TW575571B - Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575571 A7 B7 五、發明說明（） 本發明係關於新穎的具有胃底鬆弛特性之胺基甲基晛化 合物。本發明又關於製備此等化合物之方法，包含該化合 物之翳藥組成物Μ及該化合物作為翳藥品之用途。 结構上相關之胺基甲基晚衍生物係揭示於US-5,541,199 中作為選擇性自動受體拮抗劑而有用為抗精神病劑。其他 對於大腦5-HTt型之5 -羥基色胺受體具有親和力且因此適 用來治療中樞神經系統疾病的結構上相關之胺基甲基晚衍 生物係揭示於US-5,137,901。 於1993年6月16日公開之ΕΡ-0,546,388中係揭示结構上 相關之對於大腦5-HT1型之5 -羥基色胺受體且對於D2 -型之 多巴胺受體具有親和力之胺基甲基晛衍生物。於1994年12 月14日公開之ΕΡ-0,628,310係包含該相同之胺基甲基睨衍 生物於抑制HIV -蛋白質酵素之用途。 於1974年7月18日公開之DE-2,400,094係揭示具有降低 血壓活性之1-[1-[2-(1,4_苯並二枵烷-2-基）-2 -羥基乙基] -4 -六氫吡啶-2 -苯並咪唑啉_類。 於1980年6月26日公開之DE-2,852,945係揭示具有抗高 血壓活性之苯並二鸣烷基羥基乙基六氫吡啶基咪唑啉酬類。 於1979年10月3日公開之ΕΡ_0,004,358係揭示可用作為 抗抑鬱劑及精神剌激劑之N -鸣環烷基烷基六氫吡啶類。 於1982年3月24日公開之ΕΡ-0,048,218揭示具有抗抑鬱 活性之N -鸣環烷基烷基六氫吡啶類之N-氧化物類。 於1993年9月2日公開之W0-93/17017係揭示作為選擇 性血管收縮劑之[(笨並二枵烷，苯並呋喃或苯並哌喃）烷 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝-----„----訂----- S. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575571 A7 _B7 _ 五、發明說明（2) 基胺基]烷基一經取代之胍而可用來治療相關於血管擴張 之狀況，例如，偏頭痛，叢集性頭痛及伴隨著血管疾病之 頭痛。 於1995年2月23日公開之W0-95/053837係包含亦具有血 管收縮活性之二氬苯並哌喃嘧啶衍生物類。 其他结構性相關之胺基甲基脱衍生物係揭示於在1997年 8月7日公開的W0-97/28157中，其係用作為α2 -腎上腺 素激導性受體拮抗劑而可用來治療退化性的神經狀況。 本發明之化合物因R5取代基之性質而在结構上不同於弓丨 述之技藝已知化合物，且不可預期的因這些化合物具有胃 底鬆弛特性之事實而在藥理上不同於引述之技藝已知化合 物。再者，本發明之化合物另外具有益的製藥特性，其具 很小或不具血管收縮活性。 於消耗一餐期間，胃底，亦即胃的近端部份，鬆弛並提 供一貯存功能。對於食物吞嚥具有胃底不健全適應鬆弛之 病患顯示出對於胃脹及消化不良之症狀過敏。因此，應相 信可使不健全之胃底鬆弛正常化的化合物可用來緩解罹患 該消化不良症狀之病患。 、 本發明係關於式（I)化合物 ：¾ i，

其立體化學異構型式，其N -氧化物型式，其製藥上可接受 的酸加成鹽，或其季銨鹽， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) | emmmmK 1·— IBi in 一口、臁 mhbb hw Μ·· hhm < 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575571 A7 B7_ 五、發明說明（3 ) 其中

Aik為（^-4烷基羰基，Ci-4烷基羰基Ci_4烷基，羰基， 羰基Ci-4烷基，或Ci-6烷二基，其任意的被羥基，鹵 素，胺基所取代，羥基C 4烷基，C i —4烷氧基，C 4 烷氧基Ci-4烷基，Ci-4烷基羰基氧基，Ci-4烷基羰基 氧基C k 4烷氧基羰基氧基，或C3-6環烷基羰基氧基 Ci-4烷基氧基羰基氧基； -z1 -Z2 -為具下式之二價基 •0-CH(R4)-CH2- (a-1), -0-CH(R4)-CH2-〇- (a-2), -0-CH(R4)-CH2-S- (a-3)， -0-CH(R4)-CH2-CH2- (a-4)，、乂 ' -\

-0-CH(R4)-CH2-CH2-CH2- (a-5), 戎 A •0-C(R4)=CH- (a-6), 诏；3 -0-C(R4)=CH-CH2- (a-7), ^ -0-C(R4)=CH-CH2-CH2- (a-8),或 •0-CH(R4)-CH=CH- (a-9)， 其中，於相同或不同之碳原子上之任意一或二個氬原子 可被羥基所取代， R1,!?2及R3各自獨立而選自氫，Ci-6烷基，C3 —6烯基 ,Ci—6烷氧基，三鹵素甲基，三鹵素甲氧基，鹵素， 羥基，氰基，硝基，胺基，Ci_6烷基羰基胺基，Ci— 6 烷氧基羰基，Ch 4烷基羰基氧基，胺基羰基，單-或二 (Ci— 6烷基）胺基羰基，胺基Ci-6烷基，單-或二（Cn 烷基）胺基Ci-6烷基，C^4烷基羰基氧基Ci-4烷氧基 羰基氧基，或C >6環烷基羰基氧基（：1 4烷氧基羰基氧 基；或 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝-----^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575571 A7 ___B7_五、發明說明（4 ) 當R1及R2位於相鄰之碳原子時，R1及R2 —起形成具下 式之二價基 ί -ch2-ch2-ch2- (b-1), -O-CH2-CH2- (b-6),： -ch2-ch2-ch2-ch2- (b-2), -O-CH2-CH2-O- (b-7),； -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-3), -〇-ch2-ch2-ch2- (b-8),， •CH=CH-CH=CH- (b-4), -o-ch2-ch2-ch2-ch2- (b-9), -O-CH2-O- (b-5), 其中，於相同或不同之碳原子上之任意一或二個氫原子 可被羥基，Cp 4烷基或CH2OH取代； R4為氫，Ci-8烷基，苯基甲基，羥基C 4烷基，C 4 烷氧基C卜4烷基，Ck 4烷氧基羰基，Ci- 4烷基羰基 氧基Ci-4烷氧基羰基，C3-6環烷基羰基氧基（^-4烷 基氧基羰基氧基，或當二價-Zi-Z2-為式（a-6), (a - 7) 或（a~8)時為一1直接鍵； --為具下式之一價基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(c4) (c-5) (c-6) 其中，m為〇或1 ’ R 6為c i一4烷基，鹵素，羥基，羥基c 烷基，C 烷 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） | · ϋ _ϋ ϋ al·· I— —1 n 一 一口、 ma MM I I · 575571 A7 B7 五、發明說明（ 基 基 焼¾a 氧1-4» C 0 ，基 基烷 欺環 基-6 氧 3 院C £ 4 I * C 基 ，羰 基基 烷氧 4 烷 I 1 4 C1— 基 C 胺基 ，氧 基基 氧羰 基 氧 基 羰 基 氧 烷 氫 為 11 基 羥 基 羥 素 鹵 基 烷 基 烷 基 胺 基 氧 烷 基 烷 基 羰 基 氧 烷 1-基 c之 基 ^¢1式 4氧下 I 基 1--為 C羰 5 基 烷 環 6 1 彐 C 或 基 羰 基 ; Ϊa* 氧 ΐ 烷氧 基 4^ 0 C1基 基氧 氧烷 基 4 羰1-基：

N. -2) (d- 8 R N.

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X Υ 硫硫 ，或 氧氧 為為 或 為為為 氫 基 烷 基 烷 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 氰 基 烷

基 ; 羰 基 基 ;基- ί本 &6fe 自»1-6 基苯C1 苯或 ， ，基基 基苯烷 烷，環 環基--6 6^3 3-環 C _裝-----=—訂---------· 羰 基 胺 或 10 或 或 氫及 為 9 10 氫 六 基 啶 咯 lltfc 成 形 起 1 子 原 氮 之 ; 接 基連 烷所 ;e 其 基1-與

基 啶 ¾ B. ^ 氫4¾基 六1-4價 高 C 二 ，被之 基的式 啶意下 吡任為 Q 或 基 烷 其 基 啉 福且 嗎 ·’ 或代 ，取 基所 阱基 吡氧 氫烷 六 4 I > 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 575571 A7 B7 五、發明說明（

ii'S -CH2-CH2- (e-1)， -co-ch2- \τ (e-6)l -CH2-CH2-CH2- (e-2), -(CH2)2-CO- (e-7)屬 -CH2-CH2-CH2-CH2- (e-3), -CO-(CH2)2- (e-8), \ψ -CH=CH- (e-4)， -CO-CH2-CO- (e-9), 一 -ch2-co- (e-5), -CH2-CO-CH2- (e-10), 其中，於相同或不 同之碳 原子上之任意一或二 個氫原·： 可被Cp 4烷基，羥基或苯基所取代，或 為下式之二價基

或 (e-ll)

(e-12) :s 'tv 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於前定義所使用之鹵素係為氟，氯，溴及碘；Ci_4烷 基係定義為直鐽及分支具有由1至4個碳原子之飽和烴基 ，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基-乙基，2-甲 基丙基等；C 6烷基係包括C ^ 4烷基及其具有5或6個 碳原子之較高级同系物，例如，2 -甲基-丁基，戊基，己 等等；C3__6環烷基係指環丙基，環丁基，環戊基及環己 基；C 3- 6烯基係定義為直鏈及分支具有由3至6個碳原 子之不飽和烴基，例如，丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯 基；Cp 2烷二基係定義為亞甲基或1,2-乙二基；5烷 二基定義為含有由1至5個碳原子之二價直鏈及分支烴基 ，例如，亞甲基，1,2 -乙二基，1,3 -丙二基，1,4 - 丁二基 ,1,5-戊二基，及其分支異構體；Ci-6烷二基包括 烷二基及其具有6個碳原子之較高级同糸物，例如，1,6- -8 ~ -----------•裝—l·—訂---------^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 575571 A7 B7 五、發明説明（7 ) 己二基等。” C 0 ’ 一詞係指一羰基。 於式（I)化合物中，其中二價基- Zi-Z2-為式（a-6), (a - 7 )或（a - 8 ),取代基R 4為至一‘部份名寫_鐽。 於前文中所使用之”立體化學異構型式h —詞係定義為式 (I )化合物可具有之所有可能的異構體型式。除非另有提 及或指示，化合物之化學標準型係為所有可能的立體化學 異構型式之混合物，該混合物含有所有基本分子结構之非 對映立體異構物及對映结構體。更特別的，立體結構中心 可具有R-或S-構型；二價環狀（部份）飽和基上之取代基可 具有順式-或反式-構型。含有雙鐽之化合物在該雙鐽上可 具有E或Z -立體化學性質。式（I )化合物之立體化學異構 型式顯然意欲涵蓋在本發明範圍内。該茛菪烷部份（b-3) 可具有橋-或挂-構型。 R5部份之一些實例為： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575571 A7 B7 五、發明說明（8) Μ形成之治療活性無毒性酸加成鹽型式。該製藥上可接受 的酸加成鹽類可容易的藉著用此等適當的酸處理鹼型式而 得到。適當的酸包括，例如，無機酸，如氫鹵酸，如氫氯 酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有機酸，例如，醋 酸，丙酸，羥基醋酸，乳酸，丙_酸，草酸（亦即乙二酸） ，丙二酸，琥珀酸（亦即丁二酸），順式丁烯二酸，反式丁 烯二酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸 ,苯磺酸，對甲苯磺酸，環己氨磺酸，水楊酸，對胺基水 楊酸，帕馬酸等。 相反的，該鹽類型式可藉著用適當的鹼處理而轉化為游 離鹼型式。 本文中所使用之式（I )化合物的季銨鹽類係定義為可藉 著在一式（I)化合物之鹼性氮及一適當成季劑，例如，經 任意取代之烷基鹵化物，芳基鹵化物或芳基烷基鹵化物， 例如，甲基碘化物或苄基碘化物，之間的反應而形成之式 (I)化合物。亦可使用具良好釋離基之其他反應劑，例如 烷基三氟甲烷磺酸酯，烷基甲烷磺酸酯，及烷基對甲苯磺 酸酯。季銨鹽具有一帶正電性之氮。製藥上可接受之平衡 離子包括氯，溴，碘，三氟醋酸鹽及醋酸鹽。氯之平衡離 子可用離子交換樹脂管柱做成。 前文中所用之加成鹽一詞亦包括式（I )化合物Κ及其鹽 可形成之溶劑合物。此等溶劑合物例如為水合物，乙醇化 物等。 式（I)化合物之Ν -氧化物型式，其可依技藝已知方式製 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝-----：----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575571 A7 B7 五、發明説明（9 ) 備，係包括那些式（I)化合物，其中二價基式 -G)—之 氮原子係氧化成N -氧化物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 有趣的化合物為那些式（I)化合物，其中係適用一或 個下列限制： a) 二價基-Z1 _Z2 _ 為式（a-Ι)，或（a_6);或 b) 二價基- Ζ1-》2-為式U-2), U-4),或U-9);特別的， 二價基- Ζ1-》2-為式（a-3)或（a-4);或 c> 二價基-Z1 -Z2 -為式（a_4), diR1,!^2及R3各自獨立而選自氫，Ci_6烷基，羥基或 鹵素； e ) R 4為氫； f)Alk SCi— 2 烷二基，特別的，Aik 為- CH2-;或 Aik 為經羥基取代之C卜2烷二基； g )二價基—為式（c-1),其中，R6為羥基，甲氧基 ，或羥基甲基，且ra = 0 ,或為式（c _ 2 )且in = 0。 特別之化合物為那些式（I )化合物，其中R 5為式（d - 1 ) 之基，其中X為氧，且Q為式（e-1)或（e-2)之基。 較佳之化合物為那些式（I)化合物，其中，R4為氫； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -Z1 -Z2 -為式-CH2 -CH2 _(a-4), Aik為-CH2 -；二價基 為式（c-1),其中R11為羥基或甲氧基且m = 0;且 Rs為式（d-Ι)之基，其中X為氧，R7為氫，且Q為（e-2)。

其他較佳之化合物為那些式（I)化合物，其中R4為氫； -Z 1 -Z 2 -為式- CH2 -CH 2 _(a-4)。Aik 為-CH2 - ；二價 基—為式（c-2)且m = 0;且Rs為式（d-1)之基，其中X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575571 A7 B7 五、發明説明（10 為氧，R7為氫，且Q為（e-2)。 另外較佳之化合物為那些式（I)化合物，其中，R4為 氫；-Z1 -Z2 -為式-CH2 -CH2 -（a-4), Aik 為 -CH(0H)-CH2-;二價基 一@—為式（c_l), m = 0, R6 為 羥基或羥基甲基；且R5為式（d-Ι)之基，其中X為氧， R7為氫，且Q為（e-2)。 本發明之化合物一般可藉著用式（Π )中間體將式（Μ )中 間體烷基化而製得，其中，W為一適當的釋離基，例如， 鹵素，如，氟，氯，溴，碘，或於某些例子中W亦可為一 磺醯氧基，例如，甲烷磺醯氧基，苯磺醯氧基，三氟甲燒 磺醯氣基等反應性釋離基。·該反應可Μ在一反應-惰性溶 劑，例如，乙腈或四氬呋喃中進行，且任意的在一適當的 鹼，例如，碳酸納，碳酸鉀，氧化鈣或三乙胺存在之下進 行。授拌可促進反應的速率。該反應可輕易的在由室溫及 反應混合物的回流溫度範圍間進行，且，如果想要，該反 應可在壓熱器中於昇高的壓力下進行。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Aik一W R5 (III) (I) 式（I)化合物亦可藉著將式（IV)中間體，其中Aik1代 表一直接鍵或c h B烷二基，依照技藝已知之還原烷基化 過程用中間體（I)予W遷原性烷基化而製得。

RJ Z2〆 (IV) - Allc^CHO + H-£a)—R5 (I). (ΙΠ) -12 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

“ (V) (ΙΙΓ) '〆/ 該反應可在氫化條件下與氫氣於一適當催化劑，例如披 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 575571 A7 B7_ 五、發明說明（11 ) 該還原性烷基化作用可在一反應-惰性溶劑，例如，二 氯甲烷，乙醇，甲苯，或其混合物中，且在一遷原劑，例 如，氫硼化物，如氫硼化納，氰基氫硼化納或三乙藤氧基 氫硼化物存在之下進行。亦可方便的使用氬合併一適當的 催化劑，例如，披鈀木炭，披铑炭或披鉑木炭作為遨原劑 。如果使用氬作為遷原劑，將脫水劑加到反應混合物中， 例如第三丁醇胺，係屬有利。為了避免反應物及反應產物 中特定官能基之所不要的其他氫化作用，將適當的催化劑 -毒加到反應混合物中，例如瞎吩或唑啉-硫，亦為有利。 為了促進反應之速率，可在由室溫及反應混合物之回流溫 度範圍間提高該溫度且可任意的昇高氫氣的壓力。 或者，式（I)化合物亦可藉著將式（V)之醯基氯，其中 Aik1代表5烷二基或一直接鐽，與式（m)之中間體在 適當反應條件下進行反應而製得。

R 鈀木炭，披铑炭或披鉑木炭存在之下，於一適當溶劑，例 如，醋酸乙酯中且在氧化鎂存在之下進行。為了避免反應 物及反應產物中特定官能基之所不要的其他氫化作用，將 適當的催化劑-毒加到反應混合物中，例如瞎吩或陸啉_硫 ，亦為有利。為了促進反應之速率，可在由室溫及反應混 合物之回流溫度範圍間提高溫度且可任意的昇高氫氣的壓 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----^----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575571 A7 _B7__ 12 五、發明說明（） 力。 式（Ι-a)化合物，定義為式（I)化合物，其中Aik代表 -CH(OH)-CH2 -,可藉著將式（VI)中間體與式（瓜）中間體 於一反應-惰性溶劑，例如甲醇中，且任意的在一無機鹼， 例如碳酸納存在之下進行反應而製得。

基轉換反應互相轉化而製備。 f 式（I )化合物亦可依據技藝已知之將三價氮轉化為其N -一 氧化物型式之步驟轉化為相關的N -氧化物型式。該N -氧化 物反應一般可藉著將式（I )之起始物質與適當的有機或無 機過氧化物進行反應而進行。適當的無機過氧化物包括， 例如，過氧化氫，鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如，過 氧化納，過氧化鉀，適當的有機過氧化物可包括過氧酸， 例如，苯羰過氧酸或經鹵素取代之苯羰過氧酸，例如，3-氯苯羰過氧酸，過氧基烷酸，例如，過氧基醋酸，烷基羥 基過氧化物，例如，第三丁基烴基化過氧氫。適當的溶劑 為，例如，水，低级烷醇，例如，乙醇等，烴類，例如， 甲苯，_類，例如，2 - 丁嗣，經鹵化之烴類，例如，二氯 烷，及此等混合物之溶劑。 該起始物質及一些中間體係為已知化合物且為市售可得 或可根據一般已知於技藝之習用反應過程製備。例如，多 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝-----„----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575571 A7 B7_

1 Q 五、發明說明（） 種式（I )或（V)之中間體可根據揭示於W0-93/17017及WO -95/053837之技藝已知方法製得。 式（I )化合物及一些中間體可於其结構中具有一或多個 立體幾何中心，MR或S構型表示，例如，碳原子攜帶 R4取代基，且碳原子連接至- Alki-A-R5部份。 依照前述製法所製備之式（I )化合物可Μ對映結構體之 消旋混合物之型式合成。式（I )之消旋化合物可藉著與一 適當的對掌性酸之反應而轉化成相關的非對映立體異構物 鹽型式。該非對映立體異構物鹽型式隨即藉，例如，選擇 性或分步结晶而分離且將對映體藉由鹼而由其中釋出。分 離式（I )化合物之對映體型式的一替代方式包括使用對掌 性靜止相之液體色層分離法。該純的立體化學異構體型式 亦可由相關之適當的起始物質之純立體化學異構型式衍生 得到，設若該反應係Μ立體有擇性發生。如果想要一特定 的立體異構物，該化合物較好藉立體有擇性之製備方法合 成。這些方法Μ使用對映结構性純起始物質為有利。 式（I )化合物，Ν-氧化物型式，其製藥上可接受的鹽類 及其立體異構型式具有有利的胃底鬆弛特性，如在藥理實 例C . 1 ”於有意識之狗藉電子恒壓器測量胃張力”測試得證。 再者，本發明之化合物另外具有優異的藥理特性，即其 具很小或不具血管收縮劑活性，如於藥理實例C . 2 ”於基底 動脈之血管收縮活性”得證。血管收縮劑活性可導致不想要 的副作用，例如會造成胸痛之冠狀效應。 由於本發明化合物具有可鬆弛胃底之能力，本發明之化 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝-----：----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575571 A7 B7 14 五、發明說明（) 合物可用來治療相關於胃底鬆弛困難或損傷的狀況，例如 ,消化不良，早期餍足，胃氣脹及厭食症。 消化不良係為一種運動障礙。症狀可因延遲的胃排空或 因胃底對食物呑嚥的鬆弛不全而造成。溫血動物，包括人 類（一般於本文中稱為病患），由於延遲的胃排空而罹患消 化不良症者經常具有一正常之胃底鬆弛而且可Μ藉著服用 原激動劑（prokin tetic agent),例如，西沙必利而媛解 其消化不良之症狀。病患可具有消化不良症狀而不具有胃 排空障礙。其消化不良症狀可能由於胃底過度收縮或導因 於胃適應性減少及胃底鬆弛之不正常適應的過敏而造成。 胃底過度收縮係由於胃適應性減小。該”胃適應性”可Μ用 胃體積除Μ作用於胃壁上之壓力的比值表示，該胃適應性 係有關於胃張力，其係為胃近端之肌纖維強直性收縮的结 果。此胃之近端部份，藉著運用一規律性之強直性收縮 (胃張力），伴隨著胃的存放功能。 罹患早期饜足之病患無法完成正常餐，因為他們在能结 束該正常餐之前即己感到滿足。通常當一病患開始進食時 ，胃會顯示出適合的鬆弛性，亦即，胃會鬆弛以接受所呑 嚥的食物。當胃的適應性有障礙而造成胃底鬆弛不全時， 不可能有此等適合的鬆弛。 由於式（I)化合物之利用性，可知本發明亦提供一種治 療溫血動物，包括人類，（本文中一般稱為病患）罹患胃 底對食物呑嚥之鬆弛不全的方法。因此，提供一種治療方 法來緩解病患所罹患之，例如，消化不良，早期饜足，胃 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝-----»----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575571 A7 _B7_

1 R 五、發明說明（） 氣脹及餍食症之症狀。 因此，提供了式（I)化合物作為翳藥品之用途，且特別 是式（I )化合物於製備用來治療包括胃底對食物呑嚥之鬆 弛不全之狀況的醫藥品，預防性及治療性兩種療性併重。 胃底鬆弛不全之症狀亦可因攝取化學物質而發生，例如 ，選擇性血管張力素再吸收抑制劑（SSRI’s),例如，弗辛 丁（fluoxetine),帕諾辛丁（paroxetine),弗瓦薩密 (fluvoxamine),西答羅普（citalopram)及絲川來 (sertraline) ° 為了製備本發明之醫藥組成物，將有效量之作為活性組 成份之特定化合物，Μ鹼或酸加成鹽型式，與製藥上可接 受的載體一起结合到緊密摻合物中，該載體可根據所欲給 藥之製劑的型式而為多種型式。這些醫藥組成物宜為適用 於經口，經直腸或非經腸胃注射給藥之單一劑量型式。例 如於製備口服劑量型式之組成物時，可使用任何一般的製 藥介質，於口服液態製劑，如懸浮液，糖漿，酏劑及溶液 之情形時，可使用，例如水，乙二醇，油類，醇類等；或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂---------Φ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 體劑量非部製或 載散劑於大可液 態崩服。為如溶 固 ，口體少例糖 用劑的載至。萄 使合異藥，解葡 可黏優製水溶 ， ,，最態菌助液 時劑表固無幫溶 形滑代用含如水 情潤囊使包例鹽 之 ，膠係般Κ食 劑 土及然一份含7-錠嶺劑顯體成包-1 及高錠，載組體 ,,，時，他載 囊類藥形時其中 膠糖給情物有其 ,，於此成含 ， 九粉易於組可液 藥澱其，之亦溶 ,，於式用然用 劑如由型胃雖射 粉例。位腸 ，注 於 ，等單經份備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ¢75571 A7 B7__ 五、發明說明（16 ) 食鹽水及葡萄糖溶液之混合物。亦可製備注射用懸浮液， 於此情形時係使用適當的液態載體，懸浮劑等。於適用於 經皮給藥之組成物中，載體選擇地包含一滲透促進劑及/ 或適當的潤濕劑，選擇地包含少量之任何性質的適當添加 劑，該添加劑不會在皮虜上造成顯著的有害效應。該添加 劑可幫助給藥至皮虜及/或有助於製備所要的組成物。此 等組成物可Μ藉多種途徑給藥，例如皮慮貼布，點片，軟 膏。（I )之酸加成鹽類由於其較相關之鹼型式為增加之水 溶解度，顯然更適於製備水性組成物。 尤其有利的是配製易於給藥及均一劑量之單一劑量型式 之前述醫藥組成物。本說明書及申請專利範圍中使用之量 單位型式係指適於作為單一劑量之物理分裂單位，每一單 位中含有一預定量之可產生所要治療效果之活性組成份及 所要的製藥載體。此等劑量單位型式之例為錠劑（包括經 劃痕錠劑或包埋錠劑），膠囊，葉Η ,粉末包，包米紙藥 劑，可注射溶液或懸浮液，茶匙劑，湯匙劑等，及其分離 之複數包。 於口服給藥時，該醫藥組成物可Μ為固態劑量型式，例 如，錠劑（包括僅供呑服及可嚼型式兩者），膠囊或膠囊劑 ，其係藉由習用方法用製藥上可接受的賦型劑製備，例如 ,黏合劑（如預膠凝玉米澱粉，聚乙烯基吡咯烷_或羥基 丙基甲基纖維素）；填充劑（例如，乳糖，微晶纖維素或 磷酸鈣）；潤滑劑（例如硬脂酸鎂，滑石或矽石）；崩散 劑（例如馬鈐薯澱粉或澱粉乙醇酸納）；或潤濕劑（例如 -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ"裝 1Τ---------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575571 A7 _B7 _ 17 五、發明說明（） 月桂醢硫酸納）。該錠劑可藉熟知於技藝中之方法包埋。 口服給藥用之液態製劑可以為下列型式，例如，溶液， 糖漿或懸浮液，或其可Μ為在使用前與水或其他適當載體 組合之乾產物圼現。此等液態製劑可藉習用方式製備，任 意的與製藥上可接受的加成物，例如懸浮劑（例如，山梨 糖醇糖漿，甲基纖維素，羥基丙基甲基纖維素或氫化之可 食性脂肪）；乳化劑（例如，卵磷脂或金合歡膠）；非水 性載體（例如杏仁油，油性酯類或乙醇）；及防腐劑（例 如，甲基或丙基對羥基苯甲酸酯類或山梨酸）。 製藥上可接受的甜味劑宜包括至少一種強甜味劑，例如 ，糖精，糖精納或鈣，天冬胺醯苯丙胺酸甲酯，艾西泛鉀 (acesulfame potassium),塞克拉美（cyclamate)納，艾 提美（alitame)，二氫查耳酮甜味劑，莫尼啉（monellin), 史提塞（31^「丨〇8丨(^)或蔗醛糖（4,1’，6’-三氯-4,1’，6’-三 去氧半乳糖蔗糖），宜為糖精，糖精納或鈣，及選擇的鬆 散甜味劑，例如，山梨糖醇，甘露糖醇，果糖，蔗糖，麥 芽糖，異麥芽糖，葡萄糖，氫化之葡萄糖糖漿，木糖醇， 焦糖或蜂蜜。 強甜味劑習慣上係以低濃度使用。例如，於糖精納之情 形時，其濃度以最終製劑之總體積計為在由0.04¾至0.1% (重量/體積）範圍間，且在低劑量製劑時宜為約0.06%而 在高劑量製劑時宜為約0.08¾。該鬆散的甜味劑可在由約 10%至約35¾，宜為由約10¾至15¾(重量/體積）之大量範圍 間有效的使用。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝-----^----訂---------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575571 A7 _B7 _ 五、發明說明（18 ) 可在低劑量製劑中遮蓋苦味組成份之製藥上可接受之香 味劑宜為水果香味劑，例如，櫻桃，覆盆子，黑醋粟或草 莓香味劑兩種香味劑之組合可產生非常好的结果。於高劑 量製劑時需要較強的香味劑，例如，焦糖巧克力香味劑， 涼薄荷香味劑，夢幻香味劑等製藥上可接受的強香味劑。 每種香味劑在最終組成物中K由0.05¾至1¾(重量/體積） 之濃度範圍呈現。可有利的使用強香味劑之組合。在製劑 之酸性條件下，香味劑之使用較好不會造成任何改變或口 味及顏色之損失。 本發明之化合物亦可配製成長效性製劑。此等長效性製 劑可藉植入法（例如皮下的或肌肉內）或肌肉内注射給藥 。因此，例如，該化合物可用適當的聚合性或疏水性物質 (例如，為於可接受的油中的乳濁液）或離子交換樹脂， ，或為微溶性衍生物，例如為一微溶性鹽。 本發明之化合物可配製成供藉注射，方便性靜脈内，肌 肉内或皮下注射，例如巨丸注射或連續靜脈內灌注之非經 腸胃給藥。注射用之製劑可以含添加之防腐劑之單位劑量 型式呈現，例如於安瓿中或於複數劑量容器中。該組成物 可K為於油性或水性載體之懸浮液，溶液或乳濁液的型式 ,且可含有配製劑，例如，等張劑，懸浮劑，安定劑及/ 或分散劑。或者，該活性組成物可K為在使用前與適當載 體，例如無菌之不含致熱源之水組合之粉末型式。 本發明之化合物亦可配製成直腸用組成物，例如，栓劑 或保留灌腸，例如，含有習用栓劑基底，例如椰子油或其 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • I 11 ·1 ϋ· —^i 11 11 1 Γ ψ aw · I <* I 垂 -V-口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575571 A7 B7_ 1 q 五、發明說明（） 他甘油酯類。 於鼻內給藥時，本發明之化合物可Μ液體噴霧劑，粉末 或滴劑之型式使用。 本發明之製劑可任意的包括一抗氣脹劑，例如，二甲基 矽油，ot-D -半乳糖甘酶等。 通常，治療有效之劑量係由約0.001毫克/公斤至約2 毫克/公斤體重，宜為由約0.02毫克/公斤至0.5毫克/ 公斤體重。治療之方法亦包括將處方中之活性化合物Μ每 天攝取兩或四次給藥。 當驗部份 於下文中說明之過程中，係使用下列縮寫：” ACN”代表 乙腈；” T H F ”代表四氫呋喃；” D C Μ ”代表二氯甲烷；且 ” Μ I Κ ”代表甲基異丁基酮。 於一些化學品及化學式中，CH2C12代表二氯甲烷， CH30H代表甲醇，NH3代表氨，HC1代表氫氯酸，NaOH代 表氫氧化納，且Na2C〇3代表碳酸鈉。 於那些情形中，首先被分離出來的立體化學異構型式以 ” A ”表示且第二個Μ ” B ”表示，而未再附註實際的立體化 學構型。 A .中間體夕製備 富例I A . 1 a)將一含有3 -甲氧基-4-酮基_卜六氫吡啶-羧酸乙酯（0.248 莫耳）及Ν,Ν-雙（苯基甲基）-1,3-丙烷二胺（0.248莫耳）於 甲醇（600毫升）之混合物於501C時用披粕活性炭（5%, 5克） -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L裝----- 1T---------Φ· 575571 A7 _B7___ 2 0 五、發明說明（） 作為催化劑，於瞎吩（4!«, 5毫升）存在之下予Μ氫化。於 吸收氫（1當量）後，將催化劑過漶出來並將濾液蒸發，得 到109.8克（土）4-[[3_[雙（笨基甲基）胺基]丙基]胺基]-3-甲氧基-1 _六氫吡啶鴕酸乙酯（中間體1 )。 b )將一含有中間體⑴（0 · 2 5莫耳）於甲醇（5 0 0毫升）之混合 物於5 0 C時用披鈀活性炭（5 . 0克）作為催化劑予Μ氫化。 於吸收氫（2當量）後，將催化劑過濾出來並將濾液蒸發， 得到66.3克（102%)(± )_4_[(3_胺基丙基）胺基]-3 -甲氧基 - 1 -六氫吡啶-羧酸乙酯（中間體2 )。 c) 將一含有中間體⑵（0.13莫耳）及1,厂-羰基雙-1Η -咪唑 (0.13莫耳）於THF(500毫升）之混合物攪拌並回流過夜。將 溶劑蒸發。將殘質由ACN中结晶出來。將沈澱過滤出來並 乾燥，得到2 0 · 0克（土）- 3 -甲-氧基_4_(四氫-2- _基- U2H) 嘧啶基）-1 _六氫吡啶羧酸乙酯（中間體3 )。 d) 將一含有中間體⑶（0.0105莫耳）於氫氯酸（50毫升）及醋 酸（5毫升）之混合物攪拌並回流過夜。將溶劑蒸發，將殘 質乾燥，得到2 . 0 5克（6 8 % )( ± )-四氫-1 - ( 3 -甲氧基-4 -六 氫吡啶基）-2 (1 Η )嘧啶酮二氫氯化物（中間體4 )。 富例A . 2 a )將一含有（S ) - 1 -(苯基甲基）-3 -吡咯啶胺（0 · 1 1 5莫耳）及 2:丙烯腈（0 . 1 1 5莫耳）於乙醇（2 5 0毫升）之混合物攪拌並回 流2小時。加入2 -丙烯腈（1克）並將反應混合物攪拌並回 流2小時。將溶劑蒸發，得到2 7 . 0克（S ) - 3 - [[ 1 -(笨基甲 基）-3 -吡咯啶基]胺基]丙腈（中間體5 )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝 1T---------_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575571 A7 B7 _ 五、發明說明（21 ) b)將一含有中間體⑸（最多0.115莫耳）於一含有氨於甲醇 (400毫升）之溶液的混合物於低於201C之溫度時用阮來鎳 (3.0克）作為催化劑而予Μ氫化。於吸收氫（2當量後）， 將催化劑過滤出來並將濾液蒸發，得到2 8 . 0克（S ) - Ν - [ 1 -(苯基甲基）-3 -吡咯啶基]-1,3 -丙二胺（中間體6)。 c )將一含有中間體（6) ( 0 . 1 2莫耳）及1 , 1 ’ -羰基雙-1 Η -咪唑 (0.12莫耳）於THF(500毫升）之混合物攪拌並回流過夜。將 溶劑蒸發，得到2 2 · 5克（S ) - 1 - [ 1 -(苯基甲基）-3 -吡咯啶基] -2 (1H)嘧啶_ (中間體7)。 d )將一含有中間體⑺（0 . 0 8 7莫耳）於甲醇（4 0 0毫升）之混合 物用披鈀活性炭（3.0克）作為催化劑予Μ氫化。於吸收氫 (1當量）後，將催化劑過滤出來並將濾液蒸發，得到1 4 . 3 克（S)-l-(3 -咐咯啶基）-2(1Η)_嘧啶酮（中間體8)。於類似 方法中，可製得（R ) - 1 - ( 3 - Β比咯啶基）-2 (1 Η ) _嘧啶酮（中間 體9)。

實例...H a)將一含有4 -胺基-1-(苯基甲基）-4 -六氫吡啶甲醇（0.0182 莫耳）及2 -丙烯腈（0.0304莫耳）於乙醇（80毫升）之混合物 攪拌並回流過週末。加入2 -丙烯腈（2毫升）。將混合物攪 拌並回流5小時。再次加入2 -丙烯腈（2毫升）。將混合物 攪拌並回流過夜。將溶劑蒸發。將殘質於矽膠上在一玻璃 濾器上純化（洗提液：CH2 Cl2 / (CH3 0H/NH3 )95/5)。收 集所要的餾份並將溶劑蒸發，得到3-[[4 -4羥基甲基）-1-(苯基甲基）-4-六氬吡啶基]胺基]-丙腈（中間體10)。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------·- ί衣----l·---訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575571 A7 B7 _ 2 2 五、發明說明（） b )將一含有中間體⑽（0 . 0 1 5 9莫耳）於用N Η 3飽和之甲醇 (1 5 0毫升）之混合物於1 4 1C用阮來鎳（1 / 2匙）作為•催化劑予 Μ氫化。於吸收氫（2當量）後，將催化劑過滹出來並將濾 液蒸發，得到3.8克4-[(3_胺基丙基）胺基]-1-(苯基甲基） - 4 -六氫吡啶甲醇（中間體1 1 )。 c) 將1,1’-羰基雙-1H -眯唑（0,0149莫耳）加到一含有中間 體（11)(0.0137莫耳）於THF(40毫升）之混合物中。將混合 物室溫中攪拌過夜。將沈澱過濾出來，由ACN中结晶出來， 過¾出來，用ACH及DIPE清洗且然後乾燥，得到2.05克四 氫-1-[4-(羥基甲基）-1-(苯基甲基）-4 -六氫吡啶]-2(1H)-嘧啶_ (中間體1 2 ,熔點為2 1 0 °C )。 d) 將一含有中間體（12)(0.0059莫耳）於甲醇（100毫升）之 混合物用披鈀炭（1克）作為催化劑予以氫化。於吸收氫 (1當量）後，將催化劑過滤出來，將濾液蒸發並由ACN中 结晶出來，得到0 . 6克四氫-1 - [ 4 -(羥基甲基）-4 -六氫吡 啶]-2(1H)~嘧啶酮（中間體13,熔點為162°C)。 富例A . 4 a)將一含有4-(胺基甲基）-4 -羥基-卜六氫吡啶羧酸乙酯 ( 0.0248莫耳）及2 -丙烯腈（0.0 4/4莫耳）於乙醇（110毫升） 之混合物攪拌並回流5小時。將溶劑蒸發。加入D C Μ 。將 溶劑蒸發。加入甲苯。將溶劑蒸發。再次加入2 -丙烯腈 (1.35毫升）及乙醇（110毫升）。將混合物攪拌並回流過夜 。再次加入2-丙烯腈（1 . 35毫升）。混合物攪拌並回流兩天 。將溶劑蒸發，得到5·5克4-[[(2 -氰基乙基）胺基]甲基]- -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裳-----„——訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 575571 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 2 ?五、發明說明（) 4 -羥基-1-六氫吡啶羧酸乙酯（中間體14)。 b)將一含有中間體（14)(0.0216莫耳）於用NH3飽和之甲醇 (1 5 0毫升）中之混合物用阮來鎳（1 / 2匙）作為催化劑予以氫 化。於吸收氬（2當量）後，將催化劑過滤出來，將濾液蒸 發並藉管柱色分離法於矽膠上純化（洗提液：CH 2 C1 2 / (C Η 3 0 H / N Η 3 ) 9 0 : 1 0 )。收集所要的餾份並將溶劑蒸發， 得到3.8克4-[[(3_胺基丙基）胺基]甲基]-4 -羥基-卜六氫 吡啶羧酸乙酯（中間體1 5 )。 c ) 1 , 1 ’ -羰基雙-1 Η -咪唑（0 . 0 1 6莫耳）加到一含有中間體 (15)(0.0147莫耳）於THF(50毫升）之混合物中。將混合物 於室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發。加入水及DIPE。將混合物 分離至其各層。將含水層用DC Μ萃取。將有機層乾燥，過 滤並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上純化 (洗提液：CH2 Cl2 / (CH3 0H/NH3 )97/3)純化。將殘質於 DIPE中提取。加入ACH 。將混合物溫熱直到完全溶解且然 後於冰浴上冷卻。將沈澱過滤出來並乾燥，得到1 . 5克4 -羥基-4-[(四氫-2- _基-1(21〇 -嘧啶基）甲基-1-六氫吡啶 基羧酸乙_ (中間體1 6 )。 d )將一含有中間體（1 6 )( 0 · 1 0 0 7莫耳）及氫氧化鉀（1 , 0莫耳） 於2 -丙醇（1 2 0 0毫升）之混合物攪拌並回流邏夜。將溶劑_ 發。，入水。將溶劑部份的蒸發。加入DCM 。將有機層分 離，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘質於ACN中提取。將 沈澱過滤出來並乾燥，得到四氫-卜[(4 -羥基-4-六氫吡啶 基）甲基]-2 (1 Η )-嘧啶酮（中間體1 7 )。 -25- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 KL_

了 _ -ϋ 1 ϋ I ϋ ϋ ϋ n ϋ ϋ i_i I I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575571 A7 _B7 _ 2 4 五、發明說明（） B.勗終化合物夕製備 當例B . 1 將一含有中間體⑷（0.0072莫耳）及（-)-(R)-3,4 -二氫-2H-1-苯並哌喃-2 -羧醛（0.0092莫耳）於甲醇（100毫升）之 混合物用披鈀活性炭（2克）作為催化劑於瞎吩（4 % , 1毫升）

存在之下予Μ氫化。於吸收氫（1當量）後，將催化劑過漶 出來並將滤液蒸發。將殘質於水及DCM之間分佈。將雙相 混合物用50¾ NaOH予Μ鹼化，然後於代卡利特上過濾，並 將雙相滤液分離至其各層。將有機層乾燥，過滤並將溶劑 蒸發，得到殘質。將此殘質分g並藉逆相液體色層分離法 於 PR-18(BDS, 8/iin,洗提液·· （0.5!KNH40Ac 於水）/CH3CN /CH3 0H63/7/30)上予K純化。收集4個純餾份組並將其溶 劑蒸發，得到 0 · 4 克[1 ( R ) , [ A - ( 3 a , 4 α ) ] ] - 1 - [ 1 - [ ( 3 , 4 -二氫- 2Η-1-苯並哌喃-2-基）甲基]-3 -甲氧基-4-六氫吡啶 基]-2(1Η) -嘧啶嗣（化合物 1)，0·4 克[l(R),[B-(3a,4a) ]]-l-[l-[(3,4 -二氫- 2H-1-苯並哌喃-2-基）甲基]-3 -甲氧 基-4-六氫吡啶基]-2(1H) -嘧啶酮（化合物2). 0·1克[1(R), [A-(3a ,4a )]]-l-[l-[(3，4-二氫- 苯並哌喃-基） 甲基]-3 -羥基-4-六氫吡啶基]-2(1H)_嘧啶酮（化合物3)及 0.1 克[l(R),[B-(3a ,4cx )]]-1-[1-[(3，4 -二氫- 2H-1- 苯 並哌喃-2-基）甲基]-3 -羥基-4-六氫吡啶基]-2(1H) -嘧啶 酮（化合物4)。 窨例R . 2 將一含有中間體（9) (0.030莫耳）及3,4_二氫- 2H-1-苯並 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • I m fen mmm§ ΜΒϋ Mm^e emmi mmmaf mmmmt 一 η. I ·1 Hi a··— 1 11 _1 ϋ I Ύ-口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575571 A7 B7 2 5 五、發明說明（） 哌喃-2-羧醛（0.028莫耳）於甲醇（1〇〇毫升）之混合物於5010 用披鈀活性炭（2.0克）作為催化删在_吩（《, 1毫升）存 在之下予以氫化。於吸收氬（1當量）後，將催化劑ί過滹出 來並將濾液蒸發。將此餾份藉管柱色層分離法於砂_上 (用CH2 Cl2 /CH3 0Η予W梯度洗提）予W預純化。收集所 要的餾份並碎溶劑蒸發。將殘質（士 5克）分離並藉對筝性 管柱色層分離法於對掌砂〇D(Chiralcel 0D)上（洗提肷： 己烷/乙醇80/20)予以純化。收集兩個純餾份並將其溶朝* 蒸發，得到1.75克第一餾份及1·97克[3R(B)]-1-[1_[(3， 4 -二氫- 2H-1-苯並哌喃-2-基）甲基卜3-吡咯啶基]-2(1H)-嘧啶酮（化合物6)。該第一餾份再次藉管柱色層分離法於 RP BDS 球形矽膠上純化（Hyperp“p C18 BDS 120$， (Shandon);洗提液：[(〇 · 5%NH 4 OAc於水）/CH 3 CN/90/10] /CH a 0H/CH 3 CM7 5/25/0； 0/ 50/ 50; 0/0/100； 7 5/ 25/0 ), 得到 0.45 克[3R(A)-1-[1_[(3,4 -二氫- 2H-1-苯並哌喃-2 -基）甲基]-3 -吡咯啶基]-2 (1 Η )-嘧啶酮（化合物5 )。 奮例Β · 3 將一含有中間體⑼（0,031莫耳）及2Η-1-苯並哌喃-3-羧 醛（(Κ 0 3 1莫耳）於甲醇（1 5 0毫升）之混合物用披鈀活性炭 (2克）作為催化劑在I®吩（4%, 1毫升）存在之下予Μ氫化 。於吸收氫（2當量）後，將催化劑過濾出來並將濾液蒸發 。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上予Μ純化（洗提液： CH2 Cl2 /CH3 0Η梯度洗提）。收集所要的餾份並將溶劑蒸 發。將殘質藉對掌性管柱色層分離法於對掌矽0D上分離為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） X請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L裝.—丨訂---------#· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575571 Α7 Β7 ,26 x 五、發明說明（） 對映結構體且再次藉逆相髙性能液態色層分離法於”_18 上純化（洗提液·· （（0·5ΜΗ4 OAc 於 H2 0)/CH3 CN90/10)/ CH3 〇H/CH3 CN(0 分）68/27/5, (24分）38/37/25)。收集 最純的餾份並將溶劑蒸發。將殘質乾燥，得到〇· 90克（3R) -l-[l-[(3,4 -二氫- 苯並哌喃-3-基）甲基]-3 -吡咯啶 基]-2(1H)_喷_酮（化合物19) ° 將中間體（13)(0.0094莫耳）加到一含有（R)_3 ,4 -二氫-2H-1-苯並哌喃-2-甲醇甲烷磺酸酯（0·0094莫耳）及 Na2 C〇3 (0.0282莫耳）於ΜΙΚΠ60毫升）之混合物中。將混 合物攪拌並用一水離析器回流一週°將溶劑蒸、發。力卩人水 及DCM 。將有機層分離，用水清洗數次，乾燥，過濾並將 溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上予以純化 (洗提液：CH2 CI2 / (CH3 0Η/ΝΗ 3 )90/10)。收集所要的 餾份並將溶劑蒸發。將殘質於ACN中提取。將混合物加熱 直到完全溶解且然後於冰浴中冷卻。將沈殺過«出來並乾 燥，得到〇 · 3克化合物（2 0 )(熔點為1 8 0 °C )。 當例B . 5_ 將一含有[S-(ir ,ΙΤ )]-3,4 -二氫-2-環氧乙烷基- 2H-1-苯並哌喃（0.0047莫耳），中間體（17)(0.0047莫耳）及 Na 2 CO a (0.00^2莫耳）於乙醇（150毫升）&混合物攪拌並 回流2個晚上。將溶劑蒸發。加入水及DC Μ。將有機層分 離，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘質於少量ACN中提取。 將混合物加熱直到完全溶解且然後於冰浴上冷卻。將沈澱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 575571 A7 B7 27 五、發明說明（ 過濾出來並乾燥，得到0 . 9克化合物（3 0 )。 表F-1及F-2中列出根據上述實例之一所製得之化合物 下列縮寫係用於表中：C2H2O4代表乙二酸鹽。 -----------裝-----=----訂---------^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 575571 Α7 Β7

五、發明説明（28 ) 表 Ej^L

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Λ 號碼 實例 號碼 Aik 物理數據 熔點r 1 B.1 -ch2- och3 _nC/ [l(R),[A-(3a,4a)]]; mp. 124.3°C 2 B.1 -ch2- ,〇ch3 _NC/ [1(R)，[B-(3a，4a)]];mp. 158.8〇C 3 B.1 -ch2- /°14 -nC5~ [l(R),[A-(3a,4a)]];mp. 172.1°C 4 B.1 -ch2- -c —N y- [l(R),[B-(3a,4a)]]; mp. 153.5°C 5 B.2 -ch2- [3R(A)j 6 Β·2 -ch2- - [3R(B)] 7 Β.1 -ch2- - [3S(A)] 8 Β.1 -ch2- —^\——I— [3S(B)] 20 Β.4 -ch2- -仏。H (R);mp. 180°C 21 Β.4 -ch2- ~N^oh 20 (S); mp. 200°C; [a]D = +74.82° (c = 13 mg/5 ml 於甲醇） 22 Β.4 -ch2- -Q； (S); mp. 178°C 23 Β.5 -CH(OH)-CH2- ~N^X：oh [R-(R*，R*)】+ [S-(R*，R*)】 24 Β.5 -CH(〇H)-CHr NO：0H 餾份（Bl); mp. 144°C -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） m-批衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 575571

A B7 五、發明説明（29 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 案碼 實例 鶴 Aik ~Q~ 物理數據 熔點^___ 25 B.5 -CH(OH)-CHr _nCXi OH 餾份（B2); mp，90°C 26 B.5 -CH(OH)-CH2- 27 B.5 -CH(OH)-CH2- _nC\i L〇H (入l);mP·176〇C 28 B.5 -CH(OH)-CHr -Ol。,, 餾份（A2); mp· _ ---- 29 B.5 •CH(OH)-CHr mp. 182°C; [α]〇 =-53*68° (c — 25,15 mg/5 ml 於甲孽J----- 30 B.5 -CH(OH)-CHr - Or OH mp. 182°C; [^0 = +48 91° (c = 25.76 mg/5jrn|JL^^-I^— 31 B.5 •CH(OH)-CHr ~N^ 餾份(A) 表F-2

N-H 號碼 實例 綱 Aik 分 物理數據 熔點υ 9 10 Β·3 Β·3 -CH2- -ch2- -<y — [l(A)，[A-(3cx，4oc)】l + ll(B),[A-(3a，4ct)J】; 20 mp. 201.8°C; [a]D = +57.11° (c = 25.39 mg/5 ml 於甲醇）_____ 20 [l(A),[B-(3a,4a)]]; mp. 200.5°C; [a]D = -46.00。（c = 25.22 mp/5 ml 於甲醇） 11 Β·3 -ch2- 20 ll(BUB-(3a,4a)]];[a]D = -85.23° (c = 26.40 mg/5 ml 於甲醇） 12 Β·3 -ch2- OCH, _NCv (CIS) 13 Β.3 -ch2- och; -nc5^ 2〇 [1(A),[A-(3a，4ot)]]; [ot】D =+62.84。 (c = 5.57 mg/5 ml in DMF) 本紙張尺度適用中1國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装.

、1T 30575571 A7 B7 五、發明說明（ 號碼 實例

Aik -Θ- 物理數據 熔點Ό :h3 20 Β·3 -CH2- [1(Β),[Α-(3α,4α)]]； [a]D = +103.63c (c = 5.79 mg/5 ml in DMF) OCHj .20 15 Β·3 -ch2-

一N

[l(B),lB-(3a,4a)]J; = -54.67c (c = 7.50 mg/^ ml in DMF) och3 16 Β·3 -ch2- [l(A),[B-(3a,4a)]]; mp,197°C; [a]D = -107.35° (c = 6.80 mg/5 ml in DMF) 17 Β·3 -ch2-

一N

[3A(3S)]; mp. 126.6°C 18 Β·3 -ch2-

•N

[3B(3S)];mp. 113.2°C 19 Β·3 -ch2- (3R) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c . 捭奮例 I中利 C . 1於有竟識夕狗鐽由雷孑恒壓器測量胃張力 曾叫 雖理j 胃張力不能用測壓法測量。因此，要使用電子恒壓器 如此可Μ研究在有意識之狗的生理型式及胃張力的調節以 及測試化合物於這個張力的影響。 該恒壓器包括一空氣注射系統，其係藉由一雙腔1 4 -法 式聚乙烯管子連接到超薄鬆軟之聚乙烯袋子（最大體積： 士 700毫升）。胃張力之變化係藉著在一恒壓下紀錄胃内袋 之内空氣體積之變化而測定。該恒壓器可維持納入胃中鬆 軟之充入空氣之袋子内部一恒壓（預定），其係藉著電子回 饋糸統而改變袋内之空氣的體積。 因此，恒壓器係藉著在一恒定胃內壓下胃內部體積之改 變（降低或提高）而測定胃蓮動活性（分別為收縮或放鬆）該 恒壓器包含一壓力計量器，其係藉一電子替續器而連接至 -32- ----------I -----„----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 575571 A7 B7 _ 3 1 五、發明說明（） -空氣注射-吸入糸統。壓力計量器及注射系統兩者均係藉 雙腔聚乙烯基管子而連接至一超薄聚乙烯袋子。該恒壓器 上之刻度盤可以選擇胃內袋中所維持之壓力大小。 訓練重量為7 - 1 7公斤之雌性小獵犬安靜的站在巴斯洛夫 木屋（Pavlov frames)中。將其於全身麻醉及事前無菌防 範下植入胃導管。正中剖腹後，在大彎與小彎之間依縱方 向經過胃壁作一切口，其係在16*前神經上方2公分處。該 導管藉一雙錢袋细線鏠合法固定在胃壁上並經由位於季肋 部左四分之一處之殘段傷口帶出來。讓狗有兩週恢復期。 於實驗開始時，將導管打開以移除任何胃液或殘留的食 物◦如果需要，將胃用40至50毫升溫熱的水清洗。將恒壓 器之超薄袋經由胃導管安置於胃底部。為了確保於實驗期 間胃內袋能容易展開，將3 0 0 - 4 0 0毫升體積兩次注射至袋 中 〇 於最多為90分鐘之穩定期間，胃體積在6mmHg (大約0.81 k P a )穩定壓力下1 5分鐘期間係為穩定，將測試化合物經皮 下（S.C.)或經十二指腸（I.D.)給藥。測試化合物係經篩選 ，亦即可測得胃體積之改變者，通常在0 . 6 3毫克/公斤。 如果測試化合物在篩選過程中顯示出具有活性，則進行其 他劑量及途徑之測試。表C - 1係摘述在測試化合物K S . C . 或I . D .給藥（0 . 6 3毫克/公斤）後1小時之觀察期間胃底鬆 弛之平均體積的最大改變。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-----

P 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575571 A7 B7 五、發明說明（ 32 表

號碼 途徑 體積最大 改變（毫升） 號碼 途徑 體積最大 改變（毫升） 2 S.C. 9 __ 21 _ S.C. 68 7 I.D. 16 24 S.C. 48 8 I.D. 22 25 S.C. .....................——23___________________ 8 S.C. 29 27 S.C. 46 20 I'D. —________________178........................................ 28 S.C. 21 11 I.D. 64 30 I.D. 34 20 S.C. 262 31 I.D. 26 C.基底動脈夕血管收縮活忡 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將取自豬（用戊巴比妥納麻醉） 官浴中以記錄非等滲張力。將製 溶液中。將溶液維持於3 7 t並以 處理。將製備物伸展直到獲得一 該製備物係製來用血清張力素 加血清張力素之回應且隨即將血 程直到達到一穩定的回應。隨即 浴中並測定製備物之收縮。此收 血清張力素之回應的百分比表示 E D %值（莫耳濃度）係定義為於 由血清張力素得到的收縮回應的 不同製備物之實驗評估得到。 之基底動脈片段放置於器 備物浸浴於Krebs-Henselei 95X0 2 -5!KC〇2混合物氣體 穩定的2克之基本張力。 (3 X 1 0 7 Μ )收縮。測量添 清張力素洗去。重覆此過 將測試化合物給藥至器官 縮回應係Κ於前測量之對 〇 其中測試化合物造成5 0 濃度。該E D 值係於三種 訂----- 34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 575571 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   _公申請專利ϊΐ面 專利申請案第89109976號 ROC Patent Appln.No.89109976 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel.(I) (民國92年3月\今曰送呈） (Submitted on March \々，2003) 1. 一種具下式⑴化合物、其立體化學異構型式、其製藥 上可接受的酸加成鹽或其季銨鹽，

   其中 Aik、為Ci_6烷二基，其為未取代或經一個羥基取代； -Z1 -Z2-為具下式之二價基 _0_CH(R4)-CH2-CH2- (a-4)； 其為未取代，或其中於相同或不同之碳原子上之一 或二個氫原子可被羥基所取代， 1^，112，113及114分另)】為氳； 為具下式之二價基 R11 — n^^CCh^- (C-2) R6 -Λ (CH2)— (C-1) 其中，m為0 ; 或 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 89265申請專利範圍-接 ”5571 A8 B8

   R為私基’經基Ci-4烧基或Ci-4烧氧基， R為經基，經基Ci-4烧基或Ci_4烧氧基； R5為下式之基

   (d-1) χ 4氧； r7為氫；以及 Q為下式之二價基 -CH2-CH2- (e-1)，或-CH2-CH2-CH2- (e_2)。 2·如电請專利範圍第1項之化合物、其立體化學異構型 式、其製藥上可接受之酸加成鹽或其季銨鹽，其中，R4 為'氫，-Z1 -Z、為式-CH2-CH2 -(a-4)，Aik 為 _CH2-; - Γ 基分 為式（c-1)，其中，R11為羥基或甲氧基且 m=0 ·’且R5為如申請專利範圍第1項之化合物中所定義 之式(d-Ι)之基，其中，X為氧，R7為氫，且q為如申請 專利範圍第1項之化合物中所定義之(e_2)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3·如申請專利範圍第1項之化合物、其立體化學異構型 式、其製藥上可接受之酸加成鹽或其季銨鹽，其一中，R4 為氫；-Z1 ·Ζ2 -為式 _CH2-CH2 如4)，Aik 為-CHr;二價 基為式(C_2)且m=0 ;且R5為如申請專利範圍 第1項之化合物中所定義之式(d-Ι)之基，其中，χ為 氧，R7為氫，且Q為如申請專利範圍第i項之化合物中 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵〇父297公楚） 575571 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 所定義之〇-2)。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物、其立體化學異構型 式、其製藥上可接受之酸加成鹽或其季銨鹽，其中，R4 為氫；-Z1 -Z2 -為式-CH2 -CH2 -(a-4)，Aik 為-CH(OH)-CH2-;二價基一為式(ol)，m=0 ; R6為羥基或羥基 甲基；且R5為如申請專利範圍第1項之化合物中所定義 之式(d-Ι)之基，其中，X為氧，R7為氫，且Q為如申請 專利輯圍第1項之化合物中所定義之(e-2)。 5. —種用於治療與胃底鬆弛不全相關聯之病症的醫藥組成 物，其包4製藥上可接受之載體及治療活性劑量之如申 請專利範圍第1項之化合物做為活性成份。 6. 如申^請專利範圍第1至4項中任一項之化合物、其立體 化學異構型式、其製藥上可接受之酸加成鹽或其季銨 鹽、'，其係作為用於治療與胃底鬆弛不全相關聯之病症的 醫藥品使用。 7. —種製備如申請專利範圍第1項之式(I)化合物的方法， 其中 a)於室溫至反應混合物迴流温度間之溫度下將式（II)中 間體用式（III)中間體在一反應惰性溶劑中予以烷基 化， 一

   - 37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

   575571 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 b)於室溫至反應混合物迴流溫度間之溫度下將式(IV)中 間體，其中Aik1代表一直接鍵或C15烷二基，用式 (III)中間體予以還原性烷基化；

   zl> -Alk^-CHO Zv (IV)

   (D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中於上述反應程式中，-Z1 -Z2-，R1，R2, R3, R4, R5, Aik及二價 係定義如申請專利範圍第1項中 者，且W為一適當的釋離基； c)或，將式(I)化合物互相轉變。 8. 如申請專利範圍第7項之方法，其a)式(II)中間體用式 (III)中間體在一反應惰性溶劑中及在一適當鹼存在之下 予以烧基化。 9. 如申請專利範圍第7或8項之方法，其中（c)將式(I)化合 物轉化為酸加成鹽，或相反地，將式(I)化合物的酸加成 鹽用鹼轉化為游離鹼型式；或製備其立體化學異構型 式 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）