JP2010508343A - 薬理学的に活性なn,n’−置換型3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン類、それらに基づく医薬組成物、及びそれらの使用方法 - Google Patents
薬理学的に活性なn,n’−置換型3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン類、それらに基づく医薬組成物、及びそれらの使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
HYは、ここで及び本明細書中を通して、薬理学的に許容される酸であり、
Eは、カルボニル基、CHRであり、
Rは、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ基、ハロゲン、アルコキシ、アシル、または一般式:
-(CH2)n-Q
で示される基であり、式中、nは1〜10であり、Qは、
低級アルキルもしくはハロゲンで任意に一もしくは二置換されていてもよいエテニル、
シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
ハロゲン、
COOR5基(式中、R5は、H、アルキル、フェニルである)、
CH2OR5基(式中、R5は、上記定義のとおりである)、
NR6R7基(式中、R6及びR7は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキルであり、R6またはR7のいずれか1つの置換基がC(O)R5基(式中、R5は、上記定義のとおりである)であってよい)、
から成る群から選択され、
R1は、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アシル、ニトロ基、ニトリル、または一般式:
-(CH2)n-W
で示される基であり、式中、nは上記定義のとおりであり、かつWは、
低級アルキルもしくはハロゲンで任意に一もしくは二置換されていてもよいエテニル、
シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
ハロゲン、
COOR8基(式中、R8は、H、アルキル、フェニルである)、
CH2OR8基(式中、R8は、上記定義のとおりである)、
NR9R10基(式中、R9及びR10は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキルであり、R9またはR10のいずれか1つの置換基がC(O)R8基(式中、R8は上記定義のとおりである)であってよい)、
から成る群から選択され、
R2は、一般式(1.1a)、(1.2a)、(1.3a)、及び(1.4a)で表され、
R11は、H、低級アルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、または一般式:
-(CH2)n-M
で示される基であり、式中、nは、上記定義のとおりであり、かつMは、
低級アルキルもしくはハロゲンで任意に一もしくは二置換されていてもよいエテニル、
シクロアルキル、
ハロゲン、
COOR12基(式中、R12は、H、アルキルである)、
CH2OR12基(式中、R12は、上記定義のとおりである)、
NR13R14基(式中、R13及びR14は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、R13またはR14のいずれか1つの置換基がC(O)R12基(式中、R12は上記定義のとおりである)であってよい)、
から成る群から選択され、
R15は、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ基、ニトリル、アルコキシ、アシル、または一般式:
-(CH2)n-U
で示される基であり、式中、nは、上記定義のとおりであり、Uは、
低級アルキルもしくはハロゲンで任意に一もしくは二置換されていてもよいエテニル、
シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
ハロゲン、
COOR16基(式中、R16は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルである)、
CH2OR16基(式中、R16は、上記定義のとおりである)、
NR17R18基(式中、R17及びR18は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキルであり、R17またはR18のいずれか1つの置換基がC(O)R16基(式中、R16は上記定義のとおりである)であってよい)、
から成る群から選択され、
R19、R19’、R20、及びR20’は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれは、独立して、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ基、ニトリル、アルコキシ、アシル、または一般式:
-(CH2)n-D
で示される基であり、式中、nは、上記定義のとおりであり、Dは、
低級アルキルもしくはハロゲンで任意に一もしくは二置換されていてもよいエテニル、
シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、
ハロゲン、
COOR21基(式中、R21は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルである)、
CH2OR21基(式中、R21は、上記定義のとおりである)、
NR22R23基(式中、R22及びR23は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキルであり、R22またはR23のいずれか1つの置換基がC(O)R21基(式中、R21は上記定義のとおりである)であってよい)、
から成る群から選択され、
R24及びR25は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれは独立して、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ基、ニトリル、アルコキシ、アシル、または一般式:
-(CH2)n-A
で示される基であり、式中、nは、上記定義のとおりであり、Aは、
低級アルキルもしくはハロゲンで任意に一もしくは二置換されていてもよいエテニル、
シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、
ハロゲン、
COOR26基(式中、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルである)、
CH2OR26基(式中、R26は、上記定義のとおりである)、
NR27R28基(式中、R27及びR28は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキルであり、R27またはR28のいずれか1つの置換基がC(O)R26基(式中、R26は上記定義のとおりである)であってよい)であって、塩基の形態または薬理学的に許容される酸類HYとそれらの塩の形態、
から成る群から選択され、
R3及びR3’は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アシル、ニトロ基、ニトリル、または一般式:
-(CH2)n-G
で示される基であり、式中、nは、上記定義のとおりであり、Gは、
低級アルキルもしくはハロゲンで任意に一もしくは二置換されていてもよいエテニル、
シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
ハロゲン、
COOR29基(式中、R29は、H、アルキル、フェニルである)、
CH2OR29基(式中、R29は、上記定義のとおりである)、
NR30R31基(式中、R30及びR31は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキルであり、R30またはR31のいずれか1つの置換基がC(O)R29基(式中、R29は上記定義のとおりである)であってよい)、
から成る群から選択され、
R4及びR4’は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ基、ニトリル、ハロゲン、アルコキシ、アシル、または一般式:
-(CH2)n-V
で示される基であり、式中、nは、上記定義のとおりであり、Vは、
低級アルキルもしくはハロゲンで任意に一もしくは二置換されていてもよいエテニル、
シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
ハロゲン、
COOR32基(式中、R32は、H、アルキル、フェニルである)、
CH2OR32基(式中、R32は、上記定義のとおりである)、
NR33R34基(式中、R33及びR34は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキルであり、R33またはR34のいずれか1つの置換基がC(O)R32基(式中、R32は上記定義のとおりである)であってよい)、
から成る群から選択され、
Xは、一般式
-(CH2)m-Z-
で示される基であり、式中、mは0〜4であり、Zは、
アシル、
イソ-アルキル、
アセトキシ、
から成る群から選択されるか、或いはXは、原子価結合である。
1.1. 一般式(1.1)で示すN,N’-置換3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン類:
HYは、ここで及び本明細書中を通して、薬理学的に許容される酸であり、
E、R1、R3、R3’、R4、R4’、X、L、R15、R19、R19’、R20、R20’、R24及びR25は、上記に式(I)について定義したとおりである。
3,7-ビス(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルカルボニル)-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルカルボニル)-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(7-ヨード-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(7-ヨード-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(3-アセチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(3-アセチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(2,3-ジメトキシ-8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(2,3-ジメトキシ-8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス{[3-(ジメチルアミノ) -2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]カルボニル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス{[3-(ジメチルアミノ) -2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]カルボニル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス{[3-(ジメチルアミノ) -8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]カルボニル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス{[3-(ジメチルアミノ) -8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]カルボニル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
1,5-ジメチル-3,7-ビス[(3-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
1,5-ジメチル-3,7-ビス[(3-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(2,3-ジシクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(2,3-ジシクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N,N’-{(1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジイル)ビス[カルボニル(6-ヨード-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7,2-ジイル)]}ジアセタミド、
N,N’-{(1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジイル)ビス[カルボニル(6-ヨード-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7,2-ジイル)]}ジアセタミド、
ジメチル7,7’-[(1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジイル)ジ(カルボニル)]ビス(6-ヨード-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-カルボキシレート)、及び
ジメチル7,7’-[(1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジイル)ジ(カルボニル)]ビス(6-ヨード-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-カルボキシレート)
である。
1,5-ジメチル-3,7-ビス[(2,2,7-トリメチル-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(4-クロロ-2,2,7-トリメチル-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(2-アセチル-4-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルカルボニル)-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
1,5-ジメチル-3,7-ビス[(2,2,7-トリメチル-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(4-クロロ-2,2,7-トリメチル-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(2-アセチル-4-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルカルボニル)-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(7-ブロモ-2-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(7-ブロモ-2-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
1,5-ジエチル-3,7-ビス[(6-ヨード-2-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
1,5-ジエチル-3,7-ビス[(6-ヨード-2-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(6-ヨードスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,1-シクロヘキサン]5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(6-ヨードスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,1-シクロヘキサン]5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(6-ヨード-2,2-ジメチル-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(6-ヨード-2,2-ジメチル-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス{[6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル]カルボニル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス{[6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル]カルボニル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(2-アセチル-1,3-ベンジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、及び
3,7-ビス[(2-アセチル-1,3-ベンジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン
である。
1,5-ジメチル-3,7-ビス(キノキサリン-6-イルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
1,5-ジメチル-3,7-ビス(キノキサリン-6-イルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(2,3-ジメチルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(2,3-ジメチルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(2,3-ジイソプロピルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(2,3-ジイソプロピルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(7-ヨード-3-メトキシキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(7-ヨード-3-メトキシキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
1,5-ジメチル-3,7-ビス[(2-ニトロキノキサリン-6-イル)カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
1,5-ジメチル-3,7-ビス[(2-ニトロキノキサリン-6-イル)カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(3-ブロモ-7-メチルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(3-ブロモ-7-メチルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N,N’-[(1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジイル)ビス(カルボニルキノキサリン-6,2-ジイル)]ジアセタミド、
N,N’-[(1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジイル)ビス(カルボニルキノキサリン-6,2-ジイル)]ジアセタミド、
3,7-ビス[(3-シクロプロピルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジエチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(3-シクロプロピルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジエチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(8-ヨード-3-メチルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(8-ヨード-3-メチルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[1-(2-アセチルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[1-(2-アセチルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[1-(2,3-ジメチルキノキサリン-6-イル)エチル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、及び
3,7-ビス[1-(2,3-ジメチルキノキサリン-6-イル)エチル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン
である。
N,N’-ビス{3-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシベンジル}-1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{3-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシベンジル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{3-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシ-2-メチルベンジル}-1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{3-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシ-2-メチルベンジル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス[4-メトキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)ベンジル]-1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス[4-メトキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)ベンジル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{3-[(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシ-2-メチルベンジル}-1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{3-[(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシ-2-メチルベンジル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
3,7-ビス[1-({3-[(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシベンジル}アミノ)エチル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[1-({3-[(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシベンジル}アミノ)エチル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N,N’-ビス{3-[{3,4-[(4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシ-2-ニトロベンジル}-1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{3-[{3,4-[(4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシ-2-ニトロベンジル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{3-(アセチルアミノ)-5-[{3,4-[(4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]ベンジル}-1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{3-(アセチルアミノ)-5-[{3,4-[(4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]ベンジル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{4-メトキシ-3-[{4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル}メチル]ベンジル}-1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{4-メトキシ-3-[{4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル}メチル]ベンジル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
1,5-ジエチル-N,N’-ビス{3-[{3-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル}メチル]-4-メトキシベンジル}-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、及び
1,5-ジエチル-N,N’-ビス{3-[{3-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル}メチル]-4-メトキシベンジル}-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド
である。
ベンゾジオキサンカルボン酸の酸塩化物39.8g(0.2モル)の無水ベンゼン溶液に、撹拌しながら微粉状の乾燥した炭酸カリウム55.2g(0.4モル)と1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン塩酸塩24.1g(0.1モル)とを添加した。その混合物を6時間還流で加熱した。その後に、沈殿物を濾過して取り除いた。濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した。溶出液としてクロロホルムを用いた。クロロホルム:エタノール(50:1)系のシルフォール(silufol)にてRf=0.43を有する溶出画分を回収した。溶媒を蒸留除去し、無色透明のオイルとして得て、それを約30分間エチルエーテル中で沸騰させることでそれらの結晶を得た。
収率:72%。
1HNMR (CDCl3 δ, ppm): 1.00 s(6H); 3.00 d (2H, J 12 Hz); 3.34 d(2H, J 12 Hz); 4.22 d (2H, J 12 Hz); 4.84d (2H, J 12 Hz); 4.3 s (8H); 芳香族プロトン[7.06 dd (2H, J2,1 8.4 Hz, J2,3 2.4 Hz); 7.09 d (2H, J3,2 2.4 Hz)]。
ピペロニル酸の酸塩化物37.0g(0.2モル)の無水ベンゼン溶液に、撹拌しながら微粉状の乾燥した炭酸カリウム55.2g(0.4モル)と1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン塩酸塩24.1g(0.1モル)とを添加した。その混合物を7時間還流で加熱した。その後に、沈殿物を濾過して取り除いた。濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した。溶出液としてクロロホルムを用いた。クロロホルム:エタノール(50:1)系のシルフォールにてRf=0.4を有する溶出画分を回収した。溶媒を蒸留除去し、得られた無色透明のオイルは約30分間エチルエーテル中で沸騰させ、結晶化させた。
収率:69%。
1HNMR (CDCl3 δ, ppm): 1.00 s(6H); 3.00 d (2H, J 12 Hz); 3.34 d(2H, J 12 Hz); 4.22 d (2H, J 12 Hz); 4.84 d (2H, J 12 Hz); 4.3 s (8H); 芳香族プロトン[7.06 dd (2H, J2,1 8.4 Hz, J2,3 2.4 Hz); 7.09 d (2H, J3,2 2.4 Hz)]。
2,3-ジメチルキノキサリン-6-カルボン酸40.4g(0.2モル)の無水ジメチルホルムアミド溶液に、撹拌および氷浴中で冷却しながらCDI(N,N’-カルボニルジイミダゾール)35.64g(0.22モル)を添加した。撹拌を8時間行った。次いで、反応溶液に、1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン塩酸塩24.1g(0.1モル)のDBU(1,8-ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7)溶液を添加した。反応系を50℃に昇温し、9時間加熱した。続いて、沈殿物を濾過して取り除いた。濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した。溶出液としてクロロホルムを用いた。クロロホルム:エタノール(20:1)系のシルフォールにてRf=0.57を有する溶出画分を回収した。溶媒を蒸留除去して無色透明のオイルを得た後、長時間かけて結晶化させた。
収率:58%。
1HNMR (CDCl3 δ, ppm): 0.97 s(6H); 3.00 d (2H, J 12 Hz); 3.34 d(2H, J 12 Hz); 4.22 d (2H, J 12 Hz); 4.84 d (2H, J 12 Hz); 芳香族プロトン [7.80 d (1H, J=5,8 Hz), 8.18 s (1H), 8.20 d (1H, J=5.8 Hz), 8.94 s (2H)]。
4-メトキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)安息香酸52g(0.2モル)の無水ジメチルホルムアミド溶液に、撹拌および氷浴中で冷却しながらCDI35.64g(0.22モル)を添加した。撹拌を6時間継続した。続いて、1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン塩酸塩24.1g(0.1モル)のDBU溶液を反応溶液に添加した。混合物を50℃に加熱し、7時間加熱を継続した。続いて、沈殿物を濾過して取り除いた。濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した。溶出液としてクロロホルムを用いた。クロロホルム:エタノール(50:1)系のシルフォールにてRf=0.68を有する溶出画分を回収した。溶媒を蒸留除去し、針状白色結晶を生成した。
収率:79%。
1HNMR (CDCl3 δ, ppm): 0.97 s(6H); 2.93 d (2H, J 12 Hz); 3.22 d(2H, J 12 Hz); 3.9 s (6H), 4.05 d (2H, J 12 Hz); 4.82 d (2H, J 12 Hz); 5,36 (4H); 芳香族プロトン [6.23 s (2H), 6.97 d (2H, J 5.7 Hz), 7.05 s (2H), 7.5 s (4H), 7.62 d (2H, J 5.9 Hz)]。
キノキサリン-6-カルボン酸34.8g(0.2モル)の無水ジメチルホルムアミド溶液に、撹拌および氷浴中で冷却しながらCDI35.64g(0.22モル)を添加した。撹拌を5時間行った。続いて、反応溶液に、1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン塩酸塩24.1g(0.1モル)のDBU(1,8-ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7)溶液を添加した。反応系を50℃に昇温し、8時間加熱した。続いて、沈殿物を濾過して取り除いた。濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供した。溶出液としてクロロホルムを用いた。クロロホルム−エタノール(20:1)系のシルフォールにてRf=0.52を有する溶出画分を回収した。溶媒を蒸留除去して無色透明のオイルを得た後、長時間かけて結晶化させた。
収率:64%。
1HNMR (CDCl3 δ, ppm): 0.97 s(6H); 3.00 d (2H, J 12 Hz); 3.34 d(2H, J 12 Hz); 4.22 d (2H, J 12 Hz); 4.84 d (2H, J 12 Hz); 芳香族プロトン[7.80 d (1H, J=5.8 Hz), 8.18 s (1H), 8.20 d (1H, J=5.8 Hz)].
3,7-ビス(クロロアセチル)-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン48g(0.15モル)の無水ジメチルホルムアミド溶液に、撹拌しながら[4-メトキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)ベンジル]アミン64g(0.3モル)のDBU溶液を添加した。撹拌を30分間行った。続いて、溶媒を全体積の約3分の2に濃縮した。残渣を溶液に対して5倍量もの水で希釈し、塩化メチレンを用いて4回抽出を行った。抽出物を一緒に混合し、乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーに供した。溶出液としてクロロホルムを用いた。クロロホルム−エタノール(50:1)系のシルフォールにてRf=0.73を有する溶出画分を回収した。溶媒を蒸留除去して無色透明のオイルが得られ、ジエチルエーテルより再結晶した。
収率:85%。
1HNMR (CDCl3 δ, ppm): 0.97 s(6H); 2.93 d (2H, J 12 Hz); 3.22 d(2H, J 12 Hz), 3.5 s (4H); 3.9 s (6H), 4.05 d (2H, J 12 Hz), 4.5 br.s (2H); 4.82 d (2H, J 12 Hz); 4.9 s (4H); 5.3 d (4H); 芳香族プロトン[6.23 s (2H), 6.97 d (2H, J 5.7 Hz), 7.05 s (2H), 7.3 d (4H, J 5.8 Hz), 7.62 d (2H, J 5.9 Hz)]。
AMPA受容体における物質の効果を評価するための実験は、ラット(12〜15日齢)の小脳から単離された新鮮なプルキンエ神経細胞にパッチ・クランプ法を用いて実施した。単離するのに改良された方法を用いた。厚さ400〜600μmの小脳切片を10ml恒温槽内に配置した。単離に使用される溶媒は、以下の組成物を含む:NaCl 150.0mM、KCl 5.0mM、CaCl2 2.0mM、MgSO4・7H2O 2.0mM、HEPES 10.0mM、グルコース 15.0mM、pH7.42。切片をこの溶液中で60分間インキュベートし、続いて、プロナーゼ(2mg/ml)及びコラゲナーゼ(1mg/ml)を含む同様の溶液と置換して、70分間インキュベートした。原溶液で20分間洗浄した後、切片をペトリ皿に配置し、パスツールピペットを用いた機械的方法で分離した。34℃で100%O2を用いて継続的に溶媒を吹き飛ばした。プルキンエ神経細胞を0.6mlの作業用チャンバー内に配置した。処理溶液は以下の組成を有する:NaCl 150.0mM、KCl 5.0mM、CaCl2 2.6mM、MgSO4・7H2O 2.0mM、HEPES 10.0mM、グルコース 15.0mM、pH 7.36。
物質の急性毒性は、体重が22〜26グラムの白色非近交系マウスを用いて評価した。物質は、溶液または1%でんぷん溶液中の懸濁液として腹腔内に投与した。投与後の観察期間は14日間とした。毒性値LD50は、Litchfield及びWilcoxonの方法に従って算出した〔Litchfield及びWilcoxon、J. Pharmacol. Exp. Ther.、1949年、96巻、99〜114ページ(非特許文献16)〕。
Claims (12)
- 一般式(1)のN,N’-置換型3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン類。
HYは、ここで及び以下の記述において、薬理学的に許容される酸であり、
Eは、カルボニル基、CHRであり、
Rは、H、カルボニル基、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アシル、または一般式:
-(CH2)n-Q
で示される基であり、式中、nは1〜10であり、Qは、
低級アルキルもしくはハロゲンで任意に一もしくは二置換されていてもよいエテニル、
シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
ハロゲン、
COOR5基(式中、R5は、H、アルキル、フェニルである)、
CH2OR5基(式中、R5は、上記定義のとおりである)、
NR6R7基(式中、R6及びR7は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキルであり、R6またはR7のいずれか1つの置換基がC(O)R5基(式中、R5は上記定義のとおりである)であってよい)、
から成る群から選択され、
R1は、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アシル、または一般式:
-(CH2)n-W
で示される基であり、式中、nは上記定義のとおりであり、かつWは、
低級アルキルもしくはハロゲンで任意に一もしくは二置換されていてもよいエテニル、
シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
ハロゲン、
COOR8基(式中、R8は、H、アルキル、フェニルである)、
CH2OR8基(式中、R8は、上記定義のとおりである)、
NR9R10基(式中、R9及びR10は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキルであり、R9またはR10のいずれか1つの置換基がC(O)R8基(式中、R8は上記定義のとおりである)であってよい)、
から成る群から選択され、
R2は、一般式(1.1a)、(1.2a)、(1.3a)、及び(1.4a)で表され、
R11は、H、低級アルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、または一般式:
-(CH2)n-M
で示される基であり、式中、nは、上記定義のとおりであり、かつMは、
低級アルキルもしくはハロゲンで任意に一もしくは二置換されていてもよいエテニル、
シクロアルキル、
ハロゲン、
COOR12基(式中、R12は、H、アルキルである)、
CH2OR12基(式中、R12は、上記定義のとおりである)、
NR13R14基(式中、R13及びR14は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、R13またはR14のいずれか1つの置換基がC(O)R12基(式中、R12は上記定義のとおりである)であってよい)、
から成る群から選択され、
R15は、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ基、ニトリル、アルコキシ、アシル、または一般式:
-(CH2)n-U
で示される基であり、式中、nは、上記定義のとおりであり、Uは、
低級アルキルもしくはハロゲンで任意に一もしくは二置換されていてもよいエテニル、
シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
ハロゲン、
COOR16基(式中、R16は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルである)、
CH2OR16基(式中、R16は、上記定義のとおりである)、
NR17R18基(式中、R17及びR18は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキルであり、R17またはR18のいずれか1つの置換基がC(O)R16基(式中、R16は上記定義のとおりである)であってよい)、
から成る群から選択され、
R19、R19’、R20、及びR20’は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ基、ニトリル、アルコキシ、アシル、または一般式:
-(CH2)n-D
で示される基であり、式中、nは、上記定義のとおりであり、Dは、
低級アルキルもしくはハロゲンで任意に一もしくは二置換されていてもよいエテニル、
シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、
ハロゲン、
COOR21基(式中、R21は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルである)、
CH2OR21基(式中、R21は、上記定義のとおりである)、
NR22R23基(式中、R22及びR23は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキルであり、R22またはR23のいずれか1つの置換基がC(O)R21基(式中、R21は上記定義のとおりである)であってよい)、
から成る群から選択され、
R24及びR25は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ基、ニトリル、アルコキシ、アシル、または一般式:
-(CH2)n-A
で示される基であり、式中、nは、上記定義のとおりであり、Aは、
低級アルキルもしくはハロゲンで任意に一もしくは二置換されていてもよいエテニル、
シクロアルキル、
アリール、
ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、
ハロゲン、
COOR26基(式中、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルである)、
CH2OR26基(式中、R26は、上記定義のとおりである)、
NR27R28基(式中、R27及びR28は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキルでありR27またはR28のいずれか1つの置換基がC(O)R26基(式中、R26は上記定義のとおりである)であってよい)であって、塩基の形態またはそれらと薬理学的に許容される酸類HYとの塩の形態、、
から成る群から選択され、
R3及びR3’は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アシル、ニトロ基、ニトリル、または一般式:
-(CH2)n-G
で示される基であり、式中、nは、上記定義のとおりであり、Gは、
低級アルキルもしくはハロゲンで任意に一もしくは二置換されていてもよいエテニル、
シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
ハロゲン、
COOR29基(式中、R29は、H、アルキル、フェニルである)、
CH2OR29基(式中、R29は、上記定義のとおりである)、
NR30R31基(式中、R30及びR31は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキルであり、R30またはR31のいずれか1つの置換基がC(O)R29基(式中、R29は上記定義のとおりである)であってよい)、
から成る群から選択され、
R4及びR4’は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ基、ニトリル、ハロゲン、アルコキシ、アシル、または一般式:
-(CH2)n-V
で示される基であり、式中、nは、上記定義のとおりであり、
低級アルキルもしくはハロゲンで任意に一もしくは二置換されてエテニル、
シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
ハロゲン、
COOR32基(式中、R32は、H、アルキル、フェニルである)、
CH2OR32基(式中、R32は、上記定義のとおりである)、
NR33R34基(式中、R33及びR34は、同一もしくは異なっていてよく、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アラルキルであり、R33またはR34のいずれか1つの置換基がC(O)R32基(式中、R32は上記定義のとおりである)であってよい)、
から成る群から選択され、
Xは、一般式
-(CH2)m-Z-
で示される基であり、式中、mは0〜4であり、Zは、
アシル、
イソ−アルキル、
アセトキシ、
から成る群から選択されるか、或いはXは、原子価結合である。] - 3,7-ビス(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルカルボニル)-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルカルボニル)-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(7-ヨード-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(7-ヨード-2,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(3-アセチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(3-アセチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(2,3-ジメトキシ-8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(2,3-ジメトキシ-8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス{[3-(ジメチルアミノ) -2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]カルボニル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス{[3-(ジメチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]カルボニル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス{[3-(ジメチルアミノ)-8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]カルボニル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス{[3-(ジメチルアミノ)-8-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]カルボニル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
1,5-ジメチル-3,7-ビス[(3-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
1,5-ジメチル-3,7-ビス[(3-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(2,3-ジシクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(2,3-ジシクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N,N’-{(1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジイル)ビス[カルボニル(6-ヨード-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7,2-ジイル)]}ジアセタミド、
N,N’-{(1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジイル)ビス[カルボニル(6-ヨード-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-7,2-ジイル)]}ジアセタミド、
ジメチル7,7’-[(1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジイル)ジ(カルボニル)]ビス(6-ヨード-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-カルボキシレート)、
ジメチル7,7’-[(1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジイル)ジ(カルボニル)]ビス(6-ヨード-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-カルボキシレート)、
で表される請求項2に記載の化合物。 - 1,5-ジメチル-3,7-ビス[(2,2,7-トリメチル-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(4-クロロ-2,2,7-トリメチル-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(2-アセチル-4-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルカルボニル)-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
1,5-ジメチル-3,7-ビス[(2,2,7-トリメチル-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(4-クロロ-2,2,7-トリメチル-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(2-アセチル-4-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルカルボニル)-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(7-ブロモ-2-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(7-ブロモ-2-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
1,5-ジエチル-3,7-ビス[(6-ヨード-2-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
1,5-ジエチル-3,7-ビス[(6-ヨード-2-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(6-ヨードスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,1-シクロヘキサン]5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(6-ヨードスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,1-シクロヘキサン]5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(6-ヨード-2,2-ジメチル-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(6-ヨード-2,2-ジメチル-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス{[6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル]カルボニル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス{[6-ヨード-2-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル]カルボニル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(2-アセチル-1,3-ベンジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(2-アセチル-1,3-ベンジオキソール-5-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
で表される、請求項3に記載の化合物。 - 1,5-ジメチル-3,7-ビス(キノキサリン-6-イルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
1,5-ジメチル-3,7-ビス(キノキサリン-6-イルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(2,3-ジメチルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(2,3-ジメチルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(2,3-ジイソプロピルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(2,3-ジイソプロピルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(7-ヨード-3-メトキシキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(7-ヨード-3-メトキシキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
1,5-ジメチル-3,7-ビス[(2-ニトロキノキサリン-6-イル)カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
1,5-ジメチル-3,7-ビス[(2-ニトロキノキサリン-6-イル)カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(3-ブロモ-7-メチルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(3-ブロモ-7-メチルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N,N’-[(1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジイル)ビス(カルボニルキノキサリン-6,2-ジイル)]ジアセタミド、
N,N’-[(1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジイル)ビス(カルボニルキノキサリン-6,2-ジイル)]ジアセタミド、
3,7-ビス[(3-シクロプロピルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジエチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(3-シクロプロピルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジエチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[(8-ヨード-3-メチルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[(8-ヨード-3-メチルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[1-(2-アセチルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[1-(2-アセチルキノキサリン-6-イル)カルボニル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
3,7-ビス[1-(2,3-ジメチルキノキサリン-6-イル)エチル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[1-(2,3-ジメチルキノキサリン-6-イル)エチル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
で表される、請求項4に記載の化合物。 - N,N’-ビス{3-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシベンジル}-1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{3-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシベンジル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{3-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシ-2-メチルベンジル}-1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{3-[(3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシ-2-メチルベンジル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス[4-メトキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)ベンジル]-1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス[4-メトキシ-3-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)ベンジル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{3-[(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシ-2-メチルベンジル}-1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{3-[(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシ-2-メチルベンジル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
3,7-ビス[1-({3-[(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシベンジル}アミノ)エチル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、
3,7-ビス[1-({3-[(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシベンジル}アミノ)エチル]-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、
N,N’-ビス{3-[{3,4-[(4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシ-2-ニトロベンジル}-1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{3-[{3,4-[(4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-4-メトキシ-2-ニトロベンジル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{3-(アセチルアミノ)-5-[{3,4-[(4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]ベンジル}-1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{3-(アセチルアミノ)-5-[{3,4-[(4-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]ベンジル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{4-メトキシ-3-[{4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル}メチル]ベンジル}-1,5-ジメチル-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
N,N’-ビス{4-メトキシ-3-[{4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル}メチル]ベンジル}-1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
1,5-ジエチル-N,N’-ビス{3-[{3-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル}メチル]-4-メトキシベンジル}-9-オキソ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド、
1,5-ジエチル-N,N’-ビス{3-[{3-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル}メチル]-4-メトキシベンジル}-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジカルボキサミド
で表される、請求項5に記載の化合物。 - 神経変性疾患を治療及び予防するために使用される、AMPA受容体の正アロステリック調節の誘発または強力なAMPA受容体遮断の特性を有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の一般式(1)の化合物。
- 活性物質が請求項1〜9のいずれか一項に記載の一般式(I)で表される化合物を有効量含む、活性成分及び医薬上許容される担体を含有する神経変性疾患を治療及び予防するための医薬組成物。
- 1日あたり0.1〜20mgの用量で一般式(I)の化合物を効果的な量投与することによってAMPA受容体への影響を通じてグルタミン酸神経伝達における機能不全と関連する神経変性疾患を治療及び予防する方法。
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Patent Citations (2)
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