NO319950B1 - Pyrrolidinyl- eller piperidinyl-substituerte kromanderivater, deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger omfattende disse samt deres anvendelse. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye aminometylkromanfor-bindelser med fundiske relaksasjonsegenskaper. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter ved fremstilling av slike forbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelsene samt anvendelsen av forbindelsene som en medisin.

Strukturelt beslektede aminometylkromanderivater er brakt for dagen i US-5.541.199 som selektive autoreseptor-agonister nyttige som antipsykotiske midler. Andre strukturelt beslektede aminometylkromanderivater med affinitet for cerebrale 5-hydroksytryptaminreseptorer av 5-HTi-typen og derfor egnet for behandlingen av forstyrrelser i sentralnervesystemet er brakt for dagen i US-5.137.901.

EP-0.546.388, publisert 16. juni 1993, beskriver strukturelt beslektede aminometylkromanderivater som har affinitet for cerebrale 5-hydroksytryptaminreseptorer av 5-HTi-typen og for dopaminreseptorer av D2~typen. EP-0.628.310, publisert 14. desember 1994, omfatter anvendelsen av de samme aminometylkromanderivater for hemmingen av HIV-protease.

DE-2.400.094, publisert 18. juli 1974, bringer for dagen 1-[1-[2-(1,4-benzodioksan-2-yl)-2-hydroksyetyl]-4-piperidyl-2-benzimidazolinoner som besitter blodtrykkssenkende aktivitet.

DE-2.852.945, publisert 26. juni 1980, bringer for dagen benzodioaksanylhydroksyetyl-piperidylimidazolidinoner med antihypertensiv aktivitet.

EP-0.004.358, publisert 3. oktober 1979, bringer for dagen W-oksacykloalkylalkylpiperidiner nyttige som antidepressiva og psykostimulanter.

EP-0.048.218, publisert 24. mars 1982, bringer for dagen N-oksider av W-oksacykloalkyl-alkylpiperidiner med antide-

pressiv aktivitet.

WO-93/17017, publisert 2. september 1993, bringer for dagen [(benzodioksan-, benzofuran- eller benzopyran)alkylamino]-alkylsubstituert guanidin som selektive vasokonstriktorer nyttige for å behandle tilstander relatert til vaso-dilatasjon slik som, f.eks. migrene, clusterhodepine og hodepine forbundet med vaskulære forstyrrelser.

WO-95/053837, publisert 23. februar 1995, omfatter dihydro-benzopyran-pyrimidinderivater som også har vasokonstriktiv aktivitet.

Andre strukturelt beslektede aminometylkromanderivater er brakt for dagen i WO-97/28157, publisert 7. august 1997, som ci2-adrenergiske reseptorantagonister nyttige i behandlingen av degenerative nevrologiske tilstander.

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse skiller seg strukturelt fra de nevnte kjente forbindelser i faget, ved naturen av R<5->substituenten, og farmakologisk ved det fak-tum at disse forbindelser uventet har fundiske relaksasjonsegenskaper. Dessuten har forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse ytterligere fordelaktige farmakologiske egenskaper ved at de har liten eller ingen vasokonstriktoraktivitet.

Under konsumpsjonen av et måltid slapper fundusen, dvs. den proksimale del av magesekken, av og gir en "reservoar" funksjon. Pasienter som har en svekket adaptiv relaksasjon av fundusen ved matinntak har blitt vist å være hypersen-sitive for gastrisk distensjon og viser dyspeptiske symptomer. Derfor er det antatt at forbindelser som er i stand til å normalisere en svekket fundisk relaksasjon er nyttige for å lindre pasienter som lider av nevnte dyspeptiske symptomer.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I)

en stereokjemisk isomer form derav, en N-oksidform derav, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, eller et kvaternært ammoniumsalt derav, hvori

Alk er Ci_6alkandiyl eventuelt substituert med hydroksy;

-Z<x->Z<2-> er et bivalent radikal med formel

R<1>, R<2>, R3 og R<4> er hydrogen; er et bivalent radikal med formel

hvori m er 0;

R<6> er hydroksy, hydroksyCualkyl, Ci_4alkyloksy;

R<11> er hydrogen;

R<5>er et radikal med formel

X er oksygen;

R<7> er hydrogen;

Q er et bivalent radikal med formel -CH2-CH2-CH2- (e-2) .

Som anvendt i de foregående definisjoner definerer C^alkyl rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer slik som, for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl og lignende; Ci_2alkandiyl definerer metylen eller 1,2-etandiyl; Ci-salkandiyl definerer bivalente rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende fra 1 til 5 karbonatomer slik som, for eksempel, metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,.4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, og de forgrenede isomerer derav; Ci-ealkandiyl inkluderer Ci-salkan-diyl og de høyere homologer derav med 6 karbonatomer slik som, for eksempel, 1,6-heksandiyl og lignende.

Begrepet "stereokjemisk isomere former" som anvendt her tidligere definerer alle de mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholdende alle dia-stereomerer og enantiomerer med basismolekylstrukturen. Mer spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på bivalente cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjon. Forbindelser som har dobbeltbindinger kan ha en E- eller Z-stereokjemi ved dobbeltbindingen. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er åpenbart ment å være omfattet innenfor rammen av denne oppfinnelse.

De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, som nevnt heri over, er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan passende oppnås ved å behandle baseformen med slik passende syre. Passende syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydro-halosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, svovel-, salpeter-, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddik-, propan-, hydroksy-eddik-, melke-, pyrodrue-, oksal- (dvs. etandisyre), malon-, rav- (dvs. butandisyre), malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pamoin-syre og lignende syrer.

Omvendt kan saltformene konverteres ved behandling med en passende base til den frie baseform.

Kvaternære ammoniumsalter av forbindelser med formel (I), som anvendt heri, definerer hvilke forbindelsene med formel (I) som er i stand til å danne ved reaksjon mellom et basisk nitrogen i en forbindelse med formel (I) og et passende kvaterniserende middel, slik som, for eksempel, et eventuelt substituert alkylhalid, arylhalid eller arylal-kylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Andre reaktanter med gode utgående grupper kan også anvendes, slik som alkyltrifluormetansulfonater, alkylmetansulfonater og alkyl-p-toluensulfonater. Et kvaternært ammoniumsalt har et positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable motioner inkluderer klor, brom, jod, trifluoracetat og acetat. Det valgte motion kan lages ved å anvende ione-bytter-resinkolonner.

Begrepet addisjonssalt som anvendt heri over omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.

N-oksidformene av forbindelsene med formel (I), som kan fremstilles på kjente måter i faget, er ment å omfatte de forbindelser med formel (I) hvori nitrogenatomet i det bivalente radikal med formel er oksidert til N-oksidet.

Interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori en eller flere av de følgende restriksjoner gjelder: f) Alk er Ci_2alkandiyl, spesielt er Alk -CH2-; eller Alk er Ci-2alkandiyl substituert med hydroksy; g) det bivalente radikal har formel (c-1) hvori R<6 >er hydroksy, metoksy eller hydroksymetyl, eller har formel (c-2) . Foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori Alk er -CH2-; det bivalente radikal har formel (c-1) hvori R<6> er hydroksy eller metoksy. Andre foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori Alk er -CH2-; det bivalente radikal

har formel (c-2).

Enda andre foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori Alk er -CH(OH)-CH2-; det bivalente radikal

har formel (c-1), R<6> er hydroksy eller hydroksy-

metyl .

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan generelt fremstilles ved å alkylere et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (II), hvori W er en passende utgående gruppe slik som, for eksempel, halo, f.eks. fluor, klor, brom, jod, eller i noen tilfeller kan W også være en sulfonyloksygruppe, f.eks. metansulfonyloksy, benzensul-fonyloksy, trifluormetansulfonyloksy og lignende reaktive utgående grupper. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, for eksempel, acetonitril eller tetrahydrofuran, og eventuelt i nærvær av en passende base slik som, for eksempel, natriumkarbonat, kaliumkar-bonat, kalsiumoksid eller trietylamin. Omrøring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan passende utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen og, om ønsket, kan reaksjonen utføres i en autoklav ved et hevet trykk.

Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved å reduktivt alkylere et intermediat med formel (IV), hvori Alk<1> representerer en direkte binding eller Ci-salkandiyl, ved å følge kjente reduktive alkyleringsprosedyrer med et intermediat med formel (III).

Den reduktive alkylering kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, for eksempel, diklormetan, etanol, toluen eller en blanding derav, og i nærvær av et reduksjonsmiddel slik som, for eksempel, et borhydrid, f.eks. natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller triacetok-syborhydrid. Det kan også være hensiktsmessig å anvende hydrogen som et reduksjonsmiddel i kombinasjon med en passende katalysator slik som, for eksempel, palladium-på-tjærekull, rhodium-på-karbon eller platina-på-tjærekull. I tilfellet hydrogen anvendes som reduksjonsmiddel, kan det være fordelaktig å tilsette et tørkemiddel til reaksjonsblandingen slik som, for eksempel, aluminium-tert-butoksid. For å forhindre den uønskede videre hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonsproduktene, kan det også være fordelaktig å tilsette en passende katalysatorgift til reaksjonsblandingen, f.eks. tiofen eller kinolin-svovel. For å øke reaksjonshastigheten kan temperaturen heves i et område mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen og eventuelt kan trykket av hydrogengassen heves.

Alternativt kan forbindelser med formel {I) også fremstilles ved å reagere et syreklorid med formel (V), hvori Alk<1> representerer Ci_5alkandiyl eller en direkte binding, med et intermediat med formel (III) under passende reak-sj onsbetingelser.

Reaksjonen kan utføres under hydrogeneringsbetingelser med hydrogengass i nærvær av en passende katalysator slik som, for eksempel, palladium-på-tjærekull, rhodium-på-karbon eller platina-på-tjærekull, i et passende løsningsmiddel slik som, for eksempel, etylacetat, og i nærvær av mag-nesiumoksid. For å forhindre den uønskede videre hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonsproduktene, kan det også være fordelaktig å tilsette en passende katalysatorgift til reaksjonsblandingen, f.eks. tiofen eller kinolin-svovel. For å øke reaksjonshastigheten kan temperaturen heves i et område mellom romtemperatur og reflukstemperaturen til reaksjonsblandingen og eventuelt kan trykket av hydrogengassen økes.

Forbindelser med formel (I-a), definert som forbindelser med formel (I) hvori Alk representerer -CH(OH)-CH2-, kan fremstilles ved å reagere intermediater med formel (VI) med intermediater med formel (III) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som metanol, og eventuelt i nærvær av en organiske base, slik som natriumkarbonat.

Forbindelsene med formel (I) kan videre fremstilles ved å konvertere forbindelser med formel (I) til hverandre i henhold til kjente gruppetransformasjonsreaksjoner i faget.

Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til de tilsvarende N-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å konvertere et trivalent nitrogen til dets N-oksidform. N-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere startmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenperoksid, alka-limetall- eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natrium-peroksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halosubstituerte benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert-butylhydroperoksid. Passende løsningsmidler er, for eksempel, vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og

blandinger av slike løsningsmidler.

Startmaterialene og noen av intermediatene er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent i faget. For eksempel kan mange av intermediatene med formel (II) eller (V) fremstilles i henhold til kjente metodologier beskrevet i WO-93/17017 og W0-95/053837.

Forbindelser med formel (I) og noen av intermediatene kan ha ett eller flere stereogene sentre i sin struktur, tilstede i en R- eller S-konfigurasjon, slik som, f.eks. karbonatomet som bærer R<4->substituenten og karbonatomet bundet til -Alk<1>-A-R<5->enheten.

Forbindelsene med formel (I) som fremstilt i de over beskrevne prosesser kan syntetiseres i form av racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelser med formel (I) kan konverteres til de tilsvarende diastereomere saltformer ved reaksjon med en passende kiral syre. De diastereomere saltformer separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonell kry-stallisasjon og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alternativ måte å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonærfase. De rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende startmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis, hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil forbindelsen bli syntetisert ved stereospesifikke frem-st illingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig anvende enantiomert rene startmaterialer.

Forbindelsene med formel (I), W-oksidformene, de farma-søytisk akseptable salter og stereoisomere former derav besitter fordelaktige fundiske relaksasjonsegenskaper som vist i farmakologisk eksempel C-1, "Gastrisk tonisitet målt med en elektronisk barostat i bevisste hunder"-testen.

Videre har forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse ytterligere fordelaktige farmakologiske egenskaper ved at de har liten eller ingen vasokonstriktoraktivitet som kan demonstreres i farmakologisk eksempel C.2 "Vasokon-striktivaktivitet på basilær arteri". Vaskonstriktor-aktivitet kan forårsake uønskede bieffekter slik som koronareffekter som kan indusere brystsmerte.

I lys av kapasiteten til forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse til å relaksere fundus, er målforbindelsene nyttige for å behandle tilstander relatert til en hindret eller svekket relaksasjon av fundus slik som, f.eks. dyspepsi, tidlig metthet, oppblåsing og anoreksi.

Dyspepsi er beskrevet som en motilitetsforstyrrelse. Symptomer kan forårsakes av en forsinket gastrisk tømming eller ved svekket relaksasjon av fundus ved matinntak. Varmblodige dyr, inklusive mennesker, (her generelt kalt pasienter) som lider av dyspeptiske symptomer som et resul-tat av forsinket gastrisk tømming har vanligvis en normal fundisk relaksasjon og kan lettes for sine dyspeptiske symptomer ved å administrere et prokinetisk middel slik som, f.eks. cisaprid. Pasienter kan ha dyspeptiske symptomer uten å ha en forstyrret gastrisk tømming. Deres dyspeptiske symptomer kan skyldes en hypersammentrukket fundus eller hypersensitivitet resulterende i en forminsket føye-lighet og abnormaliteter i den adaptive fundiske relaksasjon. En hypersammentrukket fundus resulterer i en forminsket føyelighet av magesekken. "Magesekkens føyelighet" kan uttrykkes som forholdet av magesekkvolumet over trykket utøvet av magesekkveggen. Magesekkens føyelighet vedrører den .gastriske tonisitet, som er resultatet av den toniske kontraksjon av muskelfibre i den proksimale magesekk. Denne proksimale del av magesekken, ved å utøve en regulerende tonisk kontraksjon (gastrisk tonisitet), iverksetter magesekkens reservoarfunksjon.

Pasienter som lider av tidlig metthet kan ikke avslutte et normalt måltid fordi de føler seg mette før de er i stand til å avslutte det normale måltid. Normalt, når et individ begynner å spise, vil magesekken vise en adaptiv relaksasjon, dvs. magesekken vil slappe av for å akseptere maten som inntas. Denne adaptive relaksasjon er ikke mulige når magesekkens føyelighet er hemmet hvilket resulterer i en svekket relaksasjon av fundus.

I lys av nytten av forbindelsene med formel (I) følger det at forbindelsene også kan benyttes i en fremgangsmåte for å behandle varmblodige dyr, inklusive mennesker, (her generelt kalt pasienter) som lider av svekket relaksasjon av fundus ved matinntak. En slik fremgangsmåte ved behandling kan benyttes for å lindre pasienter som lider av tilstander, slik som, for eksempel, dyspepsi, tidlig metthet, oppblåsing og anoreksi.

Således tilveiebringes anvendelsen av en forbindelse med formel (I) som medisin, og spesielt anvendelsen av en forbindelse med formel (I) for fremstillingen av en medisin for å behandle tilstander som involverer en svekket relaksasjon av fundus ved matinntak. Både profylaktisk og terapeutisk behandling er forutsett.

Symptomene på svekket fundisk relaksasjon kan også stamme fra inntaket av kjemiske substanser, f.eks. selektive seretonin-reopptaksinhibitorer (SSRIer), slik som fluok-setin, paroxetin, fluvoksamin, citalopram og sertralin.

For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse, kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i base- eller syreaddisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, rektalt eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, ved fremstilling av sammensetningene i oral dose-ringsform, kan enhver av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktig oral doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel for å hjelpe på løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan, for eksempel, fremstilles hvor bæreren omfatter salt-vannsoppløsning, glukoseløsning eller en blanding av salt-vanns- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon, omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke forårsaker en signifikant skadelig effekt på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være til hjelp ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks., som et transdermalt plaster, som en "spot-on", som en salve. Syreaddisjonssalter av (I) er på grunn av deres økte vannløselighet over den tilsvarende baseform, åpenbart mer passende i fremstillingen av vandige sammensetninger.

Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for å lette administrasjon og uniformitet av dosering. Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heri refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhets-doseringer, hver enhet inneholdende en forhåndsbestemt kvantitet aktiv ingrediens beregnet for å gi den ønskede terapeutiske effekt i assosiasjon med den krevde farmasøy-tiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inklusive skårene eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.

For oral administrasjon kan de farmasøytiske sammensetninger ha form av faste doseformer, for eksempel,

tabletter (både bare svelgbare og tyggbare former), kapsler eller "gelcaps", fremstilt på konvensjonelle måter med farmasøytisk akseptable eksipienter slik som bindemidler (f.eks. pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); smøremidler f.eks. magnesiumstearat, talk eller silika);

desintegrerende midler (f.eks. potetstivelse eller natrium-stivelseglykolat); eller fuktemidler (f.eks. natriumlauryl-sulfat). Tablettene kan være belagte ved velkjent metoder i faget.

Flytende preparater for oral administrasjon kan ha form av, for eksempel, løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan presenteres som et tørt produkt for konstituering med vann eller annet passende vehikkel før anvendelse. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonelle måter, eventuelt med farmasøytisk akseptable additiver slik som suspensjonsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellu-lose, hydroksypropylmetylcellulose eller hydrogenerte spiselige fett); emulsjonsmidler (f.eks. lecitin eller akasi); ikke-vandige vehikler (f.eks. mandelolje, oljeaktige estere eller etylalkohol); og konserveringsmidler (f.eks. metyl eller propyl p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre).

Farmasøytisk akseptable søtnere omfatter fortrinnsvis minst en intens søtner slik som sakkarin, natrium- eller kalsium-sakkarin, aspartam, acesulfamkalium, natriumcyklarnat, alitam, en dihydrochalcon søtner, monellin, steviosid eller sukralose (4,1<*>,6'-triklor-4,1<*>,6'-trideoksygalakto-sukrose), fortrinnsvis sakkarin, natrium- eller kalsium-sakkarin, og eventuelt en voluminøs søtner slik som sorbi-tol, mannitol, fruktose, sukrose, maltose, isomalt, glukose, hydrogenert glukosesirup, xylitol, karamell eller honning.

Intense søtnere er hensiktsmessig anvendt i lave konsen-trasjoner. For eksempel, i tilfellet av natriumsakkarin, kan konsentrasjonen strekke seg fra 0,04% til 0,1%

{vekt/vol) basert på totalvolumet av sluttformuleringen, og er fortrinnsvis ca 0,06% i lavdoseringsformuleringene og ca 0,08% i de med høy dosering. Den voluminøse søtner kan effektivt anvendes i større kvantiteter som strekker seg fra ca 10% til ca 35%, fortrinnsvis fra ca 10% til 15%

(vekt/vol).

De farmasøytisk akseptable smaker som kan maskere de bittert smakende ingredienser i lavdoseringsformuleringene er fortrinnsvis fruktsmaker slik som kirsebær-, bringebær-, solbær- eller jordbærsmak. En kombinasjon av to smaker kan gi svært gode resultater. I høydoseringsformuleringene kan sterke smaker være krevet slik som karamell-sjokoladesmak, "Mint Cool"-smak, fantasismak og lignende farmasøytisk akseptable sterke smaker. Hver smak kan være tilstede i sluttsammensetningen i en konsentrasjon som strekker seg fra 0,05% til 1% (vekt/vol). Kombinasjoner av de sterke smaker anvendes fordelaktig. Fortrinnsvis anvendes en smak som ikke undergår noen endring eller tap av smak og farge under de sure betingelser i formuleringen.

Forbindelsene av oppfinnelsen kan også formuleres som depotpreparater. Slike langtidsvirkende formuleringer kan administreres ved implantasjon (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan, for eksempel, forbindelsene formuleres med passende polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionebytter-resiner, eller som tungtløselige derivater, for eksempel som et tungtløselig salt.

Forbindelsene av oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrasjon ved injeksjon, passende intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon, for eksempel ved bolusinjeksjon eller kontinuerlig intravenøs infusjon. Formuleringer for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseringsform f.eks. i ampuller eller i multidosebeholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Sammensetningene kan ha slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige vehikler, og kan inneholde formu-leringsmidler slik som isotoniserings-, suspensjons-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediens være i pulverform for konstituering med et passende vehikkel, f.eks. sterilt pyrogen-fritt vann før bruk.

Forbindelsene av oppfinnelsen kan også formuleres i rektale sammensetninger slik som suppositorier eller retensjons-klyster, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositorie-baser slik som kakaosmør eller andre glyserider.

For intranasal administrasjon kan forbindelsene av oppfinnelsen anvendes, for eksempel, som en flytende spray, som et pulver eller i form av dråper.

Formuleringene av den foreliggende oppfinnelse kan eventuelt inkludere et antiflatulensmiddel, slik som simetikon, alfa-D-galaktosidase og lignende.

Generelt er det tenkt at en terapeutisk effektive mengde ville være fra ca 0,001 mg/kg til ca 2 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis fra ca 0,02 mg/kg til ca 0,5 mg/kg kroppsvekt. En fremgangsmåte for behandling kan også inkludere å administrere den aktive ingrediens i et regime på mellom to eller fire inntak per dag.

Eksperimentell del

I prosedyrene beskrevet heretter ble de følgende forkortelser brukt: "ACN" står for acetonitril; "THF" står for tetrahydrofuran; "DCM" står for diklormetan; og "MIK" står for metylisobutylketon.

For noen kjemikalier ble de kjemiske formler benyttet, f.eks. CH2C12 for diklormetan, CH3OH for metanol, NH3 for ammoniakk, HC1 for saltsyre, NaOH for natriumhydroksid og Na2C03 natriumkarbonat.

I de tilfeller der den stereokjemisk isomere form som først ble isolert er angitt som "A", den andre som "B", uten ytterligere referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon.

A. Fremstilling av intermediatene

Eksempel A. l

a) En blanding av etyl 3-metoksy-4-okso-l-piperidin-karboksylat {0,248 mol) og N,N-bis(fenylmetyl)-1,3-propan-diamin (0,248 mol) i metanol (600 ml) ble hydrogenert ved 50°C med platina på aktivert karbon (5%, 5 g) som en katalysator i nærvær av tiofen (4%, 5 ml). Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga 109,8 g (±)-etyl 4-[[3-[bis(fenylmetyl)amino]propyl]amino]-3-metoksy-l-piperidin-karboksylat (interm. 1). b) En blanding av intermediat (1) (0,25 mol) i metanol (500 ml) ble hydrogenert ved 50°C med palladium på aktivert

karbon (5,0 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (2 ekvivalenter), ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn, hvilket ga 66,3 g (102%) (±)-etyl 4-[(3-aminopropyl)amino]-3-metoksy-l-piperidinkarboksylat (interm. 2).

c) En blanding av intermediat (2) (0,13 mol) og 1,1'-karbonylbis-lJf-imidazol (0,13 mol) i THF (500 ml) ble

omrørt og refluksert natten over. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra ACN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 20,0 g (±)-etyl 3-metoksy-4-(tetrahydro-2-okso-l(2H) pyrimidinyl)-1-piperi-dinkarboksylat (interm. 3).

d) En blanding av intermediat (3) (0,0105 mol) i saltsyre

(50 ml) og eddiksyre (5 ml) ble omrørt og refluksert natten

over. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tørket og ga 2,05 g (68%) (+)-tetrahydro-1-(3-metoksy-4-piperidinyl)-2( 1H) pyrimidinon-dihydroklorid (interm. 4).

Eksempel A. 2

a) En blanding av (S)-1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinamin, (0,115 mol) og 2-propennitril (0,115 mol) i etanol (250 ml)

ble omrørt og refluksert i 2 timer. 2-propennitril (1 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i nye 2 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 27,0 g (S)-3-[[1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinyl]amino]propan-nitril (interm. 5).

b) En blanding av intermediat (5) (maks. 0,115 mol) i en løsning av ammoniakk i metanol (400 ml) ble hydrogenert ved

en temperatur under 20°C med Raney-nikkel (3,0 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (2 ekvivalenter), ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn, hvilket ga 28,0 g (S)- N- [1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinyl]-

1,3-propandiamin (interm. 6).

c) En blanding av intermediat (6) (0,12 mol) og l,l<*->karbonylbis-lW-imidazol (0,12 mol) i THF (500 ml) ble omrørt

og refluksert natten over. Løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 22,5 g (S)-1-[1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinyl]-2 (1H)pyrimidinon (interm. 7) .' d) En blanding av intermediat (7) (0,087 mol) i metanol (400 ml) ble hydrogenert med palladium på aktivert karbon

(3,0 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn, hvilket ga 14,3 g (S)-1-(3-pyrrolidinyl)-2{ 1H)pyrimidinon (interm. 8).

På en analog måte ble (R)-1-(3-pyrrolidinyl)-2(lff)pyrimidinon (interm. 9) fremstilt.

Eksempel A. 3

a) En blanding av 4-amino-1-(fenylmetyl)-4-piperidinmetanol (0,0182 mol) og 2-propennitril (0,0304 mol) i etanol (80

ml) ble omrørt og refluksert over helgen. 2-propennitril (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og refluksert i 5 timer. 2-propennitril (2 ml) ble tilsatt igjen. Blandingen ble omrørt og refluksert natten over. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glass-filter (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 3-[[4-(hydroksymetyl)-1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-amino]propannitril (interm. 10).

b) En blanding av intermediat (10) (0,0159 mol) i metanol mettet med NH3 (150 ml) ble hydrogenert ved 14°C med Raney-nikkel (1/2 skje) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (2 ekvivalenter) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn, hvilket ga 3,8 g 4-[(3-amino-propyl)amino]-1-(fenylmetyl)-4-piperidinmetanol (interm. 11). c) 1,1-karbonylbis-lff-imidazol (0,0149 mol) ble tilsatt i en blanding av intermediat (11) (0,0137 mol) i THF (40 ml).

Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Presipitatet ble filtrert fra, krystallisert fra ACN, filtrert fra, vasket med ACN og DIPE og deretter tørket, hvilket ga 2,05 g tetrahydro-1-[4-(hydroksymetyl)-1-{fenylmetyl) -4-piperidinyl] -2 (lif) -pyrimidinon (interm. 12, smp. 210°C).

d) En blanding av intermediat (12) (0,0059 mol) i metanol (100 ml) ble hydrogenert med palladium på karbon (1 g) som

en katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren filtrert fra, filtrate ble dampet inn og krystallisert fra ACN, hvilket ga 0,6 g av tetrahydro-1-[4-(hydroksymetyl) -4-piperidinyl] -2 (lff) -pyrimidinon (interm.13, smp. 162°C).

Eksempel A. 4

a) En blanding av etyl 4-(aminometyl)-4-hydroksy-l-piperi-dinkarboksylsyreester (0,0248 mol) og 2-propennitril

(0,0414 mol) i etanol (110 ml) ble omrørt og refluksert i 5 timer. Løsningsmidlet ble fordampet. DCM ble tilsatt. Løsningsmidlet ble fordampet. Toluen ble tilsatt. Løsnings-midlet ble fordampet. Igjen ble 2-propennitril (l,35ml) og etanol (110 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt og refluksert natten over. 2-propennitril (1,35 ml) ble tilsatt igjen. Blandingen ble omrørt og refluksert i to dager. Løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 5,5 g etyl 4-[[(2-cyanoetyl)amino]metyl]-4-hydroksy-l-piperidinkarbok-sylat (interm. 14).

b) En blanding av intermediat (14) (0,0216 mol) i metanol mettet med NH3 (150 ml) ble hydrogenert med Raney-nikkel

(1/2 skje) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (2

ekvivalenter) ble katalysatoren filtrert fra, filtratet ble dampet inn og renset ved kolonne kromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 3,8 g etyl 4-[[(3-aminopropyl)amino]metyl]-4-hydroksy-l-piperidinkarboksylat (interm. 15). c) 1,1'-karbonylbis-lH-imidazol (0,016 mol) ble tilsatt til en blanding av intermediat (15) (0,0147 mol) i THF (50 ml).

Blandingen ble omrørt i romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble fordampet. Vann og DIPE ble tilsatt. Blandingen ble separert i sine faser. Den vandige fase ble ekstrahert med DCM. Den organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonne kromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/-

(CH3OH/NH3) 97/3). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i DIPE. ACN ble tilsatt. Blandingen ble varmet opp inntil fullstendig oppløsning og deretter avkjølt på et isbad. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,5 g etyl 4-hydroksy-4-[(tetrahydro-2-okso-l( 2H) -pyrimidinyl)-metyl]-1-piperidinkarboksylat (interm. 16).

d) En blanding av intermediat (16) (0,1007 mol) og kalium-hydroksid (1,0 mol) i 2-propanol (1200 ml) ble omrørt og

refluksert natten over. Løsningsmidlet ble fordampet. Vann ble tilsatt. Løsningsmidlet ble delvis fordampet. DCM ble tilsatt. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet fordampet. Residuet ble tatt opp i ACN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga tetra-hydro-1- [(4-hydroksy-4-piperidinyl)metyl]-2( 1H) -pyrimidinon (interm. 17).

B. Fremstilling av sluttforbindelsene

Eksempel B. l

En blanding av intermediat (4) (0,0072 mol) og (-)-(R)-3,4-dihydro-2K-l-benzopyran-2-karboksaldehyd (0,0092 mol) i metanol (100 ml) ble hydrogenert med palladium på aktivert karbon (2 g) som en katalysator i nærvær av tiofen (4%, 1 ml). Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble fordelt mellom vann og DCM. Den bifasiske blanding ble alkalisert med 50% NaOH, deretter filtrert over dikalitt, og det bifasiske filtrat ble separert i sine faser. Den organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn for å gi et residu. Dette residu ble separert og renset ved omvendt fase væskekromatografi over RP-18 (BDS, 8 um; eluent: (0,5% NH4OAc i H20)/CH3CN/CH3OH 63/7/30). Fire rene fraksjonsgrupper ble samlet og deres løsningsmidler ble fordampet, hvilket ga 0,4 g [1(R),[A-(3a,4a)]]-1-[1-[(3,4-dihydro-2ff-l-benzopyran-2-yl)metyl/-3-metoksy-4-piperidinyl]-2( IH) -pyrimidinon-(forb. 1), 0,4 g [1(R),[B-(3a, 4a)]]-l-[l-[(3,4-dihydro-2ff-l-benzopyran-2-yl)metyl]-3-metoksy-4-piperidinyl]-2(lff)pyrimidinon (forb. 2), 0,1 g [1(R),[A-(3a, 4a)]]-1-1[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl] -3-hydroksy-4-piperidinyl] -2 (l/J)pyrimidinon (forb. 3) og 0,1 g [1(R),[B-(3a,4a)]]-1-[1-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-3-hydroksy-4-piperidinyl]-2( IH)-pyrimidinon (forb. 4).

Eksempel B. 2

En blanding av intermediat (9) (0,030 mol) og 3,4-dihydro-2ff-l-benzopyran-2-karboksaldehyd (0,028 mol) i metanol (100 ml) ble hydrogenert ved 50°C med palladium på aktivert karbon (2,0 g) som en katalysator i nærvær av tiofen (4%, 1 ml). Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Denne fraksjon ble forhåndsrenset ved kolonnekromatografi over silikagel (gradient eluering med CH2Cl2/CH3OH). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet dampet inn. Residuet (±5 0 ble separert og renset ved kiral kolonnekromatografi over Chiralcel OD (eluent: heksan/etanol 80/20). De to rene fraksjonsgrupper ble samlet og deres løsningsmiddel ble dampet inn, hvilket ga 1,75 g av en første fraksjon og 1,97 g [3R(B)]-1-[1-[(3,4-dihydro-2ff-l-benzopyran-2-yl)metyl]-3-pyrrolidinyl]-2( IH) -pyrimidinon (forb. 6). Den første fraksjon ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi over RP BDS Spherical silikagel (Hyperprep C18 BDS 120 Å, 8 um (Shandon); eluent: [(0,5% NH4OAc i H20)/CH3CN 90/10]/ CH3OH/CH3CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100; 75/25/0), som ga 0,45 g [3R(A)]-1-[1-[(3,4-dihy-dro-2tf-l-benzopyran-2-yl)metyl]-3-pyrrolidinyl]-2( IH)-pyrimidinon (forb. 5).

Eksempel B. 3

En blanding av intermediat (9) (0,031 mol) og 2H-l-benzo-pyran-3-karboksaldehyd (0,031 mol) i metanol (150 ml) ble hydrogenert med palladium på aktivert karbon (2 g) som en katalysator i nærvær av tiofen (4%, 1 ml). Etter opptak av hydrogen (2 ekvivalenter) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonne-kromatograf i over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H gradient eluering). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble separert til enantiomerene ved kiral kolonnekromatografi over Chiralcel OD (eluent: heksan/etanol 50/50) og ytterligere renset ved omvendt fase høyytelses væskekromatografi over RP-18 (eluent: ((0,5% NH4OAc i H20)/CH3CN 90/10)/ CH30H/CH3CN (0 min) 68/27/5, (24 min) 38/37/25). De reneste fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble tørket og ga 0,90 g (3R)-1-[1-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl)-metyl]-3-pyrrolidinyl]-2(lff)pyrimidinon (forb. 19).

Eksempel B. 4

Intermediat (13) (0,0094 mol) ble tilsatt til en blanding av (R) -3, 4-dihydro-2fT-l-benzopyran-2-metanol metansulfonat (ester) (0,0094 mol) og Na2C03 (0,0282 mol) i MIK (160 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert i en uke ved å anvende en vannseparator. Løsningsmidlet ble dampet inn. Vann og DCM ble tilsatt. Den organiske fase ble separert, vasket med vann flere ganger, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent:CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i ACN. Blandingen ble varmet inntil fullstendig oppløsning og deretter avkjølt på et isbad. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,3 g av forbindelse (20) (smp.l80°C).

Eksempel B. 5

En blanding av [S- (R*, R*) ] -3, 4-dihydro-2-oksiranyl-2/f-l-benzopyran (0,0047 mol), intermediat (17) (0,0047 mol) og Na2C03 (0,0042 mol) i etanol (150 ml) ble omrørt og refluksert i 2 netter. Løsningsmidlet ble dampet inn. Vann og DCM ble tilsatt. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i en liten mengde ACN. Blandingen ble varmet inntil fullstendig oppløsning og deretter avkjølt på et isbad. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,9 g av forbindelse (30).

Tabell F-l og F-2 lister forbindelsene som ble fremstilt i henhold til et av eksemplene over. De følgende forkortelser ble anvendt i tabellene: .C2H204 står for etandioatsaltet.

C. Farmakologiske eksempler

Cl. Gastrisk tonisitet målt med en elektronisk barostat i bevisste hunder

Gastrisk tonisitet kan ikke måles med manometriske metoder. Derfor ble en elektronisk barostat anvendt. Denne tillater studiet av det fysiologiske mønster og regulering av gastrisk tonisitet i bevisste hunder og innflytelsen av testforbindelser på denne tonisitet.

Barostaten består av et luftinjeksjonssystem som er forbundet med en dobbelt-lumen 14-French polyvinylslange til en ultratynn løsthengende polyetylenpose (maksimalt volum: ± 700 ml). Variasjoner i gastrisk tonisitet ble målt ved å ta opp endringer i luftvolumet innenfor en intragastrisk pose, holdt ved et konstant trykk. Barostaten holder et konstant trykk (forhåndsvalgt) innenfor en løsthengende luftfylt pose introdusert inn i magesekken, som endrer luftvolumet innenfor posen med et elektronisk feedbacksys-tem.

Således måler barostaten gastrisk motoraktivitet (kontraksjon eller relaksasjon) som endringer i intragastrisk volum (henholdsvis minskning eller økning) ved et konstant intragastrisk trykk. Barostaten består av en deformasjons-måler sammenkoblet av et elektronisk relé til et luft-injeksjon-aspirasjonssystem. Både deformasjonsmåleren og injeksjonssystemet er forbundet ved hjelp av dobbel-lumen polyvinylslange til en ultratynn polyetylenpose. En tallskive i barostaten tillater valg av trykknivået som skal holdes innenfor den intragastriske pose.

Hunnbeaglehunder, som veier 7-17 kg, ble trenet til å stå stille i Pavlov-stativ. De ble implantert med en gastrisk

kanyle under generell anestesi og aseptiske forholdsregler. Etter en median laparotomi, ble et snitt gjort gjennom den gastriske vegg i longitudinal retning mellom den større og den mindre kurve, 2 cm over Latarjet-nervene. Kanylen ble festet til den gastriske vegg ved hjelp av en dobbelt snurpetråd sutur og brakt ut via et stikksår ved den venstre kvadrant av hypokondriet. Hunder ble tillatt en rekonvalesensperiode på to uker.

Ved begynnelsen av eksperimentet ble kanylen åpnet for å fjerne all magesaft eller matrester. Om nødvendig ble magesekken skyllet med 40 til 50 ml lunkent vann. Den ultratynne pose av barostaten ble plassert inn i fundus i magesekken gjennom den gastriske kanyle. For å sikre lett utfolding av den intragastriske pose under eksperimentet, ble et volum på 300-400 ml injisert to ganger inn i posen.

Når det gastriske volum er stabilt i 15 minutter ved et konstant trykk på 6 mmHg (ca 0,81 kPa) i løpet av en sta-biliseringsperiode på maksimalt 90 minutter, ble testforbindelsen administrert subkutant (S.C.), eller intra-duodenalt (I.D.). Testforbindelser ble screenet, dvs. endringer i gastrisk volum ble målt, vanligvis ved 0,63 mg/kg. Andre doser og ruter ble testet hvis en testforbindelse ble vist å være aktiv under screening-prosedyren. Tabell C-1 summerer den gjennomsnittlige maksimale endring i volum på relaksasjon av fundus, under den 1 time lange observasjonsperiode etter S.C. eller I.D. administrasjon av testforbindelsen (0,63 mg/kg).

C. 2 Vasokonstriktiv aktivitet på basilær arterie

Segmenter av basilær arterier tatt fra griser (anestesert med natriumpentobarbital) ble montert for opptak av isometrisk spenning i organbad. Preparatene ble badet i Krebs-Henseleit-løsning. Løsningen ble holdt ved 37°C og gasset med en blanding av 95% 02 - 5% C02. Preparatene ble strukket inntil en stabil basalspenning på 2 gram ble oppnådd.

Preparatene ble gjort sammentrukket med serotonin (3xl0<-7 >M). Responsen på tilsettingen av serotonin ble målt og deretter ble serotoninen vasket vekk. Denne prosedyre ble gjentatt inntil stabile responser ble oppnådd. Deretter ble testforbindelsen administrert til organbadet og konstriksjonen av preparatet ble målt. Denne konstriktive respons ble uttrykket som en prosent av responsen på serotonin som målt tidligere.

EDso-verdien (molar konsentrasjon) er definert som konsentrasjonen hvor en testforbindelse forårsaker 50% av den konstriktive respons oppnådd med serotonin. ED50-verdiene estimeres fra eksperimenter på tre forskjellige preparater.

Claims (8)

1. Forbindelse med formel (I) en stereokjemisk isomer form derav, en N-oksidform derav, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, eller et kvaternært ammoniumsalt derav, hvori Alk er Ci-ealkandiyl eventuelt substituert med hydroksy; -Z<1->Z<2-> er et bivalent radikal med formel R<1>, R2, R3 og R4 er hydrogen; er et bivalent radikal med formel hvori m er 0; R6 er hydroksy, hydroksyCi_4alkyl, Ci-^alkyloksy; R<11> er hydrogen; R<5> er et radikal med formel X er oksygen; R<7>er hydrogen; Q er et bivalent radikal med formel -CH2-CH2-CH2- (e-2) .

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Alk er -CH2-; det bivalente radikal har formel (c-1) hvori R<6> er hyd roksy eller metoksy.

3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Alk er -CH2-; det bi valente radikal har formel (c-2).

4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Alk er -CH(OH)-CH2-; et bivalente radikal har formel (c-1); R6 er hydroksy eller hydroksymetyl.

5. Farmasøytiske sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4.

6. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5, hvori en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4 er blandet tett med en farmasøytisk akseptabel bærer.

7. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4 for anvendelse som en medisin.

8. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori a) et intermediat med formel (II) alkyleres med et intermediat med formel (III) i et reaksjonsinert løsningsmiddel og, eventuelt i nærvær av en passende base, b) et intermediat med formel (IV), hvori Alk<1>' representerer en direkte binding eller Ci-salkandiyl, alkyleres reduktivt med et intermediat med formel (III); i reaksjonsskjemaene over er radikalene -Z1-Z2-, R1, R2, R<3>, R<4>, R<5>, Alk og det bivalente radikal som definert i krav 1 og W er en passende utgående gruppe; c) eller, forbindelser med formel (I) konverteres til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreaksjoner i faget; eller om ønsket; konverteres en forbindelse med formel (I) til et syreaddisjonssalt, eller omvendt, et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) konverteres til en fri baseform med alkali; og, om ønsket, fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.