JP2002513016A - セロトニン作動薬としてのインドリル誘導体 - Google Patents
セロトニン作動薬としてのインドリル誘導体Info
- Publication number
- JP2002513016A JP2002513016A JP2000545855A JP2000545855A JP2002513016A JP 2002513016 A JP2002513016 A JP 2002513016A JP 2000545855 A JP2000545855 A JP 2000545855A JP 2000545855 A JP2000545855 A JP 2000545855A JP 2002513016 A JP2002513016 A JP 2002513016A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- indole
- piperazin
- methoxyphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 title description 3
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- -1 2-pyrimidine Chemical compound 0.000 claims description 6
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- SWLGTMMNUIZJEL-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]piperidin-4-yl]-5-fluoro-1h-indole Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN2CCC(CC2)C=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2)CC1 SWLGTMMNUIZJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AUZAZKDXSRHZNH-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-[3-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]methyl]-5-fluoro-1h-indole Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2CCC(CC=3C4=CC(F)=CC=C4NC=3)CC2)CC1 AUZAZKDXSRHZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZEOZRURGVCUJC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[[1-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]piperidin-4-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN2CCC(CC=3C4=CC(F)=CC=C4NC=3)CC2)CC1 ZZEOZRURGVCUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HASCUBNPVDGVIK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[[1-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]methyl]-1h-indole Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2CCC(CC=3C4=CC(F)=CC=C4NC=3)CC2)CC1 HASCUBNPVDGVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 abstract 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- UVHQBWHIEIBOSH-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)-1h-indole Chemical class C1=CNCCC1C1=CNC2=CC=CC=C12 UVHQBWHIEIBOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAIRZPVWWIMPFT-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical class C1CNCCC1C1=CNC2=CC=CC=C12 KAIRZPVWWIMPFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical group O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFWFFOAMLOOINZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(piperidin-4-ylmethyl)-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1CC1CCNCC1 FFWFFOAMLOOINZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=NNC2=C1 DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVTILWLVPDMCSO-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;piperidine Chemical class C1CCNCC1.C1=CC=C2NC=CC2=C1 XVTILWLVPDMCSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XKJJOWGAKBYIQV-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-3-yl-1h-indole Chemical class C1CCNCC1C1=CC2=CC=CC=C2N1 XKJJOWGAKBYIQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJSLZLOJFONXCF-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-4-ylmethyl)-1h-indole Chemical class C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 FJSLZLOJFONXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- GGXQGNBBTYFSGP-UHFFFAOYSA-N C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC1CCNC=C1 Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC1CCNC=C1 GGXQGNBBTYFSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000879758 Homo sapiens Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102100037330 Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100031083 Uteroglobin Human genes 0.000 description 1
- 108090000203 Uteroglobin Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式(１)：
【化１】
［式中、Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ2またはハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)から選択される；Ｒ2は低級アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)；ｎは０、１または２から選択される；ＸはＣＨまたはＣＨ2；ｍは２、３または４から選択される；ＹはＮまたはＣＨ；Ａｒはフェニルまたはヘテロアリールであり、いずれも所望により置換されていてもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、ならびに、これらの化合物をセロトニン摂取の阻害およびＣＮＳ障害(特に、うつ病)の治療に利用する方法および医薬組成物を提供する。
Description
【０００１】 （技術分野） 本願は、米国特許法施行規則１.５３(ｃ)(２)(ｉ)に基いて提出された請願書
に従って、1998年4月29日付で出願された米国特許出願第09/069,043号から変更
された米国仮出願第60/100,433号の利益を主張する。
に従って、1998年4月29日付で出願された米国特許出願第09/069,043号から変更
された米国仮出願第60/100,433号の利益を主張する。
【０００２】 本発明は、セロトニン作動薬として有用な新規化合物に関する。さらに詳しく
は、本発明は、セロトニン作動薬として、特にセロトニン再摂取阻害薬として有
用なインドリル化合物に関する。
は、本発明は、セロトニン作動薬として、特にセロトニン再摂取阻害薬として有
用なインドリル化合物に関する。
【０００３】 （背景技術） うつ病は、減少したセロトニン放出に関連すると考えられる精神医学的な状態
である。たいていの抗うつ薬は、セロトニンの効果を、その活性の終結を神経末
端への再摂取を通じて阻害することにより強化する。
である。たいていの抗うつ薬は、セロトニンの効果を、その活性の終結を神経末
端への再摂取を通じて阻害することにより強化する。
【０００４】 米国特許第5,342,845号(チョカイ(Chokai)ら)は、胃腸運動活性調節薬、抗偏
頭痛薬、抗精神病薬または抗不安薬に有用な、一般式：
頭痛薬、抗精神病薬または抗不安薬に有用な、一般式：
【０００５】
【化２】
【０００６】 ［式中、Ｒ1は低級アルキルであり、Ｒ2はＨ、ハロゲン、低級アルキルまたは低
級アルコキシから選択される］ で示されるインドールカルボキサミド誘導体を教示している。
級アルコキシから選択される］ で示されるインドールカルボキサミド誘導体を教示している。
【０００７】 米国特許第5,614,523号(アウディア(Audia)ら)は、セロトニン再摂取およびセ
ロトニン１A受容体に関連するか、あるいは影響を受ける状態の治療に有効なヘ
テロ-オキシアルカンアミンを教示している。
ロトニン１A受容体に関連するか、あるいは影響を受ける状態の治療に有効なヘ
テロ-オキシアルカンアミンを教示している。
【０００８】 米国特許第5,693,655号(ボッチャー(Bottcher)ら)は、中枢神経系に対する作
用、特にドパミン作動性またはドパミン拮抗性の作用を示す３-インドリルピペ
リジンを開示している。
用、特にドパミン作動性またはドパミン拮抗性の作用を示す３-インドリルピペ
リジンを開示している。
【０００９】 米国特許第5,670,511号(マルツ(Marz)ら)は、やはりドパミン作動性または拮
抗性の作用を有するインドールピペリジン誘導体をクレームしている。かかる化
合物は、下記の一般式で示される［式中、Ｒ2は-ＮＨ-ＣＯ-Ａｒ、-ＮＨ-ＳＯ2-
Ａｒ、またはＤから選択され、Ｄはやはり以下に示される］。
抗性の作用を有するインドールピペリジン誘導体をクレームしている。かかる化
合物は、下記の一般式で示される［式中、Ｒ2は-ＮＨ-ＣＯ-Ａｒ、-ＮＨ-ＳＯ2-
Ａｒ、またはＤから選択され、Ｄはやはり以下に示される］。
【００１０】
【化３】
【００１１】 米国特許第5,541,794号および第5,654,324号(いずれもブーハー(Booher)ら)は
、哺乳動物のセロトニン機能を改変するのに有用な６-ヘテロ環式-４-アミノ-１
,２,２ａ,３,４,５-ヘキサヒドロベンゾ-[ｃｄ]インドールをクレームしている
。
、哺乳動物のセロトニン機能を改変するのに有用な６-ヘテロ環式-４-アミノ-１
,２,２ａ,３,４,５-ヘキサヒドロベンゾ-[ｃｄ]インドールをクレームしている
。
【００１２】 米国特許第5,654,320号(カトロウ(Catlow)ら)は、また、セロトニン５-ＨＴ4
受容体の拮抗薬および部分作動薬として、その機能不全の治療に有用なインダゾ
ールカルボキサミドを開示している。
受容体の拮抗薬および部分作動薬として、その機能不全の治療に有用なインダゾ
ールカルボキサミドを開示している。
【００１３】 本発明は、インドリル誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成
物、および、それらの治療での使用に関する。かかる新規化合物は、セロトニン
摂取を阻害するそれらの能力により、中枢神経系障害(特に、うつ病)の治療に有
用である。
物、および、それらの治療での使用に関する。かかる新規化合物は、セロトニン
摂取を阻害するそれらの能力により、中枢神経系障害(特に、うつ病)の治療に有
用である。
【００１４】 （発明の開示） 本発明の化合物は、一般式(１)：
【００１５】
【化４】
【００１６】 ［式中、 Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される； Ｒ2は、低級アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)； ｎは、０、１または２から選択される； Ｘは、ＣＨまたはＣＨ2； ｍは、２、３または４から選択される整数； Ｙは、ＮまたはＣＨ； Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであって、いずれも所望により、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＯＨ、-ＣＮ、低級アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)または低級アルキル
(Ｃ1〜Ｃ6)から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい］ で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩である。
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＯＨ、-ＣＮ、低級アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)または低級アルキル
(Ｃ1〜Ｃ6)から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい］ で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩である。
【００１７】 本発明の化合物の好ましい部分集合は、Ｙが窒素であり、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、Ｘ、
ｍ、ＹおよびＡｒが上記のように定義されるものである。
ｍ、ＹおよびＡｒが上記のように定義されるものである。
【００１８】 上記の基におけるＡｒを構成する好ましいアリールまたはヘテロアリール基は
、フェニル、ベンゾジオキサン、インドール(その４もしくは７位でＹ部分に結
合している)、ピリジン、２-ピリミジン、チオフェン、フランまたはピロールで
ある。これらの基のうち最も好ましいのは、フェニル、ベンゾジオキソール-５-
イルおよび２-ピリミジンである。
、フェニル、ベンゾジオキサン、インドール(その４もしくは７位でＹ部分に結
合している)、ピリジン、２-ピリミジン、チオフェン、フランまたはピロールで
ある。これらの基のうち最も好ましいのは、フェニル、ベンゾジオキソール-５-
イルおよび２-ピリミジンである。
【００１９】 医薬上許容される塩は、上記の一般式で示される化合物および医薬上許容され
る無機酸(例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、
フマル酸、酢酸、乳酸またはメタンスルホン酸)から形成することができる酸付
加塩である。
る無機酸(例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、
フマル酸、酢酸、乳酸またはメタンスルホン酸)から形成することができる酸付
加塩である。
【００２０】 本発明の化合物は、従来法を用いて調製すればよい。例えば、適当に置換され
たインドール(Ａ)を、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いて、クロロ
アルキル置換されたアリールピペラジンまたはアリールピペリジン(Ｂ)とカップ
リングさせることができる。次いで、その生成物を用いて、医薬上許容される塩
を形成することができる。
たインドール(Ａ)を、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いて、クロロ
アルキル置換されたアリールピペラジンまたはアリールピペリジン(Ｂ)とカップ
リングさせることができる。次いで、その生成物を用いて、医薬上許容される塩
を形成することができる。
【００２１】
【化５】
【００２２】 適当に置換された３-(４-ピペリジニル)インドールおよび３-(４-テトラヒド
ロピリジニル)インドールの製造は、公知の従来法により達成することができる
。例えば、所望により置換されていてもよいインドール(Ｄ)を４-ピペリドン(Ｅ
)と反応させて、３-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(Ｆ)を得る。標準
的な接触還元法を用いて、これを還元して、３-(４-ピペリジニル)インドール(
Ｇ)を得ることができる。
ロピリジニル)インドールの製造は、公知の従来法により達成することができる
。例えば、所望により置換されていてもよいインドール(Ｄ)を４-ピペリドン(Ｅ
)と反応させて、３-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(Ｆ)を得る。標準
的な接触還元法を用いて、これを還元して、３-(４-ピペリジニル)インドール(
Ｇ)を得ることができる。
【００２３】
【化６】
【００２４】 適当に置換された３-(４-ピリジニルメチル)インドール(Ｈ)および３-(４-テ
トラヒドロピリジニルメチル)インドール(Ｉ)の製造も、公知の従来法により達
成することができる。かかる方法は、シー・グエレミィ(C. Gueremy)ら、ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1980,23,1306-1310
；ジェイ-エル・マレロン(J-L. Malleron)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー(J. Med. Chem.),1993,36,1194-1202；およびジェイ・バーグマ
ン(J. Bergman)、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. He
terocyclic. Chem.),1970,1071-1076に記載されている。
トラヒドロピリジニルメチル)インドール(Ｉ)の製造も、公知の従来法により達
成することができる。かかる方法は、シー・グエレミィ(C. Gueremy)ら、ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1980,23,1306-1310
；ジェイ-エル・マレロン(J-L. Malleron)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー(J. Med. Chem.),1993,36,1194-1202；およびジェイ・バーグマ
ン(J. Bergman)、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. He
terocyclic. Chem.),1970,1071-1076に記載されている。
【００２５】
【化７】
【００２６】 本発明の化合物は、非常に高い親和性で、セトロニントランスポーターに対す
るパロキセチン(paroxetine)の結合を阻害し、その結果として、抗うつ薬および
不安緩解薬として、中枢神経系障害(例えば、うつ病、不安、睡眠障害、性的機
能不全、アルコールやコカインに対する嗜癖、認識強化および関連する問題)の
治療に有用である。加えて、本発明の化合物は、セロトニン-１受容体(５-ＨＴ1 )の作動薬または拮抗薬と併用して、これらの化合物の生物学的性質を補助また
は強化してもよい。かかる組成物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神
分裂病、肥満および偏頭痛の治療に加えて、上記の障害に有用である。
るパロキセチン(paroxetine)の結合を阻害し、その結果として、抗うつ薬および
不安緩解薬として、中枢神経系障害(例えば、うつ病、不安、睡眠障害、性的機
能不全、アルコールやコカインに対する嗜癖、認識強化および関連する問題)の
治療に有用である。加えて、本発明の化合物は、セロトニン-１受容体(５-ＨＴ1 )の作動薬または拮抗薬と併用して、これらの化合物の生物学的性質を補助また
は強化してもよい。かかる組成物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神
分裂病、肥満および偏頭痛の治療に加えて、上記の障害に有用である。
【００２７】 特定の精神病の治療に用いるべき治療上有効な用量は、担当の医師が主観的に
決定しなければならないと理解される。関係する変数としては、特定の精神病ま
たは不安の状態、ならびに患者の体格、年齢および応答パターンが挙げられる。
セロトニン再摂取に関連するか、あるいは影響を受ける状態を治療する本発明の
新規な方法は、ヒトを含む温血動物に、有効量の本発明の少なくとも１種の化合
物またはその非毒性の医薬上許容される付加塩を投与することからなる。これら
の化合物は、経口的、直腸内、非経口的、あるいは、皮膚および粘膜に対して局
所的に投与すればよい。通常の一日量は、特定の化合物、治療の方法、および治
療される状態に依存する。経口投与に用いうる有効な用量は、０.０１〜１００
０ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５００ｍｇ/ｋｇであり、非経口投与に用いう
る有効量は、０.１〜１００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５０ｍｇ/ｋｇである
。
決定しなければならないと理解される。関係する変数としては、特定の精神病ま
たは不安の状態、ならびに患者の体格、年齢および応答パターンが挙げられる。
セロトニン再摂取に関連するか、あるいは影響を受ける状態を治療する本発明の
新規な方法は、ヒトを含む温血動物に、有効量の本発明の少なくとも１種の化合
物またはその非毒性の医薬上許容される付加塩を投与することからなる。これら
の化合物は、経口的、直腸内、非経口的、あるいは、皮膚および粘膜に対して局
所的に投与すればよい。通常の一日量は、特定の化合物、治療の方法、および治
療される状態に依存する。経口投与に用いうる有効な用量は、０.０１〜１００
０ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５００ｍｇ/ｋｇであり、非経口投与に用いう
る有効量は、０.１〜１００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５０ｍｇ/ｋｇである
。
【００２８】 本発明は、また、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と１種または
それ以上の医薬上許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物を包含す
る。
それ以上の医薬上許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物を包含す
る。
【００２９】 適用可能な固形担体または賦形剤としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁
化剤、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しう
る１種またはそれ以上の物質あるいはカプセル化材料を挙げることができる。散
剤の場合、担体は細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効
成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は必要な圧縮特性を有する担体と
適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。粉剤および錠
剤は、好ましくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、
例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、
デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよび
イオン交換樹脂が挙げられる。
化剤、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しう
る１種またはそれ以上の物質あるいはカプセル化材料を挙げることができる。散
剤の場合、担体は細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効
成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は必要な圧縮特性を有する担体と
適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。粉剤および錠
剤は、好ましくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、
例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、
デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよび
イオン交換樹脂が挙げられる。
【００３０】 液状担体は、溶液剤、懸濁液剤、乳濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を
製造するのに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、両者の混合物
または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁
することができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、
香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透度調節剤な
どの他の適当な医薬用添加剤を含有することができる。経口および非経口投与用
の液状担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加剤、例えば、セルロ
ース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する
)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば、グリコール)を含
む)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)が
挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸
イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経
口投与用の無菌液状形態の組成物に用いられる。
製造するのに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、両者の混合物
または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁
することができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、
香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透度調節剤な
どの他の適当な医薬用添加剤を含有することができる。経口および非経口投与用
の液状担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加剤、例えば、セルロ
ース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する
)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば、グリコール)を含
む)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)が
挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸
イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経
口投与用の無菌液状形態の組成物に用いられる。
【００３１】 無菌の溶液剤または懸濁液剤である液状の医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹
腔内または皮下注射により利用することができる。無菌の溶液剤は、静脈内に投
与することもできる。経口投与は、液状または固形の組成物形態のいずれであっ
てもよい。
腔内または皮下注射により利用することができる。無菌の溶液剤は、静脈内に投
与することもできる。経口投与は、液状または固形の組成物形態のいずれであっ
てもよい。
【００３２】 好ましくは、上記医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤で
ある。かかる形態では、当該組成物は適当量の有効成分を含有する単位用量に細
分されており、単位剤形は包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル剤、
アンプル剤、充填済シリンジまたは液体含有小袋とすることができる。単位剤形
は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることもできるし、かかる組成
物を適当数だけ包装形態とすることもできる。
ある。かかる形態では、当該組成物は適当量の有効成分を含有する単位用量に細
分されており、単位剤形は包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル剤、
アンプル剤、充填済シリンジまたは液体含有小袋とすることができる。単位剤形
は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることもできるし、かかる組成
物を適当数だけ包装形態とすることもできる。
【００３３】 セロトニントランスポーターに対する薬物の親和性は、ラット皮質膜から特異
的に結合した3Ｈ-パロキセチン結合を置換する薬剤の能力を評価することにより
測定した。チーサム(Cheetham)らにより用いられたもの［ニューロファーマコロ
ジー(Neurophamacol.),32:737(1993)］に類似したプロトコルを用いて、セロト
ニントランスポーターに対する化合物の親和性を測定した。簡単に説明すると、
雄Ｓ.Ｄ.ラットから調製された前頭皮質膜を3Ｈ-パロキセチン(０.１ｎＭ)と共
に２５℃で６０分間インキュベートした。すべてのチューブには、また、賦形剤
、試験化合物(１〜８種類の濃度)、または特異的な結合を規定する飽和濃度のフ
ルオキセチン(１０μＭ)のいずれかが含まれていた。氷冷トリス緩衝液を加える
ことにより、すべての反応を停止させた後、トム・テック(Tom Tech)の濾過装置
を用いて急いで濾過して、遊離3Ｈ-パロキセチンから結合物を分離する。結合物
の放射活性は、ウォラック(Wallac)１２０５ベータプレート(Beta PlateR)カウ
ンターを用いて定量した。非線形回帰分析を用いて、ＩＣ50値を求めた。これは
、チェン(Cheng)およびプルソフ(Prusoff)の方法［バイオケミカル・ファーマコ
ロジー(Biochem. Pharmacol.),22:3099(1973)］を用いて、Ｋｉ値に変換した；
Ｋｉ＝ＩＣ50/((放射リガンド濃度)/(１＋ＫＤ))。非特異的な結合は、フルオキ
セチンを用いて測定した。このアッセイを用いて、一連の標準的なセロトニン摂
取阻害薬について、下記のＫｉを求めた。
的に結合した3Ｈ-パロキセチン結合を置換する薬剤の能力を評価することにより
測定した。チーサム(Cheetham)らにより用いられたもの［ニューロファーマコロ
ジー(Neurophamacol.),32:737(1993)］に類似したプロトコルを用いて、セロト
ニントランスポーターに対する化合物の親和性を測定した。簡単に説明すると、
雄Ｓ.Ｄ.ラットから調製された前頭皮質膜を3Ｈ-パロキセチン(０.１ｎＭ)と共
に２５℃で６０分間インキュベートした。すべてのチューブには、また、賦形剤
、試験化合物(１〜８種類の濃度)、または特異的な結合を規定する飽和濃度のフ
ルオキセチン(１０μＭ)のいずれかが含まれていた。氷冷トリス緩衝液を加える
ことにより、すべての反応を停止させた後、トム・テック(Tom Tech)の濾過装置
を用いて急いで濾過して、遊離3Ｈ-パロキセチンから結合物を分離する。結合物
の放射活性は、ウォラック(Wallac)１２０５ベータプレート(Beta PlateR)カウ
ンターを用いて定量した。非線形回帰分析を用いて、ＩＣ50値を求めた。これは
、チェン(Cheng)およびプルソフ(Prusoff)の方法［バイオケミカル・ファーマコ
ロジー(Biochem. Pharmacol.),22:3099(1973)］を用いて、Ｋｉ値に変換した；
Ｋｉ＝ＩＣ50/((放射リガンド濃度)/(１＋ＫＤ))。非特異的な結合は、フルオキ
セチンを用いて測定した。このアッセイを用いて、一連の標準的なセロトニン摂
取阻害薬について、下記のＫｉを求めた。
【００３４】 化合物 [3Ｈ]-パロキセチン結合の阻害 Ｋｉ(ｎＭ) クロミプラミン(Clomipramine) ０.１８ フルオキセチン(Fluoxetine) ４.４２ イミプラミン(Imipramine) １７.６ ジメリジン(Zimelidine) ７６.７
【００３５】 この標準的な実験的試験法における式１で示される化合物の数多くの実施例に
ついての結果を以下に示す。
ついての結果を以下に示す。
【００３６】 化合物 [3Ｈ]-パロキセチン結合の阻害 Ｋｉ(ｎＭ) 実施例１ ４.８ 実施例３ １.２ 実施例６ １０.０ 実施例７ １９.０
【００３７】 以下の非限定的な特定の実施例は、式１で示される化合物を製造するのに用い
うる合成法を例示するために包含される。これらの実施例において、すべての化
学薬品および中間体は、市販品を利用可能であるか、あるいは文献に見出される
標準的な方法により製造することができるか、あるいは有機合成分野の当業者に
公知である。
うる合成法を例示するために包含される。これらの実施例において、すべての化
学薬品および中間体は、市販品を利用可能であるか、あるいは文献に見出される
標準的な方法により製造することができるか、あるいは有機合成分野の当業者に
公知である。
【００３８】 実施例１ ５-フルオロ-３-(１-{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エ
チル}ピペリジン-４-イルメチル)-１Ｈ-インドール 粉砕した炭酸カリウム(０.７６ｇ、５.５ミリモル)およびヨウ化カリウム(０.
９７ｇ、５.５ミリモル)を、アセトニトリル２５ｍＬ中における４-(５-フルオ
ロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)ピペリジン(１.１６ｇ、５.０ミリモル)お
よび１-(２-クロロエチル)-４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン(１.２７ｇ、
５.０ミリモル)の混合物に加えた。得られた混合物を窒素下で５時間加熱還流し
た。冷却後、それを水(１５０ｍＬ)で希釈し、生成物を酢酸エチル(５０ｍＬ)に
抽出した。有機層を水(５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた後、濾過し、真空中で濃縮して、必要な生成物を白色の固形物(１.
８ｇ、８０％)として得た。過剰量の塩酸の１Ｍエーテル溶液で処理して、酸付
加塩を得た。これをメタノールから再結晶した。 融点２５３〜２５４℃。 元素分析の結果(Ｃ27Ｈ35ＦＮ4Ｏ・２ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，６１.９５；Ｈ，７.１３；Ｎ，１０.６８ 実測値：Ｃ，６１.８４；Ｈ，７.１８；Ｎ，１０.６１。
チル}ピペリジン-４-イルメチル)-１Ｈ-インドール 粉砕した炭酸カリウム(０.７６ｇ、５.５ミリモル)およびヨウ化カリウム(０.
９７ｇ、５.５ミリモル)を、アセトニトリル２５ｍＬ中における４-(５-フルオ
ロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)ピペリジン(１.１６ｇ、５.０ミリモル)お
よび１-(２-クロロエチル)-４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン(１.２７ｇ、
５.０ミリモル)の混合物に加えた。得られた混合物を窒素下で５時間加熱還流し
た。冷却後、それを水(１５０ｍＬ)で希釈し、生成物を酢酸エチル(５０ｍＬ)に
抽出した。有機層を水(５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた後、濾過し、真空中で濃縮して、必要な生成物を白色の固形物(１.
８ｇ、８０％)として得た。過剰量の塩酸の１Ｍエーテル溶液で処理して、酸付
加塩を得た。これをメタノールから再結晶した。 融点２５３〜２５４℃。 元素分析の結果(Ｃ27Ｈ35ＦＮ4Ｏ・２ＨＣｌとして)： 計算値：Ｃ，６１.９５；Ｈ，７.１３；Ｎ，１０.６８ 実測値：Ｃ，６１.８４；Ｈ，７.１８；Ｎ，１０.６１。
【００３９】 実施例２ ５-フルオロ-３-(１-{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エ
チル}ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インドール 粉砕した炭酸カリウム(０.３５ｇ、２.５ミリモル)およびヨウ化カリウム(０.
４４ｇ、２.５ミリモル)を、アセトニトリル２０ｍＬ中における４-(５-フルオ
ロ-１Ｈ-インドール-３-イル)ピペリジン(０.５ｇ、２.３ミリモル)および１-(
２-クロロエチル)-４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン(０.５８ｇ、２.３ミリ
モル)の混合物に加えた。得られた混合物を窒素下で３時間加熱還流した。冷却
後、それを水(１５０ｍＬ)で希釈し、生成物を酢酸エチル(５０ｍＬ)に抽出した
。有機層を水(５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた後、濾過し、真空中で濃縮して、必要な生成物を白色の固形物(０.８３ｇ、
８３％)として得た。過剰量の塩酸の１Ｍエーテル溶液で処理して、酸付加塩を
得た。これをメタノールから再結晶した。 融点２５１〜２５２℃。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ33ＦＮ4Ｏ・２ＨＣｌ・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６０.７６；Ｈ，６.９６；Ｎ，１０.９０ 実測値：Ｃ，６０.７９；Ｈ，７.０９；Ｎ，１０.８５。
チル}ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インドール 粉砕した炭酸カリウム(０.３５ｇ、２.５ミリモル)およびヨウ化カリウム(０.
４４ｇ、２.５ミリモル)を、アセトニトリル２０ｍＬ中における４-(５-フルオ
ロ-１Ｈ-インドール-３-イル)ピペリジン(０.５ｇ、２.３ミリモル)および１-(
２-クロロエチル)-４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン(０.５８ｇ、２.３ミリ
モル)の混合物に加えた。得られた混合物を窒素下で３時間加熱還流した。冷却
後、それを水(１５０ｍＬ)で希釈し、生成物を酢酸エチル(５０ｍＬ)に抽出した
。有機層を水(５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた後、濾過し、真空中で濃縮して、必要な生成物を白色の固形物(０.８３ｇ、
８３％)として得た。過剰量の塩酸の１Ｍエーテル溶液で処理して、酸付加塩を
得た。これをメタノールから再結晶した。 融点２５１〜２５２℃。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ33ＦＮ4Ｏ・２ＨＣｌ・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６０.７６；Ｈ，６.９６；Ｎ，１０.９０ 実測値：Ｃ，６０.７９；Ｈ，７.０９；Ｎ，１０.８５。
【００４０】 実施例３ ５-フルオロ-３-(１-{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]プ
ロピル}ピペリジン-４-イルメチル)-１Ｈ-インドール 粉砕した炭酸カリウム(０.３３ｇ、２.４ミリモル)およびヨウ化カリウム(０.
４０ｇ、２.４ミリモル)を、アセトニトリル２０ｍＬ中における４-(５-フルオ
ロ-１Ｈ-インドール-３-イル)メチルピペリジン(０.５ｇ、２.３ミリモル)およ
び１-(２-クロロエチル)-４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン(０.５８ｇ、２.
３ミリモル)の混合物に加えた。得られた混合物を窒素下で３時間加熱還流した
。冷却後、それを水(１５０ｍＬ)で希釈し、生成物を酢酸エチル(５０ｍＬ)に抽
出した。有機層を水(５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させた後、濾過し、真空中で濃縮して、必要な生成物を白色の固形物(０.７
８ｇ、７６％)として得た。過剰量のフマル酸の０.２５Ｍエタノール溶液で処理
して、酸付加塩を得た。これをエタノール/ジエチルエーテルから再結晶して、
表題生成物を白色の針状結晶として得た。 融点１５６〜１５７℃。 元素分析の結果(Ｃ28Ｈ37ＦＮ4Ｏ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，６２.０６；Ｈ，６.５１；Ｎ，８.０４ 実測値：Ｃ，６１.７６；Ｈ，６.６８；Ｎ，７.８７。
ロピル}ピペリジン-４-イルメチル)-１Ｈ-インドール 粉砕した炭酸カリウム(０.３３ｇ、２.４ミリモル)およびヨウ化カリウム(０.
４０ｇ、２.４ミリモル)を、アセトニトリル２０ｍＬ中における４-(５-フルオ
ロ-１Ｈ-インドール-３-イル)メチルピペリジン(０.５ｇ、２.３ミリモル)およ
び１-(２-クロロエチル)-４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン(０.５８ｇ、２.
３ミリモル)の混合物に加えた。得られた混合物を窒素下で３時間加熱還流した
。冷却後、それを水(１５０ｍＬ)で希釈し、生成物を酢酸エチル(５０ｍＬ)に抽
出した。有機層を水(５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させた後、濾過し、真空中で濃縮して、必要な生成物を白色の固形物(０.７
８ｇ、７６％)として得た。過剰量のフマル酸の０.２５Ｍエタノール溶液で処理
して、酸付加塩を得た。これをエタノール/ジエチルエーテルから再結晶して、
表題生成物を白色の針状結晶として得た。 融点１５６〜１５７℃。 元素分析の結果(Ｃ28Ｈ37ＦＮ4Ｏ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，６２.０６；Ｈ，６.５１；Ｎ，８.０４ 実測値：Ｃ，６１.７６；Ｈ，６.６８；Ｎ，７.８７。
【００４１】 実施例４ ５-フルオロ-３-(１-{３-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]プ
ロピル}ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インドール 表題化合物は、上記の実施例１〜３に概説した方法を用いて製造した。生成物
は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、収率６８％で単離した。
そのフマル酸塩は、細かい白色の粉末として得た。 融点２００℃。 元素分析の結果(Ｃ27Ｈ35ＦＮ4Ｏ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，６１.５７；Ｈ，６.３５；Ｎ，８.２１ 実測値：Ｃ，６１.５９；Ｈ，６.５３；Ｎ，８.１２。
ロピル}ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インドール 表題化合物は、上記の実施例１〜３に概説した方法を用いて製造した。生成物
は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、収率６８％で単離した。
そのフマル酸塩は、細かい白色の粉末として得た。 融点２００℃。 元素分析の結果(Ｃ27Ｈ35ＦＮ4Ｏ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，６１.５７；Ｈ，６.３５；Ｎ，８.２１ 実測値：Ｃ，６１.５９；Ｈ，６.５３；Ｎ，８.１２。
【００４２】 実施例５ ３-(１-{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}ピペリジ ン-４-イル)-１Ｈ-インドール 表題化合物は、上記の実施例１〜３に概説した方法を用いて製造した。生成物
は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固形物として収率
９６％で単離した。そのフマル酸塩は、実施例３に記載したように製造して、細
かい白色の粉末として得た。 融点２１２〜２１３℃。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，６２.７６；Ｈ，６.５１；Ｎ，８.６１ 実測値：Ｃ，６２.８２；Ｈ，６.４８；Ｎ，８.６３。
は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固形物として収率
９６％で単離した。そのフマル酸塩は、実施例３に記載したように製造して、細
かい白色の粉末として得た。 融点２１２〜２１３℃。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，６２.７６；Ｈ，６.５１；Ｎ，８.６１ 実測値：Ｃ，６２.８２；Ｈ，６.４８；Ｎ，８.６３。
【００４３】 実施例６ ３-(１-{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}-１,２,
３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-１Ｈ-インドール 表題化合物は、上記の実施例１〜３に概説した方法を用いて製造した。生成物
は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、明るい黄色の固形物とし
て収率６４％で単離した。そのフマル酸塩は、実施例３に記載したように製造し
た。 融点１８９℃。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，７０.８２；Ｈ，７.２６；Ｎ，１１.７３ 実測値：Ｃ，７０.５０；Ｈ，７.２７；Ｎ，１１.６８。
３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-１Ｈ-インドール 表題化合物は、上記の実施例１〜３に概説した方法を用いて製造した。生成物
は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、明るい黄色の固形物とし
て収率６４％で単離した。そのフマル酸塩は、実施例３に記載したように製造し
た。 融点１８９℃。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，７０.８２；Ｈ，７.２６；Ｎ，１１.７３ 実測値：Ｃ，７０.５０；Ｈ，７.２７；Ｎ，１１.６８。
【００４４】 実施例７ ５-フルオロ-３-(１-{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エ
チル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-１Ｈ-インドール 表題化合物は、上記の実施例１〜３に概説した方法を用いて製造した。生成物
は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固形物として収率
６９％で単離した。そのフマル酸塩は、実施例３に記載したように製造し、細か
い白色の固形物として得た。 融点１９８〜１９９℃。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ31ＦＮ4Ｏ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，６１.２５；Ｈ，５.９０；Ｎ，８.４０ 実測値：Ｃ，６１.３７；Ｈ，５.８７；Ｎ，８.４６。
チル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-１Ｈ-インドール 表題化合物は、上記の実施例１〜３に概説した方法を用いて製造した。生成物
は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固形物として収率
６９％で単離した。そのフマル酸塩は、実施例３に記載したように製造し、細か
い白色の固形物として得た。 融点１９８〜１９９℃。 元素分析の結果(Ｃ26Ｈ31ＦＮ4Ｏ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，６１.２５；Ｈ，５.９０；Ｎ，８.４０ 実測値：Ｃ，６１.３７；Ｈ，５.８７；Ｎ，８.４６。
【００４５】 実施例８ ５-フルオロ-３-(１-{３-[４-(２-メトキシフェニル)-１,２,３,６-テトラヒ
ドロピリジン-１-イル]プロピル}ピペリジン-４-イルメチル)-１Ｈ-インドール 表題化合物は、上記の実施例１〜３に概説した方法を用いて製造する。生成物
は、シリカゲルカラムで精製することができる。そのフマル酸塩は、実施例３に
記載したように製造すればよい。
ドロピリジン-１-イル]プロピル}ピペリジン-４-イルメチル)-１Ｈ-インドール 表題化合物は、上記の実施例１〜３に概説した方法を用いて製造する。生成物
は、シリカゲルカラムで精製することができる。そのフマル酸塩は、実施例３に
記載したように製造すればよい。
【００４６】 実施例９ ５-フルオロ-３-(１-{２-[４-(２-フルオロフェニル)ピペラジン-１-イル]エ
チル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-１Ｈ-インドール 表題化合物は、上記の実施例１〜３に概説した方法を用いて製造する。生成物
は、シリカゲルカラムで精製すればよい。そのフマル酸塩は、実施例３に記載し
たように製造することができる。
チル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-１Ｈ-インドール 表題化合物は、上記の実施例１〜３に概説した方法を用いて製造する。生成物
は、シリカゲルカラムで精製すればよい。そのフマル酸塩は、実施例３に記載し
たように製造することができる。
【００４７】 実施例１０ ５-フルオロ-３-(１-{２-[４-(インドール-４-イル)ピペラジン-１-イル]エチ ル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-１Ｈ-インドール 表題化合物は、上記の実施例１〜３に概説した方法を用いて製造する。生成物
は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すればよい。そのフマル酸塩は
、実施例３に記載したように製造すればよい。
は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すればよい。そのフマル酸塩は
、実施例３に記載したように製造すればよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ヤン・ヒー・カン アメリカ合衆国08691ニュージャージー州 ロビンズビル、アンドーバー・プレイス 324番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 BB03 CC10 CC11 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC50 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA05 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA70 ZB21 ZC39
Claims (12)
- 【請求項１】 式１： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ2またはハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)から選択される
； Ｒ2は、低級アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)； ｎは、０、１または２から選択される； Ｘは、ＣＨまたはＣＨ2； ｍは、２、３または４から選択される； Ｙは、ＮまたはＣＨ； Ａｒは、フェニル、ベンゾジオキサン、インドール(その４もしくは７位でＹ
部分に結合している)、ピリジン、２-ピリミジン、チオフェン、フランまたはピ
ロールであり、各々は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＯＨ、-ＣＮ、低級
アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)または低級アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)から選択される１〜３個の
基で置換されていてもよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 ５-フルオロ-３-(１-{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラ
ジン-１-イル]エチル}ピペリジン-４-イルメチル)-１Ｈ-インドールである請求
項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項３】 ５-フルオロ-３-(１-{２-[４-(２-エトキシフェニル)ピペラ
ジン-１-イル]エチル}ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インドールである請求項１記
載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項４】 ５-フルオロ-３-(１-{３-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラ
ジン-１-イル]プロピル}ピペリジン-４-イルメチル)-１Ｈ-インドールである請
求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項５】 ５-フルオロ-３-(１-{３-[４-(２-エトキシフェニル)ピペラ
ジン-１-イル]プロピル}ピペリジン-４-イルメチル)-１Ｈ-インドールである請
求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項６】 ３-(１-{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル
]エチル}ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インドールである請求項１記載の化合物ま
たはその医薬上許容される塩。 - 【請求項７】 ３-(１-{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル
]エチル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-１Ｈ-インドールである
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項８】 ５-フルオロ-３-(１-{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラ
ジン-１-イル]エチル}-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-１Ｈ-イン
ドールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項９】 医薬上許容される担体または賦形剤と請求項１記載の化合物
またはその医薬上許容される塩とからなる医薬組成物。 - 【請求項１０】 哺乳動物のセロトニン再摂取を阻害する方法であって、そ
れを必要とする哺乳動物に、治療上有効量の請求項１記載の化合物またはその医
薬上許容される塩を投与することからなる方法。 - 【請求項１１】 哺乳動物のうつ病を治療する方法であって、それを必要と
する哺乳動物に、治療上有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩を投与することからなる方法。 - 【請求項１２】 哺乳動物の不安を治療する方法であって、それを必要とす
る哺乳動物に、治療上有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容され
る塩を投与することからなる方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6904398A | 1998-04-29 | 1998-04-29 | |
| US09/069,043 | 1998-04-29 | ||
| PCT/US1999/009181 WO1999055695A1 (en) | 1998-04-29 | 1999-04-28 | Indolyl derivatives as serotonergic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002513016A true JP2002513016A (ja) | 2002-05-08 |
Family
ID=22086359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000545855A Pending JP2002513016A (ja) | 1998-04-29 | 1999-04-28 | セロトニン作動薬としてのインドリル誘導体 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1073651B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002513016A (ja) |
| CN (1) | CN1307573A (ja) |
| AR (1) | AR015034A1 (ja) |
| AT (1) | ATE224887T1 (ja) |
| AU (1) | AU3967099A (ja) |
| CA (1) | CA2330437A1 (ja) |
| DE (1) | DE69903147T2 (ja) |
| DK (1) | DK1073651T3 (ja) |
| ES (1) | ES2182523T3 (ja) |
| PT (1) | PT1073651E (ja) |
| TW (1) | TW520367B (ja) |
| WO (1) | WO1999055695A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5567000A (en) | 1999-06-24 | 2001-01-09 | Toray Industries, Inc. | Alpha1b-adrenergic receptor antagonists |
| US7041683B2 (en) | 2001-04-24 | 2006-05-09 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan |
| US6559169B2 (en) | 2001-04-24 | 2003-05-06 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan |
| WO2003006455A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compounds with serotonin receptor activity |
| CA2470808A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivative |
| US7276603B2 (en) * | 2003-05-02 | 2007-10-02 | Wyeth | Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954502A (en) * | 1988-06-10 | 1990-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines |
| DE4101686A1 (de) * | 1991-01-22 | 1992-07-23 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| FR2675801A1 (fr) * | 1991-04-24 | 1992-10-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Piperidines, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| US6342498B1 (en) * | 1997-10-22 | 2002-01-29 | Eli Lilly And Company | Arylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors and 5-HT1Dα antagonists |
-
1999
- 1999-04-27 TW TW088106729A patent/TW520367B/zh active
- 1999-04-28 PT PT99922739T patent/PT1073651E/pt unknown
- 1999-04-28 EP EP99922739A patent/EP1073651B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-28 DK DK99922739T patent/DK1073651T3/da active
- 1999-04-28 CA CA002330437A patent/CA2330437A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-28 DE DE69903147T patent/DE69903147T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-28 ES ES99922739T patent/ES2182523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-28 CN CN99807819A patent/CN1307573A/zh active Pending
- 1999-04-28 AU AU39670/99A patent/AU3967099A/en not_active Abandoned
- 1999-04-28 AR ARP990101973A patent/AR015034A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-28 JP JP2000545855A patent/JP2002513016A/ja active Pending
- 1999-04-28 WO PCT/US1999/009181 patent/WO1999055695A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-28 AT AT99922739T patent/ATE224887T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999055695A1 (en) | 1999-11-04 |
| DE69903147T2 (de) | 2003-01-16 |
| EP1073651A1 (en) | 2001-02-07 |
| PT1073651E (pt) | 2003-01-31 |
| AR015034A1 (es) | 2001-04-11 |
| DE69903147D1 (de) | 2002-10-31 |
| ES2182523T3 (es) | 2003-03-01 |
| ATE224887T1 (de) | 2002-10-15 |
| EP1073651B1 (en) | 2002-09-25 |
| CN1307573A (zh) | 2001-08-08 |
| DK1073651T3 (da) | 2003-01-27 |
| AU3967099A (en) | 1999-11-16 |
| CA2330437A1 (en) | 1999-11-04 |
| TW520367B (en) | 2003-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4485353B2 (ja) | 有効な抗ヒスタミン剤および抗アレルギー剤としての新規インドリルピペリジン誘導体 | |
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| JPS61236764A (ja) | 新規なインドール誘導体およびその酸付加塩ならびにそれらを含有する精神病治療剤 | |
| JPH04253976A (ja) | 新規インドール誘導体 | |
| JPH06504054A (ja) | 特定アミノメチルフェニルイミダゾール誘導体、新種のドーパミン受容体サブタイプの特定リガンド | |
| JP3165181B2 (ja) | 新規の３−アリールインドールおよび３−アリールインダゾール誘導体 | |
| JP2001512727A (ja) | ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物 | |
| JPH09500124A (ja) | ５‐ｈｔ１ａ受容体拮抗物質としてのｎ‐（ピペリジニル‐１‐アルキル）‐置換シクロヘキサンカルボン酸アミド | |
| JP5165578B2 (ja) | イソキノリンおよびベンゾ［ｈ］イソキノリン誘導体、調製およびヒスタミンｈ３受容体のアンタゴニストとしてのこの治療上の使用 | |
| JP2006527247A (ja) | ベンゾイミダゾール誘導体、それらを含む組成物、それらの製造及びそれらの使用 | |
| JP2002513015A (ja) | セロトニン作動薬としてのインドリル誘導体 | |
| JPH11504921A (ja) | ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体 | |
| US6066637A (en) | Indolyl derivatives as serotonergic agents | |
| RU2165420C2 (ru) | 1,2,5-тиадиазольные производные индолилалкил-пиримидинил-пиперазинов и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP5101639B2 (ja) | アミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JP2002513016A (ja) | セロトニン作動薬としてのインドリル誘導体 | |
| JP2002544223A (ja) | 精神病性障害の治療方法 | |
| JPH08501287A (ja) | アミド誘導体 | |
| JP2002501920A (ja) | セロトニン−１ａ受容体作動薬としてのオキサゾール誘導体 | |
| JP2002513018A (ja) | セロトニン作動薬 | |
| JPS6257606B2 (ja) | ||
| JP4021481B2 (ja) | 抗ガストリン活性を持つ芳香族酸ジアミド類、その製造法および医薬用途 | |
| JP2009513513A (ja) | Ｏｒｌ−１受容体リガンドとしての置換インドール | |
| NZ264371A (en) | 5-(1,2-dioxocyclobuten-3-yl(amino)alkyl)-3-[-4-(pyrimidinyl and pyridyl)-piperazin-1-ylalkyl]indole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US6057340A (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists |