KR100240242B1 - 광학활성 알킬렌디옥시벤젠 유도체 및 치료에의 용도 - Google Patents
광학활성 알킬렌디옥시벤젠 유도체 및 치료에의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
Description
본 발명은 광학활성 알킬렌디옥시벤젠 유도체, 항불안제(antianxiety agent) 및 이들 유도체 중 한가지를 필수 성분으로 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
정신적으로 불안은 오늘날 사회적인 여건이 급변함에 따라 인간들에게 있어서 큰 관심사가 되고 있다. 벤조디아제핀은 정신적 불안 등을 치료하는데 있어 유용한 항불안제로 알려져 있다. 최근, N-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피레라지닐]부틸}-1,1-시클로펜탄디아세트아미드 염산염 [부스피론(Buspirone)으로 알려져 있음]이 벤조디아제핀의 경우와는 상이한 독특한 작용방식을 가진 신규 항불안제로 개발되어 있다. 그러나, 의료분야에서는 보다 강력한 항불안 활성을 나타내는 부가적인 화합물들을 구비해야 할 필요성을 가지고 있다.
그런 한편으로는 하기 구조식 (III)의 알킬렌디옥시벤젠 유도체가 혈압강하제로 유용하다고 알려져 있다(일본국 공개 특허공보 제 108088/1982, 제 219114/1983 호 및 미국특허공보 제4,684,739호).
위의 식에서 R은 수소 또는 저급 알킬, X는 산소 또는 메틸렌, P는 1~3의 정수, 그리고 q는 3 또는 4의 정수이다. 그러나, 위의 화합물(III)의 광학이성체가 존재한다는 것에 대해서는 아직까지 알려진 바 없고, 그 광학이성체 중 몇가지가 항불안 활성을 가지고 있다는데 대해서도 아직 알려진 바 없다.
현재 알려진 바로서는 화합물(III)의 특수한 부류의 광학이성체와 그 산부가염이 우수한 항불안 활성을 가지고 있다는 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 구조식(I)의 화합물 및 그 산부가염에 관한 것이다.
위의 식에서 m은 2~5의 정수이고, n은 1~3의 정수이다.
또한, 본 발명은 하기 구조식(II)의 화합물 및 그 염 중에서 한가지를 필수 성분으로 함유하는 불안치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
위의 식에서 m과 n은 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가적인 특징은 구조식(I) 또는 (II)의 화합물과 그 염들 중에서 한가지를 유효량 투여하여 불안을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
구조식(I) 또는 (II)의 화합물과 그 염 중에서 바람직한 화합물과 그 염은 m이 3,4 또는 5이고, n이 1,2 또는 3인 것들이며, 보다 바람직한 화합물은 n이 1인 것들이다.
화합물(I) 또는 (II)의 산부가염의 예로서는, 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산) 또는 유기산(예:아세트산, 숙신산, 아디프산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 시트르산, 벤조산, 톨루엔술폰산 및 메탈술폰산)이 있다.
구조식 (I)의 화합물은 종래의 여러 가지 방법들 중 어떠한 방법으로도 제조할 수 있다. 예를들자면 다음의 반응도식에 따라 화합물을 제조할 수 있다.
위의 식에서 m과 n은 앞서 정의된 바와 같다.
출발화합물(IV)는 1차 아민의 종래 합성방법[예: Angewandte Chemie, 80, 986(1968)]에 따라 제조한다. 또 다른 출발물질(V)는 예컨대 문헌에 공지된 방법[Journal of Medicinal Chemistry, 20, 880 (1977)]에 따라 제조한다.
본 발명의 화합물(I)은 출발화합물 (IV) 및 (V)를 사용하여 2차 아민의 종래 제조방법에 따라 제조한다. 예를들자면, 화합물(V)를 0.5~10몰 당량의 화합물(IV)와 -10~150℃에서 30분 ~28시간 동안 용매[예 : 방향족 탄화수소 (예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 에테르 (예 : 에틸 에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산), 포화탄화수소(예 : n-헥산), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 등] 존재하 또는 부존재하에 0.5~10 몰 당량의 무기염기(예 : 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등)또는 유기염기(예 : 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등) 존재하에 반응시킨 다음, 수득한 생성물을 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피 또는 재결정 등의 방법으로 정제한다.
구조식(II)의 화합물은 예컨대 미국특허 제 4,684,739호에 기재된 방법에 따라 쉽사리 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 화합물(I) 또는 (II)는 다음에 나오게 되는 실시예에 있는 바와 같이 5-히드록시트립타민(5-HT) 수용체, 특히 5-HT1A수용체에 결합한다.
일반적으로 알려져 있는 것은 5-HT1A수용체에 결합할 수 있는 화합물은 항불안 활성을 나타낸다는 점인데, 다음의 화합물들은 5-HT1A수용체 결합 화합물들이다.
°N-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1,1-시클로펜탄디아세트아미드 염산염 (일명 “부스피론”)
(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmakol., 328, 467, 1985)
°2-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-1,2-벤즈아소티아졸-3-(2H)온-1,1-디옥시데하이드로클로라이드 [일명 “입사피론(Ipsapirone)] 및 3aα, 4β, 7β, 7aβ-헥사히드로-2-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-4,7-메탄-1H-이소인돌-1,3(2H) 디온 디하이드로젠 시트레이트 (일명 “SM-3997”)
(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmakol., 328, 467, 1985 ; Japan. J. Pharmacol., 45, 493, 1987)
본 발명의 화합물 (I) 또는 (II)는 위에 나온 공지의 화합물과 유사한 5-HT1A-결합 활성을 나타내므로 항불안제로 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물(I) 또는 (II)는 임의로 광장공포증, 사회공포증, 단순공포증과 관련된 공황장애, 강박적 노이로제, 창상(創傷) 후의 스트레스장애, 정신분열증, 조울성 정신병, 편두통 등을 비롯한 급성 또는 만성 불안증후군 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물을 종래의 방법에 따라 환자에게 투여하는데, 경구로 투여하거나 피하, 정맥내 또는 근육내 등의 비경구 투여를 하는 것이 바람직하다.
화합물의 일일 투여량은 환자의 연령, 체중 또는 일반적인 건강상태, 동시 투여할 추가적인 활성성분의 존재여부, 투여회수, 기대되는 치료효과 등에 따라 달라진다.
그러나, 일반적으로 0.001~10.0 mg/kg (체중), 바람직하게는 0.05~3.0 mg/kg (체중)이고, 일일 용량을 단일용량 또는 여러번으로 나눈 용량으로하여 투여해도 된다.
본 발명의 화합물을 정제, 캡슐, 분말, 용액, 엑릭시르 등으로 하여 경구 투여하거나 멸균주사액 또는 현탁액으로 하여 비경구 투여한다. 본 발명의 약제학적 제제중에 무독성의 고체 또는 액체상태의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수도 있다.
본 발명의 대표적인 제제중의 하나는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐이다. 이들 제저를 보조제를 첨가하거나 첨가하지 않고 활성화합물을 함유한 정제 또는 멸균포장분말 형태로 할 수도 있다.
캡슐, 정제 또는 분말 중에는 일반적으로 본 발명의 활성화합물을 약 5~95wt.%, 바람직하게는 약 25~90 wt.% 함유한다. 바람직한 것은 각 단위중에 활성화합물을 약 0.5~약 500mg, 바람직하게는 약 1~100mg 함유시켜 단위제형 형태로 이들 제제를 제조하는 것이다.
액체담체의 특수한 예로서는 멸균수, 석유, 식물 또는 동물성 천연기름 또는 합성유(예 : 땅콩기름, 콩기름, 광유 또는 참기름)등이 있다. 바람직한 액체담체에 속하는 것으로는 생리식염수, 데스트로오 또는 수크로오스 유사체의 수용액 및 글리콜(예 : 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)이 있다. 생리식염수를 사용하여 제조한 주사액에는 활성첨가성분을 약 0.5~약 20 wt.%, 바람직하게는 약 1~약 10wt.% 함유한다.
제제가 경구투여용 용액 형태인 경우에는 향료, 시럽, 약제학적 미셀 등과 같은 액상부형제와 더불어 활성첨가성분을 약 0.5~약 10wt.% 함유한 시럽 또는 현탁액으로 할 수 있다.
다음의 실시예는 설명하는 것일 뿐이고, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
[5-[3-{(2S)-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노}프로필]-1,3-벤조디옥솔 염산염 (표 1의 화합물 1)]
5-(3-아미노프로폴시)-1,3-벤조디옥솔(5.86g)과 (2R)-2-토실옥시메틸-1,4-벤조디옥산(Journal of Medicinal Chemistry, 20, 880, 1977) (3.20g)을 아세토니트릴(100㎖)에 용해한 다음 트리에틸아민(2.77㎖)을 가하고 12시간 교반하면서 환류하에 가열하였다. 반응이 끝난 후 이 반응 혼합물에다 물을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 물로 세척하고 무수황산나트륨에서 건조시킨 후 농축하였다. 수득한 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 처리하여 정제함으로써 5-[3-{(2S)-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노}프로필]-1,3-벤조디옥솔(2.68g)을 얻었다.
위의 생성물을 에틸 아세테이트에 용해하고 이소프로판올 중의 26% 염산을 가하였다. 수득한 침전을 여과하여 목적화합물(m.p. 212~218℃)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.16 (2H, m), 6.89 (5H, m), 6.63 (1H, d, J=2.4Hz), 6.37 (1H, dd, J=7.5, 2.5Hz), 5.95 (2H, s), 4.65 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J=12.5, 2.3Hz), 4.02 (3H, m), 3.25 (4H, m), 2.10 (2H, m).
(S)-메톡시트리플루오로메틸-페닐아세트산 클로라이드를 사용하여 피리딘 존재하에 위의 광학이성체와 라세미체(미국특허 제4,684,739호의 방법으로 제조)를 아미드화 한 다음, 이들 두가지 아미드 모두를 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 : Water Novapac C18) 처리하였다. 두가지 화합물의 크로마토그램을 비교 분석한 결과 광학이성체의 광학밀도는 99% 이상 이었다.
[실시예 2]
[5-[4-{(2S)-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노}부톡시]-1,3-벤조디옥솔 염산염 (표 1의 화합물 4)]
5-(3-아미노프로폭실)-1,3-벤조디옥솔 대신에 5-(4-아미노부톡시)-1,3-벤조디옥솔을 사용한 것 외에는 실시예 1의 방법을 반복하여 목적화합물 (m.p. 169~171℃)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.20 (2H, m), 6.89 (5H, m), 6.61 (2H, d, J=2.5Hz), 6.35 (2H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 5.94 (2H, s), 4.65 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J=11.8, 2.3Hz), 4.05 (1H, m), 3.90 (2H, m), 3.10 (4H, m), 1.75 (2H, m).
[실시예 3]
[5-[4-{(2S)-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노}펜틸옥시]-1,3-벤조디옥솔 염산염 (표 1의 화합물 7)]
5-(3-아미노프로폭실)-1,3-벤조디옥솔 대신에 5-(5-아미노펜틸옥시)-1,3-벤조디옥솔을 사용한 것 외에는 실시예 1의 방법을 반복하여 목적화합물 (m.p. 169~173℃)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.10 (2H, m), 6.88 (4H, m), 6.78 (1H, d, J=8.5Hz), 6.60 (2H, d, J=2.5Hz), 6.34 (1H, dd, J=8.3, 2.5Hz), 5.93 (2H, s), 4.65 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J=11.5, 2.3Hz), 4.04 (1H, m), 3.88 (2H, t, J=6.2Hz), 3.20 (2H, m), 2.98 (2H, m), 1.71 (4H, m), 1.44 (2H, m).
본 발명의 바람직한 화합물(I)로는 표 1에 있는 것들과 위에 나온 화합물 1,4 및 7이 있다.
[표 1]
[실시예 4]
본 발명의 화합물 (I) 또는 (II)의 5-HT1A수용체에 대한 친화력을 5-HT1A수용체에 대해 선택적인 리간드(ligand)인 8-히드록시-2-(디-n-프로필아미노)테트랄린 (이하, [3H] 8-OH-DPAT 라 함)을 사용하여 결합 검정법(binding assay)에 따라 측정하였다. (Neuropharmacol. 26, 139, 1987). 즉, 쥐의 뇌를 Tris-HCl 완충액 중에서 균질화 한 다음, 37℃에서 10분간 항온처리하였다. 이 혼합물을 다시 원심분리하고 침전물을 퍼길린(pergiline), 염화칼슘 및 아스코르브산을 함유한 Tris-HCl 완충액으로 균질화하여 결합 검정용 막 제제물을 제조하였다.
이 제지물을 [3H] 8-OH-DPAT 및 시험용 화합물과 혼합하여 37℃에서 10분간 항온처리한 후 여과 (whatman GF/B filter 사용)하였다. 필터에 잔존한 방사능을 액체 크로마토그래피로 측정하였다.
시험 화합물의 5-HT1A수용체에 대한 친환력은 다음 식으로 구한 Ki 값으로 나타낸다.
위의 식에서 [L]은 [3H] 8-OH-DPAT의 농도이고, Kd는 해리상수이며, IC50은 [3H] 8-OH-DPAT의 결합의 50%억제에 소요된 시험 화합물의 농도이다. Ki 값이 작을수록 시험 화합물의 5-HT 수용체에 대한 친화력이 크기 때문에 본 발명의 화합물의 항불안제로서의 유용도를 나타낸는 것이다.
시험결과는 표 2에 요약되어 있다.
[표 2]
표 2에서 알 수 있는 것은 본 발명의 화합물은 공지의 항불안제인 부스피론 보다 5-HT1A수용체 결합능이 크기 때문에 우수한 항불안제인 것이라는 것이다.
[실시예 5]
갈등 시험을 하여 각 화합물의 항불안 활성을 관찰하였다. Vogel 등의 방법 (Psychopharmacology 21,1, 1971)의 개량법을 이용하였다.
1차 훈련기 (비학대기 : unpunished session) 이전 38 시간 동안 물을 먹이지 않은 쥐들을 갈등시험장치에 넣은 다음 물주둥이를 통해 물을 마시게 하고 나서 10분 이내의 흡음행동(driking action)의 빈도를 구하였다. 100회 이상 핥아먹는 쥐들만을 가지고 다시 24 시간 물을 먹이지 않았다. 비학대기가 경과한 24 시간 후 쥐를 다시 시험상자속에 넣었다. 쥐가 20회 핥아먹고 나서 1차 전기충격을 받았을 때 3분간의 2차 훈련기 [프리드러그 (pre-drug)에 의한 학대기]를 시작하였다. 20회의 비학대에 의한 핥아먹기가 끝날때마다 다시 핥아먹도록 하였다. 전기충격을 받는 회수가 프리드러그에 의한 학대기 도중 최고 25회나 감소되는 쥐들만을 시험대상으로 하였다.
시험 화합물을 각 쥐에게 경구투여하고 1시간 후 다시 갈등시험장치에 넣고 관찰하였다. 3분간의 충격수를 구하였다. 항불안 선택성 항불안 약물인 부스피론을 양성 대조물로 사용하였다.
그 결과는 표 3에 나와 있다.
시험군에서 충격을 받는 빈도가 대조군의 경우 보다 큰 경우 항갈등 활성을 양성(positive)으로 판정하였다.
[표 3]
[급성독성]
0.5% CMC-Na 수용액 중에 현탁시킨 화합물(I)을 수컷쥐와 암컷쥐에게 경구투여하고 7일간 관찰하였다. 화합물 1의 ALD (근사 치사량: approximate lethal dosage)값은 100mg/kg (p.o.)이었다.
[실시예 6]
(1) 정제(錠劑)
다음 성분들을 종래의 방법으로 혼합하여 압축하여 정제를 만들었다.
화합물 1 (S) 10 mg
결정질 셀룰로오스 21 mg
옥수수전분 33 mg
락토오스 65 mg
마그네슘 스테아레이트 1.4 mg
(2) 연질캡슐
다음의 성분들을 종래의 방법으로 잘 혼합하여 캡슐에다 충전하였다.
화합물 1 (S) 10 mg
올리브유 105 mg
레시틴 6.5 mg
(3) 주사
다음의 성분들을 잘 혼합하여 1 ㎖ 앰플속에 주입하였다.
화합물 1(S) 0.7 mg
NaCl 3.5 mg
주사용 증류수 1.0 ㎖
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- 제1항에 있어서, 5-[3-{(2S)-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노}프로폭시]-1,3-벤조디옥솔 염산염.
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- 제1항에 있어서, 5-[5-{(2S)-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸-아미노}펜틸옥시]-1,3-벤조디옥솔 염산염.
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