KR102585191B1 - 신규한 벤조디아제핀-3-온 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병성 신경병증 치료 또는 예방용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 벤조디아제핀-3-온 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병성 신경병증 치료 또는 예방용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 벤조디아제핀-3-온 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병성 신경병증 치료 또는 예방용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 신규한 신규한 벤조디아제핀-3-온 유도체 화합물은 반세포에 작용하여 슈반세포의 신경축삭 퇴행과정 및 슈반세포의 탈분화를 억제함으로서 말초신경의 퇴행을 막아 효과적으로 당뇨병성 신경병증 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있을 것이다. 또한 본 발명에 따른 상기 화합물의 제조방법은 7각 고리의 벤조디아제핀-3-온 유도체을 낮은 비용으로 친환경적 생산을 가능하게 한다.

Description

신규한 벤조디아제핀-3-온 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병성 신경병증 치료 또는 예방용 약학적 조성물{Novel benaodiazepin-3-one derivatives and phamarceutical composition for treating or preventing of diabetic peripheral neuropathy}
본 발명은 벤조디아제핀-3-온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 상기 화합물의 제조방법; 및 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병증 신경병증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
당뇨병성 신경병증(diabetic peripheral neuropathy)은 당뇨병 환자에게 나타나는 신경장애 합병증 중의 하나로서, 신경 손상으로 인하여 증상이 나타나며 환자로 하여금 일상생활에 큰 불편함을 주고 나아가 심한 장애를 남기기 때문에 치료가 시급한 질환중이다. 하지만, 현재까지 근본원인 치료법 및 발병억제를 위한 예방법은 알려져 있지 않고, 증상위주의 대증치료법만이 존재하는 실정이다. 전세계적으로 당뇨병 환자는 4억 2천만 명에 달하며, 대부분의 환자는 당뇨병성 신경병증과 같은 합병증을 가지고 있다. 당뇨병성 말초신경병증은 환자에 따라 무증상에서부터 일상생활이 불가능할 정도의 극심한 통증을 유발하는 경우까지 다양하다. 당뇨병성 말초신경병증 치료의 주요 목적은 신경의 퇴행을 막고, 재생을 도와 삶의 질을 높이며, 심각한 합병증을 예방함으로서 환자 본인의 건강 회복 및 가족의 부담을 감소시키는 것이다. 현재 통용되고 있는 당뇨병성 말초신경병증 치료전략은 크게 3가지로 나누어있다. ① 당뇨병성 신경병증의 근본적 원인에 해당하는 혈당조절 및 위험인자를 관리하는 치료. ② 당뇨병성 신경병증의 발병에 대한 병인론적 연구에 기초를 둔 치료. ③ 당뇨병성 말초신경병증으로 인한 통증과 관련하여 증상에 대한 치료. 현재까지는 증상 개선을 위한 대증치료법만이 주로 이용되고 있으며, 말초신경 퇴행으로 인해 야기되는 병인론적 기존 치료제는 효과가 미미하다. 또한, 혈당조절에 의한 당뇨병성 신경병증 예방도 그 한계가 있으며, 일단 퇴행이 진행된 말초신경은 신경세포체의 손상으로 인해 재생이 불가능하다. 따라서, 당뇨병 유병시 효과적으로 신경퇴행을 억제하고 신경기능 손상을 유지하여 신경병증으로의 진행을 예방할 새로운 치료제 개발이 절실한 실정이다.
한국특허등록 10-1695207호에서는 상륙(Phytolaccae Radix) 추출물을 유효성분으로 함유하는 항암제 유발 말초신경병증 예방 또는 치료용 조성물이 개시되어 있다.
한국특허출원 10-2018-0012940호(2018.02.01 출원)에서는 트리메토벤자미드를 포함하는 신경병증 통증의 예방 또는 치료용 조성물이 개시되어져있다.
국제공개번호 WO2018047175(2018.03.15 공개)에서는 트리테르페노이드를 포함하는 조성물 및 시신경병증을 치료하기 위한 이의 용도가 개시되어져 있다.
설파메이트 작용기는다양한 생물학적 활성의 천연물 및 약리활성을 나타내는 치료제에서 발견되는 중요한 구성요소이다. 설파메이트 작용기를 포함하는 분자는 항균(antibacterial), 항진균(antifungal), 항경련, 항암 및 심혈관 활성과 같은 광범위한 생물활성을 나타낸다. 예컨대, 에스트라이올 설파메이트 (Estradiol sulfamate)는 자궁 내막증 지료를 위해 개발중에 있는 스테로이드 계열 효소 억제제이며, Streptomyces calcus로부터 분리된 불소 함유 뉴클레오사이드인 뉴크레오시딘 (Nucleocidin)은 t-RNA 합성효소 저해활성을 보여주고 있다. 토피라메이트 (Topiramate)는 간질 치료와 편두통 에방을 위한 넓은 스펙트럼 범위의 항경련제이고, 페보네디스타트 (Pevonedistat)는 맨틀 세포 림프종에 대한 항암 치료제로 연구되고 있는 NEDD8 억제제이다.
이에 본 발명자들은 당뇨병성 신경병증을 억제할 수 있는 소분자를 개발하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 신규한 다양한 치환기를 갖는 벤조디아제핀-3-온유도체 화합물을 환경친화적인 방법에 의해 높은 수율로 합성하였고 이들이 말초신경 변성을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서, R1는 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬, 아릴 또는 C1 내지 C6 알콕시; R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬, 아릴 또는 C1 내지 C6 알콕시; R3는 C1 내지 C6 알킬, R4 및 R5는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬이다.
바람직하게, 상기 식에서 R1은 수소, 브롬, 염소, 메틸,또는 메톡시일 수 있고, R2는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 벤질, 치환된 페닐일 수 있으며, R3는 메틸, 에틸, 부틸, 아릴 또는 벤질일 수 있다. R4와 R5는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬 또는 C7 내지 C12 알킬일 수 있다.이때, 상기 R1은 벤젠고리 상의 결합 가능한 어느 자리에도 위치할 수 있다.
바람직하게 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
1) 4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
2) 4-(벤질옥시)-2,2,7-트리메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
3) 4-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
4) 4-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
5) 4-(벤질옥시)-7-브로모-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
6) 4-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
7) 4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-[(p-톨루오일)메틸]-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
8) 5-[(p-아니소일)메틸]-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
9) 4-(벤질옥시)-5-[(p-플루오로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
10) 4-(벤질옥시)-5-[(p-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
11) 4-(벤질옥시)-5-[(m-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
12) 4-(벤질옥시)-5-[(o-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
13) 4-(벤질옥시)-5-[(p-브로모벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
14) 4-(벤질옥시)-5-[(2-퓨로일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
15) 4-(벤질옥시)-5-[(2-테노일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
16) 5-아세토닐-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
17) 4-메톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
18) 4-에톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
19) 4-(아릴옥시)-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
20) 2,2-디메틸-5-페나실-4-tert-부톡시-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
21) 4-(벤질옥시)-5-페나실-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온,
22) 4-(벤질옥시)-5-페나실-4,5-디히드로-1H-스피로[1,4-벤조디아제핀-2,1′-시클로펜탄]-3-온,
23) 메틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트,
24) 에틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트,
25) tert-부틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트,
26) 메틸 [4-(벤질옥시)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트,
27) 메틸 [4-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트,
28) 메틸 [4-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트,
29) 메틸 [4-(벤질옥시)-7-브로모-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트,
30) 메틸 [4-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트,
31) 메틸 (7-플루오로-4-메톡시-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일)아세테이트,
32) 메틸 [4-(아릴옥시)-7-플루오로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트,
33) 메틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디에틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트,
34) 메틸 [4-(벤질옥시)-2-메틸-3-옥소-2-프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트,
35) 메틸 {4-(벤질옥시)-3-옥소-4,5-디히드로-1H-스피로[1,4-벤조디아제핀2,1′-시클로펜탄]-5-일}아세테이트, 또는
36) 메틸 {4-(벤질옥시)-3-옥소-4,5-디히드로-1H-스피로[1,4-벤조디아제핀2,1′-시클로부탄]-5-일}아세테이트일 수 있다.
상기 본 발명에 따른 화합물 1 내지 36 각각 하기의 화학 구조식을 갖는다.
[화합물 1]
[화합물 2]
[화합물 3]
[화합물 4]
[화합물 5]
[화합물 6]
[화합물 7]
[화합물 8]
[화합물 9]
[화합물 10]
[화합물 11]
[화합물 12]
[화합물 13]
[화합물 14]
[화합물 15]
[화합물 16]
[화합물 17]
[화합물 18]
[화합물 19]
[화합물 20]
[화합물 21]
[화합물 22]
[화합물 23]
[화합물 24]
[화합물 25]
[화합물 26]
[화합물 27]
[화합물 28]
[화합물 29]
[화합물 30]
[화합물 31]
[화합물 32]
[화합물 33]
[화합물 34]
[화합물 35]
[화합물 36]
상기 화학 구조식에서 Me는 메틸기이고, Bn는 벤질기이다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서, R1 내지 R5는 화학식 1에 대해 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
본 발명에 따른 상기 화합물의 제조방법에 있어서, 염기를 촉매로 사용하며, 바람직하게는 Et3N, DBU, DABCO, K2HPO4, Na2CO3, K2CO3, 그리고 Cs2CO3이다:
상기 첨가되는 염기 농도는 당업자가 임의로 조절할 수 있으나, 바람직하게는 사용되는 반응물인 2-아미노페닐 α,β-불포화 카보닐 유도체 화합물의 양에 대해 1 내지 5당량 농도로, 보다 바람직하게는 2당량의 농도로 첨가될 수 있다. 상기 농도 범위보다 낮은 농도로 첨가될 경우에는 수율이 감소할 수 있으며, 상기 범위를 초과하는 농도로 첨가될 경우에는 부반응이 수반될 수 있다.
바람직하게, 상기 화학식 2로 표시되는 2-아미노페닐 α,β-불포화 카보닐 유도체 화합물과 화학식 3으로 표시되는 하이드록사메이트 유도체 화합물의 몰비는 1:1.5 이다. 상기 반응물들의 몰비가 1:1.5 보다 낮은 경우 반응이 제대로 일어나지 않아 수율이 낮아지며, 1:1.5 보다 높은 경우 수율의 큰 향상이 없다.
상기 반응은 0 내지 80℃에서 4 내지 72시간 동안 수행되는 것이 바람직하다. 또한 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 트리플루로톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라히드로퓨란 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 수행되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 톨루엔이나 트리플루로톨루엔 용매를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 반응은 반응물의 농도가 0.05 M 미만인 경우 반응속도가 느려질 수 있고, 1.0 M 초과인 경우에는 반응물이 용매에 완전히 용해되지 못할 수 있으므로, 반응물의 사용량을 고려하여 반응물의 농도가 상기 범위 즉, 0.05 내지 1.0 M의 범위로 유지되도록 용매의 양을 결정하는 것이 바람직하다.
상기 반응이 0℃ 미만의 낮은 온도에서 진행될 경우 반응속도가 느려져 반응시간이 길어지며, 100℃ 초과의 높은 온도에서 진행될 경우 반응이 빠르게 종결되거나 부반응이 생겨 반응수율이 감소할 수 있다. 상기 반응은 보다 바람직하게는 2-아미노페닐 α,β-불포화 카보닐 유도체의 카보닐 작용기의 종류에 따라 달라질 수 있으며, 카보닐이 케톤일 경우에는 20 내지 30℃에서, 가장 바람직하게는 25℃에서 수행할 수 있으며, 카보닐이 에스터일 경우에는 60 내지 100℃에서, 가장 바람직하게는 80℃에서 수행할 수 있다.
상기 반응시간은 반응물의 종류에 따라 당업자가 적절하게 선택할 수 있다. 다만, 반응시간이 4시간 미만으로 짧으면 반응이 완결되지 못할 수 있으며, 72시간을 초과하도록 길어지면 반응은 이미 완결된 이후에도 반응조건을 지속하는 결과를 초래할 수 있다.
나아가, 상기 반응은 헥사플루오로이소프로판올을 추가로 포함하여 수행함으로써 수율을 보다 향상시킬 수 있다. 상기 첨가되는 헥사플루오로이소프로판올의 양은 당업자가 임의로 조절할 수 있으나, 바람직하게는 사용되는 반응물인 2-아미노페닐 α,β-불포화 카보닐 유도체 화합물의 양에 대해 1 내지 3당량 농도로, 보다 바람직하게는 1.2당량의 농도로 첨가될 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병성 신경병증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 보다 구체적으로는 상기 화합물은 1) 4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
2) 4-(벤질옥시)-2,2,7-트리메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
3) 4-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
4) 4-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
5) 4-(벤질옥시)-7-브로모-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
6) 4-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
7) 4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-[(p-톨루오일)메틸]-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
8) 5-[(p-아니소일)메틸]-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
9) 4-(벤질옥시)-5-[(p-플루오로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
10) 4-(벤질옥시)-5-[(p-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
11) 4-(벤질옥시)-5-[(m-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
12) 4-(벤질옥시)-5-[(o-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
13) 4-(벤질옥시)-5-[(p-브로모벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
14) 4-(벤질옥시)-5-[(2-퓨로일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
15) 4-(벤질옥시)-5-[(2-테노일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
16) 5-아세토닐-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
17) 4-메톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
18) 4-에톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
19) 4-(아릴옥시)-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
20) 2,2-디메틸-5-페나실-4-tert-부톡시-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
21) 4-(벤질옥시)-5-페나실-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
22) 4-(벤질옥시)-5-페나실-4,5-디히드로-1H-스피로[1,4-벤조디아제핀-2,1′-시클로펜탄]-3-온;
23) 메틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
24) 에틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
25) tert-부틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
26) 메틸 [4-(벤질옥시)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
27) 메틸 [4-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
28) 메틸 [4-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
29) 메틸 [4-(벤질옥시)-7-브로모-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
30) 메틸 [4-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
31) 메틸 (7-플루오로-4-메톡시-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일)아세테이트;
32) 메틸 [4-(아릴옥시)-7-플루오로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
33) 메틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디에틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
34) 메틸 [4-(벤질옥시)-2-메틸-3-옥소-2-프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
35) 메틸 {4-(벤질옥시)-3-옥소-4,5-디히드로-1H-스피로[1,4-벤조디아제핀2,1′-시클로펜탄]-5-일}아세테이트; 및
36) 메틸 {4-(벤질옥시)-3-옥소-4,5-디히드로-1H-스피로[1,4-벤조디아제핀2,1′-시클로부탄]-5-일}아세테이트로 이루어진 그룹에서 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 신경퇴행이 시작될 때 슈반세포에 작용하여 슈반세포의 신경축삭 퇴행과정 및 슈반세포의 탈분화를 억제함으로서 말초신경의 퇴행을 막고 신경전도 기능을 유지한다.
본 발명의 용어 "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여로 당뇨병성 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
따라서, 본 발명에서는 활성성분으로 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 당뇨병성 신경병증 억제 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물에는 활성성분인 화학식 1의 화합물이 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.1 내지 75 중량%, 바람직하게는 1 내지 50 중량%의 양으로 함유될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제 (예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있다.
유효성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 2.5 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 5 내지 60 ㎎/㎏ 체중의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 kg 당 1 내지 100 mg, 바람직하게는 5 내지 60 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 신규한 신규한 벤조디아제핀-3-온 유도체 화합물은 반세포에 작용하여 슈반세포의 신경축삭 퇴행과정 및 슈반세포의 탈분화를 억제함으로서 말초신경의 퇴행을 막아 효과적으로 당뇨병성 신경병증 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있을 것이다. 또한 본 발명에 따른 상기 화합물의 제조방법은 7각 고리의 벤조디아제핀-3-온 유도체을 낮은 비용으로 친환경적 생산을 가능하게 한다.
도 1은 1차 약물 스크리닝을 위해 좌골 신경 외식편에서 보이는 가로줄무늬의 변화를 보인다. Con은 외식편에서의 가로줄무늬가 많이 있음을 보인다. 3DIV은 DMSO 용액처리된 음성대조군으로로 3일후에 가로줄무늬의 소멸을 보인다. NEM은 N-에틸말레이 미드(N-ethyl-maleimide)로 양성 대조군으로 3일후에도 가로줄무늬가 유지되었다. K-04는 화합물 16으로서 가로줄무늬의 소멸을 억제하였다.
도 2는 2차 약물 스크리닝을 위해 늘린 좌골 신경 섬유에서 난형 구조 생성에 대한 영향을 보인다(크기 막대 = 50 μm). Con은 대조군이고, 3DIV은 시험관내에서 음성대조군인 DMSO의 처리 3일후 난형 구조의 출현을 보인다. NEM은 N-에틸밀레이미드로 양성대조군이다. K-01은 화합물 1, K-04는 화합물 16, K-06은 화합물 24의 처리구이다.
도 3은 2차 스크리닝을 위해 난형 구조의 형성에 대한 정량적 약물 효과를 보인다( n = 4 마리 마우스, *** P <0.0001). K-01는 화합물1, K-02는 화합물 3, K-03는 화합물 6, K-04는 화합물 16, K-05는 화합물 17, K-06는 화합물 24이다.
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이하, 본 발명의 실시예에 의하여 더욱 자세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것을 아니다.
실시예 1: 벤조디아제핀-3-온 유도체 화합물의 합성
1.1. 4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온 (4-(Benzyloxy)-2,2-dimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1a)의 합성
0 oC에서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a; 0.10 mmol), N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide (3a; 0.15 mmol)과 hexafluoroisopropanol (0.12 mmol)에 톨루엔 (1 mL)를 가한 후, 염기로서 Cs2CO3 (0.20 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물 중 고체는 여과하여 제거하고, 용액을 감압농축한 후 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 무색 gum (1a; 84% 수득률)으로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.57-7.29 (m, 8H), 7.11 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 16.8, 9.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 16.8, 3.1 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.6, 173.2, 144.1, 136.7, 135.4, 133.2, 130.6 (two peaks overlapping), 130.1, 129.3, 128.8, 128.6, 128.5, 128.1, 123.1, 122.9, 76.0, 64.6, 62.9, 41.9, 29.8, 28.1;
IR (neat) 3314, 3031, 2967, 2927, 1681, 1644, 1597, 1490, 1449, 1409, 1356, 1323, 1284, 1230, 1200, 1177, 1111, 1080 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C26H26N2O3: 414.1943 Found: 414.1920.
1.2. 4-(벤질옥시)-2,2,7-트리메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온(4-(Benzyloxy)-2,2,7-trimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1b))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-amino-5-methylphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2b를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1b (69% 수득률)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.57-7.29 (m, 8H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.06-4.86 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 16.8, 9.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 16.7, 2.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.7, 173.2, 141.5, 136.8, 135.4, 133.1, 132.6, 131.1, 130.6, 130.2, 129.7, 128.7, 128.6, 128.5, 128.1, 122.9, 76.0, 64.7, 62.9, 42.1, 29.8, 28.0, 20.7;
IR (neat) 3316, 2969, 2924, 2870, 1735, 1681, 1639, 1598, 1509, 1449, 1373, 1318, 1244, 1210, 1128, 1045 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C27H28N2O3: 428.2100 Found: 428.2116.
1.3. 4-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온(4-(Benzyloxy)-7-fluoro-2,2-dimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1c))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-amino-5-fluorophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2c를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1c (62% 수득률)를 얻었다.
m.p. 155-157 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 7H), 6.81 (td, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 6.66 (dt, J = 8.7, 4.2 Hz, 2H), 5.06-4.88 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 17.1, 10.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 17.1, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 197.4, 173.2, 158.6 (d, J 1 = 242.3 Hz), 140.0 (d, J 4 = 2.6 Hz), 136.6, 135.3, 133.3, 132.5 (d, J 3 = 7.8 Hz), 130.3, 129.0, 128.7 (two peaks overlapping), 128.1, 124.1 (d, J 3 = 8.0 Hz), 117.5(d, J 2 = 23.2 Hz), 115.8 (d, J 2 = 22.3 Hz), 76.2, 64.3, 63.0, 41.8, 29.8, 28.0;
IR (neat) 3318, 2965, 2919, 2852, 1672, 1651, 1496, 1448, 1401, 1352, 1319, 1261, 1207, 1150, 1061 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C26H25FN2O3: 432.1849 Found: 432.1838.
1.4. 4-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온(4-(Benzyloxy)-7-chloro-2,2-dimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1d))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-amino-5-chlorophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2d를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1d (75% 수득률)를 얻었다.
m.p. 126-128 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.76 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 7H), 7.07 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.93 (ddd, J = 11.4, 9.9, 6.9 Hz, 3H), 4.28 (dd, J = 17.1, 9.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 17.1, 3.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.24 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.2, 172.9, 142.7, 136.6, 135.2, 133.3, 132.2, 130.5, 130.3, 129.1, 129.1, 128.8, 128.6, 128.1 (two peaks overlapping), 124.1, 76.2, 64.2, 63.0, 41.6, 29.7, 28.2;
IR (neat) 3317, 2980, 2919, 2864, 1672, 1650, 1595, 1489, 1449, 1396, 1355, 1309, 1259, 1195, 1180, 1126, 1057 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C26H25ClN2O3: 448.1554 Found: 448.1532.
1.5. 4-(벤질옥시)-7-브로모-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온(4-(Benzyloxy)-7-bromo-2,2-dimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1e))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-amino-5-bromophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2e를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1e (82% 수득률)를 얻었다.
m.p. 58-61 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.74 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 7H), 7.20 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.92 (ddd, J = 13.3, 11.5, 7.0 Hz, 3H), 4.26 (dd, J = 17.1, 9.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 17.1, 3.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.24 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.2, 172.8, 143.2, 136.6, 135.2, 133.3 (two peaks overlapping), 132.5, 132.1, 130.3, 129.1, 128.7, 128.6, 128.0, 124.4, 115.6, 76.2, 64.1, 62.9, 41.6, 29.7, 28.3;
IR (neat) 3309, 2967, 2926, 2873, 1681, 1643, 1634, 1597, 1487, 1448, 1393, 1393, 1302, 1283, 1259, 1196, 1176, 1051 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C26H25BrN2O3: 492.1049 Found: 492.1032.
1.6. 4-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온(4-(Benzyloxy)-8-fluoro-2,2-dimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1f))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-amino-4-fluorophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2f를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1f (77% 수득률)를 얻었다.
m.p. 127-129 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.72 (m, 2H), 7.50 (ddd, J = 6.9, 4.0, 1.3 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 7H), 6.88 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 5.01-4.86 (m, 3H), 4.26 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 16.9, 3.0 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.25 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.6, 173.0, 163.0 (d, J 1 = 248.1 Hz), 145.8 (d, J 2 = 9.2 Hz), 136.7, 135.4, 133.3, 132.2 (d, J 2 = 9.7 Hz), 130.2, 128.9, 128.7, 128.6, 128.1, 126.4 (d, J 3 = 3.0 Hz), 109.9 (d, J 4 = 1.8 Hz), 109.7, 76.1, 64.0, 63.1, 41.7, 29.7, 28.2;
IR (neat) 3309, 3029, 2923, 2850, 1680, 1634, 1610, 1503, 1493, 1450, 1378, 1254, 1275, 1233, 1180, 1110, 1047 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C26H15FN2O3: 432.1849 Found: 432.1852.
1.7. 4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-[( p -톨루오일)메틸]-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온(4-(Benzyloxy)-2,2-dimethyl-5-[( p -toluoyl)methyl]-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1g))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-p-tolylprop-2-en-1-one 2g를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1g (78% 수득률)를 얻었다.
m.p. 117-119 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46-7.31 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 16.8, 9.9 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 16.7, 3.2 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.3, 173.2, 144.1, 144.0, 135.4, 134.4, 130.7, 130.6, 130.1, 129.3, 129.2, 128.8, 128.6, 128.2, 123.1, 122.9, 76.0, 64.7, 62.9, 41.8, 29.9, 28.1, 21.7;
IR (neat) 3322, 2965, 2922, 2865, 1681, 1667, 1645, 11602, 1493, 1455, 1407, 1325, 1292, 1232, 1199, 1179, 1112, 1059, 1038 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C27H28N2O3: 428.2100 Found: 428.2093.
1.8. 5-[( p -아니소일)메틸]-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온(5-[( p -Anisoyl)methyl]-4-(benzyloxy)-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1h))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one 2h를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1h (80% 수득률)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.10 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 16.5, 3.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 196.2, 173.2, 163.5, 144.1, 135.4, 130.7, 130.6, 130.4, 130.1, 130.0, 129.3, 128.8, 128.6, 123.1, 122.9, 113.7, 76.0, 64.8, 62.9, 55.5, 41.6, 29.9, 28.1;
IR (neat) 3316, 2965, 2926, 2855, 1644, 1597, 1574, 1510, 1492, 1456, 1417, 1356, 1318, 1257, 1202, 1166, 1112, 1026 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C27H28N2O4: 444.2049 Found: 444.2043.
1.9. 4-(벤질옥시)-5-[( p -플루오로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온(4-(Benzyloxy)-5-[( p -fluorobenzoyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1i))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-one 2i를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1h (97% 수득률)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.75 (m, 2H), 7.48-.29 (m, 5H), 7.12 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03-4.92 (m, 3H), 4.27 (dd, J = 16.6, 9.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 16.6, 3.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 196.1, 173.2, 165.8 (d, J 1 = 254.9 Hz), 144.1, 135.4, 133.3 (d, J 4 = 3.0 Hz), 130.8, 130.7, 130.6, 130.4, 130.1, 129.4, 128.9, 128.7, 123.0 (d, J 2 = 27.6 Hz), 115.6 (d, J 3 = 21.9 Hz), 76.1, 64.8, 62.9, 41.8, 29.8, 28.1;
IR (neat) 1725, 1681, 1642, 1597, 1508, 1457, 1408, 1323, 1285, 1230, 1177, 1112 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C18H22N2O2: C26H25FN2O3: 432.1849 Found: 432.1855.
1.10. 4-(벤질옥시)-5-[( p -클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온(4-(Benzyloxy)-5-[( p -chlorobenzoyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1j))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-(4-chlorophenyl)prop-2-en-1-one 2j를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1j (84% 수득률)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.66 (m, 2H), 7.46-7.30 (m, 7H), 7.12 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00-4.91 (m, 3H), 4.25 (dd, J = 16.6, 9.8 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 16.6, 3.2 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 196.5, 173.2, 144.1, 139.6, 135.4, 135.1, 130.6, 130.4, 130.1, 129.5, 129.4, 128.9, (two peaks overlapping), 128.7, 123.2, 122.9, 76.1, 64.8, 63.0, 41.9, 29.9, 28.1;
IR (neat) 3316, 2967, 2926, 2871, 1682, 1642, 1588, 1488, 1456, 1399, 1323, 1286, 1200, 1176, 1112, 1096 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C26H25ClN2O3: 448.1554 Found: 448.1526.
1.11. 4-(벤질옥시)-5-[( m -클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온(4-(Benzyloxy)-5-[( m -chlorobenzoyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1k))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-(3-chlorophenyl)prop-2-en-1-one 2k를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1k (75% 수득률)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.54-7.28 (m, 7H), 7.12 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.99-6.83 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04-4.88 (m, 3H), 4.23 (dd, J = 16.6, 9.8 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 16.6, 3.3 Hz, 1H), 3.13 (s, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 196.5, 173.2, 144.1, 138.3, 135.4, 134.9, 133.1, 130.6, 130.3, 130.2, 129.9, 129.5, 128.9, 128.7, 128.3, 126.2, 123.2, 122.9, 76.1, 64.8, 63.0, 42.0, 29.8, 28.1;
IR (neat) 1682, 1644, 1598, 1571, 1488, 1456, 1415, 1321, 1288, 1199, 1177, 1112 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C26H25ClN2O3: 448.1554 Found: 448.1532.
1.12. 4-(벤질옥시)-5-[( o -클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온(4-(Benzyloxy)-5-[( o -chlorobenzoyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1l))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-(2-chlorophenyl)prop-2-en-1-one 2l를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1l (77% 수득률)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dt, J = 6.3, 3.7 Hz, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.21-7.05 (m, 3H), 6.90 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.01-4.95 (m, 3H), 4.25 (dd, J = 16.7, 9.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 16.7, 3.7 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.21 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 200.6, 173.1, 144.3, 138.9, 135.3, 131.8, 131.0, 130.5, 130.4, 130.3, 130.2, 129.4, 129.0, 128.9, 128.7, 126.8, 123.1, 122.8, 76.1, 64.6, 62.9, 46.0, 29.8, 28.1;
IR (neat) 3316, 2968, 2926, 2872, 1693, 1640, 1591, 1490, 1457, 1433, 1408, 1318, 1229, 1200, 1131, 1111, 1072 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C26H25ClN2O3: 448.1554 Found: 448.1564.
1.13. 4-(벤질옥시)-5-[( p -브로모벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온(4-(Benzyloxy)-5-[( p -bromobenzoyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1m))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-(4-bromophenyl)prop-2-en-1-one 2m를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1m (80% 수득률)를 얻었다.
m.p. 109-111 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.58 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 31.3, 5.7, 3.3 Hz, 5H), 7.12 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (dtd, J = 8.4, 7.5, 1.2 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04-4.89 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 16.6, 9.8 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 16.6, 3.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 196.7, 173.2, 144.1, 135.5, 135.3, 131.8, 130.5, 130.4, 130.1, 129.6, 129.4, 128.9 128.7 128.3, 123.2 122.9, 76.1 64.7, 62.9 41.8, 29.8, 28.1;
IR (neat) 3329, 2922, 2851, 1677, 1495, 1454, 1380, 1359, 1291, 1273, 1260, 1190, 1113, 1030 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C26H25BrN2O3: 492. 1049 Found: 492.1046.
1.14. 4-(벤질옥시)-5-[(2-퓨로일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온(4-(Benzyloxy)-5-[(2-furoyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1n))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-(furan-2-yl)prop-2-en-1-one 2n를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1n (80% 수득률)를 얻었다.
m.p. 124-126 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.11 (ddd, J = 7.7, 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 3.6, 0.7 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 6.9, 3.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 3H), 4.03 (dd, J = 16.0, 9.5 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 16.0, 3.9 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 186.4, 173.1, 152.6, 146.5, 144.2, 135.3, 130.4, 130.3, 130.1, 129.4, 128.8, 128.6, 123.2, 122.9, 117.5, 112.2, 76.0, 64.5, 62.9, 42.0, 29.8, 28.1;
IR (neat) 3317, 2967, 2927, 2871, 1666, 1660, 1644, 1599, 1567, 1492, 1464, 1409, 1392, 1320, 1295, 1261, 1202, 1176, 1112, 1058 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C24H24N2O4: 404.1736 Found: 404.1748.
1.15. 4-(벤질옥시)-5-[(2-테노일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온(4-(Benzyloxy)-5-[(2-thenoyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1o))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-(then-2-yl)prop-2-en-1-one 2o를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1o (78% 수득률)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.50 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.11 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 4.9, 3.8 Hz, 1H), 6.94-6.84 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.01-4.92 (m, 3H), 4.18 (dd, J = 16.0, 9.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 16.0, 3.6 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 190.5, 173.2, 144.3, 144.2, 135.3, 133.9, 132.2, 130.5, 130.3, 130.1, 129.4, 128.9, 128.7, 128.1, 123.2, 122.9, 76.1, 64.9, 62.9, 42.5, 29.8, 28.1;
IR (neat) 3317, 2967, 2926, 2859, 1643, 1598, 1518, 1491, 1456, 1412, 1357, 1318, 1289, 1235, 1201, 176, 1125, 1082 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C24H24N2O3S: 420.1508 Found: 420.1534.
1.16. 5-아세토닐-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온(5-Acetonyl-4-(benzyloxy)-2,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1p))의 합성
출발물질로서 (E)-3-(2-aminophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2a를 대신하여 (E)-4-(2-aminophenyl)but-3-en-2-one 2p를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1p (62% 수득률)를 얻었다.
m.p. 58-61 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.32 (m, 5H), 7.16 (ddd, J = 7.7, 6.7, 2.3 Hz, 1H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.92 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 4.84 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 16.8, 9.6 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 3.04 (dd, J = 16.9, 3.4 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.20 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 206.3, 173.0, 144.1, 135.4, 130.7, 130.4, 130.1, 129.4, 128.9, 128.7, 123.2, 122.9, 76.0, 64.0, 62.9, 46.8, 30.6, 29.8, 28.1;
IR (neat) 3316, 2968, 2927, 2873, 1709, 1637, 1598, 1490, 1456, 1409, 1358, 1259, 1202, 1158, 1113, 1022 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C21H24N2O3: 352.1787 Found: 352.1783.
1.17. 4-메톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온 (4-Methoxy-2,2-dimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1q))의 합성
출발물질로서 N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3a를 대신하여 2-bromo-N-methoxy-2-methylpropanamide 3b를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1q (51% 수득률)를 얻었다.
m.p. 154-156 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.15 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 16.9, 9.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 16.8, 3.2 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.8, 172.8, 144.2, 136.9, 133.3, 131.0, 130.5, 129.5, 128.6, 128.1, 123.4, 123.1, 63.1, 62.8, 61.5, 42.2, 30.0, 28.0;
IR (neat) 3316, 2963, 2921, 2852, 1669, 1647, 1597, 1494, 1449, 1409, 1357, 1324, 1262, 1197, 1160, 1130, 1058, 1025 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C20H22N2O3: 338.1630 Found: 338.1632.
1.18. 4-에톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온 (4-Ethoxy-2,2-dimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1r))의 합성
출발물질로서 N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3a를 대신하여 2-bromo-N-ethoxy-2-methylpropanamide 3c를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1r (64% 수득률)를 얻었다.
m.p. 136-138 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 16.8, 9.8 Hz, 1H), 4.12-3.93 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 16.8, 3.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.8, 173.0, 144.3, 136.8, 133.3, 130.9, 130.6, 129.4, 128.6, 128.1, 123.3, 123.1, 69.4, 63.9, 62.8, 42.1, 29.9, 28.2, 13.7;
IR (neat) 3319, 2957, 2921, 2851, 1650, 1596, 1578, 1494, 1449, 1415, 1377, 1358, 1309, 1289, 1230, 1160, 1112, 1058 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C21H24N2O3: 352.1787 Found: 352.1768.
1.19. 4-(아릴옥시)-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온 (4-(Allyloxy)-2,2-dimethyl-5-phenacyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1s))의 합성
출발물질로서 N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3a를 대신하여 N-(allyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3d를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1s (71% 수득률)를 얻었다.
m.p. 117-119 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.15 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.05-6.94 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.11-5.99 (m, 1H), 5.36-5.20 (m, 3H), 4.56-4.34 (m, 3H), 3.62 (dd, J = 16.9, 3.1 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.21 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.8, 173.2, 144.3, 136.8, 133.3, 132.3, 130.7, 130.7, 129.4, 128.6, 128.1, 123.3, 123.0, 120.9, 75.2, 64.3, 62.9, 42.0, 29.8, 28.2;
IR (neat) 3312, 2968, 2926, 2865, 1736, 1689, 1639, 1597, 1491, 1449, 1374, 1357, 1324, 1232, 1200, 1179, 1111, 1039 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C22H24N2O3: 364.1787 Found: 364.1780.
1.20. 2,2-디메틸-5-페나실-4- tert -부톡시-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온 (2,2-Dimethyl-5-phenacyl-4- tert -butoxy-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1t))의 합성
출발물질로서 N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3a를 대신하여 N-tert-butoxy-2-bromo-2-methylpropanamide 3e를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1t (69% 수득률)를 얻었다.
m.p. 143-146 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 11.0, 4.1 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 16.8, 2.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.25 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 198.1, 177.3, 144.5, 136.8, 133.2, 131.3 (two peaks overlapping), 129.3, 128.6, 128.1, 122.9, 122.4, 83.1, 77.5, 77.2, 76.8, 66.6, 62.8, 40.7, 29.2 (two peaks overlapping), 27.3;
IR (neat) 3341, 2967, 2923, 2853, 1672, 1596, 1579, 1493, 1450, 1379, 1264, 1320, 1305, 1226, 1179, 1112, 1101, 1058 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C23H28N2O3: 380.2100 Found: 380.2108.
1.21. 4-(벤질옥시)-5-페나실-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온 (4-(Benzyloxy)-5-phenacyl-2,2-dipropyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-one; 1u))의 합성
출발물질로서 N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3a를 대신하여 N-(benzyloxy)-2-bromo-2-propylpentanamide 3f를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1u (79% 수득률)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.73 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 7H), 7.09 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 10.8, 4.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 4.97 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 4.34 (dd, J = 16.6, 10.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 16.6, 3.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.63-1.40 (m, 4H), 1.32-1.19 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.5, 172.4, 144.2, 136.7, 135.2, 133.1, 130.5, 130.0 (two peaks overlapping), 129.2, 128.7, 128.6, 128.5, 127.9, 122.5, 122.3, 76.2, 69.2, 64.5, 42.4, 42.3, 42.2, 18.1, 16.4, 14.7, 14.3;
IR (neat) 3314, 2958, 2927, 2871, 1682, 1633, 1597, 1488, 1448, 1410, 1352, 1326, 1281, 1260, 1218, 1202, 1158, 1080, 1036 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C30H34N2O3: 470.2569 Found: 470.2549.
1.22. 4-(벤질옥시)-5-페나실-4,5-디히드로-1 H -스피로[1,4-벤조디아제핀-2,1′-시클로펜탄]-3-온 (4-(Benzyloxy)-5-phenacyl-4,5-dihydro-1 H -spiro[1,4-benzodiazepine-2,1'-cyclopentan]-3-one; 1v))의 합성
출발물질로서 N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3a를 대신하여 N-(benzyloxy)-1-bromocyclopentanecarboxamide 3g를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물 1v (38% 수득률)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 7H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 4.95 (dt, J = 19.6, 9.8 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 16.8, 9.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 16.8, 3.1 Hz, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 3H), 1.75-1.49 (m, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 197.6, 173.2, 144.0, 136.7, 135.3, 133.1, 130.7, 130.5, 130.0, 129.2, 128.7, 128.5, (two peaks overlapping), 128.0, 122.9, 122.5, 75.9, 73.2, 64.5, 42.0, 39.6, 37.6, 24.1, 24.0;
IR (neat) 3327, 2955, 2924, 2872, 1681, 1634, 1597, 1485, 1449, 1408, 1328, 1260, 1180, 1118, 1017 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C28H28N2O3: 440.2100 Found: 440.2081.
1.23. 메틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트 (Methyl [4-(benzyloxy)-2,2-dimethyl-3-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-5-yl]acetate; 1w))의 합성
0 oC에서 (E)-methyl 3-(2-aminophenyl)acrylate (2q; 0.10 mmol), N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide (3a; 0.15 mmol)과 hexafluoroisopropanol (0.12 mmol)에 트라이플루오로톨루엔 (1 mL)를 가한 후, 염기로서 Cs2CO3 (0.20 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어 반응물을 80 oC에서 24시간 동안 교반한 다음, 반응물 중 고체는 여과하여 제거하고, 용액을 감압농축한 후 에틸아세테이트/헥산에서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 흰색의 고체 (1w; 71% 수득률)로 얻었다.
m.p. 115-117 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.33 (m, 5H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 4.77 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 3.43 (dd, J = 15.3, 9.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.07 (dd, J = 15.3, 4.3 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.20 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.9, 171.3, 144.3, 135.3, 130.1 (two peaks overlapped), 130.0, 129.6, 128.9, 128.7, 123.1, 123.0, 76.1, 65.3, 62.9, 51.7, 37.7, 29.8, 28.1;
IR (neat) 1733, 1641, 1599, 1492, 1456, 1436, 1413, 1376, 1357, 1288, 1229, 1200, 1157, 1111, 1082 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C21H24N2O4: 368.1736 Found: 368.1722.
1.24. 에틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트 (Ethyl [4-(benzyloxy)-2,2-dimethyl-3-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-5-yl]acetate; 1x))의 합성
출발물질로서 (E)-methyl 3-(2-aminophenyl)acrylate 2q를 대신하여 (E)-ethyl 3-(2-aminophenyl)acrylate 2r를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 목적 화합물 1x (71% 수득률)를 얻었다.
m.p. 115-117 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.33 (m, 5H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 4.77 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 3.43 (dd, J = 15.3, 9.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.07 (dd, J = 15.3, 4.3 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.20 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.9, 171.3, 144.3, 135.3, 130.1 (two peaks overlapped), 130.0, 129.6, 128.9, 128.7, 123.1, 123.0, 76.1, 65.3, 62.9, 51.7, 37.7, 29.8, 28.1;
IR (neat) 1733, 1641, 1599, 1492, 1456, 1436, 1413, 1376, 1357, 1288, 1229, 1200, 1157, 1111, 1082 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C21H24N2O4: 368.1736 Found: 368.1722.
1.25. tert -부틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트 ( tert -Butyl [4-(benzyloxy)-2,2-dimethyl-3-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-5-yl]acetate; 1y))의 합성
출발물질로서 (E)-methyl 3-(2-aminophenyl)acrylate 2q를 대신하여 (E)-tert-butyl 3-(2-aminophenyl)acrylate 2s를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 목적 화합물 1y (69% 수득률)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.30 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 7.4, 6.7 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 4.70 (dd, J = 10.1, 4.4 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 14.5, 10.2 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.97 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.20 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.8, 169.9, 144.5, 135.5, 130.1 (three peaks overlapped), 129.4, 128.8, 128.6, 122.9, 122.8, 80.7, 76.1, 65.6, 62.9, 39.2, 29.8, 28.1, 28.0;
IR (neat) 3318, 2951, 2927, 2872, 1733, 1641, 1599, 1492, 1456, 1436, 1376, 1357, 1320, 1288, 1229, 1200, 1157, 1111, 1048 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C24H30N2O4: 410.2206 Found: 410.2212.
1.26. 메틸 [4-(벤질옥시)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트 (Methyl [4-(benzyloxy)-2,2,7-trimethyl-3-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-5-yl]acetate; 1z))의 합성
출발물질로서 (E)-methyl 3-(2-aminophenyl)acrylate 2q를 대신하여 (E)-methyl 3-(2-amino-5-methylphenyl)acrylate 2t를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 목적 화합물 1z (61% 수득률)를 얻었다.
m.p. 154-156 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.32 (m, 5H), 6.97 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.94 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 4.71 (dd, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 15.3, 9.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 15.3, 4.6 Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.20 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.9, 171.3, 141.5, 135.3, 132.5, 130.4, 130.0 (two peaks overlapped), 129.9, 128.7, 128.5, 122.9, 75.9, 65.3, 62.8, 51.6, 37.8, 29.7, 27.9, 20.6;
IR (neat) 3305, 2954, 2923, 2852, 1734, 1626, 1509, 1495, 1456, 1437, 1403, 1353, 1321, 1289, 1254, 1200, 1159, 1130, 1040 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C22H26N2O4: 382.1893 Found: 382.1880.
1.27. 메틸 [4-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트 (Methyl [4-(benzyloxy)-7-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-5-yl]acetate; 1za))의 합성
출발물질로서 (E)-methyl 3-(2-aminophenyl)acrylate 2q를 대신하여 (E)-methyl 3-(2-amino-5-fluorophenyl)acrylate 2u를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 목적 화합물 1za (72% 수득률)를 얻었다.
m.p. 164-166 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.31 (m, 5H), 6.87 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.03-4.85 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 9.9, 4.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 15.6, 9.9 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 15.6, 4.4 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.21 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.8, 171.018, 158.4 (d, J 1 = 242.4 Hz), 140.1 (d, J 4 = 2.6 Hz), 135.1, 131.8 (d, J 3 = 7.7 Hz), 130.1, 128.9, 128.6, 124.1 (d, J 3 = 8.0 Hz), 116.6 (d, J 2 = 23.3 Hz), 115.9 (d, J 2 = 22.2 Hz), 76.1, 64.9, 64.8, 62.8, 51.7, 37.3, 29.5, 27.8;
IR (neat) 3309, 2955, 2922, 2851, 1730, 1627, 1506, 1495, 1454, 1438, 1419, 1373, 1354, 1319, 1288, 1247, 1204, 1165, 1150, 1112, 1084 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C21H23FN2O4: 386.1642 Found: 386.1633.
1.28. 메틸 [4-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트 (Methyl [Methyl [4-(benzyloxy)-7-chloro-2,2-dimethyl-3-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-5-yl]acetate; 1zb))의 합성
출발물질로서 (E)-methyl 3-(2-aminophenyl)acrylate 2q를 대신하여 (E)-methyl 3-(2-amino-5-chlorophenyl)acrylate 2v를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 목적 화합물 1zb (65% 수득률)를 얻었다.
m.p. 181-183 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.31 (m, 5H), 7.13 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.93 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 4.62 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 15.5, 9.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 15.5, 4.4 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.5, 170.925, 142.755, 135.1, 131.5, 130.2, 129.7, 129.3, 129.0, 128.6, 127.9, 124.1, 76.1, 64.8, 62.9, 51.7, 37.2, 29.5, 28.1;
IR (neat) 3303, 2953, 2925, 2854, 1731, 1627, 1491, 1454, 1416, 1398, 1354, 1319, 1288, 1324, 1197, 1168, 1125, 1092, 1064 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C21H23ClN2O4: 402.1346 Found: 402.1364.
1.29. 메틸 [4-(벤질옥시)-7-브로모-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트 (Methyl [Methyl [4-(benzyloxy)-7-bromo-2,2-dimethyl-3-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-5-yl]acetate; 1zc))의 합성
출발물질로서 (E)-methyl 3-(2-aminophenyl)acrylate 2q를 대신하여 (E)-methyl 3-(2-amino-5-bromophenyl)acrylate 2w를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 목적 화합물 1zc (60% 수득률)를 얻었다.
m.p. 167-169 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.34 (m, 5H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.01-4.84 (m, 2H), 4.60 (dd, J = 9.7, 4.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 15.5, 9.7 Hz, 1H), 3.14-2.96 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.4, 170.9, 143.2, 135.1, 132.6, 132.2, 131.9, 130.2, 129.0, 128.7, 124.4, 115.4, 76.1, 64.7, 62.9, 51.7, 37.2, 29.5, 28.2;
IR (neat) 3301, 2954, 2925, 2852, 1730, 1626, 1586, 1488, 1451, 1415, 1397, 1374, 1318, 1257, 1222, 1266 1138, 1083, 1061 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C21H23BrN2O4: 446.0841 Found: 446.0863.
1.30. 메틸 [4-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트 (Methyl [4-(benzyloxy)-8-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-5-yl]acetate; 1zd))의 합성
출발물질로서 (E)-methyl 3-(2-aminophenyl)acrylate 2q를 대신하여 (E)-methyl 3-(2-amino-4-fluorophenyl)acrylate 2x를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 목적 화합물 1zd (51% 수득률)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.32 (m, 5H), 6.74 (dd, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 6.59 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.94 (q, J = 10.6 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 10.0, 4.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 15.4, 10.0 Hz, 1H), 3.13 (s, 1H), 3.02 (dd, J = 15.4, 4.3 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.23 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.5, 171.1, 163.0 (d, J = 248.3 Hz), 146.0 (d, J = 9.2 Hz), 135.2, 131.4 (d, J = 9.7 Hz), 130.0, 128.8, 128.6, 125.8 (d, J = 3.0 Hz), 109.9 (d, J = 22.3 Hz), 109.6 (d, J = 21.4 Hz), 76.1, 64.5, 63.0, 51.6, 37.4, 29.5, 28.1;
IR (neat) 3315, 2922, 2852, 1737, 1630, 1518, 1484, 1428, 1408, 1374, 1327, 1293, 1253, 1220, 1164, 1133, 1105, 1058 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C21H23FN2O4: 386.1642 Found: 386.1646.
1.31. 메틸 (7-플루오로-4-메톡시-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일)아세테이트 (Methyl [Methyl (7-fluoro-4-methoxy-2,2-dimethyl-3-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-5-yl)acetate; 1ze))의 합성
출발물질로서 (E)-methyl 3-(2-aminophenyl)acrylate 2q를 대신하여 (E)-methyl 3-(2-amino-5-fluorophenyl)acrylate 2u를 사용하는 것과 출발물질로서 N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3a를 대신하여 2-bromo-N-methoxy-2-methylpropanamide 3b을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 목적 화합물 1ze (56% 수득률)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 15.5, 9.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 15.5, 4.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.21 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.5, 171.0, 158.6 (d, J 1 = 242.8 Hz), 140.2 (d, J 4 = 2.7 Hz), 132.3 (d, J 3 = 7.5 Hz), 124.5 (d, J 3 = 8.0 Hz), 116.5 (d, J 2 = 23.2 Hz), 116.1 (d, J 2 = 22.2 Hz), 63.3, 62.8, 61.6, 51.8, 37.7, 29.7, 27.6;
IR (neat) 3309, 2951, 2925, 2854, 1731, 1627, 1507, 1496, 1438, 1403, 1354, 1320, 1248, 1205, 1166, 1113, 1087, 1048 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C15H19FN2O4: 310.1329 Found: 310.1306.
1.32. 메틸 [4-(아릴옥시)-7-플루오로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트 (Methyl [4-(allyloxy)-7-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-5-yl]acetate; 1zf))의 합성
출발물질로서 (E)-methyl 3-(2-aminophenyl)acrylate 2q를 대신하여 (E)-methyl 3-(2-amino-5-fluorophenyl)acrylate 2u를 사용하는 것과 출발물질로서 N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3a를 대신하여 N-(allyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3d을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 목적 화합물 1zf (66% 수득률)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 6.04 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.38-5.24 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 9.9, 4.3 Hz, 1H), 4.53-4.33 (m, 2H), 3.64-3.49 (m, 4H), 3.17 (dd, J = 15.6, 4.3 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.19 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.8, 171.0, 158.6 (d, J 1 = 242.6 Hz), 140.3 (d, J 4 = 2.7 Hz), 132.1, 132.0 (d, J 3 = 7.6 Hz), 124.3 (d, J 3 = 8.0 Hz), 121.0, 116.7 (d, J 2 = 23.2 Hz), 116.0 (d, J 2 = 22.2 Hz), 75.2, 64.5, 62.8, 51.7, 37.4, 29.5, 27.8;
IR (neat) 3318, 2970, 2954, 2920, 2870, 1733, 1641, 1502, 1453, 1437, 1406, 1376, 1357, 1306, 1292, 1245, 1207, 1150, 1106, 1044 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C17H21FN2O4: 336.1485 Found: 336.1495.
1.33. 메틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디에틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트 (Methyl [4-(benzyloxy)-2,2-diethyl-3-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-5-yl]acetate; 1zg))의 합성
출발물질로서 N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3a를 대신하여 N-(benzyloxy)-2-bromo-2-ethylbutanamide 3g을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 목적 화합물 1zg (64% 수득률)를 얻었다.
m.p. 136-138 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.32 (m, 5H), 7.15 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.82-6.74 (m, 2H), 4.96 (q, J = 10.6 Hz, 2H), 4.75 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 15.2, 9.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.09 (dd, J = 15.2, 4.4 Hz, 1H), 2.27 (dq, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 172.0, 171.2, 144.4, 135.3, 130.0, 129.9, 129.6, 129.4, 128.7, 128.6, 122.5, 122.3, 76.3, 69.4, 65.2, 51.6, 38.2, 32.3, 32.2, 9.0, 7.6;
IR (neat) 3317, 2954, 2914, 2855, 1734, 1621, 1597, 1486, 1455, 1439, 1373, 1349, 1303, 1273, 1260, 1219, 1166, 1114, 1104, 1037 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C23H28N2O4: 396.2049 Found: 396.2044.
1.34. 메틸 [4-(벤질옥시)-2-메틸-3-옥소-2-프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트 (Methyl [Methyl [4-(benzyloxy)-2-methyl-3-oxo-2-propyl-1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-5-yl]acetate; 1zh))의 합성
출발물질로서 N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3a를 대신하여 N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpentanamide 3h을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 목적 화합물 1zh (32% 수득률)를 얻었다.
m.p. 117-119 °C;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.17 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (dtd, J = 9.1, 7.5, 1.3 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 33.5, 10.5 Hz, 2H), 4.78 (dd, J = 9.7, 4.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 15.2, 9.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.08 (dd, J = 15.2, 4.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.40-1.21 (m, 4H), 0.77 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.2, 171.2, 144.0, 135.3, 129.9, 129.8, 129.7, 129.4, 128.7, 128.5, 122.6, 122.4, 76.16, 65.4, 65.0, 51.6, 41.6, 37.4, 26.1, 16.5, 14.2;
IR (neat) 3324, 3065, 2958, 2930, 2874, 1734, 1650, 1626, 1487, 1454, 1436, 1405, 1358, 1327, 1281, 1257, 1192, 1162, 1114, 1025 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C23H28N2O4: 396.2049 Found: 396.2036.
1.35. 메틸 {4-(벤질옥시)-3-옥소-4,5-디히드로-1 H -스피로[1,4-벤조디아제핀2,1′-시클로펜탄]-5-일}아세테이트 (Methyl {4-(benzyloxy)-3-oxo-4,5-dihydro-1 H -spiro[1,4-benzodiazepine-2,1'-cyclopentan]-5-yl}acetate; 1zi))의 합성
출발물질로서 N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3a를 대신하여 N-(benzyloxy)-1-bromocyclopentanecarboxamide 3f을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 목적 화합물 1zi (40% 수득률)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.40 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.17 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 24.7, 10.5 Hz, 2H), 4.77 (dd, J = 9.8, 4.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 15.2, 9.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.09 (dd, J = 15.2, 4.4 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 17.4, 10.9, 6.8 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H), 1.64 (dt, J = 12.8, 7.0 Hz, 3H); 1
3C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.9, 171.3, 144.1, 135.3, 130.01(two peaks overlapped), 129.98, 129.4, 128.7, 128.5, 122.8, 122.6, 76.0, 73.3, 65.1, 51.6, 39.6, 37.8, 37.5, 24.1, 23.9;
IR (neat) 3328, 3031, 2951, 2874, 1735, 1635, 1598, 1485, 1454, 1436, 1411, 1352, 1327, 1284, 1251, 1229, 1198, 1158, 1188, 1028, 1015 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C23H26N2O4: 394.1893 Found: 394.1909.
1.36. 메틸 {4-(벤질옥시)-3-옥소-4,5-디히드로-1H-스피로[1,4-벤조디아제핀2,1′-시클로부탄]-5-일}아세테이트 (Methyl {4-(benzyloxy)-3-oxo-4,5-dihydro-1 H -spiro[1,4-benzodiazepine-2,1'-cyclobutan]-5-yl}acetate; 1zj))의 합성
출발물질로서 N-(benzyloxy)-2-bromo-2-methylpropanamide 3a를 대신하여 N-(benzyloxy)-1-bromocyclobutanecarboxamide 3i을 제외하고는 실시예 23과 동일한 방법으로 목적 화합물 1zi (28% 수득률)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.14 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.82 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 45.4, 10.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.32-3.10 (m, 3H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 17.5, 12.7 Hz, 1H), 2.03-1.90 (m, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.2, 170.9, 144.4, 135.2, 129.8, 129.3, 128.7, 128.5, 128.2, 126.8, 121.2, 120.6, 64.1, 61.2, 51.8, 36.0, 35.0, 34.0, 29.7, 13.8;
IR (neat) 3339, 3031, 2950, 2876, 1736, 1656, 1606, 1482, 1454, 1437, 1355, 1322, 1287, 1258, 1195, 1166, 1117, 1081 cm-1;
HRMS (EI) m/z calcd for [M]+ C22H24N2O4: 380.1736 Found: 380.1717.
실시예 2: 좌골 신경 생체 외 배양을 이용한 당뇨병 성 신경 병증 억제 활성 분석
좌골 신경 외식편 배양 (Sciatic nerve explant culture)
좌골 신경은 신경계에서 가장 큰 말초 신경 중 하나이다. 당뇨병의 가장 흔한 합병증인 당뇨병 성 신경 병증과 같은 말초 신경 퇴행성 질환에서, 말초 신경은 퇴행하여 가로 줄무늬 소멸 및 난자 분절과 같은 여러 형태학적 표현형으로 나타난다. 체외 말초 신경 변성 환경을 구축하기 위해 좌골 신경 외식 편 배양 시스템을 사용하였다. 5 주 성인 수컷 야생형 C57BL / 6 마우스는 Samtako에서 구입하였다. 수컷 마우스는 이산화탄소로 질식시키 후, 좌골 신경을 제거하고 길이 약 3 ~ 4mm의 3 개 부분으로 절단하였다. 외식 편을 5 % CO2를 함유하는 대기 하에 37 ℃에서 둘 베코 변형 이글 배지 (DMEM)에서 자유 부유 상태로 배양하였다. 배지에는 10 % 소 태아 혈청 및 100 단위 / ml의 페니실린 및 스트렙토 마이신이 보충되었다. 외식 배양물을 3 일 동안 유지시켰다. 대조군은 DMEM 배지에서 배양 된 신경 세그먼트가 아닌, 갓 추출된 좌골 신경이다. 얻어진 좌골 외식 편을 인산 완충 식염수 (PBS)로 세척하고 4 % 파라 포름 알데히드 (PFA)에 8 시간 동안 고정시켰다.
늘린 신경 기술(Teased nerve technique)
고정 신경 세그먼트의 일부는 젤라틴 코팅 슬라이드에 장착되고, 미세한 집게를 사용하여 똑바로 펴기 위해 슬라이드에서 짧은 거리로 찢었다. 단일 신경 섬유는 근접하여 (약 0.2 mm 떨어져) 나란히 배치시켰다. 슬라이드에 장착된 당긴 섬유는 사용할 때까지 -80 °C에 보관하였다.
화합물 용액의 제조
화합물 (1mM)의 디메틸설폭사이드(DMSO)용액을 제조하고 0.22μm 멸균 폴리비닐리덴플루오라이드 (PVDF) 필터를 통과시켰다. 마우스 좌골 신경 외식 편을 (3DIV) 3 일 동안 시험관내에서 배양 하였다. DMSO 용매 자체 (최대 농도 : 30 μL / mL 배양 배지)은 추출된 좌골 신경의 변성에 영향을 미치지 않았다. 용매 단독으로 처리 된 배양물은 3DIV로 나타내었다.
미엘린 난자 수를 통한 정량적 약물 효과 (Quantitative drug effect calculating myelin ovoid number)
좌골 신경 섬유의 난자구조수(난자 지수)는 차등 간섭 조영제(Differential interference contrast; DIC)를 사용하여 Zeiss Axioimager 수직 현미경 하에서 길이가 200 μm 인 놀리는 좌골 신경 섬유로부터 계수된 난형 구조물의 수로 나타내어진다. 정량적 데이터에서 모든 데이터는 ± SEM으로 표시되었다.
결과
좌골 신경의 가로 줄무늬가 말초 신경 변성 동안 사라진다는 개념에 기초하여, 비스인도릴메탄 설파메이트 화합물 (1, 19 및 20) (1 mM 용액)을 스크리닝 하였다. 그 결과를 도 1 내지 3에 나타내었다.
이들은 생체 외 말초 신경 변성 동안 시험 관내(3DIV) 3 일 이내에 가로 줄무늬의 소멸을 유의하게 억제 하였다 (도 1). DMSO는 음성 대조군이고 N-에틸 말레이 미드 (NEM)는 양성 대조군이다. 도 1은 양성 대조군과 유사한 통계적 유의성을 보여준다. 난형 구조로의 분절은은 말초 신경 퇴행 과정에서 나타나는 표현형 형태 중 하나이다. 신경 변성에 이러한 벤조디아제핀-3-온 화합물의 1 차 스크리닝에 따른 억제 효과를 구체화하기 위해, 본 발명자들은 차등 간섭 콘트라스트(DIC)하에 형태학적 접근법을 사용하여 좌골 신경 섬유에서 난형 구조를 세는 2 차 약물 스크리닝을 수행 하였다. DIC 현미경 분석은 특히 화합물 16이 3DIV(3일 후)에서 난형 유사 단편의 출현을 효과적으로 억제함을 보여 주었다(도 2). 벤조디아제핀-3-온 화합물의 억제 효과를 정량화하기 위해, 난형 형성에 대한 형태학적 분석을 수행하였으며, 이는 늘린 좌골 신경 섬유에서 3DIV(3일 후)에서 난형의 수를 통계적으로 감소 시켰음을 보인다(도 3). 따라서, 본 발명의 결과는 벤조디아제핀-3-온 화합물들 특히 화합물 16이 말초 신경 변성을 예방하기 위해 생체 활성을 갖는다는 것을 의미한다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]

    상기 식에서,
    R1는 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬, 아릴 또는 C1 내지 C6 알콕시;
    R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬, 아릴 또는 C1 내지 C6 알콕시;
    R3는 C1 내지 C6 알킬;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬, 혹은 R4 및 R5는 C3 내지 C7의 고리 알킬임.
  2. 제1항에 있어서,
    R1는 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2는 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R3는 C1 내지 C5알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R4 및 R5는 C3 내지 C7의 고리 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    1) 4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    2) 4-(벤질옥시)-2,2,7-트리메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    3) 4-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    4) 4-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    5) 4-(벤질옥시)-7-브로모-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    6) 4-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    7) 4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-[(p-톨루오일)메틸]-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    8) 5-[(p-아니소일)메틸]-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    9) 4-(벤질옥시)-5-[(p-플루오로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    10) 4-(벤질옥시)-5-[(p-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    11) 4-(벤질옥시)-5-[(m-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    12) 4-(벤질옥시)-5-[(o-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    13) 4-(벤질옥시)-5-[(p-브로모벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    14) 4-(벤질옥시)-5-[(2-퓨로일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    15) 4-(벤질옥시)-5-[(2-테노일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    16) 5-아세토닐-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    17) 4-메톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    18) 4-에톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    19) 4-(아릴옥시)-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    20) 2,2-디메틸-5-페나실-4-tert-부톡시-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    21) 4-(벤질옥시)-5-페나실-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    22) 4-(벤질옥시)-5-페나실-4,5-디히드로-1H-스피로[1,4-벤조디아제핀-2,1′-시클로펜탄]-3-온;
    23) 메틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    24) 에틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    25) tert-부틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    26) 메틸 [4-(벤질옥시)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    27) 메틸 [4-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    28) 메틸 [4-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    29) 메틸 [4-(벤질옥시)-7-브로모-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    30) 메틸 [4-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    31) 메틸 (7-플루오로-4-메톡시-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일)아세테이트;
    32) 메틸 [4-(아릴옥시)-7-플루오로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    33) 메틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디에틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    34) 메틸 [4-(벤질옥시)-2-메틸-3-옥소-2-프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    35) 메틸 {4-(벤질옥시)-3-옥소-4,5-디히드로-1H-스피로[1,4-벤조디아제핀2,1′-시클로펜탄]-5-일}아세테이트; 및
    36) 메틸 {4-(벤질옥시)-3-옥소-4,5-디히드로-1H-스피로[1,4-벤조디아제핀2,1′-시클로부탄]-5-일}아세테이트로 이루어진 그룹에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]

    [화학식 2]

    [화학식 3]

    상기 식에서, R1는 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬, 아릴 또는 C1 내지 C6 알콕시;
    R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬, 아릴 또는 C1 내지 C6 알콕시;
    R3는 C1 내지 C6 알킬;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C6 알킬, 혹은 R4 및 R5는 C3 내지 C7의 고리 알킬;
    X는 할로겐임.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 반응은 Et3N, DBU, DABCO, K2HPO4, Na2CO3, K2CO3,및 Cs2CO3 으로 이루어진 그룹에서 선택되는 어느 하나의 촉매를 이용하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대한 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰비는 1: 1.5인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
  11. 제 8항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대한 제9항에 따른 촉매의 양이 1 내지 5당량의 농도인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
  12. 제 8 항에 있어서, 상기 반응은 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 트리플루로톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라히드로퓨란 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 상에서 수행되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
  13. 제 8 항에 있어서, 상기 반응은 헥사플루오로이소프로판올을 추가로 포함하여 수행되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
  14. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대한 헥사플루오로이소프로판올의 양이 1 내지 3 당량 농도인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
  15. 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 신경병증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  16. 제 15 항에서 상기 화합물은 1) 4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    2) 4-(벤질옥시)-2,2,7-트리메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    3) 4-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    4) 4-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    5) 4-(벤질옥시)-7-브로모-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    6) 4-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    7) 4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-5-[(p-톨루오일)메틸]-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    8) 5-[(p-아니소일)메틸]-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    9) 4-(벤질옥시)-5-[(p-플루오로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    10) 4-(벤질옥시)-5-[(p-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    11) 4-(벤질옥시)-5-[(m-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    12) 4-(벤질옥시)-5-[(o-클로로벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    13) 4-(벤질옥시)-5-[(p-브로모벤조일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    14) 4-(벤질옥시)-5-[(2-퓨로일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    15) 4-(벤질옥시)-5-[(2-테노일)메틸]-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    16) 5-아세토닐-4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    17) 4-메톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    18) 4-에톡시-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    19) 4-(아릴옥시)-2,2-디메틸-5-페나실-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    20) 2,2-디메틸-5-페나실-4-tert-부톡시-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    21) 4-(벤질옥시)-5-페나실-2,2-디프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-3-온;
    22) 4-(벤질옥시)-5-페나실-4,5-디히드로-1H-스피로[1,4-벤조디아제핀-2,1′-시클로펜탄]-3-온;
    23) 메틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    24) 에틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    25) tert-부틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    26) 메틸 [4-(벤질옥시)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    27) 메틸 [4-(벤질옥시)-7-플루오로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    28) 메틸 [4-(벤질옥시)-7-클로로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    29) 메틸 [4-(벤질옥시)-7-브로모-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    30) 메틸 [4-(벤질옥시)-8-플루오로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    31) 메틸 (7-플루오로-4-메톡시-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일)아세테이트;
    32) 메틸 [4-(아릴옥시)-7-플루오로-2,2-트리메틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    33) 메틸 [4-(벤질옥시)-2,2-디에틸-3-옥소-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    34) 메틸 [4-(벤질옥시)-2-메틸-3-옥소-2-프로필-1,2,4,5-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-일]아세테이트;
    35) 메틸 {4-(벤질옥시)-3-옥소-4,5-디히드로-1H-스피로[1,4-벤조디아제핀2,1′-시클로펜탄]-5-일}아세테이트; 및
    36) 메틸 {4-(벤질옥시)-3-옥소-4,5-디히드로-1H-스피로[1,4-벤조디아제핀2,1′-시클로부탄]-5-일}아세테이트로 이루어진 그룹에서 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 당뇨병성 신경병증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  17. 제 15 항 및 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 신경병증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  18. 제 15 항 및 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 슈반세포에 작용하여 슈반세포의 신경축삭 퇴행 또는 탈분화를 억제하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 신경병증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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