JPH06504054A - 特定アミノメチルフェニルイミダゾール誘導体、新種のドーパミン受容体サブタイプの特定リガンド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 特定アミノメチルフェニルイミダゾール１［体、新種のドーパミン受容体サブタ イプの特定リガンド免吋皇１遣 免胛旦豆１ 本発明は脳ドーパミン受容体のサブタイプ（並順型）に選択的に結合する特定ア ミノメチルフェニルイミダゾール誘導体に関する。本発明はまた当該化合物等か ら成る薬剤組成物に関する。さらに、本発明は、精神分裂症や禦病等の精神障害 やパーキンソン症候群等の特定の行動障害の治療において当該化合物を使用する ことに関する。また、本発明の化合物は、これまでの神経弛緩剤の使用に伴う錐 体外副作用の治療において有用となり得る。

さらに、本発明のアミノメチルフェニルイミダゾール誘導体とドーパミン受容体 サブタイプとの相互作用について記載する。なお、この相互作用はこれら化合物 の薬理作用に帰するものである。

隆１１盃二暑ｌ 精神分裂症や精神病は今日米国において約２５０万人の人々に影響を及ぼしてい る原因不明の病気の一群を表す用語である。これらの脳の障害は多様な症状によ り特徴付けられ、それらは陽性症状（思考障害、幻覚および妄想）と陰性症状（ 引きこもり症および非感応症）とに分類される。また、これらの障害は青年期若 しくは成人期初期において発病し、多年にわたり持続して、患者の存命中に進行 することが多く、長期療養を余儀なくする。

今日の米国においては、入院している精神病患者の約４０％が精神分裂症にかか っている。

１９５０年代においては、神経弛緩法と呼ばれる医療によって精神病患者の治療 に成功したことが公表されたが、このような精神病医療は、神経弛緩剤により神 経系統の（神経弛緩）特性を活性化することを基軸とする範晴に属している。次 いで、神経弛緩剤は脳中におけるドーパミン代謝物質濃度を増加することが示さ れ、このドーパミンシステムの変更された神経放電（ｎｅｕｒｏｎａｌ　ｆｉｒ ｉｎｇ）が示唆されている。また、ドーパミンは線条体におけるアデニル酸シク ラーゼ活性の増加、すなわち、神経弛緩剤により逆転された効果を示すことが明 らかにされている。而して、これらの知見およびその後の実験により、この神経 伝達性ドーパミンが精神分裂症に関与していると強く示唆されるようになった。

このような抗精神病医療の主な処置作用の一つとして脳中におけるドーパミン受 容体の遮断が挙げられる。すなわち、脳中には数種類のドーパミンシステムが存 在するとされており、それらドーパミン受容体の少なくとも三種が伝達物質の作 用を媒介すると考えられている。これらのドーパミン受容体はそれぞれの薬理的 特異性において異なり、その薬剤としての薬理作用の違いに基づいて基本的に分 類されている。この場合、有力な抗精神病性薬剤を多く含むブチロフェノンはア デニル酸シクラーゼを活性化するドーパミン受容体（現在Ｄ１ドーパミン受容体 として知られる）において極めて効力が弱いが、他のドーパミン受容体（Ｄ２受 容体と呼ばれるもの）をナノモル以下の領域でラベル化し、また、第３のＤ３型 のものをナノモル領域でラベル化する。他方、フェノチアジンはこれら三種のド ーパミン受容体のすべてに対してナノモルレベルのアノィニティを有する。加え て、Ｄ１型サブタイプ受容体に対して大きな特異性を有する他の薬剤がこれまで 開発されてきた。

このようにして、最近においては、それまでの神経弛緩剤に比してより錐体外副 作用の影響が少ない新種の薬剤（サルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）やクロザピ ン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ））が開発されている。加えて、これらの薬剤は特定患 者における陰性症状の治療により有効である可能性があることが示されている。

他方、Ｄ２型遮断剤はすべて同一の作用効果を有しているとは限らないため、差 異に基づく仮説が検証されてきた。すなわち、差異の主なものは精神弛緩剤の抗 コリン作用におけるものであり、また、ドーパミン受容体が運動野におけるもの と抗精神病性応答を媒介すると考えられている辺縁域におけるものとで異なり得 るという可能性におけるものであった。さらに、上記Ｄ３型および他のまだ発見 されていないドーパミン受容体の存在はこのような作用効果の決定に役立つもの と考えられる。このような特定の化合物においては、Ｄ２およびＤ３型受容体の 両方において同一の活性を呈するものがあり、本発明の実施例はこれらの分子構 造の一般的な種類に該当するものである。

なお、上記の薬理学的に定められた受容体の各々をコード化するｃＤＮＡｓをク ローン化することが分子生物学的技法を用いることにより既に可能となっている 。また、現在、ドーパミン受容体については、少なくとも二種のＤ１型の形態と 少なくとも二種のＤ２型の形態とが存在している。さらに、Ｄ３型ドーパミン受 容体においては、少なくとも一種類の形態が存在している。そして、本発明の一 連のアミノメチルフェニルイミダゾールの実施例はこれらの受容体サブタイプの 各々に対して異なるアノィニティを有する。

免肌辺Ｉ！ 本発明はドーパミン受容体のサブタイプと相互作用する構造式■の新規化合物を 提供するものである。

また、本発明は構造式Ｉの化合物から成る薬剤組成物を提供する。さらに、本発 明は精神分裂症やｔ病等の精神障害ならびにパーキンソン症候群等の特定の運動 障害の治療に有効な化合物を提供する。さらに、本発明の化合物は従来の精神弛 緩剤の使用に伴う錐体外副作用の治療に有用となり得る。而して、本発明の広範 な実施例はと、その薬剤として適用可能な無毒性塩とに及ぶものである。

なお、開式においては、 Ｒ１およびＴは同一または互いに異なる水素、ハロゲン、水酸基、工ないし６個 の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基、または、工ないし６ 個の炭素原子を有する直鎮状または分枝状の低級アルコキシ基であり、 Ｍは Ｒ２は水素または工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級ア ルキル基であり、さらに、Ｒ、オヨヒＲ２を連結し一’ｃ−（ｃＨｔ）、ｓ　（ ｎ＋：　１．２または３）とすることもでき、 ＸおよびＺは同一または互いに異なる水素、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の 炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基、工ないし６個の炭素原 子を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基、または、Ｒ６を１ないし６ 個の炭素原子を有する直鎖状または分校状の低級アルキル基とする５ＯｔＲｓで あり、Ｙは水素、ハロゲン、アミノ基、または、１ないし６個の炭素原子を有す る直鎖状または分枝状の低級アルキル基であり、 Ｒ３は水素、または、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低 級アルキル基であり、さらに、Ｒ８およびＲ４を連結して−（ｃＨｗ）　、、＊ −（，２：　３または４）とすることもでき、 Ｒ４およびＲ６は同一または互いに異なる水素、工ないし６個の炭素原子を有す る直鎖状または分枝状の低級アルキル基、または、各アルキル置換基を１ないし ６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とするフェニルアルキ ル基またはピリジルアルキル基であり、さらに、 Ｒ２およびＲ３を連結して−（ＣＨＩ）　ｎｌ−（、＊：　２または３）とする こともでき、また、 ＮＲ４Ｒ５は、２−　（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）基、あ るいは、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝 状の低級アルキル基、または、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分 枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換した２−（１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリニル）基、または、 ＷはＮまたはＣＨであり、 Ｒ７は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニル基、あるいは、各々が ハロゲン、水酸基、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級 アルキル基、または、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低 級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換された水素、フェニル基、ピリジル基 またはピリミジル基であり、または、 Ｗ　Ｒｔが酸素または硫黄であり、 ｎが１．２または３である。

これらの化合物は脳のドーパミン受容体サブタイプまたはそのプロドラッグにお いて高度に選択的な部分アゴニストまたはアンタゴニストであり、精神分裂症お よび奮病等の精神障害ならびにパーキンソン症候群等の特定の運動障害の診断お よび治療に有用である。さらに、本発明の化合物は従来の精神弛緩剤の使用に伴 う錐体外副作用の治療に有用となり得る。

ｌ証旦皇皇女１３ 第１図ＡないしＧは本発明の代表的なアミノメチルフェニルイミダゾールを示し ている。

日の−　な！日 本発明に関わる新規化合物は以下の一般式Ｉによってと、その薬剤として適用可 能な無毒性塩とに及ぶものである。

なお、同式においては、 Ｒ１およびＴは同一または互いに異なる水素、ハロゲン、水酸基、１ないし６個 の炭素原子を有する直鎖状または分校状の低級アルキル基、または、工ないし６ 個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基であり、 Ｒ８は水素または工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級ア ルキル基であり、さらに、Ｒ１およびＲ２を連結して−（ＣＨ雪）。！（、、二 １．２または３）とすることもでき、 ＸおよびＺは同一または互いに異なる水素、ハロゲン、水酸基、工ないし６個の 炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基、１ないし６個の炭素原 子を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基、または、Ｒ６を１ないし６ 個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基とするＳＯ＊Ｒｓで あり、Ｙは水素、ハロゲン、アミノ基、または、１ないし６個の炭素原子を有す る直鎖状または分枝状の低級アルキル基であり、 Ｒ，は水素、または、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低 級アルキル基であり、さらに、Ｒ３およびＲ４を連結して−（ｃＨｔ）　、ｓ− （、ｓ：　ａまたは４）とすることもでき、 Ｒ４およびＲ５は同一または互いに異なる水素、工ないし６個の炭素原子を有す る直鎖状または分枝状の低級アルキル基、または、各アルキル置換基を１ないし ６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とするフェニルアルキ ル基またはピリジルアルキル基であり、さらに、 Ｒ８およびＲ５を連結して−（ＣＨ、）。３−（。１：２または３）とすること もでき、また、 ＮＲ４Ｒ５は、２−　（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）基、あ るいは、ハロゲン、水酸基、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝 状の低級アルキル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分 枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換した２−（１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリニル）基、または、 ＷはＮまたはＣＨであり、 Ｒ７は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニル基、あるいは、各々が ハロゲン、水酸基、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級 アルキル基、または、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低 級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換された水素、フェニル基、ピリジル基 またはピリミジル基であり、または、 Ｗ　−Ｒ、が酸素または硫黄であり、 ｎが１．２または３である。

さらに、本発明は構造式Ｈの化合物 に及び、同式においては、 Ｒ３は水素、ハロゲン、水酸基、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または 分枝状の低級アルキル基、または、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状また は分枝状の低級アルコキシ基であり、 Ｍは Ｒ７は水素または１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級ア ルキル基であり、さらに、Ｒ１およびＲ２を連結して−（ＣＨｉ）　ｎｌ　（ｎ ｌ：　１．２または３）とすることもでき、 Ｘは水素、ハロゲン、水酸基、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分 枝状の低級アルキル基、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の 低級アルコキシ基、または、Ｒ６を１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状また は分枝状の低級アルキル基とする５０２Ｒ６であり、 Ｒ３は水素、または、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低 級アルキル基であり、さらに、Ｒ８およびＲ４を連結して−（ＣＨ，）　、、＊ 　（Ｒ２：　３または４）とすることもでき、 Ｒ４およびＲ３は同一または互いに異なる水素、１ないし６個の炭素原子を有す る直鎖状または分枝状の低級アルキル基、または、各アルキル置換基を１ないし ６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とするフェニルアルキ ル基またはピリジルアルキル基であり、さらに、Ｒ２およびＲ５を連結して−（ ＣＨｓ）　−ｓ　（ｎ３　：２または３）とすることもでき、また、Ｎ　Ｒ４Ｒ 、は、２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）基、あるいは、ハ ロゲン、水酸基、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級ア ルキル基、または、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級 アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換した２−（１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリニル）基、または、 ＷはＮまたはＣＨであり、 Ｒ７は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミンニル基、あるいは、各々が ハロゲン、水酸基、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級 アルキル基、または、１なふ）し６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の 低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換された水素、フェニル基、ピリジル 基またはピリミジニル基であり、または、 Ｗ−Ｒ，が酸素または硫黄であり、 ｎが１，２または３である。

さらに、本発明は構造式■の化合物 に及び、同式においては、　１１！ Ｒ１は水素、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または 分枝状の低級アルキル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状また は分枝状の低級アルコキシ基であり、 Ｍは Ｒ２は水素または１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級ア ルキル基であり、さらに、Ｒ１およびＲ２を連結して−（ＣＨ＊）　ＩＩＩ　（ ｎｌ　：　１．２または３）とすることもでき、 Ｒ３は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低 級アルキル基であり、さらに、Ｒ３およびＲ４を連結して−（ＣＨ２）　、、２ 　（ｎ２：　３または４）とすることもでき、 Ｒ４およびＲｓは同一または互いに異なる水素、１ないし６個の炭素原子を有す る直鎖状または分枝状の低級アルキル基、または、各アルキル置換基を１ないし ６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とするアリル基であり 、さらに、Ｒ２およびＲ５を連結して−（ＣＨｚ）　、ｊ　（ｎ３：　２または ３）とすることもでき、また、 Ｎ　Ｒ、Ｒ、は、２−　（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）基、 あるいは、ハロゲン、水酸基、１ない（７６個の炭素原子を有する直鎖状または 分枝状の低級アルキル基、または、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状また は分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換した２−（１，２，３， ４−テトラヒトロイツキノリニル）基、または、 ＷはＮまたはＣＨであり、 Ｒ７は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミンニル基、あるいは、各々が ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級 アルキル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低 級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換された水素、フェニル基、ピリジル基 またはピリミジニル基であり、または、 Ｗ−Ｒ，が酸素または硫黄であり、 ｎが１．２または３である。

さらに、本発明は構造式■の化合物 に及び、同式においては、 Ｒ２は水素または工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級ア ルキル基であり、さらに、Ｒ１およびＲ１を連結して−（ＣＨ，）−＋　（ｎｌ ：　１．２または３）とすることもでき、 Ｘは水素、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分 枝状の低級アルキル基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の 低級アルコキシ基、または、Ｒ６を１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状また は分枝状の低級アルキル基とする５Ｏ７Ｒ６であり、 Ｒ３は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低 級アルキル基であり、さらに、Ｒ３およびＲ４を連結して−（ＣＨｓ）　、、ｔ 　（Ｒ２：　３または４）とすることもでき、 Ｒ４およびＲ６は同一または互いに異なる水素、工ないし６個の炭素原子を有す る直鎖状または分枝状の低級アルキル基、または、各アルキル置換基を１ないし ６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とするフェニルアルキ ル基またはピリジルアルキル基であり、さらに、 Ｒ２およびＲ６を連結して−（ＣＨＩ）　、、ｓ　（Ｒ３：　２または３）とす ることもでき、また、 Ｎ　Ｒ４Ｒ、は、２−　（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）基、 あるいは、ハロゲン、水酸基、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分 枝状の低級アルキル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または 分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換した２−（１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリニル）基、または、 ＷはＮまたはＣＨであり、 Ｒ７は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニル基、あるいは、各々が Ｊ）ロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低 級アルキル基、または、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の 低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換された水素、フェニル基、ピリジル 基またはピリミジニル基であり、または、 Ｗ−Ｒ，が酸素または硫黄であり、 ｎが１．２または３である。

なお、無毒性の薬剤としての塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフ ィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、ヨウ化水素酸、酢酸等の酸の塩が含まれる 。勿論、当業者においては、当該無毒性の薬剤として適用可能な付加塩について 広範な種類を認識し得るものと考える。

上記式■により示される本発明の代表的な化合物には、開式■の化合物とその薬 剤として適用可能な塩とが含まれるが、これに限定されるものではない。すなわ ち、本発明は式Ｉの化合物のアシル化されたプロドラッグをも含む。なお、式Ｉ により示される化合物の無毒性な薬剤として適用可能な付加塩とアシル化プロド ラッグとを作成するために使用可能な種々の合成方法は当業者においては当然認 識されるものと考える。

また、本発明における低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、プロピル 、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、 ２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−へキシル、３−ヘ キシルおよび３−メチルペンチル等の１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま たは分枝状のアルキル基を意味する。

また、本発明における低級アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プ ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブト キシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキ シ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシおよび３−メチルペントキシ等の１ないし ６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルコキシ基を意味する。

また、本発明におけるハロゲンとは、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を意味す る。

以下、本発明の化合物の薬剤としての有用性をドーパミン受容体サブタイプのア ノィニティについてのアッセイにより示す。

Ｄ２およびＤ３二１　合　についてのアッセイ組換操作によって生成したＤ２ま たはＤ３を含有している線条体組織を雄のラット（Ｓｐｒａｇｕｅ　ＤａｗＩｅ ｙ　ｒａｔｓ）から分取するか、ＢＨＫ２９３細胞を採取する。ついで、このサ ンプルを１００倍体積（Ｗ／　ｖ　ｏ　Ｉ　）の０．０５Ｍトリス塩酸バッファ 中において４℃、ｐＨ７，４の条件下でホモゲナイズする。その後、このサンプ ルを３００００Ｘｇで遠心分離して、再び懸濁しホモゲナイズする。さらに、サ ンプルを上述の条件で遠心分離処理し、最終的な組織サンプルを実際に使用する まで凍結させる。その後、この組織を再び１：２０（ｗｔ／ｖａｔ）の１００ｍ Ｍ食塩含有０．０５Ｍ）リス塩酸バッファ中に懸濁する。

インキュベーションは４８℃でおこない、全インキュベーション量１．０ｍｌに おいて、組織サンプルを０．　５ｍｌ、３Ｈ−ラクロプライド（ｒａｃ　１ｏｐ ｒ　１ｄｅ）０゜５ｎＭおよび関与の化合物を含む。なお、非特異的結合は１０ Ｍないし４Ｍのドーパミンの存在下に見いだされるそのような結合として定義さ れ、さらに付加されなければ、非特異的結合は全結合の２０％よりも少ない割合 である。以下に、本発明の実施例におけるラットの線条体ホモゲネートに対する 結合特性を表１に示す。

表１ 化イＬ物」Ｌ号＊　ＩＣバＬ仁Ｌ３（Ｌｌ　０、　９００ １９　０．１００ ２１　０．０１８ ２４　０．６２０ ２６　０、　２００ 本化合物番号は構造式■に示される化合物に関する。

化合物８．１６および２１はドーパミン受容体サブタイプへの結合能力の点で本 発明の特に好ましい実施例である。

なお、−殻構造式■の化合物は、従来の無毒性な薬剤に適用可能のキャリヤ、ア ジュバントおよびビヒクルを含む投与ユニットの形態において、経口、局所、非 経口の投与、若しくは吸入、スプレーあるいは直腸経由による投与が可能である 。この場合、非経口投与とは、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射また は点滴を含む。加えて、−殻構造式Ｉの化合物と薬剤として適用可能なキャリヤ とから成る薬剤の調整方法が提供される。

すなわち、一種以上の一般構造式Ｉの化合物を一種以上の無毒性の薬剤として適 用可能なキャリヤおよび／または希釈剤および／またはアジュバントさらに望ま しい場合は、他の活性成分内に存在させることが可能である。

また、−殻構造式■の化合物を含む薬剤組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬 用ドロップ、水性または油性の懸濁液、分散可能な粉体、粒体、エマルジョン、 固形または軟質カプセル、またはシロップあるいはエリキシル等の経口用途に適 した形態にすることができる。

なお、当該経口用組成物は薬剤組成物の製造技術において今日知られるいずれか の方法によって作成することが可能であり、視覚および味覚の点で品質を高める ために、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤から成る群から選ばれる一種以上 の添加剤を含んでいてもよい。また、錠剤は上記活性成分を、無毒性で薬剤とし て適用可能であり、かつ、錠剤の製造に適する賦形剤との混合において含む。賦 形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸 カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤、コーンスターチまた はアルギン酸等の粒化剤および分解剤、澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴム等の 結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の潤滑剤が挙 げられる。錠剤は無被覆でもよく、また、消化管における分解や吸収を遅らせる ために既知の方法により被覆されていてもよく、これによって、その作用が長期 間にわたり持続される。この場合、例えば、グリセリルモノステアレートまたは グリセリルジステアレート等の遅延剤が使用できる。

また、経口用の形態としては、上記活性成分を、例えば、炭酸カルシウム、リン 酸カルシウムまたはカオリン等の不活性な固体希釈剤と混合して成る硬質ゼラチ ンカプセル、または、このような活性成分を、水またはピーナツ油、液体パラフ ィンまたはオリーブ油等の油性媒体と混合して成る軟質ゼラチンカプセルとする こともできる。

また、水性懸濁液には、上記活性成分が水性懸濁液を製造するに適する賦形剤と の混合状態で含まれる。このような賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチ ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン 酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム等 の懸濁剤と、レシチン等の天然フオスファチド、または、ポリオキシエチレンス テアレート等のアルキレン酸化物と脂肪酸との縮合生成物、または、ヘブタデ力 エチジンオキシセタノール等のエチレンオキサイドと長鎖状脂肪族アルコールと の縮合生成物、または、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等のエ チレンオキサイドと脂肪酸およびヘキントールから誘導される部分エステルとの 縮合生成物、または、ポリエチレンソルビタンモノオレエート等のエチレンオキ サイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合 生成物である分散剤または湿潤剤とが挙げられる。さらに、水性懸濁液は、エチ ルまたはｎ−プロピルヒドロキシベンゾエート等の一種以上の保存剤、一種以上 の着色剤、一種以上の芳香剤およびスクロースやサッカリン等の一種以上の甘味 添加剤を含んでいてもよい。

また、油性懸濁液は、活性成分をピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナ ツツ油等の植物油や液体パラフィン等の鉱油に懸濁させることにより得ることが できる。さらに、油性懸濁液は蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコール 等の増粘剤を含んでいてもよい。また、上記の如き甘味添加剤および芳香剤は経 口用薬剤の味覚を向上するために添加されてもよい。さらに、これらの組成物は アスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により保存性を高めてもよい。

水の添加により水性懸濁液を調製するに適する分散可能な粉体および粒体は分散 剤や湿潤剤、懸濁剤および一種以上の保存剤との混合状態の活性成分を提供する 。この場合に適する分散剤や湿潤剤および懸濁剤等は上記に例示したものである 。なお、上記以外の賦形剤、例えば、甘味添加料、芳香剤および着色剤が存在し 得る。

また、本発明の薬剤組成物は水中油型エマルジョンの形態を採ることもできる。

この場合、油層はオリーブ油またはビーナツツ油等の植物油であってもよく、ま た、液体パラフィン等の鉱油であってもよく、さらには、これらの混液であって もよい。なお、適当な乳化剤としては、アラビアゴムやトラガカントゴム等の天 然ゴム、大豆やレシチン等の天然フォスファチド、さらには、ソルビタンモノオ レエート等の脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部 分エステル、または、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等のエチレ ンオキサイドによる前記部分エステルの縮合生成物が挙げられる。このようなエ マルジョンは甘味添加料および芳香剤等を含んでいてもよい。

また、シロップおよびエリキシルは、例えば、グリセロール、プロピレングリコ ール、ソルビトールまたはスクロース等の甘味添加料とともに作成されてもよい 。このような調製には、粘滑剤、保存剤、芳香剤および着色剤が含まれていても よい。さらに、薬剤組成物は無菌の注射可能な水性若しくは油性懸濁液であって もよい。なお、この懸濁液は上述の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使 用する既知の方法によって調製することが可能である。さらに、無菌の注射可能 調製剤はまた、例えば、１．３−ブタンジオール等の無毒性の非経口使用可能な 希釈剤または溶媒中における無菌の注射可能な溶液または懸濁液とすることかで きる。これら適用可能なビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンゲル溶液および等 偏食塩水が使用可能である。加えて、無菌の不揮発油が溶媒または懸濁媒体とし て従来から使用されている。すなわち、このような用途においては、合成モノグ リセリドまたはジグリセリドを含む一般的な不揮発油のいずれかを使用すること が可能である。さらに、オレイン酸等の脂肪酸もこのような注射可能の調製剤に 使用することが可能である。

さらに、−膜構造式■の化合物は、薬剤を直腸投与するための座薬の形態で投与 することもできる。これらの組成物は薬剤を非刺激性の賦形剤とともに混合する ことによって調製することができ、常温では固体であるが直腸の温度では液体と なるため、直腸に薬剤を溶出することか可能である。このための材料としては、 ココアバターやポリエチレングリコール等がある。

また、−膜構造式Ｉの化合物は無菌媒体中で非経口的に投与することができる。

この場合、薬剤は使用するビヒクルおよび濃度に依存するが、このビヒクルに懸 濁または溶解するものである。この場合、麻酔剤、保存剤およびバッファ剤等の アジュバントはビヒクルに可溶であり好都合である。

また、投与量は１日当たり体重１キログラムについて約０．１ｍｇないし約１４ ０ｍｇのオーダー（１日当たり一人の患者に対して０．５ｍｇないし約７ｇ）が 上述の条件の治療に有効である。なお、単一の投与形態を作成するために上記キ ャリヤ材と組み合わされる活性成分の量はその治療体や投与の特定様式により異 なる。ただし、投与ユニットには、一般的に、約１ｍｇないし約５００ｍｇの活 性成分が含まれる。

しかしながら、任意の患者への特定の投与量は使用される特定化合物の活性、年 齢、体重、健康状態、性別、栄養状態、投与時期、投与経路、および排泄率、薬 剤の組み合わせおよび治療を受ける特定病の症状等の多様な因子により変化する 。

以下、本発明の化合物の作成方法を図Ｉに示す。なお、当業者においては、本発 明が及ぶ化合物を生成するために、出発原料を変更することが可能であること、 および、さらに付加的な段階を使用することが可能であることが当然認識される と考える。

Ｒ１およびＴは同一または互いに異なる水素、ハロゲン、水酸基、工ないし６個 の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基、または、工ないし６ 個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基であり、 Ｍは Ｒ１は水素または工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級ア ルキル基であり、さらに、Ｒ１およびＲ３を連結して−（ＣＨＩ）イ＋（、、＋ ：１．２または３）とすることもでき、 ＸおよびＺは同一または互いに異なる水素、ハロゲン、水酸基、工ないし６個の 炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基、工ないし６個の炭素原 子を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基、または、Ｒ６を１ないし６ 個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基とする５ｏｄＲｓで あり、Ｙは水素、ハロゲン、アミノ基、または、工ないし６個の炭素原子を有す る直鎖状または分枝状の低級アルキル基であり、 Ｒ３は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低 級アルキル基であり、さらに、Ｒ３およびＲ４を連結して−（ＣＨｓ）　、、＊ 　（、、ｔ：　３または４）とすることもでき、 Ｒ４およびＲ３は同一または互いに異なる水素、工ないし６個の炭素原子を有す る直鎖状または分枝状の低級アルキル基、または、各アルキル置換基を１ないし ６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とするフェニルアルキ ル基またはピリジルアルキル基であり、さらに、 Ｒ７およびＲ６を連結して−（ＣＨｔ）　−ｓ　（ａｓ：　２または３）とする こともでき、また、 ＮＲ４Ｒ５は、２−　（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）基、あ るいは、ハロゲン、水酸基、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝 状の低級アルキル基、または、工ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分 枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換した２−（１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリニル）基、または、 ＷはＮまたはＣＨであり、 Ｒ７は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジル基、あるいは、各々がハ ロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級ア ルキル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級 アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換された水素、フェニル基、ピリジル基ま たはピリミジル基であり、または、 Ｗ−Ｒ，が酸素または硫黄であり、 ｎが１．２または３である。

さらに、本発明を以下の実験例により説明する。ただし、これらはあくまでも例 示的なものであり、本発明の範囲または精神を、これら特定の手順ならびにこれ らに記載の化合物に限定することを意図するものではない。

笈Ｗ勇ユ ５−ブロモ−０−アニスアルデヒド（６，４５ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸（ ２，２ｇ）、酢酸ナトリウム（４，１ｇ）および酢酸（２０ｍｌ）の混合液を１ ００℃で１時間攪拌加熱した。次いで、無水酢酸（２０ｍｌ）を加えて、混合液 を８時間還流した。その後、混合液を氷水に注ぎ、混合系を５０％水酸化ナトリ ウムを注意して加えることにより塩基性にした。生成物をエーテルにより抽出し 、エーテル抽出物を硫酸マグネシウムにより乾燥した後、溶媒を減圧除去した。

次いで、残渣をエーテル／ヘキサンにより結晶化して５−ブロモ−２−メトキシ −ベンゾニトリルを得た。

友１１引１ ５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾニトリル（４，０ｇ）、３Ａモレキユラーシ ーブ（５ｇ）および無水メタノール（６０ｍｌ）の混合系を室温下塩酸ガスで飽 和し、２４時間放置した。次いで、溶媒を減圧除去し、残渣に７５ｍ１の無水メ タノールを加えて室温下アンモニアガスで飽和した。その後、この反応混合系を シールドチューブ中において８０℃で４時間加熱した。再び、溶媒を減圧除去し 、この反応混合系を３Ｎ塩酸により希釈した後、酢酸エチルで洗浄して未反応ニ トリル体を除去した。

次いで、この水層を５０％水酸化ナトリウムで塩基性にした後、生成物を１０％ メタノール含有メチレンクロライドにより３回抽出した。その後、混合有機層を 硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を減圧除去して５−ブロモ−２−メトキ シ−ベンズアミジンをガラス状の固体として得た。

及慧ｔ−ユ １．１，１，３，３．３−へキサメチルジシラザン（２０ｇ）の乾燥エーテル（ １５０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム２．４Ｍのヘキサン（５ｍｌ）溶液を 添加した。室温下１０分後、２，３−ジメトキシベンゾニトリル（１６，３ｇ） をまとめて加え、この混合系を室温に１６時間保った。その後、反応混合系を過 剰の３規定塩酸中に注いだ。次いで、この水層を分離し、５０％水酸化ナトリウ ムで塩基性にした後、生成物を１０％メタノール含有メチレンクロライドで３回 抽出した。その後、この混合有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を 減圧除去して２，３−ジメトキシ−ベンズアミジンをガラス状の固体として得た 。

５−ブロモ−２−メトキシ−ベンズアミジン（１，５ｇ）　、１．３−ジヒドロ キシーアセトンニ量体（１，０ｇ）、塩化アンモニウム（１，３ｇ）、テトラヒ ドロフラン（３ｍｌ）および濃水酸化アンモニウム水（１０ｍｌ）の混合系を９ ０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合系を氷上で冷却し、沈殿した生成物を 採取した後、メタノールにより再結晶化して２−（５−ブロモ−２−メトキシフ ェニル）−５−ヒドロキシメチルーイミダゾ−ルを黄色の固体として得た。

（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｌ　１ ２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシメチル−イミダゾ ール（５００ｍｇ）および塩化チオニル（１，５ｍ　ｌ）の混合系を８０℃で１ 時間加熱した。エーテル（１５ｍｌ）を加え、生じた固体を採取してエーテルで 洗浄した。その後、この固体を、ジメチルアミン（３ｍｌ）、イソプロパツール （１５ｍｌ）およびメチレンクロライド（３０ｍｌ）の混合液にまとめて加え、 この混合系を２０分攪拌した。次いで、溶媒を減圧除去した後、残渣を２規定塩 酸に溶解し、酢酸エチルで２回洗浄した。その後、この水層を５０％水酸化ナト リウムで塩基性にした後、生成物をメチレンクロライドにより抽出した。さらに 、その有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒を減圧除去した後、残渣を エタノール塩酸／エーテルで処理して２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル ）−４（５）−［（Ｎ、Ｎ−ジメチル）−アミノメチル］−イミダゾールジヒド ロクロライド（化合物１．融点＋２４２−２４３℃）を得た。

及駁刊−盟 上記の実験例Ｉないし■の手順に基本的に従って以下の化合物を作成した。

（ａ）２−フェニル−４（５）−［（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノメチル］−イミ ダゾールジヒドロクロライド（化合物２、融点＋２５９−２６０℃） （ｂ）２−フェニル−４（５）　−（ピペリジノメチル）−イミダゾールジヒド ロクロライド（化合物３、融点：２４５−２４７℃） （ｃ）２−フェニル−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル ］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物４、融点：　２３９−２４０℃） （ｄ）２−　（２−メトキシフェニル）　−４（５）　−［（Ｎ、Ｎ−ジメチル ）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物５、融点：℃）（ ｅ）２−（３−メトキシフェニル）　−４（５）　−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン ジル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物６、融点：１ １５−１１７℃） （ｆ）２−　（２，３−ジメトキシフェニル）　−４（５）−［（Ｎ、Ｎ−ジメ チル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物７、融点：２ ２０−２２１℃） （ｇ）２−　（２，３−ジメトキシフェニル）　−４（５）−［（Ｎ−メチル− Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物８、 融点：２００−２０２℃） （ｈ）２−　（３−メトキシフェニル）　−４（５）　−［（Ｎ、Ｎ−ジエチル ）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物９、融点：２１３ −２１４℃） （ｉ）２−（３−フルオロフェニル）　−４（５）　−（（Ｎ、Ｎ−ジメチル） アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物１０、融点：２１１ −２１４℃） （ｊ）２−（２−フルオロフェニル）　−４（５）　−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベ ンジル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物１１、融点 ＝２４１−２４４℃） （ｋ）２−　（３−メチルフェニル）　−４（５）　−［（Ｎ。

Ｎ−ジメチル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物１２ 、融点：　２３１−２３４℃）（１）２−（２−フルオロフェニル）　−４（５ ）　−［（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライ ド（化合物１３、融点：２４６−２４７°Ｃ） （ｍ）２−（４−フルオロフェニル）　−４（５）　−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベ ンジル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物１４、融点 ：２３７−２３９℃） （ｎ）２−（２−メトキシフェニル）　−４（５）　−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベ ンジル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物１５、融点 ＝２３９−２４１℃） （ｏ）２−（５−ブロモ−２，３−ジメトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ、 Ｎ−ジメチル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物１６ 、融点＝１９４−１９４℃） （ｐ）２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル −Ｎ−ベンジル）アミノメチルコーイミダゾールジヒドロクロライド（化合物１ ７、融点＋２４２−２４３℃） （ｑ）２−　（５−ブロモ−２，３−ジメトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ −メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（ 化合物１８）２−フェニル−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール（３５０ｍｇ ）と塩化チオニル（１ｍ　ｌ）との混合系を８０℃で１時間加熱した。過剰の塩 化チオニルを減圧除去して、残渣を２０ｍ１のメチレンクロライドに溶解した。

次いで、この溶液をトリエチルアミン（１ｍｌ）と１−（２−メトキシフェニル ）−ピペラジン（４１０ｍｇ）とメチレンクロライド（２０ｍｌ）との混合系に 加え、この混合系を２０分攪拌した。その後、溶媒を減圧除去し、残渣を２規定 塩酸に溶解した後、酢酸エチルで２回洗浄した。次いで、この水層を５０％水酸 化ナトリウムで塩基性にし、生成物をメチレンクロライドにより抽出した。さら に、有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、その溶媒を減圧除去した後、残 渣を酢酸エチルから結晶化して２−フェニル−４（５）　−［（４−（２−メト キシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル〕−イミダゾール（化合物１ ９、融点：１０５−１０７℃）を得た。

九腋■１ 上記の実験例■の手順に基本的に従って以下の化合物を作成した。

（ａ）２−　（４−フルオロフェニル）　−４（５）　−［（４−（２−メトキ シフェニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物２０ 、融点：９５−９７℃） （ｂ）２−　（２，３−ジメトキシフェニル）　−４（５）−［（４−（２−メ トキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾールジヒドロ クロライド（化合物２１、融点：２１７−２１８°Ｃ）（ｃ）２−（３−クロロ フェニル）　−４（５）　−［（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン− １−イル）−メチルコーイミダゾールジヒドロクロライド（化合物２２、融点： １９８−１９９℃） （ｄ）２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン− １−イル）−メチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物２３、融点： ２４６−２４８℃） （ｅ）２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリジル）−ピペラジン−１− イル）−メチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物２４、融点：１７ ６−１７７℃） （ｆ）２−フェニル−４（５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）− メチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物２５、融点：２３４−２３ ６℃）（ｇ）２−フェニル−４（５）−［（４−フェニル−ピペリジン−１−イ ル）−メチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物２６、融点：２３Ｂ −２４０℃）（ｈ）２−フェニル−４（５）−［（１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン）−２−イルーメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化 合物２７）１１■バ 上記の実験例工ないし■の手順に基本的に従って以下の化合物を作成した。

（ａ）２−（２，３−ジメトキシフェニル）　−４（５）−［（１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン）−２−イルーメチル］−イミダゾールジヒドロク ロライド（化合物２８、融点：　２０５−２０７℃）（ｂ）２−　（４−メトキ シフェニル）　−４（５）　−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルツ ーイミダゾールジヒドロクロライド（化合物２９）（ｃ）２−（３，４−ジメト キシフェニル）　−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルツ ーイミダゾールジヒドロクロライド（化合物３０）（ｄ）２−　（３−メトキシ フェニル）　−４（５）　−［（Ｎ−メチル）アミノメチルツーイミダゾールジ ヒドロクロライド（化合物３１） （ｅ）２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル −Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾール（化合物３２、融点：　８８− ８９°Ｃ）（ｆ）２−　（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４（５）−［ （Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノメチルツーイミダゾールジヒドロクロライド（化合 物３３、融点：２３１−２３３℃） （ｇ）２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル ）アミノメチルツーイミダゾールジヒドロクロライド（化合物３４、融点：　２ ２５−２２７６Ｃ） （ｈ）２−　（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−ヘン シル）アミノメチルツーイミダゾールジヒドロクロライド（化合物３５、融点： １８４−１８６℃） （ｉ）２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ− メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルツーイミダゾールジヒドロクロライド（化 合物３６、融点＋１１８−１２３℃） （ｊ）２−（２−ベンジルオキシフェニル）　−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ −ベンジル）アミノメチルツーイミダゾールジヒドロクロライド（化合物３７、 融点：１９９−２００℃） （１）２−　（３−エチルフェニル）−４（５）　−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン ジル）アミノメチルツーイミダゾールジヒドロクロライド（化合物３８、融点： ２３４−２３５℃） （ｍ）２−　（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチ ル−Ｎ−（４−クロロベンジル））アミノメチルツーイミダゾールジヒドロクロ ライド（化合物３９、融点：１８６−１８８℃） （ｎ）２−　（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メ チル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルツーイミダゾールジヒドロクロライド（化合 物４０、融点：２２７−２２８℃） （ｏ）２−（５−プロモー２−ベンジルオキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ− メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルツーイミダゾールジヒドロクロライド（化 合物４１）（ｐ）２−（５−エチル−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（ Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルツーイミダゾールジヒドロクロライド （化合物４２、融点：１１４−１１５℃） （ｑ）２−　（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（４−（２ −メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾールジヒ ドロクロライド（化合物４３、融点：１３８−１４３°Ｃ）（ｒ）２−（５−ク ロロ−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（４−フェニル−ピペリジン−１ −イル）−メチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物４４、融点：１ ３８−１４３℃） 本発明とこれを用いる手法とを、いかなる当業者をもこれらを使用することを可 能とする程度に、詳細かつ簡明にここに記載した。なお、上記は本発明の好まし い実施態様の説明であること、更には、当該特許請求の範囲に記載の本発明の精 神若しくはその範囲に逸脱することなくその変更ならびに変形が可能であること は当然理解されると考える。そこで、本発明の主旨を特定するべく、以下の特許 請求の範囲をもって本明細書の結びとする。

化合物１　化合物８ 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５５　 ９３６０−４ＣＣ０７Ｄ　４０１／１２　８８２９−４Ｃ４０１／１４　８８２ ９−４Ｃ ４０３／１２　８８２９−４Ｃ ４０３／１４　８８２９−４Ｃ Ｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の構造式によって示すことができる化合物▲数式、化学式、表等があり ます▼ と、その薬剤として適用可能な無毒性塩とに及ぶものであり、ここで、 Ｒ１およびＴは同一または互いに異なる水素、ハロゲン、水酸基、１ないし６個 の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基、または、１ないし６ 個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基であり、 Ｍは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で あり、ここで、 Ｒ２は水素または１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級ア ルキル基であり、さらに、Ｒ１およびＲ２を連結して−（ＣＨ２）ｎ１（ｎ１： １、２または３）とすることもでき、 ＸおよびＺは同一または互いに異なる水素、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の 炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基、１ないし６個の炭素原 子を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基、または、Ｒ６を１ないし６ 個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基とするＳＯ２Ｒ６で あり、Ｙは水素、ハロゲン、アミノ基、または、１ないし６個の炭素原子を有す る直鎖状または分枝状の低級アルキル基であり、 Ｒ３は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低 級アルキル基であり、さらに、Ｒ３およびＲ４を連結して−（ＣＨ２）ｎ２−（ ｎ２：３または４）とすることもでき、 Ｒ４およびＲ５は同一または互いに異なる水素、１ないし６個の炭素原子を有す る直鎖状または分枝状の低級アルキル基、または、各アルキル置換基を１ないし ６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とするフェニルアルキ ル基またはピリジルアルキル基であり、さらに、Ｒ２およびＲ５を連結して−（ ＣＨ２）ｎ８−（ｎ８：２または３）とすることもでき、また、ＮＲ４Ｒ５は、 ２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）基、あるいは、ハロゲン 、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル 基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルコ キシ基でモノ置換あるいはジ置換した２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリニル）基、または、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここで、 ＷはＮまたはＣＨであり、 Ｒ７は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニル基、あるいは、各々が ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級 アルキル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低 級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換された水素、フェニル基、ピリジル基 またはピリミジル基であり、または、 Ｗ−Ｒ７が酸素または硫黄であり、 ｎが１、２または３である ことを特徴とする化合物。 ２．以下の構造式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、同式においては、 Ｒ１は水素、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または 分枝状の低級アルキル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状また は分枝状の低級アルコキシ基であり、 Ｍは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で あり、ここで、 Ｒ２は水素または１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級ア ルキル基であり、さらに、Ｒ１およびＲ２を連結して−（ＣＨ２）ｎ１（ｎ１： １、２または３）とすることもでき、 Ｘは水素、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分 枝状の低級アルキル基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の 低級アルコキシ基、または、Ｒ６を１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状また は分枝状の低級アルキル基とするＳＯ２Ｒ６であり、 Ｒ３は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低 級アルキル基であり、さらに、Ｒ３およびＲ４を連結して−（ＣＨ２）ｎ２（ｎ ２：３または４）とすることもでき、 Ｒ４およびＲ５は同一または互いに異なる水素、１ないし６個の炭素原子を有す る直鎖状または分枝状の低級アルキル基、または、各アルキル置換基を１ないし ６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とするフェニルアルキ ル基またはピリジルアルキル基であり、さらに、Ｒ２およびＲ５を連結して−（ ＣＨ２）ｎ３（ｎ３：２または３）とすることもでき、また、ＮＲ４Ｒ５は、２ −（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）基、あるいは、ハロゲン、 水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基 、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキ シ基でモノ置換あるいはジ置換した２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリニル）基、または、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここで、 ＷはＮまたはＣＨであり、 Ｒ７は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニル基、あるいは、各々が ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級 アルキル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低 級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換された水素、フェニル基、ピリジル基 またはピリミジニル基であり、または、 Ｗ−Ｒ７が酸素または硫黄であり、 ｎが１、２または３である ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３．以下の構造式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、同式においては、 Ｒ１は水素、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または 分枝状の低級アルキル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状また は分枝状の低級アルコキシ基であり、 Ｍは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で あり、ここで、 Ｒ２は水素または１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級ア ルキル基であり、さらに、Ｒ１およびＲ２を連結して一（ＣＨ２）ｎ１（ｎ１： １、２または３）とすることもでき、 Ｒ８は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低 級アルキル基であり、さらに、Ｒ３およびＲ４を連結して−（ＣＨ２）ｎ２（ｎ ２：３または４）とすることもでき、 Ｒ４およびＲ５は同一または互いに異なる水素、１ないし６個の炭素原子を有す る直鎖状または分枝状の低級アルキル基、または、各アルキル置換基を１ないし ６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とするアリル基であり 、さらに、Ｒ２およびＲ５を連結して一（ＣＨ２）ｎ３（ｎ３：２または３）と することもでき、また、 ＮＲ４Ｒ５は、２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）基、ある いは、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状 の低級アルキル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝 状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換した２−（１，２，３，４−テ トラヒドロイソキノリニル）基、または、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここで、 ＷはＮまたはＣＨであり、 Ｒ７は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニル基、あるいは、各々が ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級 アルキル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低 級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換された水素、フェニル基、ピリジル基 またはピリミジニル基であり、または、 Ｗ−Ｒ７が酸素または硫黄であり、 ｎが１、２または３である ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ４．以下の構造式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、同式においては、 Ｍは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で あり、ここで、 Ｒ２は水素または１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級ア ルキル基であり、さらに、Ｒ１およびＲ２を連結して−（ＣＨ２）ｎ１（ｎ１： １、２または３）とすることもでき、 Ｘは水素、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分 枝状の低級アルキル基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の 低級アルコキシ基、または、Ｒ６を１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状また は分枝状の低級アルキル基とするＳ０２Ｒ６であり、 Ｒ３は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低 級アルキル基であり、さらに、Ｒ３およびＲ４を連結して−（ＣＨ２）ｎ２（ｎ ２：３または４）とすることもでき、 Ｒ４およびＲ５は同一または互いに異なる水素、１ないし６個の炭素原子を有す る直鎖状または分枝状の低級アルキル基、または、各アルキル置換基を１ないし ６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とするフェニルアルキ ル基またはピリジルアルキル基であり、さらに、 Ｒ２およびＲ５を連結して−（ＣＨ２）ｎ３（ｎ３：２または３）とすることも でき、また、 ＮＲ４Ｒ５は、２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）基、ある いは、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状 の低級アルキル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝 状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換した２−（１，２，３，４−テ トラヒドロイソキノリニル）基、または、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここで、 ＷはＮまたはＣＨであり、 Ｒ７は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニル基、あるいは、各々が ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級 アルキル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低 級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換された水素、フェニル基、ピリジル基 またはピリミジニル基であり、または、 Ｗ−Ｒ７が酸素または硫黄であり、 ｎが１、２または３である ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ１およびＸがメトキシであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。 ６．ＮＲ４Ｒ５がＮ，Ｎ−ジメチルであることを特徴とする請求項５に記載の化 合物。 ７．Ｒ１がフッ素であり、ＮＲ４Ｒ５がＮ−メチル、Ｎ−ベンジルであることを 特徴とする請求項３に記載の化合物。 ８．Ｘがメチルであり、ＮＲ４Ｒ５がＮ，Ｎジメチルであることを特徴とする請 求項４に記載の化合物。 ９．２−（５−プロモ−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ，Ｎ−ジメ チル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とす る請求項１に記載の化合物。 １０．２−フェニル−４（５）−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノメチル］−イミ ダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １１．２−フェニル−４（５）−（ピペリジノメチル）−イミダゾールジヒドロ クロライドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １２．２−フェニル−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル ］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする請求項１に記載の 化合物。 １３．２−（２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミ ノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする請求項１ に記載の化合物。 １４．２−（３−メトキシフェニル〕−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ ル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする 請求項１に記載の化合物。 １５．２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル ）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする請 求項１に記載の化合物。 １６．２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ− ベンジル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴 とする請求項１に記載の化合物。 １７．２−（３−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミ ノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする請求項１ に記載の化合物。 １８．２−（３−フルオロフェニル）−４（５）−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミ ノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする請求項１ に記載の化合物。 １９．２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ ル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする 請求項１に記載の化合物。 ２０．２−（３−メチルフェニル）−４（５）−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ メチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする請求項１に 記載の化合物。 ２１．２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−［（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミ ノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする請求項１ に記載の化合物。 ２２．２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ ル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする 請求項１に記載の化合物。 ２３．２−（２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ ル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする 請求項１に記載の化合物。 ２４．２−（５−プロモ−２，３−ジメトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ， Ｎ−ジメチル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを 特徴とする請求項１に記載の化合物。 ２５．２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル −Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであること を特徴とする請求項１に記載の化合物。 ２６．２−（５−ブロモ−２，３−ジメトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ− メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであ ることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ２７．２−フェニル−４（５）−［（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジ ン−１−イル）−メチル］−イミダゾールであることを特徴とする請求項１に記 載の化合物。 ２８．２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−［（４−（２−メトキシフェ ニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾールであることを特徴と する請求項１に記載の化合物。 ２９．２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４（５）−［（４−（２−メトキ シフェニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾールジヒドロクロ ライドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３０．２−（３−クロロフェニル）−４（５）−［（４−（２−メトキシフェニ ル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾールジヒドロクロライドで あることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３１．２−フェニル−４（５）−［〔４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン− １−イル）−メチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とす る請求項１に記載の化合物。 ３２．２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリジル）−ピペラジン−１− イル）−メチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする請 求項１に記載の化合物。 ３３．２−フェニル−４（５）−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）− メチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする請求項１に 記載の化合物。 ３４．２−フェニル−４（５）−［（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）− メチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする請求項１に 記載の化合物。 ３５．２−フェニル−４（５）−［（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン）−２−イル−メチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴 とする請求項１に記載の化合物。 ３６．２−（２，３−ジメトキシフェニル）−４（５）−［（１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン）−２−イル−メチル］−イミダゾールジヒドロクロ ライドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３７．２−（４−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ ル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする 請求項１に記載の化合物。 ３８．２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ− ベンジル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴 とする請求項１に記載の化合物。 ３９．２−（３−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル）アミノメチ ル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする請求項１に記載 の化合物。 ４０．２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル −Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾールであることを特徴とする請求項 １に記載の化合物。 ４１．２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ，Ｎ−ジ メチル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴と する請求項１に記載の化合物。 ４２．２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル ）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする請 求項１に記載の化合物。 ４３，２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−ベンジ ル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする 請求項１に記載の化合物。 ４４．２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ− メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであ ることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ４５．２−（２−ベンジルオキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ− ベンジル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴 とする請求項１に記載の化合物。 ４６．２−（３−エチルフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル ）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであることを特徴とする請 求項１に記載の化合物。 ４７．２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル −Ｎ−（４−クロロベンジル））アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロラ イドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ４８．２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチ ル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであるこ とを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ４９．２−（５−ブロモ−２−ベンジルオキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ− メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであ ることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ５０，２−（５−エチル−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル −Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであること を特徴とする請求項１に記載の化合物。 ５１．２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４（５）−〔（４−（２− メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾールジヒド ロクロライドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ５２．２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４（５）−［（４−フェニ ル−ピペリジン−１−イル）−メチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであ ることを特徴とする請求項１に記載の化合物。