BG63083B1 - Заместени тетрациклични тетрахидрофуранови производни - Google Patents

Заместени тетрациклични тетрахидрофуранови производни Download PDF

Info

Publication number
BG63083B1
BG63083B1 BG102820A BG10282098A BG63083B1 BG 63083 B1 BG63083 B1 BG 63083B1 BG 102820 A BG102820 A BG 102820A BG 10282098 A BG10282098 A BG 10282098A BG 63083 B1 BG63083 B1 BG 63083B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
formula
compounds
compound according
aryl
Prior art date
Application number
BG102820A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102820A (bg
Inventor
Pilar Gil-Lopetegui
Francisco Fernandez-Gadea
Theo Meert
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8223868&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG63083(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of BG102820A publication Critical patent/BG102820A/bg
Publication of BG63083B1 publication Critical patent/BG63083B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Съединенията се използват като лечебни средства при лечение или профилактика на нарушения в централната нервна система и при сърдечносъдови и стомашно-чревни смущения. Съединенията и техните N-оксидни форми, фармацевтично приемливите им присъединителни соли и стереохимични изомерни форми имат формула, в която n има стойност от 0 до 6, р и q - от 0до 4 и r - от 0 до 5, R1 и R2, независимо един отдруг, означават водород, евентуално заместен С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, халогенметилкарбонил илиR1 и R2 заедно с азотния атом, към който са свързани, могат да образуват морфолинилов пръстен или евентуално заместен хетероцикъл, всеки R3 и R4 независимо означава халоген, циано-, хидроксилна, халогенметилова, халогенметокси-, карбоксилна, нитро-,амино-, моно- или ди(С1-6алкил)амино-, С1-6алкилкарбониламиногрупа, аминосулфонил, моно- или ди(С1-6алкил)аминосулфонил, С1-6алкил, С1-6алкилокси, С1-6алкилкарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, всеки R5 независимо означава С1-6алкил, циано- или халогенметилова група, Х означава CR6R7, NR8, O, S, S(=0)2,арил, който евентуално е заместен фенил, когато съединението е различно от ( )-3,3а,8,12b-тетрахидро-N-метил-2Н-дибензо[3,4:6,7]-циклохепта-[1,2-b]фуран-2-метанамин оксалова киселина.

Description

(54) ЗАМЕСТЕНИ
ТЕТРАЦИКЛИЧНИ
ТЕТРАХИДРОФУРАНСВИ
ПРОИЗВОДНИ
Област на техниката
Изобретението се отнася до заместени тетрациклични тетрахидрофуранови производни, притежаващи антипсихотична, кардиоваскуларна и гастрокинетична активност,и получаването им. То също се отнася до състави, които ги съдържат, както и до използването им в медицината.
Предшестващо състояние на техниката
В публикация на Moncovic et al., (J. Med. Chem. (1973), 14 (4), 403 407) се описва синтезата на (±)-3,За,8,12Ь-тетрахидро-1\!-метил-2Ндибензо[3,4:6,7]-циклохепта-[1 ,2-Ь]фуран-2-метанамин оксалова киселина. Това съединение е синтезирано като мощен депресант. Намерено бе обаче, че това тетрахидрофурфуриламиново производно е неактивно като антидепресант в доза 300 мг/кг.
Съединения с подобна структура са описани в US 4 145 434, публикуван на 20 март 1979 г и включва дибензо(циклохепта-, оксепино, тиепино-) пиролидинови производни, както и дибензопиролидино азепинови производни, притежаващи депресираща на централната нервна система, антихистаминна и антисеротонинова активност . Настоящите съединения се различават от тях структурно с присъствието на тетрахидрофуранов пръстен вместо пиролидинов пръстен и освен това се отличават с ценни фармакологични свойства, по-специално те потискат тСРР (метахлорофенилпиперазин) предизвикани ефекти в плъхове.
Техническа същност на изобретението
Съединението се отнася до съединения с формула (I)
техните N-оксидни форми, фармацевтично приемливите им присъединителни соли и техните стереохимични изомерни форми, в която:
η означава 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6:
р означава 0, 1, 2, 3 или 4:
q означава 0, 1, 2, 3 или 4:
г означава 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
R1 и R2 независимо един от друг означават водород, С^алкил; С16алкилкарбонил; халогенметилкарбонил; СЬ6алкил , заместен с хидроксилна група, С^алкилокси група, карбонил, Сьеалкилкарбонилокси, С^алкилоксикарбонил или арил или R1 и R2 заедно с азотния атом, към който са свързани, могат да образуват морфолинилов пръстен или радикал с формула
(Ь) (θ) в които:
R9 , R10 , R11 и R’ всеки,независимо един от друг, означава водород, халоген, халогенметил или С^алкил;
m означава 0, 1, 2 или 3
R13 R14, R1° и Ric всеки, независимо един от друг, означава водород, С^алкил, арил или арилкарбонил или
R15 и R16 взети заедно могат да оформят двувалентен радикал С4.5апкандиил;
R17 означава водород, С^алкил, С^алкилкарбонил, халогенметилкарбонил, С^алкилоксикарбонил, арил, ди (арил) метил, 1_6алкил заместен с хидроксилна група, С^ал кил окси, карбоксил, ь6алкилкарбонилокси, С^алкилоксикарбонил или арил;
всеки R3 независимо означава халоген, циано, хидроксилна, халогенметилова, халогенметокси, карбоксилна, нитро, амино, монокли ди(С^алкил)амино, С^алкилкарбониламино, аминосулфонил, моно- или ди(С1.балкил)аминосулфонил, С^алкил, С(.6алкилокси, С].еалкилкарбонил, С^алкилоксикарбонил;
всеки R4 независимо означава халоген, циано, хидроксилна, халогенметилова, халогенметокси, карбоксилна, нитро, амино, моноили дщС^алкил^мино, С^алкилкарбониламино, аминосулфонил, моно- или ди(С1.6алкил)аминосулфонил, С^алкил, Сьбал кило кси, еалкилкарбонил, С^алкилоксикарбонилна група;
всеки R° независимо означава Сладкия, циано или халогенметилова група;
X означава CR°R7, NR8, 0, S, S(=O)2; в които
R и R; всеки независимо означава водород, хидроксил, С|.6алкил; халогенметил. С^алкилокси или R0 и R7 взети заедно могат да образуват метилен; моно- или дищиано)метилен; бивалентен радикал с формула Н j) ->-, - (Чу π j/¢-, -(СН2)5-, “0-^ΟΗ2)2*θ”ι _θ*(^Ν2)3^~ или заедно с въглеродния атом,към който са свързани,карбонил;
R8 означава водород, С^алкил, С^алкилкарбонил, арилкарбонил, арилС(.еалкилкарбонил, Сч.6алкилсулфонил, арилсулфонил или арилС(. 6алкилсулфонил;
арил означава фенил или фенил, заместен с 1, 2 или 3 заместителя като халоген, хидроксилна група, С^апкил или халогенметил;
при условие, че съединението е различно от (±)-3,За,8,12Ьтетрахидро-?М-метил-2Н-дибензо[3,4:6:7]-циклохепта-[1,2-Ь]фуран-2метанамин оксалова киселина.
В горните определения С16алкил означава с права или разклонена верига наситен въглеводороден радикал, притежаващ от 1 до 6 въглеродни атома, като например метил, етил, пропил бутил, 1метилпропил, 1,1-диметилетил, пентил, хексил, С4.5алкандиил означава бивалентен с права или разклонена верига наситен въглеводороден радикал, притежаващ от 4 до 5 въглеродни атома като например 1,-бутандиил, 1,5-пентандиил; халоген е сборно понятие за флуор, хлор, бром и йод. Терминът моноцианометилен представлява радикал с формула =CHCN и -дицианометилен е радикал с формула =C(CN)g.
Терминът халогенметил включва моно, ди и трихалогенметил. Примери на халогенметил са флуорометил, дифлуорометил и по-специално трифлуорометил. В случай, когато R6 и R7 взети заедно образуват бивалентен радикал с формула -(СН2)2-, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -О-(СН2)2-О-, О-(СН2)3-О-, съединенията с формула (!) са спиро съединения.
Фармацевтично приемливи присъединителни соли включват лечебноактивни нетоксични бази и присъединителни киселинни солеви форми на съединение с формула (I), който те са способни да образуват. Киселинната присъединителна солева форма на съединение с формула (I), което се явява в свободната си форма като база, може да се получи чрез въздействие на свободната базова форма на съединението с Формула (I) с подходяща киселина, като например неорганична киселина като халогеноводородна, например хлороводородна или бромоводородна, сярна, азотна, фосфорна и подобна киселина или с органична киселина, като например оцетна, хидроксиоцетна, пропионова, млечна, п и ρ у в ί·;ал н а, оксалова, ябълчена., янтарна.
малеинова. фумарова, малонова. винена, лимонена, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, р-толуенсулфонова, цикламова, салицилова, р-аминосалицилова, памова и подобни киселини.
Съединенията с формула (I), съдържащи киселинни протони, могат да се превърнат в техните лечебноактивни нетоксични бази, т.е. метал или амин, присъединителни солеви форми чрез въздействие с подходящи органични или неорганични бази. Подходящи базови солеви форми включват например амониевите соли, соли на алкалните или алкалоземни метали, например литиева, натриева, калиева, магнезиева, калциева соли и подобни, соли с органични бази, например бензатин, М-метил-О-глюкамин, хидрабаминови соли и соли с аминокиселини като например аргинин, лизин и подобни. Обратното-тези солеви форми могат да се превърнат в свободни форми чрез въздействие с подходяща база или киселина.
ό
Терминът присъединителна сол, използван тук, също включва солватите, които съединенията с формула (I),както и техните соли, могат да образуват. Такива солвати са например хидрати, алкохолати и подобни.
N-оксидните форми на съединенията с формула (I) включват тези съединения с формула (I), при които един или няколко азотни атома, се оксидират до така наречения N-оксид, по-специално тези N-оксиди, при които азота, носещ R1 и А заместителите, е N-оксидиран.
Терминът „стереохимични изомерни форми, използван тук, определя всички възможни изомерни форми, в които съединенията с формула (!) могат да съществуват. Освен ако е казано друго, химическото означаване на съединенията специално рацемична смес на всички изомерни форми и тези смеси съдържа представлява смес и повсички диастереомери енантиомери на на основната молекулна структура. Стереохимичните изомерни форми на съединенията с формула (!) и смеси от такива форми се включват във формула (I).
Номерирането на тетрацикличната пръстенна система, налична в съединенията с формула (I), съгласно номенклатурата на Chemical Abstracts, е показана във формула (!’). .
Съединенията с формула (-) имат най-малко три асиметрични центъра, а именно въглероден атом 2, въглероден атом За и въглероден атом 12b. Тези асиметрични центрове и всеки друг асиметричен център, който може да присъства, са означени с R и S.
Когато присъства моноцианометиленов радикал в съединенията с формула (I), тази група може да има Е- или Z-конфигурация.
Заместителите при въглеродните атоми За и 12Ь, т.е. водород или R3. могат да имат цис или транс конфигурация. При определяне на тази цис или транс конфигурация въглеродните атоми ЗЬ и 12а не се считат като съответни заместители, тъй като и двата са част от съответната пръстенова система. При определяне на конфигурацията на въглеродните атоми За и 12Ь, се взимат под внимание заместителя при въглеродния' атом За и заместителя при въглероден атом 12Ь. Те могат да бъдат от една и съща страна на плоскостта, определена от -етрахидрофураниловия пръстен, тогава конфигурацията се означава цис, ако не, конфигурацията се означава транс. Предпочита се заместителите при въглеродните атоми За и 12Ь да са и двата водород и всеки от тях да. е на различна страна на плоскостта, определена от тетоахидрофураниловия пръстен, т.е. те да имат транс конфигурация.
Където се използва терминът „съединения с формула (I)“, той включва също така и фармацевтично приемливите присъединителни соли, стререоизомерните форми и също N-оксидните форми.
По-специално група съединения включва тези съединения с формула (I), в които R13 R14, R15 и R16 всеки от тях независимо означава водород или С^еалкил.
От особен интерес са тези съединения с формула (I), които са различни от 3,За,8,12Ь-тетрахидро-М-метил-2Н-дибензо[3,4:6,7]циклохепта-[1,2-Ь]фуран-2-метанамин.
Интересни са тези съединения с формула (I), в които R1 и R2 са и двата С; балкил.
Други интересни съединения са тези с формула (I), в която R1 и R2 взети заедно с азотния атом, към който са свързани и образуват морфолинов пръстен, образуват радикал с формула (с), по-специално радикал с формула (с), в която m означава 2, R13 означава водород и R14 е арил или арилкарбонил или радикал с формула (е), по-специално f -7 радикал с формула (е), в която R1' е арил, Сь6алкил или хидрокси С^алкил.
Друга интересна група съединения са тези с формула (I), в които X означава CR6R7 или 0.
По-специални съединения с формула (I) са тези7при които R1 и R2 и двата са метил и п означава 1.
Други по-специални съединения означава 1 и R означава халоген, специално халоген.
Други по-специални съединения означава Ί и R4 означава халоген, с формула (!) са тези, при които р Сь6алкил или С^алкилокси, пос формула (!) са тези, при които с С^алкил или С^алкилокси, поспециално халоген.
Още по-специална -руга съединения с формула (I) са тези, при които р, q и г означават пула.
Предпочитани съединения са тези, при които г означава нула и водородните атоми пщм въглеродни атоми За и 12Ь имат транс конфигурация.
Наи-предпочи > ани
З.За,8П2Ь-тетрахидоо-к!..\-диметил-2Н-дибензо[3,4:6.71циклохепта[1,2-Ь]фуран-2-метанамин. неговите стереохимични изомерни форми и фармацевтично приемливи присъединителни соли и N-оксидни форми, по-специално изомерните форми, при които водородните атоми при въглеродните атоми За и 12Р имат транс конфигурация.
Съединенията с формула (!) могат най-общо да се получат чрез Nалкилиране на междинното съединение с формула (II) с междинното съединение с формула лну в която W е подходяща отцепваща се група като халоген. При междинните съединения (II) и (III) R1 до R5 n, р, q, г и X имат значенията , посочени при съединенията с формула (I). Nалкилирането може лесно да се проведе в среда на инертен по отношение на реакцията разтворител, като например метанол, метилизобутил кетон, Ν,Ν-диметилформамид или диметилсулфоксид и евентуално в присъствието на подходяща база. Бъркане и повишена температура, например при температурата на кипене, могат да ускорят протичането на реакцията. Алтернативно N-алкилпрането може да се осъществи като се използва метода, описан от Monkovic et al., (J. Med. Chem. (1973), 16(4), 403 - 407), който предвижда използването на реакционен съд под налягане.
(R3)
Р
(II)
Съединенията с формула (I) могат също така да се превръщат едно в друго като се използват известни в областта реакции на трансформиране. Например
а) съединение с формула (I), в която R' и FX взети заедно с азотния атом,към който са свързани7образуват радикал с формула (Ь), могат да се превърнат в съответния първичен амин чрез въздействие с хидразин или воден алкален разтвор;
б) съединение с формула (I), в която R! или R2 означава трифлуорометилкарбонил, може да се превърне в съответния първичен или вторичен амин чрез хидролиза с воден алкален разтвор:
в) съединение с формула (I), в която R1 или FT означава Сг6алкил, заместен с С^алкилкарбонилокси, може да се хидролизира в съединение с формула (I), в която R1 или R2 означава С^алкил^заместен с хидроксилна група:
г) съединение с формула (I), в която R1 и R2 и двата означават водород, могат да се моно- или ди-И-алкилират до съответната амино форма;
д) съединение с формула (i), в която R1 и R2 и двата означават водород, могат да се N-ацилират до съответия амид;
е) съединение с формула ίίξ съдържащо СЬ6алкилоксикарбонилна група, може да се хидролизира до съответната карбоксилна киселина.
В допълнение съединенията с формула (I), в която X е различен от
S, могат да се превърнат в съответните N-оксидни форми по извести специалистите начини за превръщане на тривалентен азот в неговата Ν оксидна форма. Тази реакция на N-оксидиране може най-общо да о проведе при взаимодействие на изходното вещество с формула щ със съответен органичен или неорганичен пероксид. Подходящи неорганични пероксиди са например водороден пероксид на алкални!е или алкалоземни!е метали, например натриев пероксид. калиев пероксид: подходяящи органични пероксиди могат да бъдат пероксидни киселини като например бензенкарбопероксидна киселина или халоген заместен бензенкарбопероксидна киселина, например 3хлоробензенкарбопероксидна киселина, пероксоалканова киселина, например пероксооцетна киселина, алкилхидропероксиди, например трет.-бутил хидропероксид. Подходящи разтворители са например вода, нисши алканоли, например етанол и подобни, въглеводороди, например толуен, кетони, например 2-бутанон, халогенирани въглеводороди, например дихлорометан и смеси от такива разтворители.
Чисти стереохимични изомерни форми на съединенията с формула (I) могат да се получат чрез прилагане на известни в областта методи. Диастереомерите могат да се разделят чрез физични методи като селективно кристализиране и хроматографски техники, например противотоково разпределение, течна хроматография и подобни.
Получените по горните методи съединения с формула (I) са обикновено рацемични смеси от енантиомери, които могат да се разделят един от друг по известни на специалистите начини. Рацемичните съединения с формула (I), които са достатъчно алкални или кисели, могат да се превърнат в съответните диастереомерни солеви форми чрез взаимодействие с подходяща хирална киселина, респективно с подходяща хирална база. Тези диастереомерни солеви форми след това се разделят например чрез селективно или фракционно кристализиране и енантиомерите се освобождават от тях с помощта на алкално вещество или киселина. Алтернативен начин на разделяне на енатиомерните форми на съединенията с формула (!) е течна хроматография, като се използва хирална стационарна фазан Такива чисти стереохимични изомерни форми могат също да се получат от съответните чисти стереохимични изомерни форми на подходящи изходни вещества, при условие, че реакцията протича1 стереоспецифично. За предпочитане е, ако се желае специфичен стереоизомер, съединението да се синтезира чрез стереоспецифични методи на получаване. Тези методи използват с предимство енантиометрични чисти изходни вещества.
Междинните съединения, споменати по-горе, са или търговски достъпни или могат да се приготвят по известни в областта методи. Например междинни вещества с формула (II!) могат да се получат съгласно метода,описан от Monkovic et al., (J. Med. Chem. (1973). 16(4), 403 - 407k
Алтернативно междинни вещества c формула (III), в която η означава 1 и г означава 0, са представени с формулата (Ша) и могат също да се получат чрез взаимодействие на епоксидно производно с формула (IV) с Гринярдов реактив с формула (V), е която X е подходящо да означава халоген, като така образува междинно съединение с формула (VI), което след това може да се циклизира съгласно известни в областта методи, както описания от Monkovic et а!..
дпоксиди с формула (IV) могат да се получат по известни на специалистите начини като пеооксидиране на междинното съединение с формула (VI!) с подходящ пероксид като т-хлоропербензоена киселина.
Съединенията от изобретението показват (IV) афинитет към 5-НТ2 рецептори, по-специално спрямо 5-НТ2А и 5-НТ2С рецептори (номенклатурата, както е описана от D. Hoyer „Serotonin (5-НТ) in
edited by M. D. Ferrari и публикувано
1994 година от Boerhaave Commission of the University of Leiden),
Серотонин антагонистичните свойства на настоящите съединения могат да се демонстрират по инхибиращия им ефект в „5-хидрокситриптофан опита при плъхове“, описан в Dmo Dev. Res., 13, 237-244 (1988). Нещо *1 с ОС' I .
повече, съединенията от изобретението показват интересна фармакологична активност в „тСРР Test on Rats“, описан по-долу,и в ..Combined Apomorphine, Tryptamine, Norepinephrine (ATN) Test on Rats“ публикувано в Arch. Int. Pharmacooyn.. 227, 238 - 253 (1977).
Съединенията от изобретението притежават благоприятни физикохимични свойства. Например те са химически стабилни съединения.
С оглед на тези фармакологични и физикохимични свойства съединенията с формула (!) са полезни като лечебни средства при лечението или предпазването на смущения в централната нервна система като страх, депресия и лека депресия, биполярни смущения, смущения при спане и секс, психози, гранични психози, шизофрения, мигрена, персонални смущения или маниакални-компулсивни смущения, социална фобия или паника, органични умствени смущения, умствени смущения при деца, агресия, смущения в паметта, смущения в поведението при възрастни хора, пристрастяване, лудост, булимия и сродни заболявания. По-специално съединенията могат да се използват като противострахови, антипсихотици, антидепресанти и като средства срещу мигрена и като мощни средства за контролиране на склонността за пристрастяване към лекарства, с които се злоупотребява.
Съединенията с формула (I) могат също да се използват като лечебни средства при лечението на моторни смущения. Може да има предимство използването при такива смущения на настоящите съединения в комбинация с класическите лечебни средства.
Съединенията с формула (!) могат да служат също така при лечение или предпазване от увреждане на нервната система, предизвикано от травма., удар, неврогенеративни заболявания и подобни, сърдечносъдови смущения като високо кръвно налягане, тромбоза и подобни и стомашночревни смущения като дисфункция в движението в стомашночревната. система и подобни.
С оглед на горното в обхвата на изобретението се включва също и метод за лечение на топлокоъвни животни, страдащи от такива заболявания, който метод се състои в системно прилагане на лечебно количество от съединение о формула (I), което е ефективно при лечението на гореописаните заболявания, по-специално при лечението на страх, психоза, депресия, мигрена и на пристрастяване при злоупотреба с лекарства.
Изобретението се отнася до съединения с формула (I) съгласно определението по-горе за използване като лекарство, по-специално съединенията с формула (I) могат да се използват за получаването на лекарства за лечението на страх, психоза, депресия, мигрена и на пристрастяване при злоупотреба с лекарства.
Специалистите при лечение на такива заболявания биха могли да определят ефективното лечебно дневно количество от опитните резултати, показани тук. Ефективно дневно лечебно количество би биле от около 0.01 мг/кг до около 10 мг/кг телесно тегло, по-добре от около 0.05 мг/кг до около 1 мг/кг телесно тегло.
За по-лесно приемане съединенията могат да се формулират в подходящи фармацевтични форми на приложение. За получаването на фармацевтичните състави съгласно изобретението лечебноефективно количество от дадено съединение, евентуално под формата на присъединителна сол, като активно вещество се комбинира чрез хомогенно смесване с фармацевтично приемлив носител, който би могъл да има най-разнообразни форми в зависимост от формулировката. Желателно е тези фармацевтични състави да са разпределени в единични дозиращи форми, подходящи за прилагане орално, в кожата или чрез парентерално инжектиране. Например при изготвянето на съставите за орално приемане могат да се използват обичайни Фармацевтични среди като например вода, глюколи, масла, алкохоли подобни при орални течни формулировки, които могат да са суспензии, сисопи, еликсири или разтвори. Твърди носители като нишестета, захари, каолин, смазващи вещества, свързващи вещества.дезинтегриращи средства и подобни могат да се използват в случай на прахове, пилюли, капсули и таблетки. Поради лекотата на прилагане* таблетките и капсулите са най-често използваната единично дозираща форма за орално приемане, в който случай очевидно, че ще ое използват твърди фармацевтични носители. За парентерални състави носителят ще е обикновено стерилна вода, поне в по-голямата част, въпреки че могат да се включат и други съставки, например подпомагащи разтварянето. Инжекционните разтвори могат напримео да се получат с носител солев разтвор, разтвор на глюкоза или смес от соли и глюкоза. Съдържащите съединението с формула (I) инжекционни разтвори могат да се формулират в масло за удължено действие Подходящи за целта масла са например фъстъчено, сусамово, памучно, царевично, соево, синтетични глицеролови естери с дълговерижни мастни киселини и смеси от всички тях и други масла. Могат да ое приготвят и инжектируеми суспензии, в който случай могат да се използват подходящи течни носители, суспендиращи средства и подобни. В съставите за прилагане в кожата носителя обикновено съдържа ускоряващо проникването средство и/или умокрящо средство, евентуално комбинирано с по-малки количества от подходящи добавки от всякакъв характер, които добавки не причиняват значително дразнене върху кожата. Тези дзбвки могат да улеснят прилагането към кожата и/или могат да са от полза за приготвянето на желания състав. Тези състави могат да се прилее- по различни начини, например чрез трансдермална лепенка или пластир или като мехлем. Кисели или алкални присъединителни сол.' е. съединенията с формула (I), поради увеличената им разтворимост бъз вода в сравнение с оазичната или кисела форма, са по-подходящи зе изготвянето на водни състави.
С оглед да се увеличи разтворимостта и/или стабилността на съединенията с формула П) във Сармацевтичните състави, може да е от предимство използването на α- β- или γ - циклодекстрини или тяхни производни, по-специално х. —о-^сиалкил злместени циклодекстрини. например 2-хидроксипропил-р-_,.клодекстрин. Също съразтворители като алкохоли могат да гюдобо.е разтворимостта и/или стабилността на съединенията с формула (I) във сармацевтичните състави.
Особено подходящо е фармацевтичните състави да се формулират в единични дозиращи форми с оглед удобството при прилагането и точността на дозата. Единичг/, сезиращи форми, както се използва в описанието и патентните претегли тук, се отнася до физически отделни единици, подходящи за елините- прием на доза, всяка единица от които съдържа предварително спреселено количество от активното вещество, изчислено да даде желания -е-ебен ефект, заедно с изискващия се фармацевтичен носител. Премери на такива дозиращи единици са таблетките (включително такива с покритие), капсули, пилюли, прахови пакетчета,лепенки, инжекционни разтвори или суспензии, дозиране със супени или чаени лъжици и подобни, както и н колкократни дозировки от тях.
Следващите примери имат за цел да илюстрират, без да ограничават обхвата на настоящото изобретение.
Примери за изпълнение на изобретението
Експериментална част
А. Получаване на междинни съединения
Пример А1
а) 3-бромопропен (0.054 мола) се прибавя на капки към смес от днбенз[Ь1]оксепин-10(11 Н)-он (0.054 мола), получен съгласно метода, описан в C.R. Acad. Sc. Paris, Serie C 1976, 283 (15), 683 - 6 и калиев трет.-бутоксид 0.054 мола) в трет.-бутанол (100 мл) и се бърка при стайна температура в поток от азот. Получената реакционна смес се. бърка 2 часа при 80° С и след това се охлажда до стайна температура.:?
Остатъкът се разделя между вода и етилацетат. Органичният слой се отделя, суши се филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез ВЕТХ върху LiChroprep колона (елуент: хексан/етилацетат 98/2). чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получава 4.5 г (32 %) от (±)-11-(2-пропенил)дибенз[ЬПоксепин-10(11 Н)-он (междинно съединение 1).
б) Междинното съединение 1 (0.007 мола) и натриев борохидрид (0.0033) се разтварят в етанол (40 мл). Реакционният разтвор се бърка 4 часа при 60° С и след това се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се концентрира, след това се охлажда в ледена водна баня Към реакционната смес се прибавя вода и тази смес се екстрахира с етилацетат. Отделеният органичен слой се суши, филтрува се и разтворителягсе изпарява. Остатъкът се пречиства чрез ВЕТХ върху LiChroprep колона (елуент: хексан/етилацетат 90/10). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получава 0.85 г (50
%) от (±)-10,11-дихидрс-11-(2-пропенил)дибенз[ЬПоксепин-10-ол (междинно съединение 2).
в) Междинно съединение 2 (0.0047 мола) и пиридин (0.0047 мола) се разтварятвьв въглероден тетсахлорид (40 мл) и разтворът се охлажда до 0° С. Прибавя се бром (0.0СА7 мола) и получената реакционна смес се бърка 2 часа при стайна температура. Сместа се мие с вода. Органичният слой се суши, ф/лтрува се и разтворителя се изпарява. Остатъкът се втвърдява с диизогоопилов етер и след като се изсуши,се ! от (±)-(2-бромометил)-2,3;За.12Ьгкопинаммз '-Л ’ : ν ί <» ι λΗ < .
получава. 0.4 г (25 тетрахидродибензо-[Ь1]фуро-2,3<- (междинно
Пример А2
а) 1а, 10Ь-дихидро-6Н-дибензо[3,4:6,7]циклохепта-[1,2-Ь]оксилен (1
г) се разтваря в 15 мл тетрахидрофуран и се охлажда до 0° С в атмосфера на азот. На капки <·-μ сместа се прибавя бромо-2-пропенилмагнезий (5.2 мл :1 М в ’е^оахксоофуран) и сместа се бърка при стайна температура и след това при. 50“ С два часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се -рибевя 10 % амониев хлорид и вода, суши се и разтворителягсе изпарява,по,: което се получава 0.5 г (48 %) (±)-10,11дихидро-11-(2-пропенил!-5Н-дибензо[а,с1]циклохептен-10-ол (междинно съединение 4).
б) Пиридин трибромид С 63 на междинно съединение 4 С бърка един час при -10° С и с температура. Сместа от-ово с вода, екстрахира се, суши
г) се прибавя на порции към разтвор j г в метиленхлорид (15 мл). Сместа се ; това се оставя да се затопли до стайна се бърка един час и след това се промива :е и разтворителите© изпарявала да даде
0.42 г (65 %) (±)-2-(бромометил)-3,За,12Ь-тетрахидро-2Н-дибензо[3,4:б,7]циклохепта-[1,2-Ь]фуран -междинно съединение 5).
Б. Получаване на съеди^ечия с формула (ц
Получените по-долу съединения са всички смеси от изомерни форми,в които заместителите при въглеродните атоми За и 12Ь имат транс конфигурация, освен ако е казано друго.
Пример Б1
Смес от междинно съединение 3 (0.0012 мола) в диметилсулфоксид (60 мл) и хлороформ (30 мл) се бърка и охлажда до ± 0° С. През реакционната смес се пропуска да барботира диметиламин (газ) в продължение на 15 минути. Реакционната смес се бърка 24 часа при 65° С в Parr съд под налягане. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира, промива се с вода и се екстрахира с диетилов етер. Отделеният органичен слой се суши, филтрува се и разтворителя се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез ВЕТХ върху LiChroprep колона (елуент: метиленхлорид/м етанол 95:5) Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява при което се получава, 0.14 г (39 %) (±)-2,3,За.12Ь-тетрахидро-М,М-диметилдибензо[Ь1)фуро[2.3-.·· с!]оксепин-2-метамин (съединение 1).
Пример Б2
Смес от междинно съединение 5 (0.0045 мола) и 1-(2хидроксиетил)пиперазин (0.0090 мола) се бърка 2 часа при 120° С. Сместа се охлажда до стайна температура, поема се в метиленхлорид, филтрува се и филтрата-се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез ВЕТХ върху LiChroprep колона (елуент: метиленхлорид/метанол, наситен с амоняк, 96/4). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкьтсе превръща в хидрохлоридната сол (1:2). Утайката се отфилтрува и се суши,за да даде 0.73 г (37 %) (±)-4-[(3,За,8,12Ьтетрахидро-2Н-дибензо-[ 3,4:6,7]циклохепта[1,2-Ь]фуран-2-ил)метил]-1пиперазинетанол дихидрохлорид (съединение 2).
Пример БЗ
а) Смес от междинно съединение 5 (0.030 мола) и диетиламин (2 М в тетрахидрофуран; 150 мл) се разрежда с тетрахидрофуран (100 мл) и се бърка една нощ при 65° С в Parr съд под налягане. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се филтрува. филтратът се изпарява. Остатъкът се пречис-ва чрез ВЕТХ върху LiChroprep колона (елуент: метиленхлорид/метанол/амоняк (г)) 98/2). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол (1:1). Утайката се и се суши,за да даде
0.8 г (8 %] (±)-4-[(З.За,8. '2о-тетрахидро-1\1,1\1-диметил-2Н-дибензо-
2-Ь]фуран-2 хидрохлорид (съединение 4, т.т. 237' С). При оазделяне на съединение 4 се получават етири чисти енантиомери, ;
На таблииа 1 са дадени съединения с формула (i) . които са получени съгласно един от горните примери.
Съед. i Прим. i X j j | n n i физически данни j i i
No No
•1 Б.1 ch? . -Λ , UH3I2 i (±)
η Б.1 : 0 ! -N(CH3)2 1 (±) i
Q : Б.2 ! CH2 i i i ; i i /—\ —N N—CH2-CH2-OH (±); HCI (1:1) т.т. 258° C i 1 i
4 | Б.З i 1 CH? i 1 i -·ψ;οη3)2 (±); HCI (1:1) т.т. 237° C f
Съед. i Прим. I X R физически данни
No i No
4а I ь.з I сн2 -N(CH3)2 (2R(2a.3aa,12bp)]
4Ь : б.з ' ΐ > 1 М .' η ι | X -I'J io. . iA> 1 [2R(2a,3ap,12ba)] ΐ
4с ' Б.З сн2 \ -N(CHa)2 : [2S(2a,3aa,12bP)j I
4d : Б.З : СН2 · i С 1 -N (CH3)2 I [2S(2a,3ap,12ba)J
(±); т.т. 276°С: Н20 (1:2). HCI (1:1)
ПдасГАГ
ЧУ
(±); т.т. 208°С;
НВг (1:1) (±): т.т. 253¾ Ao (1:1). HCi (1:1)
Ген/'
I ά I ί I i ________________ i
СНГ : 1 i
В. фармакологични примери
Пример B1: „тСРР тест при плъхове“
Плъховете се третират с опитните съединения в доза варираща между 0.0025 мг/кг и 40 мг/кг телесно тегловьввреме Т от 1 час pre-test и с 1 мг/кг тСРР (метахлорофенилпиперазин), инжектирано венозно, 15 минути преди теста. След като изтече времето Т pre-test, плъховете се подлагат на „Open Field Test on Rats“, както е описан в Drug Dev. Res. 15S. 110 - 144 (1939). но при използване на източник на инфрачервена светлина^вместо на Kleverlux ® (12V/20W) източник на светлина. Дозата, при която 40 % от изпитваните плъхове показват потискане на тСРР индуцираните ефекти, т.е. mCPP-антагонизъм, се определя като активна доза. Съединенията с номера 1, 2, 4 и 9 са активни при изпитвана доза от 2.5 мг/кг или по-малка.
Пример В2: In vitro свързващия афинитет към 5-НТ2Аи 5-НТ2С рецептори
Взаимодействието на съединенията с формула (!) с 5-НТ2Аи 5-НТ2С рецепторите се оценява в in vitro радиолиганд свързващи експерименти,
Най-общо ниска концентрация на радиолиганд с висок свързващ афинитет към рецептор се
проба от тъканен препарат.
обогатен с даден рецептор (1 ; ν мл1. I <рез времн на ^.нкусжианнго радиолиганда се свързва към
( ( ·*· TO-rf'. l*' V СЦ с ' 1 I V t-'Ci. IWIC.IU ся повпжне равновесие на свързването,
радиоактивността на реиептсоната връзка се отделя от несвързаната радиоактивност и се отчита рецепторната свързана активност.
в сравнителни експерименти изпитваните съединения се съединения с рецепторите се оценява за свързване. Различни концентрации на псибав/ят към инкубационната смес, и радиолиганда. Свързването на съдържаща тъкачните препарати радиолиганда се инхибиоа от изпитваното съединение пропорционално на афинитета му на свързване и концентрацията му.
Радиолигандът, използван при 5-НТ2А свързващ афинитет, е 3Нкетансерин и използваната тъкан е от челния кортекс на плъх. При изпитвана концентрация от 1С'; М съединенията с номера 3, 4, 5, 8 и 9 дават инхибиране на 5-Н7?д сецептора с повече от 40 %, а другите съединения дават инхибиране по-малко ст 40 %.
Радиолигандът, използван при 5-НТ2С свързващ афинитет, е 3Нмезулергин и използваната тъкан е choroid plexus на прасе. При изпитвана концентрация от 10 М. съединенията с номера 1, 3, 4, 5, 6, 7, и 9 дават инхибиране на 5-НТ2С рецептора с повече от 40 %, а съединение с номер 2 дава инхибиране по-малко от 40 %.
Г. Примери за състави „Активна съставка'1 (A.I.), използван в тези примери, се отнася до съединение с формула (I), негова фармацевтично приемлива присъединителна сол, негова стереохимична изомерна форма и негова N-оксидна форма.
Пример Г 1: Състав за приемане през устата
Метил 4-хидроксибензоат (9 г) и пропил 4-хидроксибензоат (1 г) се разтваряте# вряща пречистена вода (4 л). В 3 л от този разтвор се разтварят първоначално 2,3-дихидроксибутандикарбоксилна киселина (10 г) и след това A.I. (20 г). Този разтвор се обединява с останалата част ст първоначалния разтвср и към него се прибавят 1,2,3пропантриол (12 л) и сорбитол 70 % разтвор (3 л). Натриев захарин (40 г) се разтварят във вода (500 мл) и се прибавят есенция от малина (2 мл) и от цариградско грозде (2 мл). Двата разтвора се събират, прибавя се вода до общ обем 20 л,при което се получава разтвор за приемане през; устата, съдържащ 5 мг от активното вещество за чаена лъжица (5 мл). Полученият разтвор се пълни в подходящи опаковки.
Пример Г2: Покрити с филм таблетки
Получаване на сърцевината на таблетката
Смес от A.I. (100 г). лактоза (570 г) и нишесте (200 г) се смесва добре и след това се навлажнява с разтвор на натриев додецилсулфат (5 г) и поливинилпиролидон (10 г) във вода (200 мл). Мократа й · прахообразна смес се пресява, суши се и отново се пресява. След това се прибавят микрокристална целулоза (100 г) и хидрирано растително масло (15 г). Всичко се смесва добре и се компримира в таблетки,при което се получават 10 000 таблетки,всяка от които съдържа по 10 мг от активната съставка.
Покритие
Към разтвор на метил целулоза (10 г) и денатуриран етанол (75 мл) се прибавя разтвор на етилцелулоза (5 г) в дихлорометан (150 мл). След това се прибавят дихлорометан (75 мл) и 1,2,3-пропантриол (2.5 мл).
Стопява се полиетиленгликол (10 г) и се разтваря в дихлорометан (75 мл). По следният разтвор се прибавя към първия и се прибавя магнезиев октадеканат (2.5 г), поливинилпиролидон (5 г) и концентрирана оцветяваща суспензия (30 мл) и всичко се хомогенизира. Сърцевините на таблетките се покриват с тази така получена смес в апарат за нанасяне на покритие.
Пример Г 3: Разтвори за инжектиране
Метил 4-хидроксибензоат '1.3 г) и пропил 4-хидроксибензоат (0.2 г) се разтварят в кипяща, вода (500 мл) за инжектиране. След охлаждане около 50° С се прибавя ри бъркане млечна киселина (4 г), пропиленгликол (0.05 г) и А.
пазтворът се охлажда до стайна температура и се долива с вода за инжекции достатъчно до 1000 мл;при което се получава разтвор , съдържащ 4 мг/мл А.'.. Разтворът се стерилизира чрез филтруване и се пълни с стерилни опаковки.

Claims (11)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула техните N-оксидните форми, фармацевтично приемливите им присъединителни соли и техните стереохимични изомерни форми.
    е·
    U IVU/’i i V' .
    η означава 0, 1,
  2. 2, 3, 4, 5 или о;
    р означава а I, 2. 3 или Д' q означава 0,1,2,3 или 4:
    г означава 0, 1.2,3.4 или 5;
    R' и R' независимо един от друг означават водород, С^алкил: С;.6 алкилкарбоннл; халогенметнлкарбонил; С^алкил , заместен с хид роксилна
    KdpOOH! 1ЛО Κ<-Ή група, с ь6алкилокси
    С 14>алки.поксикарбонил група, карбонил, С^алкилили арил или R' и Rr‘ заедно с азотния атом, към който са свързан и, могат да пръстен или радикал с формула?
    в които:
    р 10 водород, халоген, халогенметил /ли С(_6алкил;
    m означава 0,1,2 -ли 3 роз pi4 pid рЛ geez;.· независи ο η bi lj —0 !
    от друг означава арил или азилкарбонил или водород, С,_6алкил,
    4 Г. 1 Р
    ΡΙυ М Q Ку ΟΟΛΤΜ OOOnuf| >*,‘.гот ПД ПГчПНМДТ π Г. 'RO pOUTOU Γ>ΟΓΊΜ|ΖΟΠ iy
    П Η > 1 Dvjkz 1 ι·i ><J it ; ДЦ lvi/1 i ; ~ : ' ' r' ‘-il -1 ; H.
    алкандиил;
    R17 означава водооод, С.^алкил, С-.6алкилкарбонил, халогенметилкарбонил, СЬ6а_л:локоикарбонил, арил, ди(арил)метил, СЬ6алкил, заместен с хидро^илна група, С^ал кило кси, карбоксил, С^еалкилкарбонилокси, С;.балкилоксикарбонил или арил:
    всеки R3 независимо означава халоген, циано, хидроксилна, халогенметилова, халогенметокси, карбоксилна, нитро, амино, моноили ди(С,.6алкил’амино 0-„алкилкарбониламино, аминосулфонил. моно- или ди(С1^алкнл)ам-/.носулфонил, С^алкил, С^ал кило кси, С·.еалкилкарбонил, С16алкилсксикарбонил;
    всеки R'1 независимо означава халоген, циано, хидроксилна, халогенметилова, халогенметскси, карбоксилна, нитро, амино, моно или ди(С1^алкил)амино, С^алкилкарбониламино, аминосулфонил, моно- или ди(С1.6алкил)аминосулфонил,
    С J .6алкилкарбонил, С t.6алкилоксикарбонилна всеки R5 независимо означава
    Субалкил, Србалкилокси, група;
    С16алкил, циано или халогенметилова група;
    X означава CR6R7, NR8, 0, S, S(=O)2; в които
    R° и R7 всеки независимо означава водород, хидроксил.
    Д? *7
    С^алкил, халогенметил, С^алкилокси или R и R',взети заедно, могат да образуват метилен; моно- или ди(циано)метилен; бивалентен радикал с формула -(СН2)2-, -(СН2'3- -(СН^д-, -(СН2)5*: -O-i.CH^-O-, -О-(СН2)3-О или заедно с въглеродния атом .към който са свързани карбонил;
    R° означава водород, СА-алкил, С^алкилкарбонил, арилкарбонил, арилС (.6алкилкарбонил, С^алкилсулфонил, арилсулфонил или арилС^еалкилсулфонил:
    арил означава фенил или фенил, заместен с 1, 2 или 3 заместителя като халоген, хидроксилна група, СЬ6алкил или халогенметил;
    при условие. ие съединението е различно от (±)-3,3a,8,12b тетрахидро-М-метил-2Н-дибензо[3,4:6,7]-циклохепта-[1,2-Ь]фуран-2метанамин оксалова киселина.
    г;
    различно от (±)-3,За,8,12Ь-тетрахидро-М-метил-2Н-дибензо[3,4:6,7]циклохепта-[1,2-Ь]фуран-2-метанамин.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, в което R13 R14
    С|.6алкил.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1 до 3, в което X означава CR6R7 или 0.
  5. 5. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 4, в което R1 и R2 и двата означават С^алкил или взети заедно с азотния атом, към който са свързани .образуват морфолинов пръстен; радикал с формула (с) или радикал с формула (е)
  6. 6. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 5, в което заместителите при въглеродните атоми За и 12Ь имат транс конфигурация.
  7. 7. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 5, в което р, q и г означават нула.
  8. 8. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 6, в което р означава 1 и R3 означава халоген СЬ6алкил или С15алкилокси.
  9. 9. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 6, в което q означава 1 и R4 означава халоген, Сь6алкил или С^^алкилокси.
    'Ό Съединение съгласно претенция 1, което представлява
    3,3а, 8,12Ь-тетрахидро-М,Н-диметил-2Н-дибензо[3,4:6,7]циклохепта-[1,2Ь1фуран-2-метанамин, неговите стереохимични изомерни форми или фармацевтично приемливи присъединителни соли и N-оксидна форма.
  10. 11. Състав, съдържащ фармацевтично приемлив носител и като активна съставка лечебноефективно количество от съединение съгласно
  11. 12. иъединение съгласно всяка от претенциите от до 10 за
    I iv, ivJj iuDUi I 4,- i\Ci ! > IviXUmv ' .
    на съединение съгласно претенция ι характеризиращ се с това че а; междинно съединение с формула (II) се
    N-алкилира с междинно съединение с формула (III) р
    (П)
    R1
    R2
    R1 до R5 n, p, q, r и X имат значенията,посочени в претенция 1 и W е подходяща отцепваща се група, в инертен по отношение на реакцията разтворител, евентуално в присъствието на подходяща база;
    б) превръщане на съединенията с формула (I) едно в друго по известни сами по себе си трансформации и по-нататък при желание, превръщане на съединения с фосмула (!), в лечебноактивна нетоксична киселинна присъединителна сол чрез въздействие с киселина или в лечебноактивна нетоксична базична присъединителна сол чрез въздействие с база или обратното, превръщане на киселинна присъединителна солева форма в свободна база чрез въздействие с алкали или превръщане на базична присъединителна солева форма в свободна киселина црез въздействие с киселина и -ри желание, получаване на техни стереохимични изомерни форми или 1\гоксидни форми.
BG102820A 1996-04-12 1998-10-07 Заместени тетрациклични тетрахидрофуранови производни BG63083B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96200990 1996-04-12
PCT/EP1997/001829 WO1997038991A1 (en) 1996-04-12 1997-04-09 Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102820A BG102820A (bg) 1999-08-31
BG63083B1 true BG63083B1 (bg) 2001-03-30

Family

ID=8223868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102820A BG63083B1 (bg) 1996-04-12 1998-10-07 Заместени тетрациклични тетрахидрофуранови производни

Country Status (30)

Country Link
US (3) US6057441A (bg)
EP (1) EP0892793B1 (bg)
JP (1) JP3199751B2 (bg)
KR (1) KR100389298B1 (bg)
CN (1) CN1116291C (bg)
AT (1) ATE236893T1 (bg)
BG (1) BG63083B1 (bg)
BR (1) BR9706639A (bg)
CA (1) CA2232141C (bg)
CY (1) CY2382B1 (bg)
CZ (1) CZ288865B6 (bg)
DE (1) DE69720709T2 (bg)
DK (1) DK0892793T3 (bg)
EA (1) EA001002B1 (bg)
EE (1) EE03612B1 (bg)
ES (1) ES2196328T3 (bg)
HK (1) HK1015771A1 (bg)
HU (1) HUP9901613A3 (bg)
IL (1) IL123655A (bg)
MY (1) MY119321A (bg)
NO (1) NO317156B1 (bg)
NZ (1) NZ329953A (bg)
PL (1) PL190960B1 (bg)
PT (1) PT892793E (bg)
SI (1) SI0892793T1 (bg)
SK (1) SK283400B6 (bg)
TR (1) TR199801164T2 (bg)
TW (1) TW504506B (bg)
WO (1) WO1997038991A1 (bg)
ZA (1) ZA973114B (bg)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057441A (en) * 1996-04-12 2000-05-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
UA52778C2 (uk) 1997-10-10 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Галогенозаміщені тетрациклічні похідні тетрагідрофурану, спосіб їх отримання та композиція на їх основі
US20050148018A1 (en) 1999-10-07 2005-07-07 David Weiner Methods of identifying inverse agonists of the serotonin 2A receptor
HRP20000310A2 (en) * 2000-05-17 2002-02-28 Pliva Farmaceutska Ind Dioniko New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors
WO2002056873A2 (en) * 2000-12-22 2002-07-25 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-substituted dibenzo[a,e]1,2,3-triazolo[4,5-c][7]annulen-8-ones as growth hormone secretagogues
UA79248C2 (en) 2001-11-09 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
EP1463722A2 (en) * 2001-12-07 2004-10-06 Janssen Pharmaceutica N.V. PREPARATION OF CIS-FUSED 3,3a,8,12b-TETRAHYDRO-2-H-DIBENZO[3,4:6,7]CYCLOHEPTA[1,2-b]FURAN DERIVATIVES
KR20050044329A (ko) * 2001-12-07 2005-05-12 얀센 파마슈티카 엔.브이. 트랜스-융합된3,3ａ,8,12ｂ-테트라히드로-2Ｈ-디벤조[3,4:6,7]시클로헵타[1,2-ｂ]푸란 유도체의 제조
HRP20020305A8 (en) 2002-04-10 2009-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20030160A2 (en) * 2003-03-06 2005-04-30 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof
HRP20030885A2 (en) * 2003-11-03 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030958A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,3-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030956A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU
HRP20030957A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-THIA-3-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030955A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030954A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva D.D. USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030953A2 (en) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20040104A2 (en) * 2004-01-30 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders
AU2005251948A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
EP1761545A2 (en) 2004-06-23 2007-03-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel unsaturated tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
AU2011202995B2 (en) * 2004-12-07 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives
RU2401257C2 (ru) * 2004-12-07 2010-10-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Новые замещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана, пирролидина и тетрагидротиофена
EA013595B1 (ru) 2005-01-27 2010-06-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Гетероциклические, тетрациклические производные гидрофурана в качестве ингибиторов 5htв терапии расстройств цнс
MX2007014431A (es) * 2005-05-19 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados tetraciclicos de tetrahidrofurano seleccionados que contiene una cadena lateral de amina ciclica.
MX2007014857A (es) * 2005-05-26 2008-02-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de tetrahidrofurano, pirrolidina y tetrahidrotiofeno tetraciclicos, sustituidos, novedosos y su uso como un medicamento.
KR101299518B1 (ko) 2005-06-17 2013-08-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. 사이클릭 아민 측쇄를 함유한 신규한 테트라사이클릭테트라하이드로푸란 유도체

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7605526A (nl) * 1976-05-24 1977-11-28 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische derivaten.
DE2742794A1 (de) * 1976-11-15 1978-05-18 Dec Int Vorrichtung zur befoerderung von gemahlenem kaese
DE68924751T2 (de) * 1988-09-26 1996-04-11 Smithkline Beecham Farma Azacyclische Verbindungen, verwendbar als Arzneimittel.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
FR2681320B1 (fr) * 1991-09-12 1994-01-14 Synthelabo Derives de n-(4,7dimethoxyindan-2-yl)-1-(phenylcarbonyl)-n-propyl-piperidine-4-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2681325B1 (fr) * 1991-09-16 1993-12-17 Fabre Medicament Pierre Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO1997010212A1 (en) * 1995-09-15 1997-03-20 Neurosearch A/S Piperidine compounds as calcium channel blockers
US6057441A (en) * 1996-04-12 2000-05-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69720709D1 (de) 2003-05-15
AU2695997A (en) 1997-11-07
EE9800326A (et) 1999-04-15
US6288058B1 (en) 2001-09-11
NZ329953A (en) 1999-06-29
CZ288865B6 (cs) 2001-09-12
PL328575A1 (en) 1999-02-01
IL123655A (en) 2001-03-19
JP3199751B2 (ja) 2001-08-20
ZA973114B (en) 1998-10-12
PT892793E (pt) 2003-08-29
DK0892793T3 (da) 2003-07-21
CN1205006A (zh) 1999-01-13
EA001002B1 (ru) 2000-08-28
CY2382B1 (en) 2004-06-04
SK141898A3 (en) 1999-03-12
SI0892793T1 (en) 2003-10-31
KR19990067514A (ko) 1999-08-25
EP0892793B1 (en) 2003-04-09
HUP9901613A2 (hu) 1999-09-28
ATE236893T1 (de) 2003-04-15
AU712154B2 (en) 1999-10-28
EA199800348A1 (ru) 1998-10-29
JP2000508327A (ja) 2000-07-04
CA2232141A1 (en) 1997-10-23
CA2232141C (en) 2006-05-23
NO981076L (no) 1998-10-09
BG102820A (bg) 1999-08-31
DE69720709T2 (de) 2004-03-11
EP0892793A1 (en) 1999-01-27
KR100389298B1 (ko) 2003-10-30
TW504506B (en) 2002-10-01
NO317156B1 (no) 2004-08-30
ES2196328T3 (es) 2003-12-16
IL123655A0 (en) 1998-10-30
EE03612B1 (et) 2002-02-15
HUP9901613A3 (en) 2001-08-28
WO1997038991A1 (en) 1997-10-23
US6194405B1 (en) 2001-02-27
CN1116291C (zh) 2003-07-30
BR9706639A (pt) 1999-01-12
TR199801164T2 (xx) 1998-10-21
US6057441A (en) 2000-05-02
NO981076D0 (no) 1998-03-11
CZ324398A3 (cs) 1999-01-13
SK283400B6 (sk) 2003-07-01
PL190960B1 (pl) 2006-02-28
MY119321A (en) 2005-05-31
HK1015771A1 (en) 1999-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63083B1 (bg) Заместени тетрациклични тетрахидрофуранови производни
ES2263971T3 (es) Compuestos y su uso como inhibidores de 5-ht.
JP2010508343A (ja) 薬理学的に活性なｎ，ｎ’−置換型３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン類、それらに基づく医薬組成物、及びそれらの使用方法
US20020107254A1 (en) Serotonergic agents
CZ296928B6 (cs) Tetracyklický derivát tetrahydrofuranu substituovaný halogenem, zpusob jeho prípravy a pouzití a prostredek s jeho obsahem
BR112012032813B1 (pt) Composto heterocíclico de benzodioxol ou benzodioxepina, composição farmacêutica, e, uso do composto
JPS61246184A (ja) ジアンヒドロヘキシツト誘導体、その製造方法およびその医薬としての用途
JPS6267031A (ja) 胃腸ぜん動の調節物質としてのα↓２−アドレナリン受容体拮抗物質
TW210338B (bg)
WO2014020101A1 (fr) Derives de griseofulvine
JP2001515899A (ja) テトラヒドロガンマ−カルボリン類
JPH02270819A (ja) 複素環式アミノ化合物の製法及びこの化合物を含む医薬製剤
EP0446921B1 (en) Optically active alkylene-dioxybenzene derivatives and their use in therapy
WO1997017970A1 (fr) Inhibiteurs de la neurotoxicite de l&#39;acide kainique et derives de la pyridothiazine
WO2022229061A1 (en) Furoindazole derivatives as antagonists or inhibitors of gpr84
KR20010071844A (ko) 의약으로서의 트리사이클릭 δ3-피페리딘
JPH11501021A (ja) プロキネティック オキサジアゾール
JP2002514643A (ja) ベンゾフラン誘導体、それを含有する製薬学的な組成物及びその活性成分の製造方法。
JPH10508308A (ja) ５−ｈｔ２レセプターに対する親和性を有する置換四環状アゼピン誘導体
US5234948A (en) Optically active alkylenedioxybenzene derivatives and their use in therapy
US7816362B2 (en) Serotonergic agents
BG65162B1 (bg) Бензизоксазоли и фенони като алфа 2-антагонисти
RU2126008C1 (ru) Производные диазабициклоалкенов и фармацевтическая композиция
KR830000614B1 (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법
JPH11310532A (ja) 熱産生促進剤