽膠，甲苯/乙酸乙 酯100:0〜 50:50)及再層析（矽膠，二氱甲烷/ 2- 丙醇50: 1〜 10: 1)可得到油狀之期望産物（1.15克） ，邇酸鹽可由以醚性鹽酸處理此油狀物而沈澱出，為進 一步純化，使用硝酸氫納溶液可使《基由鹽酸鹽釋出， 草酸鹽，可由加入草酸二水合物/醇性溶液而獲得，其 由乙膜中再結晶，冷卻至-361〇_後，由2 -丙醇中進一步 再結晶，可得到分析级純質之標題化合物。 熔點：> 70它（分解） Rf =0.3(矽謬，二氰甲烷/ 2-丙酵 20:1) -30 - 裝. 線. 本紙ifc尺度边用中Η國家標iMCNS) f 4規格（210 X 297公及） Λ 6η 6 五、發明説明（29) 1-(晚-2-基-甲基）-4-(2 -氣代-1-苯並眯唑基晡啶
含8 · 8克（2 7 · 7 b m ο 1 )(晚-2 R , S -基-甲基）4 -甲苯磺 酸酯，2.1克（2〇Bmol)無水碩酸納及6.5克（30m*ol) 4-(2 -氣代-1-苯並味唑啉基）-®^啶之70ml無水二甲基甲 8Ϊ胺混合物，在110¾攪拌6小時，而後倒入冰中（250 克），以乙酸乙酯萃取後，以水沖洗有機萃取液，在無 水硫酸納上乾燥，並在水《浦真空下蒸乾有機相，可得 到9.8克本質上為單一化合物之結晶粗産物，産物由二 氮甲烷/石油醚再結晶二次，以供分析。 熔點：107-109 ( cap.) 備 裂 法 方 之 3 例 施 實 似 類 以 可 例 施 寘 之 2 及 1X 表 於 列 (請先閲讀背而之注意节項再埙寫木一 裝. 線- 經濟部中央橾準局EX工消费合作社印製 本紙张尺度边用中國國家標準（CNS) ^規格（210x297公龙） 2i〇339 Λ G I? 6 五、發明説明（3〇) 表 實施例 A B 编號
ch2-e E o 4 -〇CH3
—N
r-
NH
Η Η
一N
NH
6 -OCH3
熔點t 196-197 (游離鹼基） 138-140 (游離鹺基） 167-169 (游離齡基） (請先閲讀背而之注意事項再蜞，ΚΓ木R) 裝. 訂 線· 經濟部中央標準局员工消费合作社印驭 -32 1紙張尺度边用中Η國家標準（0^)肀4規格（210x297公徒） 21033® A G n 6 五、發明説明β1) 弄2 : 實施例编號
Z 熔鲇V (請先閲讀背而之注意事項再褀寫木s)
'WN
ο Λ Ν ΝΗ
167-168 (游離齡基） a„=-51.2(c=0.6, THF) 167-168 裝· 訂 線. CM,
N NH
aD= + 53.9(c=0.6, THF) 經濟部屮央櫺準局κχ工消费合作社印Μ 3 3 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS) 規格（210x297公及）

Claims (1)

  1. 210¾¾^ 修正 , A 7 補充♦年“1曰 二 …-- D1 1·~種通式< I)之氦轅雜瓖甲基-晚類
    Ο CHrE 専利申鯖察第81108902號 ROC Patent appln. No.81108902 修正之申請専利範_中文本-附件（一） Aaended Clains in Chinese - Enc1.(1) (民國82年6月< 曰送呈> (Subaitted on June>^, 1993) (I) 其中 A · B及D各自獨立表氫•或具有至多4.鑣磺原子之直鰱或 支鐽烷氣基* E表下式之轅琢基 (請先閱讀背面之注意事項再滇蒋本莨) ^濟部屮央標準局W工消货合作社印製
    -34 - 93~9bayer#636~F 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 六、 申請專 刘範固 9 33 ο21 7 7 7 7 A B c D 六、申請專利範圊 其中 He表氲· 117及1^各自獼立表具离建8. _磺顧子之直或支繾之烷基*其 必須被下式之基取代 〇
    Re表氫· 任意地以異構物型式及其類。 2.—種》備如申鯖専利鼸爾第1項之*雜雜《甲基-晡類 之方法，其特微在於 [A]«式（I)之化合物 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁 •訂. 人
    經濟部屮央標平局Η工消贽合作社.M'si .線 其中 -35 - 本紙張尺度適用中aa家標準（CN’s)甲4規格(2丨0X297公釐） A7 B7 _— D?7_ 六、申請專利範81 A·B及D具菊述申鯖専利範第1項之定義 及 Y表羥基或表一典型鼸去基·如甲苯磺醢基，«或甲磺醯基 •較佳的是甲笨磺醢基· 直接典遍式（>化合物在惰性溶雨中及任意的輔肋_( 儷化_ •起始_>存在下反應· Η - E (麗） 其中 Ε具如申請専利範鼷第1項中之定義· 或 〔Β]當R7表式-T-RU基時 其中 Τ表具离達4籲績黡子之直或支鍵之烷基· 及 表前述R7下之一雜琢基* 通式UV)化合物在懊性溶麵中典通式（V)化合物進行 Mitsunobu反臁•且任意地* Μ習用方法進行邏原· A
    經濟部屮央櫺準局Η工消费合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 A，B，D，1^具鮪述之定義， 36 本紙張尺度適用中國Η家桴準（CNS)甲4規格(210x297公釐） 六、中請專利範ffl Η - R10 (V) 其中Ritl具前述定義* 若為對掌異構物》是通式（I)化合物與通式（I)化合 物（其為單一對掌異構物〉反鼸•或*式（I)相W之消》 化合物Μ前逑已知分離消纔鼸之方法分離*例如與單一 對掌異構物型式之酸經由《而分麯 > 且同樣地Μ已知方 法•任意地將取代基A * Β及D轉化成其衍生物。 3.—種用於控神經激胺条统失常為特徽之疾病或Μ多巴胺 条統失常為特徽之疾病的醫_组合物•其係包含至少一種如 申請專利範圏第1項之氱轅雜環甲基-晚類。 (請先閱讀背面之注意事項再滇"本页) 經濟部屮央標"-^只工消费合作社印製 本紙張尺度逋用中國Β家梂準（CNS)甲4規格（210x297公釐）
TW081108902A 1991-12-09 1992-11-07 TW210339B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4140540A DE4140540A1 (de) 1991-12-09 1991-12-09 Neue azaheterocyclylmethyl-chromane

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW210339B true TW210339B (zh) 1993-08-01

Family

ID=6446618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW081108902A TW210339B (zh) 1991-12-09 1992-11-07

Country Status (22)

Country Link
US (5) US5371094A (zh)
EP (1) EP0546388B1 (zh)
JP (1) JP3220266B2 (zh)
AT (1) ATE136030T1 (zh)
AU (1) AU650182B2 (zh)
CA (1) CA2084542A1 (zh)
CZ (1) CZ283680B6 (zh)
DE (2) DE4140540A1 (zh)
DK (1) DK0546388T3 (zh)
ES (1) ES2086623T3 (zh)
FI (1) FI925549A (zh)
GR (1) GR3019450T3 (zh)
HU (1) HUT65427A (zh)
IL (1) IL104006A (zh)
MX (1) MX9206817A (zh)
NO (1) NO303174B1 (zh)
NZ (1) NZ245381A (zh)
PH (1) PH31072A (zh)
RU (1) RU2089549C1 (zh)
SK (1) SK361392A3 (zh)
TW (1) TW210339B (zh)
ZA (1) ZA929498B (zh)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4140542A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Piperdylmethyl substituierte chormanderivate
DE4319038A1 (de) * 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5478934A (en) * 1994-11-23 1995-12-26 Yuan; Jun Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5658796A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Seprachem, Inc. Optical resolution of alkyl chroman-2-carboxylates
US5684039A (en) * 1995-07-25 1997-11-04 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5670667A (en) * 1995-07-25 1997-09-23 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5663194A (en) * 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
AR004523A1 (es) 1995-11-06 1998-12-16 American Home Prod 2-(AMINOMETIL)-3,4,7,9-TETRAHIDRO-2H-PIRANO-[2,3e] INDOL-8-ONAS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LAS COMPRENDEN
US5869490A (en) * 1996-10-15 1999-02-09 American Home Products Corporation Azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino (2,3-e) indol-8-one
WO1998016530A1 (en) * 1996-10-15 1998-04-23 American Home Products Corporation AZAHETEROCYCLYMETHYL DERIVATIVES OF 2,3,8,9-TETRAHYDRO-7H-1,4-DIOXINO[2,3-e]INDOL-8-ONE
US5750556A (en) * 1996-10-30 1998-05-12 American Home Products Corporation 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano- 2,3-E!indol-8-ones and derivatives
US6331543B1 (en) * 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
SE9702716D0 (sv) * 1997-07-15 1997-07-15 Ross Nicholas Waters Substituted phenylazacycloalkanes in the treatment of cognitive disorders
US6004982A (en) * 1997-09-15 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel, Inc. 4-piperidinyl) H-2-benzopyran derivatives useful as antipsychotic agents
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
US6169185B1 (en) 1999-02-25 2001-01-02 Day-Glo Color Corp. Ink jet printing inks
BR0011237A (pt) * 1999-06-02 2002-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de benzodioxano, benzofurano ou benzopirano substituìdos com aminoalquila
JP2003501428A (ja) 1999-06-02 2003-01-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピロリジニル、ピペリジニルもしくはホモピペリジニル置換（ベンゾジオキサン、ベンゾフランもしくはベンゾピラン）誘導体
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) * 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6458802B1 (en) 2001-03-14 2002-10-01 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino [2,3-f]quinoline
US7041683B2 (en) * 2001-04-24 2006-05-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan
US6559169B2 (en) 2001-04-24 2003-05-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US6803368B2 (en) 2001-04-25 2004-10-12 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]naphthalene
US7008944B2 (en) * 2001-04-26 2006-03-07 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]quinoxaline
US6861434B2 (en) 2001-04-26 2005-03-01 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 1,3,7,8-tetrahydro-6,9-dioxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalen-2-one
US6800642B2 (en) 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-2,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene
US6927226B2 (en) * 2001-04-26 2005-08-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta[a]naphthalene
US6627639B2 (en) 2001-04-26 2003-09-30 Wyeth Uses for indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino-[2,3-e]indole
DE60206048T2 (de) 2001-04-26 2006-07-13 Wyeth Antidepressive (sssri) azaheterocyclylmethylderivate von 7,8-dihydro-3h-6,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta [a] naphthalin
US6821981B2 (en) 2001-04-26 2004-11-23 Wyeth Azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]-quinoline as 5-HT1A antagonists
US6656947B2 (en) 2001-04-26 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline
EP1381614B1 (en) 2001-04-26 2006-08-02 Wyeth ANTIDEPRESSANT AZAHETEROCYCLYLMETHYL DERIVATIVES OF 2,3-DIHYDRO-1,4-DIOXINO¬2,3-f|QUINOXALINE
US6861427B2 (en) * 2001-04-26 2005-03-01 Wyeth Azabicyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoline as 5-HT1A antagonists
US6706736B2 (en) 2001-04-26 2004-03-16 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of oxaheterocycle-fused-[1,4]-benzodioxans
ES2229138T3 (es) 2001-04-26 2005-04-16 Wyeth Derivados antidepresivos azaheterociclilmetilicos de (1,4)- benzodiaxanos condensados con oxaheterociclos.
WO2002088145A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Wyeth AZABICYCLYLMETHYL DERIVATIVES OF 7,8-DIHYDRO-1,6,9-TRIOXA-3-AZACYCLOPENTA[a]NAPHTHALENE AS 5-HT1A ANTAGONISTS
US6593350B2 (en) 2001-04-26 2003-07-15 Wyeth Antidepressant indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indole
US6800648B2 (en) 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-1,6,9-trioxa-3-AZA-cyclopenta[a]naphthalen-2-one
US6800641B2 (en) 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-2,3-diaza-cyclopenta[a]naphthalene
US6555560B2 (en) 2001-04-30 2003-04-29 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
US6906206B2 (en) * 2001-04-30 2005-06-14 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
WO2002088140A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene
US6617334B2 (en) 2001-04-30 2003-09-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene
US6815448B2 (en) 2001-05-07 2004-11-09 Wyeth Azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene as 5-HT1A antagonists
BR0209901A (pt) * 2001-05-17 2004-07-13 Wyeth Corp Processos para a sìntese de derivados de 2,3-dihidro-1,4-dioxino-[2,3-f] quinolina
US6541501B2 (en) 2001-07-20 2003-04-01 Wyeth 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
US6541502B1 (en) 2001-07-20 2003-04-01 Wyeth 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
WO2003010169A1 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7, 8-dihydro-6h-5-oxa-1-aza-phenanthrene
WO2003031439A1 (en) * 2001-10-05 2003-04-17 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1h-indole
US6700001B2 (en) 2001-10-05 2004-03-02 Wyeth Process for stereoselective synthesis of 2-hydroxymethyl chromans
US6716998B2 (en) 2001-10-05 2004-04-06 Wyeth Process for synthesis of 2-yl chroman derivatives
US20050014818A1 (en) * 2001-11-09 2005-01-20 Masaru Mitsuda Process for producing optically active chroman derivative and intermediate
US7115644B2 (en) * 2002-09-13 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds
KR100602191B1 (ko) * 2004-03-10 2006-07-19 한국화학연구원 5-라이폭시게네이즈 저해활성을 가지는2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노벤조피란 유도체
KR100704009B1 (ko) * 2005-08-30 2007-04-04 한국화학연구원 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체
EP1991531A1 (en) * 2006-02-28 2008-11-19 Amgen Inc. Cinnoline and quinoxaline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
TW200811182A (en) * 2006-05-25 2008-03-01 Wyeth Corp Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto
RU2652119C1 (ru) * 2016-12-14 2018-04-25 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" Способ получения производных хроман-2-аминов

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3826835A (en) * 1971-01-08 1974-07-30 Ciba Geigy Corp 8-benzofurylmethyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)decanes as neuroleptics
US4153612A (en) * 1977-10-31 1979-05-08 The Upjohn Company 2-Benzoxepins
US4179510A (en) * 1977-10-31 1979-12-18 The Upjohn Company Methods of treating psychosis
US4711960A (en) * 1977-10-31 1987-12-08 The Upjohn Company Isochromans
US4556656A (en) * 1978-10-23 1985-12-03 The Upjohn Company 2-Benzoxepins
DE3124366A1 (de) * 1981-06-20 1982-12-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
US4826848A (en) * 1985-04-15 1989-05-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
GB8515389D0 (en) * 1985-06-18 1985-07-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
US4957928A (en) * 1986-06-26 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5300523A (en) * 1988-07-28 1994-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues
DE4140542A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Piperdylmethyl substituierte chormanderivate

Also Published As

Publication number Publication date
CZ361392A3 (en) 1993-10-13
US5696137A (en) 1997-12-09
EP0546388A1 (de) 1993-06-16
ATE136030T1 (de) 1996-04-15
NO924546L (no) 1993-06-10
DE59205846D1 (de) 1996-05-02
MX9206817A (es) 1994-06-30
US5545643A (en) 1996-08-13
US5371094A (en) 1994-12-06
NZ245381A (en) 1995-03-28
IL104006A0 (en) 1993-05-13
PH31072A (en) 1998-02-05
ZA929498B (en) 1993-06-10
JP3220266B2 (ja) 2001-10-22
NO924546D0 (no) 1992-11-25
HUT65427A (en) 1994-06-28
SK278553B6 (en) 1997-09-10
CA2084542A1 (en) 1993-06-10
SK361392A3 (en) 1997-09-10
RU2089549C1 (ru) 1997-09-10
AU2993892A (en) 1993-06-10
NO303174B1 (no) 1998-06-08
FI925549A (fi) 1993-06-10
US5693653A (en) 1997-12-02
JPH05279357A (ja) 1993-10-26
US5696136A (en) 1997-12-09
FI925549A0 (fi) 1992-12-07
IL104006A (en) 1997-02-18
HU9203894D0 (en) 1993-03-29
ES2086623T3 (es) 1996-07-01
DE4140540A1 (de) 1993-06-17
DK0546388T3 (da) 1996-07-29
AU650182B2 (en) 1994-06-09
GR3019450T3 (en) 1996-06-30
EP0546388B1 (de) 1996-03-27
CZ283680B6 (cs) 1998-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW210339B (zh)
CN105518005B (zh) 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
TWI283665B (en) Novel urea compound, pharmaceutical composition containing the same and its use
TW520989B (en) Pharmaceutical composition for treating dementia, dementia of the Alzheimer's type, dyskinesias and behavioral manifestations of mental retardation, conduct disorder and autistic disorder
CN105102448B (zh) 作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物
HUE032948T2 (en) Opioid receptor ligands and methods for their use and production
BRPI0721397A2 (pt) derivado de piperazinilpropilpirazol ou seu sal farmaceuticamente aceitÁvel, mÉtodo de preparaÇço de um derivado de piperazinilpropilpirazol e composiÇço farmacÊutica
HU227862B1 (en) Ortho substituted benzene and pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
TW200406412A (en) N-substituted piperidinyl-imidazopyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators
TW200418857A (en) Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
CN105722835B (zh) 3-芳基-5-取代的-异喹啉-1-酮化合物及它们的疗法应用
CA2611711A1 (en) Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-ht1a receptor
JPH08508738A (ja) ５−ｈｔ１ａ及び／又は５−ｈｔ２リガンドとしてのインドール誘導体
PT88899B (pt) Provesso para a preparacao de tetrahidro-furo {2,3-c}piridinas e de tetrahidro--tieno {2,3-c}piridinas e de composicoes farmaceuticas que as contem
AU2016200541A1 (en) Functionalised and substituted indoles as anti-cancer agents
TW201632516A (zh) 細胞壞死抑制劑與相關方法
Kang et al. Arylpiperazine-containing pyrrole 3-carboxamide derivatives targeting serotonin 5-HT2A, 5-HT2C, and the serotonin transporter as a potential antidepressant
HU189174B (en) Process for the production of trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/ indol derivatives
JP6243416B2 (ja) インデン誘導体、その製造方法および医薬品としての使用
US6780862B2 (en) Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands
CN104337812B (zh) 取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途
JPH0753376A (ja) 強迫疾患の治療用医薬を製造するためのｎ−（ピリジニル）−１ｈ−インドール−１−アミンの使用
FR2738569A1 (fr) Nouveaux derives naphtamide de 3 beta-amino azabicyclo octane ou nonane, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament antipsychotique
TWI246422B (en) DNA-cleaving antitumor agents
Jin et al. Synthesis and receptor binding properties of 2β-alkynyl and 2β-(1, 2, 3-triazol) substituted 3β-(substituted phenyl) tropane derivatives