RU2810080C1 - Трициклические производные биспидина, способ их получения и применения - Google Patents
Трициклические производные биспидина, способ их получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810080C1 RU2810080C1 RU2022128207A RU2022128207A RU2810080C1 RU 2810080 C1 RU2810080 C1 RU 2810080C1 RU 2022128207 A RU2022128207 A RU 2022128207A RU 2022128207 A RU2022128207 A RU 2022128207A RU 2810080 C1 RU2810080 C1 RU 2810080C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- bispidine
- tricyclic
- derivatives
- Prior art date
Links
- PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical class C1NCC2CNCC1C2 PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 16
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims abstract description 8
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1 XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- FTNJQNQLEGKTGD-ZFJHNFROSA-N 1,3-benzodioxole Chemical group C1O[13C]=2[13CH]=[13CH][13CH]=[13CH][13C]=2O1 FTNJQNQLEGKTGD-ZFJHNFROSA-N 0.000 abstract description 5
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 22
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- -1 of plant origin Natural products 0.000 description 13
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 5
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 4
- 229940126027 positive allosteric modulator Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000000449 purkinje cell Anatomy 0.000 description 4
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical group NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 3
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229940126662 negative allosteric modulator Drugs 0.000 description 3
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 3
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K tartrazine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K 0.000 description 3
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 3
- 229960000943 tartrazine Drugs 0.000 description 3
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 2
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- SMGACXZFVXKEAX-LLVKDONJSA-N (8r)-5-(4-aminophenyl)-n,8-dimethyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-7-carboxamide Chemical compound CNC(=O)N([C@@H](CC1=CC=2OCOC=2C=C11)C)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 SMGACXZFVXKEAX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- TZVXUYAWDQEGRA-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazatricyclo[3.3.1.13,7]decane Chemical class C1C(N2)CC3CC1CN2C3 TZVXUYAWDQEGRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005529 1,3-benzodioxoles Chemical class 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYXNITNKYBLBMW-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole Chemical class FC(F)(F)C1=CC=NN1 PYXNITNKYBLBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZRNTCHTJRLTMU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound C1=C(Cl)C=C2S(=O)(=O)NC(C)NC2=C1 VZRNTCHTJRLTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124118 AMPA receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000774 AMPA receptor agonist Substances 0.000 description 1
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004131 EU approved raising agent Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- 102000006541 Ionotropic Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010008812 Ionotropic Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010047068 Melanin-concentrating hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000029828 Melanin-concentrating hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N Rohrzucker Natural products OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N Talampanel Chemical compound C([C@H](N(N=1)C(C)=O)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007658 benzothiadiazines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 1
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N diazoxide Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C)=NS(=O)(=O)C2=C1 GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 229960005198 perampanel Drugs 0.000 description 1
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000007598 synaptic excitation Effects 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- JACAAXNEHGBPOQ-UHFFFAOYSA-N talampanel Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JACAAXNEHGBPOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004608 talampanel Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к новым трициклическим производным биспидина с фрагментом 1,3-бензодиоксола общей формулы (1), где X представляет собой С=O или СH2, к способу получения заявляемых соединений и их применению для лечения нейродегенеративных и психоневрологических заболеваний, опосредованных активностью глутаматного ионотропного рецептора АМРА-подтипа. Технический результат: получены новые производные биспидина с фрагментом 1,3-бензодиоксола, которые обладают свойствами модуляторов глутаматного ионотропного рецептора АМРА-подтипа. 5 н.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр., 1 ил.
Description
Область техники
Изобретение относится к области органической химии, медицинской химии и фармакологии. Предлагаемые трициклические производные биспидина, обладающие модуляторной активностью по отношению к глутаматным ионотропным рецепторам AMPA-подтипа, могут найти применение в качестве лекарственных средств для лечения или существенной коррекции целого ряда серьезных нейродегенеративных и психоневрологических заболеваний, таких как шизофрения, эпилепсия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, мягкие когнитивные расстройства, возрастные нарушения когнитивных функций и памяти и др.
Уровень техники
Производные биспидина играют важную роль в живых организмах и обладают широким спектром биологической активности. Так, они являются блокаторами потенциал-зависимых натриевых каналов (VGSCs), что обусловливает их антиаритмическое и анальгетическое действие [Ruenitz P.C., Mokler C.M. J. Med. Chem. 1977, 20, 1668-1671; Samhammer A., Holzgrabe U., Haller R. Archiv der Pharmazie 1989, 322, 551-555; Tinoush B., Shirdel I., Wink M. Front. Pharmacol. 2020, 11, 832; Gawali V.S., Simeonov S., Drescher M., Knott T., Scheel O., Kudolo J., Kählig H., Hochenegg U., Roller A., Todt H., Maulide N. ChemMedChem 2017, 12, 1819-1822], а также обладают противораковой [Predebon M., Bond D., Brzozowski J., Jankowski H., Deane F., Tarleton M., Shaw A., McCluskey A., Bowyer M., Weidenhofer J., Scarlett C. Molecules 2019, 24, 524.] и другими типами активности. Фрагмент 1,3-бензодиоксола широко распространен в природных соединениях, преимущественно растительного происхождения, а также в синтетических биологически активных соединениях. Производные 1,3-бензодиоксола являются лигандами сигма-рецепторов, MCHR, AMPAR, EGFR, ET-рецепторов, а также тубулина и других молекулярных мишеней. Соединения на основе 1,3-бензодиоксола представляют интерес для создания лекарственных препаратов для терапии рака, ожирения, гипертензии, шизофрении, эпилепсии и нейродегенеративных заболеваний [Lima, L. M. Rev. Virtual Quim. 2015, 7, 495-538].
Важно отметить, что терапевтическое значение имеют как отрицательные, так и положительные модуляторы AMPA-рецептора. Так, наиболее значимыми среди отрицательных модуляторов являются производные 2,3-бензодиазепина. Первым было открыто соединение GYKI 52466. В дальнейшем на его основе был разработан ряд аналогов, включая производные тиадиазола (GYKI47409). GYKI 53784 и GYKI53773 (Talampanel) проходят клинические испытания [Reuillon T., Ward S.E., Beswick P. Comprehensive Medicinal Chemistry III. 2017, 7, 447-480; Wang C., Han Y., Wu A., Sólyom S., Niu L. ACS Chem. Neurosci. 2014, 5, 138−147]. Среди положительных модуляторов можно отметить производные бензотиадиазинов (IDRA-21, циклотиазид и диазоксид)[ Partin K.M. Curr. Opin. Pharmacol. 2015, 20, 46-53; Grove S.J.A., Jamieson C., Maclean J.K.F., Morrow J.A., Rankovic Z. J. Med. Chem. 2010, 53, 7271-7279], производные биарилалкилсульфамидов (LY-404187 и LY451395) [Grove S.J.A., Jamieson C., Maclean J.K.F., Morrow J.A., Rankovic Z. J. Med. Chem. 2010, 53, 7271-7279] и производные на основе трифторметилпиразолов [Pirotte B., Francotte P., Goffin E., Tullio P. Expert Opin. Ther. Pat. 2013, 23, 615-628].
Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности является соединение 6-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло[7.3.1.13,11]тетрадекан-4,8,12-трион, представляющее собой производное биспидина с фрагментом (1,3-бензодиоксол-5-илметил)амина и являющееся отрицательным модулятором АМРА-рецептора [Lavrov M.I., Veremeeva P.N., Karlov D.S., Zamoyski V.L., Grigoriev V.V., Palyulin, V.A. Mendeleev Commun. 2019, 29, 619-621]. Способ получения этого соединения заключается в реакции алифатического нуклеофильного замещения между соответствующим дихлорпроизводным биспидина и (1,3-бензодиоксол-5-илметил)амином. Реакцию проводят в ацетонитриле при нагревании с добавлением K2CO3 в качестве основания. Однако известные соединения имеют различную (как отрицательную так и положительную) модулирующую активность по отношению к АМРА-рецептору.
Технической проблемой, на решение которой направлено данное изобретение, является синтез новых соединений в качестве новых аллостерических модуляторов АМРА-рецептора, обладающих высокой степенью связывания.
Раскрытие изобретения
Техническим результатом заявляемого изобретения является синтез трициклических производных биспидина с фрагментом 1,3-бензодиоксола, обладающих положительным модулированием АМРА-рецептора не менее 50% (для соединения 1a) и отрицательным модулированием АМРА-рецептора не менее 40% (для соединения 1b).
Технический результат достигается новыми трициклическими производными биспидина с фрагментом 1,3-бензодиоксола общей формулы (1), проявляющими модуляторную активность по отношению к ионотропным глутаматным рецепторам AMPA-подтипа.
Также технический результат достигается способом получения трициклических производных биспидина формулы (1), заключающимся в синтезе, основанном на алифатическом нуклеофильном замещении атомов галогена в молекуле соответствующего дихлорпроизводного биспидина (2) 1,3-бензодиоксол-5-амином (3). Реакцию проводят при мольном соотношении реагентов 1:1±0.3 в органическом растворителе - DMF, взятом из расчета не менее 2.5 мл на 100 мг соединения формулы (2), при нагревании до 75±20°С с добавлением не менее 3 мольных эквивалентов K2CO3 в качестве основания по отношению к соединению формулы (2).
Технический результат также достигается применением трициклических производных биспидина формулы (1) в качестве модулятора глутаматного ионотропного рецептора АМРА-подтипа.
Также технический результат достигается фармацевтической композицией для лечения нейродегенеративных и психоневрологических заболеваний, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) и фармацевтически приемлемые добавки.
Технический результат также достигается способом лечения нейродегенеративных и психоневрологических заболеваний, опосредованных активностью глутаматного ионотропного рецептора АМРА-подтипа, включающим введение фармацевтической композиции с соединением формулы (1) в терапевтически эффективном количестве.
В данном изобретении путем замены фрагмента (1,3-бензодиоксол-5-илметил)амина на фрагмент 1,3-бензодиоксол-5-амина удалось изменить характер модуляции AMPA-рецептора на положительный, что крайне важно для терапевтического применения. Кроме того, было установлено, что инверсия физиологического эффекта может быть достигнута путем удаления кето-группы при сохранении заместителя при атоме N.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлено графическое представление динамики развития эпилепсии с использованием соединения 1b.
Осуществление изобретения
Ниже представлено более подробное описание заявляемого изобретения. Настоящее изобретение может подвергаться различным изменениям и модификациям, понятным специалисту на основе прочтения данного описания. Такие изменения не ограничивают объем притязаний. Например, могут изменяться используемые растворители (DMF, ацетонитрил, NMP) и их количества, температура проведения реакций (55-95°С), методы очистки продуктов (перекристаллизация, колоночная хроматография) и способы получения исходных соединений.
Наиболее эффективный подход к трициклическим производным биспидина основан на реакции двойного алифатического нуклеофильного замещения в дигалогенпроизводных биспидина [Lavrov M.I., Karlov D.S., Palyulin V.A., Grigoriev V.V., Zamoyski V.L., Brkich G.E., Pyatigorskaya N.V., Zapolskiy M.E. Mendeleev Commun. 2018, 28, 311-313; Lavrov M.I., Stroganov O.V., Zamoyski V.L., Grigoriev V.V., Zapolskiy M.E., Sysolyatin S.V., Malykhin V.V., Surmachev V.N., Palyulin V.A. Mendeleev Commun. 2020, 30, 156-158; Zapolsky M.E., Zefirov N.S., Palyulin V.A., Lavrov M.I. US 9440985 B2. 2016; Lavrov M.I., Veremeeva P.N., Karlov D.S., Zamoyski V.L., Grigoriev V.V., Palyulin, V.A. Mendeleev Commun. 2019, 29, 619-621; Churakov A.V., Dalinger A.I., Gudovannyy A.O., Kalinin M.A., Krut’ko D.P., Lyssenko K.A., Medved’ko A.V., Ponomarev K.Y., Suslov E.V., Vatsadze S.Z. Molecules 2022, 27, 430]. Недавно в нашей научной группе разработан новый метод синтеза таких дихлорпроизводных путем раскрытия соответствующих диазаадамантанов, позволяющий получать исходные соединения для алифатического нуклеофильного замещения с высокими выходами в мягких условиях [Veremeeva P.N., Grishina I.V., Zaborova O.V., Averin A.D., Palyulin V.A. Tetrahedron 2019, 75, 4444-4450].
Другой аспект изобретения представляет физиологическая активность этих соединений, подтвержденная в исследованиях in vitro и in vivo и проявляющаяся в способности в широком диапазоне концентраций вызывать аллостерическое модулирование АМРА-рецептора. Особенностью данного аспекта изобретения является то, что одно из настоящих соединений является положительным аллостерическим модулятором, а другое - отрицательным аллостерическим модулятором.
Интерес исследователей к одному из подтипов глутаматных рецепторов, рецепторам AMPA, значительно вырос после появления данных о механизмах действия ноотропных препаратов [I. Ito, S. Tanabe, A. Kohda, H. Sugiyama, J. Physiol., 1990, 424, 533] и их способности к положительной аллостерической модуляции таких рецепторов [D. Bleakman, A. Alt, J.M. Witkin, CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 2004, 6, 117]. Это позволило говорить об обнаружении новой мишени и о возможности создания новых классов лекарственных средств для лечения или существенной коррекции целого ряда серьезных нейродегенеративных и психоневрологических заболеваний [M.J. O'Neill, D. Bleakman, D.M. Zimmerman, E.S Nisenbaum, CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 2004, 3, 181], таких, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, мягкие когнитивные расстройства, возрастные нарушения когнитивных функций и памяти и др.
Важнейшим нейрофизиологическим аспектом действия положительных аллостерических модуляторов (ПАМ) АМРА-рецепторов является так называемая синаптическая пластичность. Одно из ее следствий - эффект длительной потенциации, который рассматривают [F. Asztely, B. Gustafsson, Mol. Neurobiol. 1996, 12, 1] как один из основных механизмов нейрональной памяти. Этот феномен представляет собой эффект долговременной потенциации синаптического возбуждения, возникающий в ответ на высокочастотную стимуляцию пресинаптических волокон. Он может сохраняться в течение нескольких десятков минут, что позволило считать это явление возможным клеточным субстратом кодирования памяти.
Кроме того, основой терапевтического потенциала ПАМ АМРА-рецепторов является их способность, вследствие деполяризации постсинаптической мембраны, значительно увеличивать экспрессию нейротрофических факторов - факторов роста нервной ткани NGF (nerve growth factor) и BDNF (brain-derived neurotrophic factor), [E. Dicou, C.M. Rangon, F. Guimiot, M. Spedding, P. Gressens, Brain Res., 2003, 970, 221] что, в свою очередь, является основным механизмом регенерации нервной ткани.
Можно выделить еще одно терапевтическое направление, связанное с возможным использованием повышенной экспрессии нейротрофических факторов - поиск способов защиты нейронов от нейротоксического повреждения. Это особенно важно при лечении и профилактике нейродегенеративных заболеваний, так как было найдено [S.O. Bachurin, V.V. Grigoriev, E.Ph. Shevtsova, I.V. Koroleva, L.G. Dubova, E.G. Kireeva, Exp. Gerontol., 2007, 42, 142], что нейротрофические факторы могут оказывать защитное действие от повреждений мозга, вызванных специфическими нейротоксинами. Учитывая нейропротекторные свойства ПАМ АМРА-рецепторов, были проведены эксперименты, которые выявили у них геронтопротекторное действие. В экспериментах in vivo и in vitro [E.B. Bloss, R.G. Hunter, E.M. Waters, C. Munoz, K. Bernard, B.S. McEwen, Exp. Neurol., 2008, 210, 109] была показана способность ПАМ предупреждать гибель нейронов у старых животных. По этой причине лекарственные вещества, действующие таким образом на АМРА-рецепторы, потенциально могут проявлять высокую эффективность в качестве нейропротекторных средств [R.D. Urniaż, K. Jóźwiak, J. Chem. Inf. Model., 2013, 53, 1406].
Для отрицательных аллостерических модуляторов AMPA-рецепторов известно их противосудорожное действие, основанное на подавлении передачи возбуждающих нервных сигналов [Reuillon T., Ward S.E., Beswick P. Comprehensive Medicinal Chemistry III 2017, 7, 447-480]. Разработаны соединения различных хемотипов с такой активностью; одно из них, перампанел, было выведено на рынок, некоторые другие находятся на поздних этапах клинических испытаний [Mattes H., Carcache D., Kalkman H.O., Koller M. J. Med. Chem. 2010, 53, 5367-5382; Hanada T. Journal of Receptor, Ligand and Channel Research 2014, 7, 39-50]. Это доказывает высокую эффективность отрицательных аллостерических модуляторов АМРА-рецептора как потенциальных противоэпилептических препаратов.
Термин «трициклические производные биспидина» обозначает 6-замещенные производные 1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло [7.3.1.13,11]тетрадекан-4,8,12-триона или 1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло [7.3.1.13,11]тетрадекан-4,8-диона общей формулы (4), где X может быть С=O или СH2, а R-любое при отсутствии противоречий с современными представлениями о химической науке. В частности, R--(1,3-бензодиоксол-5-ил).
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы (1) и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, набухающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, разрыхлители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбит и эфиры сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами набухающих агентов, улучшителей смачивания и разбавителей являются крахмалы, связывающих средств - альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, внутривенные, интраназальные формы введения.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Целевые трициклические производные биспидина (1) получены по реакции алкилирования между соответствующим дихлорпроизводным биспидина (2) и 1,3-бензодиоксол-5-амином (3). Исходные дихлорпроизводные биспидина (2) и 1,3-бензодиоксол-5-амин (3) были получены известными из литературы способами [Veremeeva P.N., Grishina I.V., Zaborova O.V., Averin A.D., Palyulin V.A. Tetrahedron 2019, 75, 4444-4450; Clemo G.R., Weiss J. J. Chem. Soc. 1945, 702-705; Ganton M.D., Kerr M.A. Org. Lett. 2005, 7, 4777-4779]. Стадия синтеза, на которую направлено данное изобретение, представляет собой двойное алифатическое нуклеофильное замещение атомов галогена в молекуле соответствующего дихлорпроизводного биспидина (2) 1,3-бензодиоксол-5-амином (3). Реакцию проводят при мольном соотношении реагентов 1:1±0.3 в DMF (не менее 2.5 мл на 100 мг 1,3-бензодиоксол-5-амина (3)) при нагревании до 75±20°С с добавлением не менее 3 мольных эквивалентов K2CO3 в качестве основания.
Верхняя граница используемых реагентов и растворителей во всех случаях не ограничивается, т.к. избыток какого-либо реагента не уменьшает выходов реакций, однако при большом избытке может понадобиться дополнительная очистка продуктов реакций.
Схема синтеза новых трициклических производных биспидина (1), методики их получения, а также спектральные данные, физико-химические характеристики представлены ниже.
Схема 1. Схема синтеза новых трициклических производных биспидина (1).
| Таблица 1. Выходы новых трициклических производных биспидина (1). | ||
| Трициклические производные биспидина | X | Выход, % |
| 1a | С=O | 35 |
| 1b | СH2 | 28 |
Трициклические производные биспидина (1) получали по приведенной ниже методике.
Общая методика синтеза трициклических производных биспидина (1). К раствору соответствующего дихлорпроизводного (2) (1 экв.) и 1,3-бензодиоксол-5-амина (3) (1 экв.) в DMF добавили K2CO3 (4 экв.) и перемешивали при температуре 80°C в течение 17 часов. После этого реакционную смесь отфильтровали, твердый остаток промыли DMF (контроль методом ТСХ). Фильтрат объединили и отогнали DMF при помощи масляного насоса. Продукт очистили методом колоночной хроматографии (d=1.2 см, h=17 см, элюенты CHCl3 и CHCl3/EtOH (50:1)).
Пример 1. 6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло [7.3.1.1 3,11 ]тетрадекан-4,8,12-трион (1a)
Полученное вещество дополнительно очистили перекристаллизацией из ацетонитрила. Продукт представляет собой белые кристаллы. Выход составил 35% от теоретического. Тпл=135.8-137.1°С. Rf=0.27 в системе CHCl3/EtOH (20:1).
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 1.06 (д, 6H), 2.84 (д, 2H, 2J=13.5 Гц), 3.22 (д, 2H, 2J=13.5 Гц), 3.85 (д, 2H, 2J=14.7 Гц), 4.20 (д, 2H, 2J=14.7 Гц), 4.99 (м, 4H), 5.99 (с, 2H), 6.56 (дд, 1H, 3J=8.3 Гц, 4J=2.3 Гц), 6.69 (д, 1H, 4J=2.3 Гц), 6.80 (д, 1H, 3J=8.3 Гц).
Спектр 13C ЯМР (100.6 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 15.70, 15.81, 44.98, 45.66, 54.07, 55.35, 60.24, 101.04, 101.16, 108.37, 111.61, 143.82, 144.50, 148.42, 167.28, 210.28.
HRMS (ESI), m/z 386.1710 (расчет C20H23N3O5 [M+H]+, m/z: 386.1710).
Пример 2. 6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло [7.3.1.1 3,11 ]тетрадекан-4,8-дион (1b)
Полученное вещество растворяли в этилацетате и высаживали н-гексаном. Продукт представляет собой белые кристаллы. Выход составил 28% от теоретического. Тпл=130.2-133.6°С. Rf=0.23 в системе CHCl3/EtOH (20:1).
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 0.88 (д, 6H), 1.48 (с, 2H), 2.48 (д, 2H, J2=13.0 Гц), 2.86 (д, 2H, 2J=12.9 Гц), 3.72 (д, 2H, 2J=14.2 Гц), 4.11 (д, 2H, 2J=14.2 Гц), 4.50 (д, 2H, 2J=12.9 Гц), 4.62 (д, 2H, 2J=13.0 Гц), 5.95 (с, 2H), 6.52 (д, 1H, 3J=8.3 Гц), 6.67 (с, 1H), 6.76 (д, 1H, 3J=8.3 Гц).
Спектр 13C ЯМР (100.6 МГц, CDCl3), δ, м.д.: 23.45, 23.83, 28.86, 29.30, 48.52, 52.35, 54.33, 60.20, 100.91, 101.02, 108.24, 111.28, 143.26, 144.89, 148.23, 167.03.
HRMS (ESI), m/z 372.1911 (расчет C20H25N3O4 [M+H]+, m/z: 372.1918).
Метод in vitro оценки модулирующих АМРА-рецепторы свойств соединений, позволяющих им влиять на глутаматергическую медиаторную систему ЦНС.
Эксперименты по оценке действия заявляемых соединений (веществ) на АМРA-рецепторы проводили электрофизиологическим методом patch clamp на свежеизолированных нейронах Пуркинье, выделенных из мозжечков крыс линии Wistar возраста 12-15 дней. Для выделения использовали модифицированный метод. Срезы мозжечка толщиной 400-600 мкм помещались в термостатируемую камеру объемом 10 мл. Раствор для выделения имел следующий состав (в мМ): NaCl 150.0, KCl 5.0, CaCl2 2.0, MgSО4x7H2O 2.0, HEPES 10.0, глюкоза 15.0, pH 7.42. Срезы инкубировались в этом растворе в течение 60 минут, после чего этот раствор заменяли аналогичным раствором, содержащим проназу (2 мг/мл) и коллагеназу (1 мг/мл), и инкубировали в течение 70 минут. После отмывки первоначальным раствором в течение 20 минут срезы помещались в чашку Петри и разъединялись механическим способом при помощи пастеровской пипетки. Растворы непрерывно продувались 100% О2 при t° 34C°. Нейроны Пуркинье помещались в рабочую камеру объемом 0.6 мл. Рабочий раствор имел состав (в мМ): NaCl 150.0, KCl 5.0, CaCl2 2.6, MgSО4x7H2O 2.0, HEPES 10.0, глюкоза 15.0, pH 7.36.
Трансмембранные токи индуцировали активацией АМРА-рецепторов раствором их частичного агониста каиновой кислоты (КК) методом быстрой суперфузии, путем добавления 30 мкл КК-содержащего буфера (с концентрацией КК от 10-6 до 10-4 М) к стандартному отмывочному буферу. Каиновая кислота является агонистом АМРА-рецепторов и используется для изучения свойств АМРА-рецепторов, поскольку сама АМРА вызывает слишком сильную десенситизацию рецепторов и в таких экспериментах не используется. Аппликацию контрольного раствора и раствора исследуемого соединения в каждой концентрации повторяли трижды. Регистрацию трансмембранных токов проводили с использованием боросиликатных микроэлектродов (2.5-5.5 MΩ) в конфигурации whole-cell при помощи прибора EPC-9 (HEKA, Germany). Обработку данных производили в программе Pulsfit (HEKA, Germany).
Аппликация КК вызывает в нейронах Пуркинье трансмембранные входящие токи. Добавление в перфузируемый раствор соединений формулы (1) вызывает изменение амплитуды токов. Это изменение зависит от соединения, от его концентрации, от времени, прошедшего после начала аппликации вещества.
Пример 3. Соединение 1а демонстрирует положительную модуляцию АМРА рецептора с максимальным эффектом при концентрации 1 нМ (увеличение тока на 62±6%). Соединение 1а в концентрации 10-12 М вызывает увеличение каинат-вызванных токов на 7-15%, в концентрации 10-11 М - на 36-46%, в концентрации 10-10 М - на 47-57%, в концентрации 10-9 М - на 56-68%, в концентрации 10-8 М - на 43-53%, в концентрации 10-7 М - на 31-39%, в концентрации 10-6 М - на 7-13%. Отмывка в течение 3-5 минут возвращает амплитуду ответов к контрольному значению.
Пример 4. Соединение 1b демонстрирует отрицательную модуляцию АМРА рецептора с максимальным эффектом при концентрации 1 мкМ (блокада тока на 41±6%). Соединение 1b в концентрации 10-12 М вызывает блокаду каинат-вызванных токов на 8-14%, в концентрации 10-11 М - на 10-16%, в концентрации 10-10 М - на 12-20%, в концентрации 10-9 М - на 21-29%, в концентрации 10-8 М - на 27-37%, в концентрации 10-7 М - на 33-45%, в концентрации 10-6 М - на 35-47%. Отмывка в течение 3-5 минут возвращает амплитуду ответов к контрольному значению.
Полученные результаты представлены в таблице 2.
| Таблица 2. Активность соединений в модуляции АМРА/каинат вызванных токов в нейронах Пуркинье мозжечка крыс. | |||||||
| Концентрация | 10 -12 М | 10 -11 М | 10 -10 М | 10 -9 М | 10 -8 М | 10 -7 М | 10 -6 М |
| 1а | 111±4% | 141±5% | 152±5% | 162±6% | 148±5% | 135±4% | 110±3% |
| 1b | 89±3% | 87±3% | 84±4% | 75±4% | 68±5% | 61±6% | 59±6% |
Как видно из представленной таблицы, соединения общей формулы (1) обладают свойствами модулировать токи, вызываемые активацией АМРА-рецепторов.
Метод in vivo исследования фармакодинамики соединений на модели эпилепсии у мышей.
Для постановки модели эпилепсии мышам вводили внутрибрюшинно пентилентетразол 35 мг/кг каждые полчаса в концентрации 2 мг/мл в стерильном 0.9% (масс./об.) NaCl до достижения летальности всех мышей. Соединение 1b вводили за полчаса до индукции эпилепсии в дозе: 0.01 мг/кг, 0.1 мг/кг и 1 мг/кг. Далее наблюдали за поведением животных в течение 30 минут после каждого введения пентилентетразола. Обращали внимание на любые легкие припадки или изменения поведения у животных после 30-минутного периода наблюдения. Кроме того, измеряли продолжительность каждого наблюдаемого приступа, поскольку изменения продолжительности приступа зависят от их тяжести. Одним из важных критериев является задержка до первого приступа после инъекции пентилентетразола. Мониторинг частоты, продолжительности и латентности приступов имеет решающее значение для любых молекулярных исследований после приступов. В качестве препарата сравнения использовали известный противоэпилептический препарат - вальпроевую кислоту.
Пример 5. Соединение 1b в дозе 0,01 мг/кг после первых двух инъекций показывает противоэпилептическую активность даже более значимую, чем вальпроевая кислота.
Графическое представление динамики развития тяжести эпилепсии с использованием соединения 1b представлено на фиг. 1.
Как это обычно принято в медицине, соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению могут быть использованы для изготовления фармацевтических композиций, составляющих соответственно следующий аспект изобретения.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению приготавливается с помощью общепринятых в данной области техники приемов и включает фармакологически эффективное количество активного агента, представляющего соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль (называемые далее "активное соединение"), составляющее обычно от 1 до 30 вес.%, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты. В соответствии с известными методами фармацевтические композиции могут быть представлены различными жидкими или твердыми формами.
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы.
Композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем.
Композиции согласно изобретению в форме таблеток содержат от 1 до 30% активного соединения и наполнитель(и) или носитель(и). В качестве таковых для таблеток применяются: а) разбавители: свекловичный сахар, лактоза, глюкоза, натрия хлорид, сорбит, маннит, гликоль, фосфат кальция двузамещенный; б) связующие вещества: алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон; в) разрыхлители: декстроза, агар, альгиновая кислота или ее соли, крахмал, твин.
Пример 6.
100 мг таблетки, содержащие пo 1 мг соединения 1a
| Соединение 1a | 1 мг |
| Лактоза | 54.0 мг |
| Альгиновая кислота | 20.0 мг |
| Лимонная кислота | 5.0 мг |
| Трагакант | 20.0 мг |
Таблетка может быть сформирована посредством прессовки или формовки активного ингредиента с одним или более дополнительными ингредиентами.
Получение прессованных таблеток осуществляется на специальной установке. Активный ингредиент в свободной форме, такой, как порошок или гранулы, в количестве 10 г (количество вещества, необходимое для получения 10000 таблеток) перемешивается со связующим веществом - трагакантом (200 г), смешивается с разбавителем - лактозой (540 г), в смесь добавляется разрыхляющее вещество - альгиновая кислота (200 г) и вкусовая добавка и консервант - лимонная кислота (50 г).
Для желатиновых капсул используются дополнительнo красители и стабилизаторы. В качестве красителей используются: тартразин, индиго; в качестве стабилизаторов могут быть представлены: натрия метабисульфит, натрия бензоат. Предлагаемые желатиновые капсулы содержат от 0.5 до 20 % активного ингредиента.
Пример 7.
500 мг капсулы, содержащие пo 2.5 мг соединения 1a
| Соединение 1a | 2.5 мг |
| Глицерин | 100.0 мг |
| Сахарный сироп | 337.5 мг |
| Мятное масло | 40.0 мг |
| Натрия бензоат | 10.0 мг |
| Аскорбиновая кислота | 5.0 мг |
| Тартразин | 5.0 мг |
25 г активного вещества (соединения 1a) (количество, необходимое для приготовления 10000 капсул) тонко измельчают и смешивают в смесителе с глицерином (1000 г) и сахарным сиропом (3375 г). После перемешивания в смесь добавляют мятное масло (400 г), бензоат натрия (100 г), аскорбиновую кислоту (50 г) и тартразин (50 г). Желатиновые капсулы приготовляют капельным методом. Этот метод позволяет осуществлять одновременное капельное дозирование раствора лекарственного вещества и нагретой желатиновой массы (900 г желатина) в охлажденное вазелиновое масло. В результате образуются бесшовные шарообразные желатиновые капсулы, заполненные лекарственной смесью, полностью готовые к употреблению, содержащие 2.5 мг активного вещества.
Инъекционные формы композиции предпочтительно представляют собой изотонические растворы или суспензии. Вышеуказанные формы могут стерилизоваться и содержать добавки, такие как консерванты: натрия метабисульфит, бензойная кислота, натрия бензоат, смесь метилпарабена и пропилпарабена; стабилизаторы: абрикосовая и аравийская камедь, декстрин, крахмальный клейстер, метилцеллюлоза, твин; соли, регулирующие осмотическое давление (хлорид натрия), или буферы. Кроме того, они могут содержать другие терапевтически полезные вещества.
Пример 8.
2 мл ампулы, содержащие пo 2 мг соединения 1a
| Соединение 1a | 2.0 мг |
| Натрия хлорид 0.9% раствор | 1.6 мл |
| Бензойная кислота | 10.0 мг |
| Метилцеллюлоза | 10.0 мг |
| Мятное масло | 0.4 мл |
Для приготовления инъекционных форм активное соединение 1a (2 г; количество, необходимое для изготовления 1000 ампул) тонко измельчают и смешивают в смесителе с мятным маслом (400 мл), затем добавляют метилцеллюлозу (10 г), смешивают с 0,9% раствором хлорида натрия (1600 мл) и добавляют бензойную кислоту (10 г). Полученный раствор фасуют в ампулы по 2 мл и стерилизуют паром в течение 30 мин.
Следующий аспект изобретения составляет способ воздействия на АМРА рецепторы введением эффективного количества соединения общей формулы (1).
Назначаемая для приема доза активного компонента (соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемых солей) варьирует в зависимости от многих факторов, таких как возраст, пол, вес пациента, симптомы и тяжесть заболевания, конкретно назначаемое соединение, способ приема, форма препарата, в виде которой назначается активное соединение.
Обычно, общая назначаемая доза составляет от 1 до 20 мг в день. Общая доза может быть разделена на несколько доз, например, для приема от 1 до 4 раз в день. При оральном назначении интервал общих доз активного вещества составляет от 1 до 20 мг в день, предпочтительно, от 1 до 10 мг. При парентеральном приеме интервал назначаемых доз составляет от 5 до 20 мг в день, предпочтительно, от 5 до 10 мг, а при внутривенных инъекциях - от 0.5 до 5.0 мг в день, предпочтительно, от 0.5 до 2.5 мг. Точная доза может быть выбрана лечащим врачом.
Claims (8)
1. Трициклические производные биспидина общей формулы (1)
где X представляет собой С=O или СH2.
2. Способ получения трициклических производных биспидина по п. 1, характеризующийся тем, что проводят двойное алифатическое нуклеофильное замещение атомов галогена в молекуле соответствующего дихлорпроизводного биспидина формулы (2) 1,3-бензодиоксол-5-амином формулы (3), при этом реакцию проводят при мольном соотношении соединений (2) и (3) 1:1±0.3 в DMF, взятом в количестве не менее 2.5 мл на 100 мг соединения формулы (3), при нагревании до 75±20°С с добавлением не менее 3 мольных эквивалентов K2CO3 по отношению к соединению формулы (2) в качестве основания
3. Применение трициклического производного биспидина по п.1 в качестве модулятора глутаматного ионотропного рецептора AMPA-подтипа.
4. Фармацевтическая композиция для терапии нейродегенеративных и психоневрологических заболеваний, опосредованных активностью глутаматного ионотропного рецептора АМРА-подтипа, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) по п.1 и фармацевтически приемлемые добавки.
5. Способ терапии нейродегенеративных и психоневрологических заболеваний, опосредованных активностью глутаматного ионотропного рецептора АМРА-подтипа, заключающийся во введении фармацевтической композиции по п. 4 в терапевтически эффективном количестве.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2810080C1 true RU2810080C1 (ru) | 2023-12-21 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1107541A1 (ru) * | 1982-12-03 | 1995-10-20 | Институт Тонкой Органической Химии Им.А.Л.Мнджояна | 10-нитро-1,6,8-триазатрицикло [6,3,1,1] тридекан-2,5-дион |
| RU2472793C1 (ru) * | 2011-07-20 | 2013-01-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова" (МИТХТ им.М.В.Ломоносова) | 1,5-бис[(трет-бутиламино)метил]-n,n'-ди-трет-бутилбиспидин-9-она и способ его получения |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1107541A1 (ru) * | 1982-12-03 | 1995-10-20 | Институт Тонкой Органической Химии Им.А.Л.Мнджояна | 10-нитро-1,6,8-триазатрицикло [6,3,1,1] тридекан-2,5-дион |
| RU2472793C1 (ru) * | 2011-07-20 | 2013-01-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова" (МИТХТ им.М.В.Ломоносова) | 1,5-бис[(трет-бутиламино)метил]-n,n'-ди-трет-бутилбиспидин-9-она и способ его получения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Lavrov M.I., Veremeeva P.N., Karlov D.S., Zamoyski V.L., Grigoriev V.V., Palyulin, V.A., Tricyclic derivatives of bispidine as AMPA receptor allosteric modulators, Mendeleev Commun., 29, 619-621, 2019. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2333211C1 (ru) | N,n`-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения | |
| DE60030574T2 (de) | Fünfgliedrige derivate von heterozyklen und ihre verwendung als monoaminoxidase-inhibitoren | |
| EP0144804B1 (en) | New 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as paf-antagonists | |
| US4595693A (en) | Method of use of 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists | |
| DE3342164C2 (ru) | ||
| EA028946B1 (ru) | Способ получения соединений для применения в качестве ингибиторов sglt2 | |
| DE2933441A1 (de) | Neue spiro-oxazolidindione und solche verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CN106800537A (zh) | 丁苯酞‑替米沙坦杂合物及其制备方法和用途 | |
| EP2681209B1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders | |
| RU2252936C2 (ru) | S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты) | |
| RU2810080C1 (ru) | Трициклические производные биспидина, способ их получения и применения | |
| AT391320B (de) | Piperazincarbonsaeure, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| KR102585191B1 (ko) | 신규한 벤조디아제핀-3-온 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병성 신경병증 치료 또는 예방용 약학적 조성물 | |
| DE602004009849T2 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung um Melatonin-System-Probleme zu behandeln | |
| DE3807813A1 (de) | Neue benzocycloheptenderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung | |
| RU2702751C1 (ru) | Производные пиримидина, обладающие модуляторной активностью по отношению к рецепторам амра-типа | |
| WO1997048691A1 (de) | Ringannelierte dihydropyrane, verfahren zur herstellung sowie deren verwendung | |
| DE10044905A1 (de) | (2-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methanol-Derivate als nikontinische Acetylcholinrezeptor Agonisten | |
| CN101180041B (zh) | 感觉障碍治疗剂 | |
| JP2021512958A (ja) | 神経変性疾患を治療するための医薬及びその使用 | |
| US20090312412A1 (en) | 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives as potassium channel openers | |
| DE3713872A1 (de) | Substituierte chinoxalyl-imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel sowie pharmazeutische praeparate | |
| KR20230052174A (ko) | 신규한 광학 활성 벤조디아제피논 유도체 및 이의 당뇨병성 신경병증 억제효과 | |
| DE60009739T2 (de) | 3-amino-2,2-di-c-alkyl-1,4-butyrolactone und n-substituierte 1,4-thiobutyrolactone die zur stimulation der gamma-aminobutansäureaktivität und zur behandlung von nervenerkrankungen verwendung finden, sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| KR950013764B1 (ko) | 피로글루타미드 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 함유하는 치매증 치료제 |