JP2003501428A - ピロリジニル、ピペリジニルもしくはホモピペリジニル置換（ベンゾジオキサン、ベンゾフランもしくはベンゾピラン）誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｉ)の化合物、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態もしくは製薬学的に許容できるその酸付加塩に関し、式中、−Ｚ¹−Ｚ²−は二価の基であり、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロ等から選択されるか、又は、Ｒ¹およびＲ²が隣接する炭素原子上にある場合、Ｒ¹およびＲ²は一緒になって、式の二価の基を形成してよく、Ａｌｋは場合によっては置換されるＣ_1-6アルカンジイルであり、二価の基(ａ)は置換されたピペリジニル、場合によっては置換されるピロリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルもしくはトロピルであり、Ｒ⁵は、式(ｃ−１)、(ｃ−２)、(ｃ−３)、(ｃ−４)、(ｃ−５)の基であり、ここで、ｎは１もしくは２であり、ｐ¹は０でありかつｐ²は１もしくは２であるか、又はｐ¹が１もしくは２でありかつｐ ²が０であり、Ｘは酸素、イオウもしくは＝ＮＲ⁹であり、Ｙは酸素もしくはイオウであり、Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニルもしくはフェニルメチルであり、Ｒ⁸はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルフェニルもしくはフェニルメチルであり、Ｒ⁹はシアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルもしくはアミノカルボニルであり、Ｒ^{1 0}は水素もしくはＣ_1-6アルキルであり、そしてＱは、二価の基である。とりわけ、損なわれた胃底の弛緩に関する症状を処置するための、前記生成物の製造方法、前記生成物を含んで成る製剤、および医薬としてのそれらの使用を開示する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は胃底の弛緩特性をもつ新規のアミノメチルクロマン化合物に関する。
本発明は更に、こうした化合物の製造法、前記化合物を含んで成る製薬学的組成
物並びに前記化合物の医薬としての使用に関する。

【０００２】 構造的に関連したアミノメチルクロマン誘導体は抗精神病薬として有用な選択
的自己受容体アゴニストとして米国特許第５，５４１，１９９号明細書に開示さ
れている。５−ＨＴ₁型の脳内５−ヒドロキシトリプタミン受容体に親和性をも
ち、従って中枢神経系障害の処置に適したその他の構造的に関連したアミノメチ
ルクロマン誘導体は米国特許第５，１３７，９０１号明細書に開示されている。

【０００３】 １９９３年６月１６日に公開された欧州特許第０，５４６，３８８号明細書は
、５−ＨＴ₁型の脳内５−ヒドロキシトリプタミン受容体及び、Ｄ₂−型のドパミ
ン受容体に親和性をもつ構造的に関連したアミノメチルクロマン誘導体を開示し
ている。１９９４年１２月１４日公開の欧州特許第０，６２８，３１０号明細書
はＨＩＶ−プロテアーゼの抑制に対して同様なアミノメチルクロマン誘導体の使
用を包含している。

【０００４】 １９７４年７月１８日公開のドイツ特許第２，４００，０９４号明細書は血圧
降下作用をもつ１−［１−［２−（１，４’−ベンゾジオキサン−２−イル）−
２−ヒドロキシエチル］−４−ピペリジル−２−ベンズイミダゾリノンを開示し
ている。

【０００５】 １９８０年６月２６日公開のドイツ特許第２，８５２，９４５号明細書は抗高
血圧作用をもつベンゾジオアキサニルヒドロキシエチルピペリジルイミダゾリジ
ノンを開示している。

【０００６】 １９７９年１０月３日公開の欧州特許第０，００４，３５８号明細書は抗うつ
剤及び精神興奮剤として有用なＮ−オキサシクロアルキルアルキルピペリジンを
開示している。

【０００７】 １９８２年３月２４日公開の欧州特許第０，０４８，２１８号明細書は抗うつ
作用をもつＮ−オキサシクロアルキルアルキルピペリジンのＮ−オキシドを開示
している。

【０００８】 １９９３年９月２日公開の国際公開第９３／１７０１７号パンフレットは例え
ば、偏頭痛、群発性頭痛及び、血管障害に伴う頭痛のような、血管拡張に関連し
た症状を処置するのに有用な選択的な血管収縮剤として、［（ベンゾジオキサン
、ベンゾフランもしくはベンゾピラン）アルキルアミノ］アルキル−置換グアニ
ジンを開示している。

【０００９】 １９９５年２月２３日公開の国際公開第９５／０５３８３７号パンフレットは
血管収縮作用ももつジヒドロベンゾピランピリミジン誘導体を包含している。

【００１０】 その他の構造的に関連したアミノメチルクロマン誘導体は、変性の神経学的状
態の処置に有用なα₂−アドレナリン受容体アンタゴニストとして１９９７年８
月７日公表の国際公開第９７／２８１５７号パンフレットに開示されている。

【００１１】 本発明の化合物は、引用された、当該技術分野で既知の化合物と、構造的には
Ｒ⁵置換基の性質により、そして薬理学的には、これらの化合物が、予期されな
かった胃底の弛緩特性をもつ事実により、異なる。更に、本発明の化合物は、そ
れらがほとんど又は全く血管収縮作用をもたないという、追加的な、有利な薬理
学的特性をもつ。

【００１２】 食事摂取の期間中に、胃底、すなわち胃の近位部分は弛緩し、「貯蔵所」の機
能を提供する。胃底の適応弛緩障害をもつ患者は、食物摂取時に胃の拡張に過敏
性であり、消化不良症状を示すことが示された。従って、胃底弛緩障害を正常化
することができる化合物は、前記消化不良症状を罹患する患者を緩和するのに有
用であると考えられる。

【００１３】 本発明は、式（Ｉ）

【００１４】

【化１２】

【００１５】 の化合物、その立体化学的異性体形態、そのＮ−酸化物形態、製薬学的に許容で
きるその酸付加塩、もしくはその第四級アンモニウム塩に関し、式中 ＡｌｋはＣ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルＣ_1-4アルキル
、カルボニル、カルボニルＣ_1-4アルキル、もしくは、場合によりヒドロキシ、
ハロ、アミノ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキ
ルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-4アルキルカル
ボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシもしくはＣ_3-6シクロアルキ
ルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシで置換されるＣ_1-6ア
ルカンジイルであり、 −Ｚ¹−Ｚ²−は式 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂−Ｓ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−（ａ−５）、 −Ｏ−Ｃ（Ｒ⁴）＝ＣＨ− （ａ−６）、 −Ｏ−Ｃ（Ｒ⁴）＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ａ−７）、 −Ｏ−Ｃ（Ｒ⁴）＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−８）もしくは −Ｏ−Ｃ（Ｒ⁴）−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−９）、 ［ここで、場合により、同一もしくは異なる炭素原子上の１個もしくは２個の水
素原子はヒドロキシにより置換されてもよい］ の二価の基であり、 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニ
ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ハロ、ヒドロ
キシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキ
ルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノカルボニル、アミノＣ_1-6アルキル、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボ
ニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、又はＣ_3-6シクロアルキルカ
ルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、から選択されるか、あ
るいは、 Ｒ¹及びＲ²が隣接する炭素原子上にある時には、Ｒ¹及びＲ²が一緒になって式 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−１）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ｂ−５）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−６）、 −Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ− （ｂ−７）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−８）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−９）、 ［ここで、場合によっては、同一もしくは異なる炭素原子上の１個もしくは２個
の水素原子はヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルもしくはＣＨ₂ＯＨにより置換されても
よい］ の二価の基を形成してもよく、 Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルメチル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_{1 -4} アルキルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アル
キルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_3-6シクロアルキルカ
ルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、もしくは、二価の基−
Ｚ¹−Ｚ²−が式（ａ−６）、（ａ−７）もしくは（ａ−８）の基である時は直接
結合、であり、

【００１６】

【化１３】

【００１７】 は式

【００１８】

【化１４】

【００１９】 ［式中、 ｍは０もしくは１であり、 Ｒ⁶はＣ_1-4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ア
ルキルオキシ、アミノＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4
アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニル、もしくはＣ_3-6シク
ロアルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシであり、 Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、
Ｃ_1-4アルキルオキシ、アミノＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル
、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニル、もしくはＣ _3-6 シクロアルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシであ
る］ の二価の基であり、 Ｒ⁵は式

【００２０】

【化１５】

【００２１】 ［ここで、 ｎは１もしくは２であり、 ｐ¹は０でありかつｐ²は１もしくは２であるか、又はｐ¹が１もしくは２であ
りかつｐ²が０であり、 Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ⁹もしくはＣＨＮＯ₂であり、 Ｙは酸素もしくはイオウであり、 Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニルもしくはフェニ
ルメチルであり、 Ｒ⁸はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニルもしくはフェニルメチ
ルであり、 Ｒ⁹はシアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカ
ルボニルもしくはアミノカルボニルであり、 Ｒ¹⁰は水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか、又は Ｒ⁹及びＲ¹⁰が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっ
てはＣ_1-4アルキルもしくはＣ_1-4アルキルオキシで置換された、ピロリジニル、
ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、もしくはモルホリニル基を形
成してもよく、そして Ｑは式 −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｅ−１）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｅ−２）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｅ−３）、 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｅ−４）、 −ＣＨ₂−ＣＯ− （ｅ−５）、 −ＣＯ−ＣＨ₂− （ｅ−６）、 −（ＣＨ₂）₂−ＣＯ− （ｅ−７）、 −ＣＯ（ＣＨ₂）₂− （ｅ−８）、 −ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ− （ｅ−９）、 −ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＨ₂− （ｅ−１０） （ここで、場合によっては、同一もしくは異なる炭素原子上の１個もしくは２個
の水素原子がＣ_1-4アルキル、ヒドロキシもしくはフェニルにより置換されても
よい） の二価の基であるか、又は、 Ｑが式

【００２２】

【化１６】

【００２３】 の二価の基である］ の基である。

【００２４】 前記の定義に使用されるところのハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨー
ドを総称し、Ｃ_1-4アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１
−メチルエチル、２−メチルプロピル等のような１〜４炭素原子をもつ直鎖及び
分枝鎖の飽和炭化水素基と定義され、Ｃ_1-6アルキルはＣ_1-4アルキル及び、例え
ば２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシル等のような５もしくは６炭素原子をも
つそれらのより高級同族体を含むことを意味し、Ｃ_3-6シクロアルキルはシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを総称し、Ｃ_3-6
アルケニルはプロペニル、ブテニル、ペンテニルもしくはヘキセニルのような３
〜６炭素原子をもつ直鎖及び分枝鎖の不飽和炭化水素基と定義され、Ｃ_1-2アル
カンジイルはメチレンもしくは１，２−エタンジイルを定義し、Ｃ_1-5アルカン
ジイルは例えば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、
１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、及びそれらの分枝異性体のよ
うな、１〜５炭素原子を含む二価の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基と定義され
、Ｃ_1-6アルカンジイルはＣ_1-5アルカンジイル及び、例えば、１，６−ヘキサン
ジイル等のような、６炭素原子をもつそれらのより高級同族体を含む。「ＣＯ」
の用語はカルボニル基を指す。

【００２５】 二価の基−Ｚ¹−Ｚ²−が式（ａ−６）、（ａ−７）もしくは（ａ−８）である
式（Ｉ）の化合物においては、置換体Ｒ⁴は

【００２６】

【化１７】

【００２７】 部分に対する直接結合である。

【００２８】 前記に使用された「立体化学的異性体形態」の用語は、式（Ｉ）の化合物が所
有してもよいすべての可能な異性体形態と定義される。他の方法で挙げたり示さ
れない限り、化合物のその化学的呼称はすべての可能な立体化学的異性体形態の
混合物を指し、前記の混合物は基礎的分子構造物のすべてのジアステレオマー及
びエナンチオマーを含む。より具体的には、ステレオジェン中心はＲ−もしくは
Ｓ−配置をもつことができ、二価の環式（部分的）飽和基上の置換体はシス−も
しくはトランス−配置のいずれかをもつことができる。二重結合を包含する化合
物は前記の二重結合においてＥもしくはＺ−立体化学をもつことができる。式（
Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形態は明らかに、本発明の範囲内に包含される
ことを意図している。トロパン部分（ｂ−３）はエンド−もしくはエキソ−配置
のいずれかをもつことができる。

【００２９】 Ｒ⁵部分の幾つかの例は、

【００３０】

【化１８】

【００３１】 である。

【００３２】 前記に挙げたような製薬学的に許容できる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形
成することができる、治療的に有効な非毒性の酸付加塩形態を含んで成ることを
意味する。製薬学的に許容できる酸付加塩は好都合には、塩基形態をこれらの適
切な酸で処理することにより得ることができる。適切な酸は例えば、ハロゲン化
水素酸、例えば塩化水素酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の酸のよ
うな無機酸、又は、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン
酸、蓚酸（すなわちエタンジオン酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタンジ
オン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シク
ラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモエ酸等の酸のような有機酸
を含んで成る。

【００３３】 反対に、前記の塩形態を適切な塩基との処理により遊離塩基形態に転化させる
ことができる。

【００３４】 本明細書で使用されるところの式（Ｉ）の化合物の第四級アンモニウム塩は、
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と、例えば場合によって置
換されたハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールもしくはハロゲン化アリール
アルキル、例えばヨー化メチルもしくはヨー化ベンジルのような適切な四級化剤
、との間の反応により形成することができるものと定義される。トリフルオロメ
タンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、及びｐ−トルエンスルホ
ン酸アルキルのような、良好な離脱基を伴うその他の反応体もまた使用すること
ができる。第四級アンモニウム塩は正に荷電された窒素をもつ。製薬学的に許容
できる対イオンは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオ酢酸及び酢酸イオンを
含む。選択するべき対イオンはイオン交換樹脂のカラムを使用して製造すること
ができる。

【００３５】 前記に使用されたような付加塩の用語もまた、式（Ｉ）の化合物並びにその塩
が形成することができる溶媒和を含んで成る。これらの溶媒和は例えば、水和物
、アルコラート等である。

【００３６】 技当該技術分野で既知の方法で製造することができる式（Ｉ）の化合物のＮ−
酸化物形態は、式

【００３７】

【化１９】

【００３８】 の二価の基中の窒素原子がＮ−酸化物に酸化されている式（Ｉ）の化合物を含ん
で成ることを意味する。

【００３９】 興味深い化合物は下記の制限のうちの１種類以上が適用される式（Ｉ）の化合
物である、すなわち ａ） 二価の基−Ｚ¹−Ｚ²−が式（ａ−１）もしくは（ａ−６）の基であるか、
又は ｂ） 二価の基−Ｚ¹−Ｚ²−が式（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、もしく
は（ａ−９）の基であり、とりわけ 二価の基−Ｚ¹−Ｚ²−が式（ａ−３）もしくは（ａ−４）の基であるか、 又はｃ） 二価の基−Ｚ¹−Ｚ²−が式（ａ−４）の基であり、 ｄ） Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³がそれぞれ独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ
もしくはハロから選択され、 ｅ） Ｒ⁴が水素であり、 ｆ） ＡｌｋがＣ_1-2アルカンジイルであり、とりわけＡｌｋが−ＣＨ₂−である
か、もしくはＡｌｋが、ヒドロキシで置換されたＣ_1-2アルカンジイルであり、 ｇ） 二価の基

【００４０】

【化２０】

【００４１】 が、Ｒ⁶がヒドロキシ、メトキシもしくはヒドロキシメチルでありかつｍ＝０で
ある式（ｃ−１）のものであるか、又は式（ｃ−２）の基でかつｍ＝０である。

【００４２】 具体的な化合物は、Ｒ⁵が、式中、Ｘが酸素でありかつＱが式（ｅ−１）もし
くは（ｅ−２）の基である、式（ｄ−１）の基である、式（Ｉ）の化合物である
。

【００４３】 好ましい化合物はＲ⁴が水素であり、−Ｚ¹−Ｚ²−が式−ＣＨ₂−ＣＨ₂−（ａ
−４）の基であり、Ａｌｋが−ＣＨ₂−であり、二価の基

【００４４】

【化２１】

【００４５】 が、式中、Ｒ¹¹がヒドロキシもしくはメトキシでありかつｍ＝０である式（ｃ−
１）であり、そしてＲ⁵が、式中、Ｘが酸素であり、Ｒ⁷が水素でありそしてＱが
（ｅ−２）である式（ｄ−１）の基である、式（Ｉ）の化合物である。

【００４６】 その他の好ましい化合物は、式中、Ｒ⁴が水素であり、−Ｚ¹−Ｚ²−が式−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂−（ａ−４）の基であり、Ａｌｋが−ＣＨ₂−であり、二価の基

【００４７】

【化２２】

【００４８】 が式（ｃ−２）でありかつｍ＝０であり、そしてＲ⁵が、式中、Ｘが酸素であり
、Ｒ⁷が水素であり、そしてＱが（ｅ−２）である式（ｄ−１）の基である、式
（Ｉ）の化合物である。

【００４９】 更にその他の好ましい化合物は、式中、Ｒ⁴が水素であり、−Ｚ¹−Ｚ²−が式
−ＣＨ₂−ＣＨ₂−（ａ−４）の基であり、Ａｌｋが−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−で
あり、二価の基

【００５０】

【化２３】

【００５１】 が式（ｃ−１）であり、ｍ＝０であり、Ｒ⁶がヒドロキシもしくはヒドロキシメ
チルであり、そしてＲ⁵が、そこで、Ｘが酸素であり、Ｒ⁷が水素でありそしてＱ
が（ｅ−２）である式（ｄ−１）の基である、式（Ｉ）の化合物である。

【００５２】 本発明の化合物は概括的に、式（III）の中間体を式（II）の中間体でアルキ
ル化することにより製造することができ、式中、Ｗは例えば、ハロ、例えばフル
オロ、クロロ、ブロモ、ヨードのような適切な離脱基であるか又は、幾つかの場
合には、Ｗはまた、スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベン
ゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の反応性離脱基
であってもよい。反応は例えば、アセトニトリルもしくはテトラヒドロフランの
ような反応不活性な溶媒中で、そして場合によっては、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、カルシウムオキシドもしくはトリエチルアミンのような適切な塩
基の存在下で実施することができる。撹拌は反応速度を促進することができる。
反応は好都合には、室温と反応混合物の還流温度との間の範囲内の温度で実施す
ることができ、所望される場合は、オートクレーブ中で増加圧力下で反応を実施
することができる。

【００５３】

【化２４】

【００５４】 式（Ｉ）の化合物はまた、Ａｌｋ¹が直接結合もしくはＣ_1-5アルカンジイルを
表す式（IV）の中間体を、中間体（III）との当該技術分野で既知の還元的アル
キル化手順に従って還元的にアルキル化することにより、製造することができる
。

【００５５】

【化２５】

【００５６】 前記還元的アルキル化は例えば、ジクロロメタン、エタノール、トルエンもし
くはそれらの混合物のような反応不活性溶媒中で、そして例えばホウ水素化物、
例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムもしくはトリアセト
キシホウ水素化物、のような還元剤の存在下で実施することができる。更に、例
えば木炭上パラジウム、炭素上ロジウムもしくは木炭上白金のような適切な触媒
と組み合わせて還元剤として水素を使用することも好都合な可能性がある。還元
剤として水素を使用する場合には、例えばアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドの
ような脱水剤を反応混合物に添加することも有利な可能性がある。反応物及び反
応生成物中における、ある種の官能基の、望ましくない更なる水素化を防止する
ために、反応混合物に、適切な触媒−毒、例えばチオフェンもしくはキノリン−
イオウを添加することも有利な可能性がある。反応速度を促進するために、室温
と反応混合物の還流温度との間の範囲内に温度を上昇させ、そして場合によって
は、水素ガスの圧を上昇させてもよい。

【００５７】 代替的には、式（Ｉ）の化合物はまた、適切な反応条件下で、式（III）の中
間体と、Ａｌｋ¹がＣ_1-5アルカンジイルもしくは直接結合を表す式（Ｖ）の酸塩
化物、を反応させることにより製造することができる。

【００５８】

【化２６】

【００５９】 前記反応は、例えば木炭上パラジウム、炭素上ロジウムもしくは木炭上白金の
ような適切な触媒の存在下で、例えば酢酸エチルのような適切な溶媒中で、そし
てマグネシウムオキシドの存在下で、水素ガスによる水素化条件下で実施するこ
とができる。反応物及び反応生成物中におけるある種の官能基の、望ましくない
更なる水素化を防止するために、反応混合物に、適切な触媒−毒、例えばチオフ
ェンもしくはキノリン−イオウを添加することも有利な可能性がある。反応速度
を促進するために、室温と反応混合物の還流温度との間の範囲内に温度を上昇さ
せ、そして場合によっては、水素ガスの圧を上昇させてもよい。

【００６０】 Ａｌｋが−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−を表す式（Ｉ）の化合物として定義される
式（Ｉ−ａ）の化合物は、メタノールのような反応不活性溶媒中で、場合によっ
ては、炭酸ナトリウムのような無機塩基の存在下で、式（III）の中間体と、式
（VI）の中間体を反応させることにより製造することができる。

【００６１】

【化２７】

【００６２】 式（Ｉ）の化合物は更に、当該技術分野で既知の基変換反応に従って、式（Ｉ
）の化合物を相互に転化させることにより製造することができる。

【００６３】 式（Ｉ）の化合物はまた、三価窒素をそのＮ−酸化物形態に転化させるための
当該技術分野で既知の手順に従い、対応するＮ−酸化物形態に転化させることが
できる。前記Ｎ−酸化反応は概括的に、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機もしく
は無機の過酸化物と反応させることにより、実施することができる。適切な無機
過酸化物は例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化
物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んで成り、適切な有機過酸化
物は例えばベンゼンカルボ−ペルオキソ酸もしくはハロ置換のベンゼンカルボペ
ルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼン−カルボペルオキソ酸、ペルオキソアル
カン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ
−ブチルヒドロペルオキシドのようなペルオキシ酸を含んで成る可能性がある。
適切な溶媒は例えば、水、低級アルカノール（例えばエタノール等）、炭化水素
（例えばトルエン）、ケトン（例えば２−ブタノン）、水素化炭化水素（例えば
ジクロロメタン）、及びこれらの溶媒の混合物である。

【００６４】 出発物質及び幾つかの中間体は既知の化合物であり、市販のものであるか、も
しくは、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従い製造することができる。例
えば、式（II）もしくは（Ｖ）の数々の中間体は、国際公開第９３／１７０１７
号及び同第９５／０５３８７号パンフレットに記載の当該技術分野で知られた方
法に従って製造することができる。

【００６５】 式（Ｉ）の化合物及び幾つかの中間体は、例えばＲ⁴置換体を担持する炭素原
子及び−Ａｌｋ¹−Ａ−Ｒ⁵−部分に連結した炭素原子のようなＲもしくはＳ配置
で存在する、それらの構造に１個以上のステレオジェン中心をもつ可能性がある
。

【００６６】 以上に説明された工程で製造された式（Ｉ）の化合物は当該技術分野で知られ
た分離手順に従い、相互から分離することができるエナンチオマーのラセミ混合
物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適切なキラル酸
との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に転化させることができる。
次いで、前記のジアステレオマー塩形態を例えば、選択的もしくは分別晶出によ
り分離し、アルカリによりそれからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化
合物のエナンチオマー形態を分離する代替的方法は、キラル固定相を使用する液
体クロマトグラフィーを伴う。前記の純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応
が立体特異的に起こる場合には、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異
性体形態から誘導することができる。好ましくは特定の立体異性体が所望される
場合は、前記の化合物は立体特異的な製造法により合成されるであろう。これら
の方法は有利なことには、エナンチオマーとして純粋な出発物質を使用するであ
ろう。

【００６７】 式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−酸化物形態、製薬学的に許容できる塩及び立
体異性体形態は、薬理学的実施例Ｃ−１「覚醒イヌにおける電気的バロスタット
により測定された胃の緊張度」−試験において証明された、有効な胃底の弛緩特
性を所有する。

【００６８】 本発明の化合物は更に、薬理学的実施例Ｃ．２「脳底動脈に対する血管収縮作
用」において示すことができるように、それらがほとんど又は全く血管収縮作用
をもたないという、更なる有利な薬理学的特性をもつ。血管収縮作用は胸痛を誘
発する可能性がある冠状血管効果のような望ましくない副作用を誘発する可能性
がある。

【００６９】 胃底を弛緩させる、本発明の化合物の能力を考慮すると、主題化合物は、例え
ば消化不良、早期満腹、膨満及び食欲不振のような胃底の妨害又は障害された弛
緩に関連した症状を処置するために有用である。

【００７０】 消化不良は運動性障害と説明される。症状は食物摂取に対する胃の排出の遅滞
もしくは胃底の弛緩の障害により誘発される可能性がある。胃袋の排出遅滞の結
果として消化不良症状を罹患する、ヒトを含む温血動物（本明細書では一般的に
患者と呼ぶ）は、通常、正常な胃底弛緩を有し、例えばシサプリド（cisapride
）のような消化管運動機能改善薬（prokinetic agent）を投与することにより彼
らの消化不良症状を軽減させることができる。患者は胃の排出障害を伴わずに、
消化不良症状をもつ可能性がある。彼らの消化不良の症状は、コンプライアンス
減少及び適応性胃底弛緩の異常をもたらす、胃底の過剰収縮もしくは過敏症から
もたらされる可能性がある。過剰収縮した胃底は胃のコンプライアンス減少をも
たらす。「胃のコンプライアンス」は胃壁により与えられた圧力に対する胃袋の
容量の比率として表すことができる。胃のコンプライアンスは、近位の胃の筋繊
維の緊張性収縮の結果である、胃の緊張度に関連する。胃のこの近位部分は、調
節された緊張性収縮（胃の緊張力）を与えることにより、胃の貯蔵所機能を達成
する。

【００７１】 早期満腹を患う患者は、彼らが前記の正常な食事を終了することができる前に
、満腹を感じるので、正常な食事を終了することができない。通常、被験者は食
事を開始する時に、胃は適応性弛緩を示すであろう、すなわち、胃は摂取される
食物を受け入れるために弛緩するであろう。胃袋のコンプライアンスが障害され
る時にはこの適応性弛緩ができないので、胃底の弛緩の障害をもたらす。

【００７２】 式（Ｉ）の化合物の有用性を考慮すると、本発明は、また、食物摂取に対する
胃底の損傷された弛緩を患う、ヒトを含む温血動物（本明細書では一般的に患者
と呼ぶ）を処置する方法を提供することになる。その結果、例えば消化不良、早
期飽食、膨満及び食欲不振のような症状に苦しむ患者を緩和させるための処置方
法が提供される。

【００７３】 従って、医薬としての式（Ｉ）の化合物の使用及び、とりわけ、食物摂取に対
する胃底の損傷弛緩を巻き込む症状の処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ
）の化合物の使用が提供される。予防的及び治療的処置の双方が予見される。

【００７４】 損傷された胃底弛緩の症状はまた、化学物質、例えば、フルオキセチン、パロ
キセチン、フルボキサミン、シタロプラム及びセルトラリンのような、選択的セ
レトニン再取り込み阻害剤（Selective Seretonine Re-Uptake Inhibitors）（
ＳＳＲＩ）の摂取により起こる可能性がある。

【００７５】 本発明の製薬学的組成物を製造するためには、活性成分として塩基もしくは酸
付加塩形態の具体的な化合物の有効量は製薬学的に許容できる担体との緊密な混
合物に組み合わせ、その担体は投与のために所望される調製形態に応じた多様な
形態を採ることができる。これらの製薬学的組成物は望ましくは、好ましくは経
口で、直腸内にもしくは非経口注入による投与に適した単位投与剤形にある。例
えば、経口投与剤形の組成物を製造する場合は、懸濁液、シロップ剤、エリキシ
ル剤及び溶液のような経口液体調製物の場合には、例えば、水、グリコール、油
、アルコール等、又は、散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、デンプン
、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体担体のような、あらゆ
る通常の製薬学的媒体を使用することができる。それらの投与の容易性のために
、その場合には明らかに、固体の製薬学的担体が使用される、錠剤及びカプセル
が最も有利な経口投与単位剤形を表す。非経口組成物に対しては、担体は、例え
ば溶解度を補助するための他の成分を含むことはできるが、通常、少なくとも大
部分は滅菌水を含むであろう。例えば、担体が生理的食塩水、ブドウ糖溶液もし
くは生理的食塩水とブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注入可能な溶液を製造す
ることができる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合には適
切な液体の担体、懸濁剤等を使用することができる。経皮投与に適する組成物に
おいては、担体は、場合によっては小さな比率でいずれかの性質の適切な添加物
（この添加物は皮膚に対する重大な有害な影響を引き起こさない）と組み合わせ
た浸透増強剤及び／もしくは適切な湿潤剤を、場合によっては含んで成る。前記
添加物は、皮膚への投与を助長することができ、そして／もしくは所望の組成物
の製造に有用である可能性がある。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮
貼付剤として、スポット・オン（spot-on）として、軟膏剤として投与すること
ができる。（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基の形態を上回るそれらの増大され
た水溶性により、水性組成物の製造において明らかにより適する。

【００７６】 投与の容易さ及び投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を投薬単位形
態に処方することがとりわけ有利である。本明細書の明細および請求の範囲で使
用されるところの投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位
を指し、各単位は必要とされる製薬学的担体と共同して所望の治療効果を生じる
よう計算された、予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形
態の例は、錠剤（割線を付けた錠剤もしくはコーティング錠を包含する）、カプ
セル剤、丸剤、散剤の包み、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁液、茶さじ
１杯、テーブルスプーン１杯等、およびそれらの分離された複合物である。

【００７７】 経口投与のためには、製薬学的組成物は、結合剤（例えば前以てゼラチン化さ
れたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピル
メチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微細結晶セルロールもしく
はリン酸カルシウム）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクもし
くはシリカ）、崩壊剤（例えばバレイショデンプンもしくはデンプングリコール
酸ナトリウム）、又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような製薬学
的に許容できる賦形剤とともに慣習的手段により製造される固体の用量形態、例
えば錠剤（嚥下のみ可能（swallowable-only）及び咀嚼可能な形態の双方）、カ
プセル剤もしくはゲルカプセル剤（gelcap)の形態をとることができる。錠剤は
当該技術分野で周知の方法によりコーティングすることができる。

【００７８】 経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態
をとることができるか、又は、それらは使用前に水もしくは他の適するベヒクル
を用いる構成のための乾燥生成物として提供することができる。こうした液体製
剤は、場合によっては懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくは水素化可食脂肪）、乳化剤（
例えばレシチンもしくはアカシア）、非水性ベヒクル（例えばアーモンド油、油
性エステルもしくはエチルアルコール）、及び保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）のような製薬学的に許容できる
添加物を用いて、慣習的手段により製造することができる。

【００７９】 製薬学的に許容できる甘味料は、好ましくは、サッカリン、サッカリンナトリ
ウムもしくはカルシウム、アスパルテーム、アセルスフェームカリウム、シクラ
ミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオ
シドもしくはスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−ト
リデオキシガラクトスクロース）、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウ
ムもしくはカルシウムのような最低１種の強度の甘味料、及び場合によってはソ
ルビトール、マンニトール、果糖、ショ糖、麦芽糖、イソ麦芽糖（isomalt）、
ブドウ糖、水素化ブドウ糖シロップ、キシリトール、カラメルもしくはハチミツ
のような大量甘味料（bulk sweetner）を含んで成る。

【００８０】 強度甘味料は、低濃度で便宜的に使用する。例えば、サッカリンナトリウムの
場合、濃度は最終製剤の総容積に基づき０．０４％から０．１％（ｗ／ｖ）の範
囲にあることができ、そして好ましくは低投薬量製剤中で約０．０６％及び高投
薬量製剤中で約０．０８％である。大量甘味料は、約１０％から約３５％まで、
好ましくは約１０％から約１５％（ｗ／ｖ）の範囲にわたる大量で効果的に使用
することができる。

【００８１】 低投薬量製剤中の苦み成分を隠蔽することができる製薬学的に許容できる香味
料は、好ましくは、サクランボ、ラズベリー、クロスグリもしくはイチゴ香味料
のような果実香味料である。２種の香味料の組み合わせは非常に良好な結果を生
じることができる。高投薬量製剤においては、キャラメルチョコレート（Carame
l Chocolate）香味料、ミントクール（Mint Cool）香味料、ファンタジー（Fant
asy）香味料等の製薬学的に許容できる強い香味料のような、より強い香味料が
必要とされる可能性がある。各香味料は、０．０５％から１％（ｗ／ｖ）の範囲
にわたる濃度で最終組成物中に存在する可能性がある。前記強い香味料の組み合
わせが有利に使用される。好ましくは、製剤の酸性条件下で、味及び色のいかな
る変化もしくは喪失も被らない香味料を使用する。

【００８２】 本発明の化合物はデポー製剤としてもまた処方することができる。こうした長
時間作用製剤は、埋植法（例えば皮下もしくは筋肉内）又は筋肉内注入により投
与することができる。従って、例えば、化合物は適するポリマー性もしくは疎水
性素材（例えば許容できる油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂とともに、又
はほとんど不溶性の誘導体、例えばほとんど不溶性の塩として処方することがで
きる。

【００８３】 本発明の化合物は、注入、便宜的には静脈内、筋肉内もしくは皮下注入による
、例えばボーラス注入もしくは連続的静脈内注入による非経口投与のために処方
することができる。注入のための製剤は、単位投与剤形で、例えば、添加された
保存剤を含むアンプルもしくは複数用量の容器中で提供することができる。組成
物は、油性もしくは水性のベヒクル中の懸濁剤、溶液もしくは乳剤のような形態
をとることができ、そして等張剤、懸濁化剤、安定剤及び／もしくは分散剤のよ
うな処方剤（formulatory agent）を含有することができる。代替的には、有効
成分は、使用前に適するベヒクル（例えば滅菌した発熱物質を含まない水）との
構成のための粉末の形態にすることができる。

【００８４】 本発明の化合物は、例えばカカオバターもしくは他のグリセリドのような慣習
的坐剤基剤を含有する、坐剤もしくは保持浣腸のような直腸組成物にもまた処方
することができる。

【００８５】 鼻内投与のためには、本発明の化合物を例えば液体スプレーとして、粉末とし
てもしくは滴剤の形態で使用することができる。

【００８６】 本発明の製剤は、場合によってはシメチコン、α−Ｄ−ガラクトシダーゼ等の
ような抗膨満剤を包含してよい。

【００８７】 一般に、治療上有効な量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ体重ま
で、好ましくは約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重までであろうと
企図される。治療の方法は、１日あたり２〜４回の間の服用のレジメンでの有効
成分の投与もまた包含することができる。

【００８８】

【実験の部】

下記に記述される手順において、以下の略語を使用した。すなわち「ＡＣＮ」
はアセトニトリルを表し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表し、「ＤＣＭ」
はジクロロメタンを表しそして、「ＭＩＫ］はメチルイソブチルケトンを表す。

【００８９】 数種の化学物質については化学式を使用した（例えば、ジクロロメタンに対し
てＣＨ₂Ｃｌ₂、メタノールに対してＣＨ₃ＯＨ、アンモニアに対してＮＨ₃、塩酸
に対してＨＣｌ、水酸化ナトリウムに対してＮａＯＨそして炭酸ナトリウムに対
してＮａ₂ＣＯ₃）。

【００９０】 これらの場合で、実際の立体化学的配置に対する更なる言及なしに、最初に単
離された立体化学的異性体を「Ａ」、二番目のものを「Ｂ」と呼称する。

【００９１】 Ａ．中間体の製造 実施例Ａ．１ ａ） ３−メトキシ−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（０．２４
８モル）及びＮ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，３−プロパンジアミン（０
．２４８モル）の混合物（６００ｍｌのメタノール中）をチオフェン（４％、５
ｍｌ）の存在下で触媒としての活性炭上白金（５％、５ｇ）で５０℃で水素化さ
せた。水素（１等量）の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させると、（±
）−４−［［３−［ビス（フェニルメチル）アミノ］プロピル］アミノ］−３−
メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１）１０９．８ｇを収集し
た。 ｂ） 中間体（１）（０．２５モル）の混合物（５００ｍｌのメタノール中）を
、触媒として活性炭上白金（５．０ｇ）で５０℃で水素化させた。水素（２等量
）の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させると、（±）−４−［（３−ア
ミノプロピル）アミノ］−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中
間体２）６６．３ｇ（１０２％）を収集した。 ｃ） 中間体２（０．１３モル）及び１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダ
ゾール（０．１３モル）の混合物（５００ｍｌのＴＨＦ中）を１晩，撹拌、還流
した。溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから晶出させた。沈澱物を濾取し、乾
燥すると、（±）−３−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２−オキソ−（１（２
Ｈ）ピリミジニル）−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体３）２０．０ｇ
を収集した。 ｄ） 中間体（３）（０．０１０５モル）の混合物（５０ｍｌの塩酸及び５ｍｌ
の酢酸中）を１晩、撹拌、還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥すると、
（±）−テトラヒドロ−１−（３−メトキシ−４−ピペリジニル）−２（１Ｈ）
ピリミジノン二塩酸（中間体４）２．０５ｇ（６８％）を収集した。

【００９２】 実施例Ａ．２ ａ） （Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン（０．１１５モ
ル）及び２−プロペンニトリル（０．１１５モル）の混合物（２５０ｍｌのエタ
ノール中）を２時間、撹拌、還流した。２−プロペンニトリル（１ｇ）を添加し
、反応混合物を更に２時間、撹拌、還流した。溶媒を蒸発させると、（Ｓ）−３
−［［１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル）アミノ］プロパンニトリル
（中間体５）２７．０ｇを収集した。 ｂ） 中間体（５）（最大０．１１５モル）の混合物（４００ｍｌのメタノール
中のアンモニア溶液中）を、触媒としてラネイニッケル（３．０ｇ）とともに２
０℃未満の温度で水素化した。水素（２等量）の取り込み後、触媒を濾去し、濾
液を蒸発させると、（Ｓ）−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル
］−１，３−プロペンジアミン（中間体６）２８．０ｇを収集した。 ｃ） 中間体（６）（０．１２モル）及び１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イ
ミダゾール（０．１２モル）の混合物（５００ｍｌのＴＨＦ中）を１晩、撹拌、
還流した。溶媒を蒸発させると、（Ｓ）−１−［１−フェニルメチル）−３−ピ
ロリジニル］−２（１Ｈ）ピリミジノン（中間体７）２２．５ｇを収集した。 ｄ） 中間体（７）（０．０８７モル）の混合物（４００ｍｌのメタノール中）
を触媒として活性炭上パラジウム（３．０ｇ）で水素化した。水素（１等量）の
取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させると、（Ｓ）−１−（３−ピロリジ
ニル）−２（１Ｈ）ピリミジノン（中間体８）１４．３ｇを収集した。

【００９３】 同様の方法で、（Ｒ）−１−（３−ピロリジニル）−２（１Ｈ）−ピリミジノ
ン（中間体９）を製造した。

【００９４】 実施例Ａ．３ ａ） ４−アミノ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンメタノール（０．
０１８２モル）及び２−プロペンニトリル（０．０３０４モル）の混合物（８０
ｍｌのエタノール中）を週末の期間中、撹拌、還流した。２−プロペンニトリル
（２ｍｌ）を添加した。混合物を５時間撹拌、還流した。２−プロペンニトリル
（２ｍｌ）を再添加した。混合物を１晩、撹拌、還流した。溶媒を蒸発させた。
残留物をガラスフィルター上のシリカゲル（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ
／ＮＨ₃）９５／５）上で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させると
、３−［［４−（ヒドロキシメチル）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル］アミノ−プロパンニトリル（中間体１０）を収集した。 ｂ） 中間体（１０）（０．０１５９モル）の混合物（１５０ｍｌのＮＨ₃で飽
和されたメタノール中）を、触媒としてのラネイニッケル（１／２スプーン）と
ともに１４℃で水素化した。水素（２等量）の取り込み後、触媒を濾去し、濾液
を蒸発させると、４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジンメタノール（中間体１１）３．８ｇを収集した。 ｃ） １，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．０１４９モル）を
中間体（１１）（０．０１３７モル）の混合物（４０ｍｌのＴＨＦ中）に添加し
た。混合物を１晩、室温で撹拌した。沈澱物を濾取し、ＡＣＮから晶出させ、濾
取し、ＡＣＮ及びＤＩＰＥで洗浄し、次いで乾燥すると、テトラヒドロ−１−［
４−（ヒドロキシメチル）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（中間体１２、ｍｐ．２１０℃）２．０５ｇを収集した
。 ｄ） 中間体（１２）（０．００５９モル）の混合物（１００ｍｌのメタノール
中）を、触媒としての炭素上パラジウム（１ｇ）で水素化した。水素（１等量）
の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させ、ＡＣＮから晶出させると、テト
ラヒドロ−１−［４−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジニル］−２（１Ｈ）
−ピリミジノン（中間体１３、ｍｐ．１６２℃）０．６ｇを収集した。

【００９５】 実施例Ａ．４ ａ） ４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステル（０．０２４８モル）及び２−プロペンニトリル（０．０４１４モル
）の混合物（１１０ｍｌのエタノール中）を５時間、撹拌、還流させた。溶媒を
蒸発させた。ＤＣＭを添加した。溶媒を蒸発させた。トルエンを添加した。溶媒
を蒸発させた。再度２−プロペンニトリル（１．３５ｍｌ）及びエタノール（１
１０ｍｌ）を添加した。混合物を１晩、撹拌、還流した。２−プロペンニトリル
（１．３５ｍｌ）を再度添加した。混合物を２日間撹拌、還流した。溶媒を蒸発
させると、４−［［（２−シアノエチル）アミノ］メチル］−４−ヒドロキシ−
１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１４）５．５ｇを収集した。 ｂ） 中間体（１４）（０．０２１６モル）の混合物（１５０ｍｌのＮＨ₃飽和
メタノール中）を、触媒としてのラネイニッケル（１／２スプーン）で水素化し
た。水素（２等量）の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させそして、シリ
カゲル上（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９０／１０）のカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を収集して、溶媒を蒸発させると
、４−［［３−アミノプロピル）アミノ］メチル］−４−ヒドロキシ−１−ピペ
リジンカルボン酸エチル（中間体１５）３．８ｇを収集した。 ｃ） １，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．０１６モル）を中
間体（１５）（０．０１４７モル）の混合物（５０ｍｌのＴＨＦ中）に添加した
。混合物を１晩室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。水及びＤＩＰＥを添加した
。混合物をその層に分離した。水性層をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、
濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（
溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９７／３）により精製した。所望の
画分を収集して、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に取り上げた。ＡＣＮ
を添加した。完全に溶解するまで混合物を暖め、次いで氷浴上で冷却した。沈澱
物を濾取すると、４−ヒドロキシ−４−［（テトラヒドロ−２−オキソ−１（２
Ｈ）−ピリミジニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１６
）１．５ｇを収集した。 ｄ） 中間体（１６）（０．１００７モル）及び水酸化カリウム（１．０モル）
の混合物（１２００ｍｌの２−プロパノール中）を１晩、撹拌、還流させた。溶
媒を蒸発させた。水を添加した。溶媒を一部蒸発させた。ＤＣＭを添加した。有
機層を分離し、乾燥させ、濾過し溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮ中に取り上
げた。沈澱物を濾取し、乾燥させると、テトラヒドロ−１−［（４−ヒドロキシ
−４−ピペリジニル）メチル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン（中間体１７）を収
集した。

【００９６】 Ｂ．最終化合物の製造 実施例Ｂ．１ 中間体（４）（０．００７２モル）及び（−）−（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド（０．００９２モル）の混
合物（１００ｍｌのメタノール中）をチオフェン（４％、１ｍｌ）の存在下で触
媒として活性炭上パラジウム（２ｇ）で水素化した。水素（１等量）の取り込み
後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残留物を水とＤＣＭ間で分溜した。２相
混合物を５０％ＮａＯＨでアルカリ性にし、次いでジカライト上で濾過し、２相
の濾液をその層に分離した。有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させる
と、残留物を与えた。この残留物を分離し、ＲＰ−１８上の逆相液体クロマトグ
ラフィー（ＢＤＳ，８μｍ，溶離剤：（Ｈ₂Ｏ中０．５％ＮＨ₄ＯＡｃ）／ＣＨ₃
ＣＮ／ＣＨ₃ＯＨ，６３／７／３０）により精製した。４種の純粋な画分群を回
収し、それらの溶媒を蒸発させると、［１（Ｒ），［Ａ−（３α，４α）］］−
１−［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］
−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン（化合物１）
０．４ｇ、［１（Ｒ），［Ｂ−（３α，４α）］］−１−［１−（３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−３−メトキシ−４−ピペ
リジニル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン（化合物２）０．４ｇ、［１（Ｒ），［
Ａ−（３α，４α）］］−１−１−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］−２（１Ｈ）
ピリミジノン（化合物３）０．１ｇ及び［１（Ｒ），［Ｂ−（３α，４α）］］
−１−１−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル
］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］−２（１Ｈ）ピリミジノン（化合物４
）０．１ｇを収集した。

【００９７】 実施例Ｂ．２ 中間体（９）（０．０３０モル）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボキシアルデヒド（０．００２８モル）の混合物（１００ｍｌの
メタノール中）をチオフェン（４％、１ｍｌ）の存在下で触媒としての活性炭上
パラジウム（２．０ｇ）で５０℃で水素化した。水素（１等量）の取り込み後、
触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。この画分をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨによる勾配溶離）により予備精製した。所望の画分
を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物（±５ｇ）を分離し、Chiralcel OD上のキ
ラルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／エタノール、８０／２０）
により精製した。２種の純粋な画分群を回収し、それらの溶媒を蒸発させると、
第１の画分１．７５ｇ及び［３Ｒ（Ｂ）］−１−［１−（３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−３−ピロリジニル］−２（１Ｈ）
−ピリミジノン（化合物６）１．９７ｇを収集した。前記第１の画分を更に、Ｒ
Ｐ ＢＤＳ球状シリカゲル（Hyperprep C18 BDS 120Å,8μm(Shandon)；溶離剤
：［（Ｈ₂Ｏ中０．５％ＮＨ₄ＯＡｃ）／ＣＨ₃ＣＮ，９０／１０］／ＣＨ₃ＯＨ／
ＣＨ₃ＣＮ，７５／２５／０、０／５０／５０、０／０／１００、７５／２５／
０）上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、［３Ｒ（Ａ）］−１−［
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−３−
ピロリジニル］−２（１Ｈ）ピリミジノン（化合物５）０．４５ｇを収集した。

【００９８】 実施例Ｂ．３ 中間体（９）（０．０３１モル）及び２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボキシア
ルデヒド（０．０３１モル）の混合物（１５０ｍｌのメタノール中）をチオフェ
ン（４％、１ｍｌ）の存在下で触媒としての活性炭上パラジウム（２ｇ）で水素
化した。水素（２等量）の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残留
物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃Ｏ
Ｈ勾配溶離）により精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させた。残留物
をChiralcel OD上のキラルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／エタ
ノール、５０／５０）によりエナンチオマーに分離し、ＲＰ−１８上の逆相高性
能液体クロマトグラフィー（溶離剤：（（Ｈ₂Ｏ中０．５％ＮＨ₄ＯＡｃ）／ＣＨ ₃ ＣＮ、９０／１０）／ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ（０分）６８／２７／５、（２４
分）３８／３７／２５）により更に精製した。最も純粋な画分を収集し、溶媒を
蒸発させた。残留物を乾燥すると、［３Ｒ］−１−［１−（３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）メチル］−３−ピロリジニル］−２（１Ｈ
）−ピリミジノン（化合物１９）０．９０ｇを収集した。

【００９９】 実施例Ｂ．４ 中間体（１３）（０．００９４モル）を（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−メタノールメタンスルホン酸（エステル）（０．００９４
モル）及びＮａ₂ＣＯ₃（０．０２８２モル）の混合物（１６０モルのＭＩＫ中）
に添加した。混合物を水分離装置を使用して１週間、撹拌、還流した。溶媒を蒸
発させた。水及びＤＣＭを添加した。有機層を分離し、水で数回洗浄し、乾燥し
、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）、９０／１０）により精製した
。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮ中に取り込んだ。完
全に溶解するまで混合物を加熱し、次いで氷浴上で冷却した。沈澱物を濾取し、
乾燥すると、化合物（２０）（ｍｐ．１８０℃）０．３ｇを収集した。

【０１００】 実施例Ｂ．５ ［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−３，４−ジヒドロ−２−オキシラニル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン（０．００４７モル）、中間体（１７）（０．００４７モル）及びＮ
ａ₂ＣＯ₃（０．００４２モル）の混合物（１５０ｍｌのエタノール中）を２晩撹
拌、還流した。溶媒を蒸発させた。水及びＤＣＭを添加した。有機層を分離し、
乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を少量のＡＣＮ中に取り込んだ。完
全に溶解するまで混合物を加熱し、次いで氷浴上で冷却した。沈澱物を濾取し、
乾燥すると化合物（３０）０．９ｇを収集した。

【０１０１】 表Ｆ−１及びＦ−２は前記の実施例のうちの１例に従って製造された化合物を
挙げている。下記の略語を表中に使用した、Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄はエタンジオン酸塩を表
す。

【０１０２】

【表１】

【０１０３】

【表２】

【０１０４】

【表３】

【０１０５】 Ｃ．薬理学的実施例 Ｃ．１．覚醒イヌにおける電気的バロスタットにより測定された胃の緊張度 胃の緊張度はマノメーター法により測定することができない。従って、電気
的バロスタットを使用した。これは、覚醒イヌの胃の緊張度の生理学的パターン
及びその調節並びに、この緊張度に対する試験化合物の影響、の研究を可能にす
る。

【０１０６】 バロスタットはごく薄い柔らかいポリエチレンの袋（最大容量：±７００ｍｌ
）に二重内腔の１４−フレンチのポリビニルチューブにより連結されている空気
注入システムから成る。胃の緊張度の変動を、一定の圧力に維持された胃内の袋
内の空気容量の変化を記録することにより測定した。バロスタットは、電気的フ
ィードバックシステムにより袋内の空気容量を変化することにより胃内に導入さ
れた柔らかい、空気の充填された袋内に一定の圧力（以め選択された）を維持す
る。

【０１０７】 このように、バロスタットは一定の胃内圧における胃内容量の変化（それぞれ
減少もしくは増加）として胃の運動活性（収縮もしくは弛緩）を測定する。バロ
スタットは空気注入−吸引システムに電気的中継物により連結された歪みゲージ
から成る。歪みゲージ及び注入システムの双方が超薄型ポリエチレンの袋に二重
内腔のポリビニルチューブにより連結されている。バロスタットのダイアルが胃
内の袋内に維持されるべき圧力レベルの選択を可能にする。

【０１０８】 ７〜１７ｋｇの体重の雌のビーグル犬がパブロフのフレーム内におとなしく立
つように訓練された。それらは、全身麻酔及び無菌の注意下で胃カニューレを埋
め込まれた。中央の開腹術後、Latarjet神経の２ｃｍ上部の、大湾曲部と小湾曲
部の間に縦方向に胃壁を切開した。カニューレを二重巾着紐縫合により胃壁に固
定し、下肋部の左四半分の穿ち傷を通って取り出した。イヌは２週間の回復期を
与えられた。

【０１０９】 実験の開始時に、あらゆる胃液もしくは食物の残りを除去するためにカニュー
レを開放した。必要な場合は、胃を４０〜５０ｍｌの温水で洗浄した。バロスタ
ットの超薄型の袋を胃カニューレを通して胃底に配置した。実験中の胃内の袋の
ほぐれを確実に容易にするために、３００〜４００ｍｌの容量を袋中に２回注入
した。

【０１１０】 最大９０分間の安定化期間後に胃の容量を６ｍｍＨｇ（約０．８１ｋＰａ）の
一定の圧力で１５分間安定化され、試験化合物を皮下投与（Ｓ．Ｃ．）又は十二
指腸内投与（Ｉ．Ｄ．）した。試験化合物を通常０．６３ｍｇ／ｋｇでスクリー
ニングした、すなわち、胃容量の変化を測定した。試験化合物がスクリーニング
手順中に有効であることが示された場合に、他の投与量及び経路を試験した。表
Ｃ−１は、試験化合物（０．６３ｍｇ／ｋｇ）のＳ．Ｃ．もしくはＩ．Ｄ．投与
後１時間の観察期間中に、胃底の弛緩に対する容量の平均最大変化をまとめてい
る。

【０１１１】

【表４】

【０１１２】 Ｃ．２ 脳底動脈に対する血管収縮作用 ブタ（ペントバルビタールナトリウムで麻酔された）から取った脳底動脈切片
を器官浴中で異性体の張力の記録のために固定した。試験体をクレブス−ヘンゼ
ライト（Krebs-Henseleit）溶液中に浸漬した。溶液を３７℃に維持し、９５％
Ｏ₂−５％ＣＯ₂の混合物を通気した。試験体を２グラムの安定な基礎張力が得ら
れるまで伸長した。試験体をセロトニン（３×１０^-7Ｍ）で収縮させた。セロト
ニン添加に対する反応を測定し、次にセロトニンを洗浄した。この手順を、安定
な反応が得られるまで反復した。次に試験化合物を器官浴に投与し、試験片の収
縮を測定した。この収縮反応を前以て測定したセロトニンに対する反応の百分率
として表した。

【０１１３】 ＥＤ₅₀−値（モル濃度）は、試験化合物がセロトニンで得た収縮反応の５０％
を引き起こす濃度と定義される。前記のＥＤ₅₀−値は３種の異なった試験体につ
いての実験から算定する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ド・ブルイン，マルセル・フラン・レオポ ルド ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 バン・エメレン，クリストフ ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ウイゲリンク，ピエト・トム・ベルト・ポ ール ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 バーシユエレン，ウイム・ガストン ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB03 BB04 CC79 DD03 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42 GA02 GA07 GA12 ZA66 ZA69

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 の化合物、その立体化学的異性体形態、そのＮ−酸化物形態、製薬学的に許容で
   きるその酸付加塩、もしくはその第四級アンモニウム塩であって、式中、 ＡｌｋはＣ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルＣ_1-4アルキル
   、カルボニル、カルボニルＣ_1-4アルキル、もしくは、場合によりヒドロキシ、
   ハロ、アミノ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキ
   ルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-4アルキルカル
   ボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシもしくはＣ_3-6シクロアルキ
   ルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシで置換されるＣ_1-6ア
   ルカンジイルであり、 −Ｚ¹−Ｚ²−は式 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂− （ａ−１）、 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２）、 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂−Ｓ− （ａ−３）、 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、 −Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−（ａ−５）、 −Ｏ−Ｃ（Ｒ⁴）＝ＣＨ− （ａ−６）、 −Ｏ−Ｃ（Ｒ⁴）＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ａ−７）、 −Ｏ−Ｃ（Ｒ⁴）＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−８）もしくは −Ｏ−Ｃ（Ｒ⁴）−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−９）、 ［ここで、場合によって、同一もしくは異なる炭素原子上の１個もしくは２個の
   水素原子はヒドロキシにより置換されてもよい］ の二価の基であり、 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル
   、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、ハロ、ヒドロキ
   シ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキル
   オキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モノ
   −もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノカルボニル、アミノＣ_1-6アルキル、モノ
   −もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボニ
   ルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、もしくはＣ_3-6シクロアルキル
   カルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、から選択されるか又
   は、 Ｒ¹及びＲ²が隣接する炭素原子上にある時には、Ｒ¹及びＲ²は一緒になって式
   −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−１）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−４）、 −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ｂ−５）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−６）、 −Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ− （ｂ−７）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−８）、 −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−９）、 ［ここで、場合によっては、同一もしくは異なる炭素原子上の１個もしくは２個
   の水素原子はヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルもしくはＣＨ₂ＯＨにより置換されても
   よい］ の二価の基を形成してもよく、 Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルメチル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_{1 -4} アルキルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4アル
   キルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_3-6シクロアルキルカ
   ルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシ、又は、二価の基−Ｚ¹−
   Ｚ²−が式（ａ−６）、（ａ−７）もしくは（ａ−８）である時は直接結合、で
   あり、 【化２】 は式 【化３】 ［ここで、 ｍは０もしくは１であり、 Ｒ⁶はＣ_1-4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ア
   ルキルオキシ、アミノＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-4
   アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニル、もしくはＣ_3-6シク
   ロアルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシであり、 Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、
   Ｃ_1-4アルキルオキシ、アミノＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル
   、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニル、もしくはＣ _3-6 シクロアルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシカルボニルオキシであ
   る］ の二価の基であり、 Ｒ⁵は式 【化４】 ［ここで、 ｎは１もしくは２であり、 ｐ¹は０でありかつｐ²は１もしくは２であり、ｐ¹が１もしくは２でありかつ
   、ｐ²が０であり、 Ｘは酸素、イオウ、ＮＲ⁹もしくはＣＨＮＯ₂であり、 Ｙは酸素もしくはイオウであり、 Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニルもしくはフェニ
   ルメチルであり、 Ｒ⁸はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニルもしくはフェニルメチ
   ルであり、 Ｒ⁹はシアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカ
   ルボニルもしくはアミノカルボニルであり、 Ｒ¹⁰は水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか、又は Ｒ⁹及びＲ¹⁰が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっ
   てはＣ_1-4アルキルもしくはＣ_1-4アルキルオキシで置換されるピロリジニル、ピ
   ペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニル基を形成し
   てもよく、そして Ｑは式 −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｅ−１）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｅ−２）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｅ−３）、 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｅ−４）、 −ＣＨ₂−ＣＯ− （ｅ−５）、 −ＣＯ−ＣＨ₂− （ｅ−６）、 −（ＣＨ₂）₂−ＣＯ− （ｅ−７）、 −ＣＯ（ＣＨ₂）₂− （ｅ−８）、 −ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ− （ｅ−９）、 −ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＨ₂− （ｅ−１０） （ここで、場合によっては、同一もしくは異なる炭素原子上の１個もしくは２個
   の水素原子がＣ_1-4アルキル、ヒドロキシもしくはフェニルにより置換されても
   よい） の二価の基であるか、又は、 Ｑが式 【化５】 の二価の基である］ の基である。
2. 【請求項２】 Ｒ⁵が式（ｄ−１）の基であり、式中、Ｘが酸素でありかつ
   Ｑが式（ｅ−１）もしくは（ｅ−２）の基である、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ⁴が水素であり、−Ｚ¹−Ｚ²−が式−ＣＨ₂−ＣＨ₂−（ａ
   −４）であり、Ａｌｋが−ＣＨ₂−であり、二価の基 【化６】 が、式（ｃ−１）であり、式中、Ｒ¹¹がはヒドロキシもしくはメトキシでありか
   つｍ＝０であり、そしてＲ⁵が式（ｄ−１）の基であり、式中、Ｘが酸素であり
   、Ｒ⁷が水素であり、そしてＱが（ｅ−２）である、請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ⁴が水素であり、−Ｚ¹−Ｚ²−が式−ＣＨ₂−ＣＨ₂−（ａ
   −４）であり、Ａｌｋが−ＣＨ₂−であり、二価の基 【化７】 が式（ｃ−２）でありかつｍ＝０であり、そしてＲ⁵が式（ｄ−１）の基であり
   、式中、Ｘが酸素であり、Ｒ⁷が水素であり、そしてＱが（ｅ−２）である、請
   求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ⁴が水素であり、−Ｚ¹−Ｚ²−が式−ＣＨ₂−ＣＨ₂−（ａ
   −４）であり、Ａｌｋが−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−であり、二価の基 【化８】 が式（ｃ−１）であり、ｍ＝０、Ｒ⁶がヒドロキシもしくはヒドロキシメチルで
   あり、そしてＲ⁵が式（ｄ−１）の基であり、式中、Ｘが酸素であり、Ｒ⁷が水素
   であり、そしてＱが（ｅ−２）である、請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 製薬学的に許容できる担体及び、治療的に有効量の請求項１
   〜５のいずれかに記載の化合物を含んで成る製薬学的組成物。
7. 【請求項７】 治療的に有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物が
   製薬学的に許容できる担体と緊密に混合されている、請求項６記載の製薬学的組
   成物の製造法。
8. 【請求項８】 医薬としての使用のための請求項１〜５のいずれかに記載の
   化合物。
9. 【請求項９】 ａ）式（II）の中間体を反応不活性な溶媒中で、そして場合
   によっては適切な塩基の存在下で、式（III）の中間体でアルキル化し、 【化９】 ｂ）式（IV）の中間体（ここで、Ａｌｋ¹は直接結合もしくはＣ_1-5アルカンジイ
   ルを表す）を式（III）の中間体で、還元的にアルキル化させるか、 【化１０】 （ここで、前記の反応スキームにおいて、基−Ｚ¹−Ｚ²−、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵、Ａｌｋ及び二価の基 【化１１】 は請求項１に定義されたとおりであり、Ｗは適当な離脱基である）、又は ｃ）式（Ｉ）の化合物を当該技術分野で既知の変換反応に従い相互に転化させる
   か、又は所望される場合は、式（Ｉ）の化合物を酸付加塩に転化するかもしくは
   反対に、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基形態に転化させ、そ
   して所望される場合は、それらの立体化学的異性体形態を製造する、 式（Ｉ）の化合物の製造法。