DE60312736T2 - 1,2,4-Triaminobenzolderivate zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 1,2,4-Triaminobenzol-Derivate, die Öffner von Kaliumkanälen der KCNQ-Familie sind. Die Verbindungen sind nützlich für die Verhinderung, Behandlung und/oder Hemmung von Störungen des zentralen Nervensystems.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Ionenkanäle sind zelluläre Proteine, die den Fluß von den Ionen inklusive Kalium, Calcium, Chlorid und Natrium in und aus Zellen heraus regulieren. Solche Kanäle findet man in allen tierischen und menschlichen Zellen und sie beeinflussen eine Vielzahl von Prozessen inklusive neuronaler Transmission, Muskelkontraktion und zellulärer Sekretion.
  • Menschen haben über 70 Kaliumkanaluntereinheiten (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21–30), die eine große Diversität in bezug auf sowohl Struktur als auch Funktion aufweisen. Neuronale Kaliumkanäle, die man im Gehirn findet, sind hauptsächlich verantwortlich für die Aufrechterhaltung eines negativen Ruhemembranpotentials als auch für die Kontrolle der Membranrepolarisierung nach einem Aktionspotential.
  • Eine Untergruppe von Kaliumkanalgenen ist die KCNQ-Familie. Von Mutationen in vier von fünf KCNQ-Genen wurde gezeigt, daß sie Krankheiten zugrundeliegen, die Herzarrhythmien, Taubheit und Epilepsie einschließen (Jentsch, Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21–30).
  • Vom KCNQ4-Gen nimmt man an, daß es das molekulare Korrelat von Kaliumkanälen, die man in den äußeren Haarzellen der Cochlea und in Typ I-Haarzellen des Vestibularorgans findet, codiert, und wovon Mutationen zu einer Art von vererbter Taubheit führen.
  • KCNQ1 (KvLQT1) wird zusammen mit dem Produkt des KCNE1 (minimales K(+)-Kanalprotein)-Gens im Herz zusammengebaut, um einen dem Herz-verzögert gleichrichtenden gleichenden Kaliumstrom zu bilden. Mutationen in diesem Kanal können eine Form des vererblichen langen QT-Syndroms vom Typ 1 (LQT1) verursachen, und mit einer Form von Taubheit in Verbindung stehen (Robbins Pharmacol. Ther. 2001, 90, 1–19).
  • Die Gene KCNQ2 und KCNQ3 wurden 1988 entdeckt und scheinen bei einer vererblichen Form der Epilepsie, die als benigne familiäre Neugeborenenkrämpfe bekannt ist, mutiert zu sein (Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393–398). Die Proteine, die durch KCNQ2- und KCNQ3-Gene codiert werden, befinden sich in Pyramidenneuronen des menschlichen Cortex und Hippocampus, Hirnregionen, die mit der Erzeugung und Propagierung von Krampfanfällen in Zusammenhang gebracht werden (Cooper et al., Proceedings National Academy of Science USA 2000, 97, 4914–4919).
  • KCNQ2 und KCNQ3 sind zwei Kaliumkanaluntereinheiten, die "M-Ströme" bilden, wenn sie in vitro exprimiert werden. Der M-Strom ist ein nicht-inaktivierender Kaliumstrom, der in vielen neuronalen Zelltypen gefunden wird. In jedem Zelltyp ist er dominierend bei der Kontrolle der Membranerregbarkeit dadurch, daß er der einzige stabile Strom im Bereich der Aktionspotentialsinitiation ist (Marrion, Annual Review Physiology 1997, 59, 483–504). Die Modulation des M-Stroms hat dramatische Effekte auf die neuronale Erregbarkeit, zum Beispiel reduziert die Aktivierung des Stroms die neuronale Erregbarkeit. Dies bedeutet, daß Öffner dieser KCNQ-Kanäle exzessive neuronale Aktivität in Bedingungen wie Krampfanfällen und bei Krankheiten, die durch übermäßige neuronale Aktivität, wie zum Beispiel Epilepsie und neuropathischen Schmerz, gekennzeichnet sind, reduzieren werden.
  • Retigabin (D-23129 oder N-(2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-phenyl)-carbaminsäureethylester) und Analoge davon werden in EP 554543 offengelegt. Retigabin ist eine antikonvulsive Verbindung mit einem breiten Spektrum und potenten antikonvulsiven Eigenschaften sowohl in vitro als auch in vivo. Es ist aktiv nach oraler und intraperitonealer Darreichung an Ratten und Mäuse, in einer Anzahl von Tests für Antikonvulsiva, inklusive elektrisch induzierter Krampfanfälle, Krampfanfällen, die chemisch durch Pentylentetrazol, Picrotoxin und N-Methyl-D-aspartat (NMDA) induziert werden und in einem genetischen Tiermodell der DBA/2-Maus (Rostock et al., Epilepsy Research 1996, 23, 211–223). Zusätzlich zeigt Retigabin Aktivität im Amygdala-Kindling-Modell der komplex-partiellen Krampfanfälle, was weiterhin darauf hinweist, daß diese Verbindung ein Potential für eine antikonvulsive Therapie hat. In klinischen Versuchen zeigte Retigabin neulich Wirksamkeit bezüglich der Reduktion der Inzidenz von Krampfanfällen bei Epilepsiepatienten (Bialer et al., Epilepsy Research 2002, 51, 31–71).
  • WO-A-01/01970 beschreibt Retigabin als einen KCNQ2/3-Kaliumkanalöffner und Retigabins antikonvulsive Aktivität ist seiner Aktivität an diesen Kanälen zuzuschreiben.
  • Von Retigabin wurde gezeigt, daß es K(+)-Ströme in neuronalen Zellen aktiviert, und die Pharmakologie dieses induzierten Stroms zeigt Übereinstimmung mit der publizierten Pharmakologie des M-Kanals, der kürzlich mit dem KCNQ2/3 K(+)-Kanal-Heteromultimer korreliert wurde. Dies weist darauf hin, daß die Aktivierung der KCNQ2/3-Kanäle für einige der antikonvulsiven Aktivitäten dieses Agens verantwortlich sein könnte (Wickenden et al., Molecular Pharmacology 2000, 58, 591–600) und daß andere Agentien, die gemäß desselben Mechanismus funktionieren, gleiche Anwendungen haben könnten.
  • Von KCNQ2- und 3-Kanälen wurde berichtet, daß sie in Modellen des neuropathischen Schmerzes hochreguliert werden (Wickenden et al., Society for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7) und um Kaliumkanalmodulatoren wurde spekuliert, daß sie sowohl bei neuropathischem Schmerz als auch bei der Epilepsie aktiv sein könnten (Schroder et al., Neuropharmacology 2001, 40, 888–898; Blackburn-Munro und Jensen, European Journal of Pharmacology 2003, 460, 109–116). Darüber hinaus wird über die Lokalisation der KCNQ-Kanal-mRNA im Hirn und anderen Regionen des zentralen Nervensystems, die mit Schmerz in Zusammenhang gebracht werden, berichtet (Goldstein et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).
  • Zusätzlich zur Rolle beim neuropathischen Schmerz impliziert die Expression der mRNA für KCNQ2-5 im Trigeminalganglion und dorsalen Wurzelganglion und im trigeminalen Nucleus caudalis, daß Öffner dieser Kanäle auch die sensorische Prozessierung von Migräneschmerz beeinflussen könnten (Goldstein et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).
  • Kürzliche Berichte zeigen, daß mRNA für KCNQ3 und 5, zusätzlich zu der für KCNQ2, in Astrozyten und Gliazellen exprimiert wird. Dies bedeutet, daß KCNQ2-, 3- und 5-Kanäle dabei helfen könnten, die synaptische Aktivität im ZNS zu modulieren und zu den neuroprotektiven Effekten der KCNQ-Kanalöffner beizutragen (Noda et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53,9). Retigabin und andere KCNQ-Modulatoren könnten daher Schutz gegen die neurodegenerativen Aspekte der Epilepsie aufzeigen, da für Retigabin gezeigt wurde, daß es die limbische Neurodegeneration und die Expression von Apoptosemarkern nach Kainsäure-induziertem Status epilepticus in der Ratte verhindert (Ebert et al., Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86–95). Dies könnte für die Verhinderung der Progression der Epilepsie in Patienten, relevant sein d.h. anti-epileptogen sein. Für Retigabin wurde auch gezeigt, daß es die Progression des Hippocampuskindling in der Ratte verzögert, ein weiteres Modell der Epilepsieentwicklung (Tober et al., European Journal Of Pharmacology 1996, 303, 163–169).
  • Unter der Vorgabe, daß antikonvulsive Verbindungen wie Benzodiazepine oder Chlormethiazol klinisch zur Behandlung von Ethanol-Entzug benutzt werden, und daß andere antikonvulsive Verbindungen, z.B. Gabapentin, in Tiermodellen dieses Syndroms sehr effektiv sind (Watson et al., Neuropharmacology 1997, 36, 1369–1375), erwarten wir, daß andere antikonvulsive Verbindungen wie KCNQ-Öffner in diesem Zustand auch effektiv sein werden.
  • mRNA für KCNQ2- und 3-Untereinheiten findet man in Hirnregionen, die mit Angstzuständen und emotionalem Verhalten, wie bipolaren affektiven Störungen, im Zusammenhang gebracht werden, zum Beispiel Hippocampus und Amygdala (Saganich et al., Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609–4624) und von Retigabin wird berichtet, daß es in einigen Tiermodellen von angststörungsartigem Verhalten aktiv ist (Hartz et al., Journal of Psychopharmacology 2003, 17. suppl. 3, A28, B16) und andere klinisch gebrauchte antikonvulsive Verbindungen werden zur Behandlung von bipolaren affektiven Störungen gebraucht.
  • WO 200196540 legt den Gebrauch von Modulatoren des M-Stroms, der durch Expression der KCNQ2- und KCNQ3-Gene gebildet wird, offen, während WO 2001092526 offenlegt, daß Modulatoren von KCNQ5 für die Behandlung von Schlafstörungen gebraucht werden können.
  • WO 01/022953 beschreibt den Gebrauch von Retigabin für die Prophylaxe und Behandlung von neuropathischen Schmerzen wie Allodynie, hyperalgetischen Schmerz, Phantomschmerz, neuropathischem Schmerz in Verbindung zu diabetischer Neuropathie und neuropathischem Schmerz in Verbindung zur Migräne.
  • WO 02/049628 beschreibt den Gebrauch von Retigabin für die Verhinderung, Behandlung, Hemmung und Verbesserung von Angststörungen wie Angstzuständen, generalisierter Angststörung, Panikangststörungen, obsessiven Zwangsstörungen, sozialer Phobie, Leistungsangst, posttraumatischem Streßsyndrom, akuter Streßreaktion, Anpassungsstörungen, Hypochondrie, Trennungsangststörungen, Agoraphobie und spezifischen Phobien.
  • WO 97/15300 beschreibt den Gebrauch von Retigabin für die Behandlung von neurodegenerativen Störungen wie Alzheimer Krankheit, Huntington chorea, multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose, AIDS-induzierter Enzephalopathie und anderen infektionsbezogenen Enzephalopathien, die durch Rubellavirus, Herpesviren, Borrelien und unbekannte Pathogene verursacht werden, Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Parkinson-Krankeit, Trauma-induzierte Neurodegenerationen und neuronale Übererregungszustände wie im Medikamentenentzug oder durch Vergiftung, neurodegenerative Störungen des peripheren Nervensystems wie Polyneuropathien und Polyneuritiden.
  • Daher gibt es ein großes Verlangen nach neuen Verbindungen, die potente Öffner der KCNQ-Familie Kaliumkanäle sind.
  • Neue Verbindungen mit verbesserten Eigenschaften im Verhältnis zu bekannten Verbindungen, die Öffner der KCNQ-Familie Kaliumkanäle sind, so wie Retigabin, sind ebenfalls gewünscht. Die Verbesserung eines oder mehrerer der folgenden Parameter ist gewünscht: Halbwertszeit, Clearance, Selektivität, Interaktionen mit anderen Medikationen, Bioverfügbarkeit, Potenz, Formulierbarkeit, chemische Stabilität, metabolische Stabilität, Membranpermeabilität, Löslichkeit und therapeutischer Index. Die Verbesserung solcher Parameter kann zu Verbesserungen führen wie:
    • – ein verbessertes Dosierungsregime durch Reduktion der Anzahl der benötigten Tagesdosen,
    • – Einfachheit der Verabreichung für Patienten, die Polymedikation bekommen,
    • – reduzierte Nebenwirkungen,
    • – vergrößerter therapeutischer Index,
    • – verbesserte Verträglichkeit und/oder
    • – verbesserte Compliance.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Entsprechend ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die potente Öffner der KCNQ-Familie Kaliumkanäle sind.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind 1,2,4-Triaminobenzol-Derivate der allgemeinen Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon:
    Figure 00050001
    worin:
    R1, R2, R2', R3, X, Z, Y und q wie unten definiert sind.
  • Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt und den Gebrauch davon.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 1,2,4-Triaminobenzol-Derivate der Formel (I):
    Figure 00060001
    worin:
    R1 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Acyl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl und Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl besteht;
    R2 und R2' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, Aryl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Aryl-C1-6-alk(en/in)yl, Acyl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl und Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl besteht;
    R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, Aryl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Aryl-C1-6-alk(en/in)yl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Aryl-C3-8-cycloalk(en)yl, NR10R10'-C1-6-Alk(en/in)yl, NR10R10'-C3-8-Cycloalk(en)yl und Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl besteht; worin R10 und R10' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl, Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C3-8-cycloalk(en)yl, Halogen-C3-8-cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, Cyano-C3-8-cycloalk(en)yl und Cyano-C3-8-cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl besteht, oder
    R10 und R10' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls 1, 2 oder 3 weitere Heteroatome enthält;
    X CO oder SO2 ist;
    Z O oder NR4 ist, worin
    R4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl und Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl besteht; oder
    R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls 1, 2 oder 3 weitere Heteroatome enthält, wobei der durch R3 und R4 und das Stickstoffatom gebildete Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus C1-6-Alk(en/in)yl, Aryl und Aryl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind;
    q 0 oder 1 ist;
    und
    Y ein Heteroaryl der Formel (II) oder (III) darstellt:
    Figure 00070001
    worin
    W O oder S ist;
    m 0, 1, 2 oder 3 ist;
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    p 0 oder 1 ist; und
    jedes R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, Aryl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Aryl-C1-6-alk(en/in)yl, Acyl, Halogen, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, -CO-NR6R6', Cyano, Nitro, -NR7R7', -S-R8, -SO2R8 und SO2OR8 besteht;
    worin
    R6 und R6' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl und Aryl besteht;
    R7 und R7' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Aryl und Acyl besteht; und
    R8 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Aryl und -NR9R9' besteht; worin
    R9 und R9' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl und C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl besteht;
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Wenn q 0 ist, dann ist R3 an X gebunden, wohingegen wenn q 1 ist, dann ist R3 an Z gebunden, welches an X gebunden ist. X-(Z)q-R3 kann daher X-R3, X-O-R3 oder X-NR3R4 repräsentieren.
  • In einer besonderen Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung der Formel (I),
    worin,
    R1, R2, R2', X und q wie oben definiert sind; und
    R3 aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, Aryl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Aryl-C1-6-alk(en/in)yl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl und Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl besteht; und
    Z wie oben definiert ist, unter der Voraussetzung, daß R4 aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl und Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl besteht; und
    Y wie oben definiert ist, unter der Voraussetzung, daß jeder R5 unabhängig aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, Aryl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Aryl-C1-6-alk(en/in)yl, Acyl, Halogen, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl, -CO-NR6R6', Cyano, Nitro, -NR7R7', -S-R8, -SO2R8 und SO2OR8 besteht;
    oder pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalzen davon.
  • In einer Ausführungsform ist R1 aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Acyl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl und Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl besteht.
  • In einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin R1 aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl und C3-8-Cycloalk(en)-yl-C1-6-alk(en/in)yl besteht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin R1 aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und C1-6-Alk(en/in)yl besteht.
  • In einer spezifischen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin R1 ein Wasserstoffatom ist.
  • In einer anderen besonderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin R1 C1-6-Alk(en/in)yl ist.
  • In einer Ausführungsform wird wenigstens einer von R2 und R2' aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Aryl, Aryl-C1-6-alk(en/in)yl, Acyl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl und Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl besteht.
  • In einer anderen Ausführungsform wird wenigstens einer von R2 und R2' aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl und C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl besteht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht dich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin wenigstens einer der Substituenten R2 und R2' ein Wasserstoffatom ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin sowohl R2 als auch R2' Wasserstoffatome sind. In einer Ausführungsform wird R3 aus der Gruppe ausgewählt, die aus Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Aryl-C3-8-cycloalk(en)yl, NR10R10'-C1-6-Alk(en/in)yl, NR10R10'-C3-8-Cycloalk(en)yl und Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl besteht; worin
    R10 und R10' unabhängig aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl, Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C3-8-cycloalk(en)yl, Halogen-C3-8-cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, Cyano-C3-8-cycloalk(en)yl und Cyano-C3-8-cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl besteht; oder
    R10 und R10' bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der optional 1, 2 oder 3 weitere Heteroatome enthält.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin q 1, Z NR4, und R3 ein Wasserstoffatom ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin R3 unterschiedlich von einem Wasserstoffatom ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform wird R3 aus einer Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, Aryl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl und Aryl-C1-6-alk(en/in)yl besteht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-6-Alk(en/in)yl und Aryl-C1-6-alk(en/in)yl besteht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin R3 C1-6-Alk(en/in)yl ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist R3 C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin R3 Aryl-C1-6-alk(en/in)yl ist.
  • In einer Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin X SO2 ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen, worin X CO ist.
  • In einer Ausführungsform ist q 0.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin X CO und q 0 sind.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin X CO und q 0 sind und R3 unterschiedlich von Aryl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q 1.
  • In einer Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin q 1 ist und Z NR4.
  • In einer Ausführungsform ist q 1, Z ist NR4, und R3 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, welcher optional 1, 2 oder 3 weitere Heteroatome enthält, der Ring, der durch R3 und R4 und das Stickstoffatom gebildet wird, ist optional mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig aus C1-6-Alk(en/in)yl, Aryl und Aryl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind, substituiert.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q 1, Z ist NR4 und R4 ist ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl und Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist q 1, Z ist NR4 und R4 ist ein Wasserstoffatom.
  • In einer Ausführungsform ist q 1, Z ist NR4 und zumindest einer von R3 und R4 ist unterschiedlich von einem Wasserstoffatom.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin q 1 ist und Z ein Sauerstoffatom ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin X CO ist, q 1 ist und Z ein Sauerstoffatom ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin R2 und R2' Wasserstoffatome sind, X CO ist, q 1 ist und Z ein Sauerstoffatom ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin W ein Sauerstoffatom ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin W ein Schwefelatom ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin W ein Schwefelatom und X CO ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin W ein Schwefelatom ist und q 0 ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin W ein Schwefelatom ist, X CO ist und q 0 ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin W ein Schwefelatom ist, q 1 ist und Z ein Sauerstoffatom ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin W ein Schwefelatom ist, X CO ist, q 1 ist und Z ein Sauerstoffatom ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist m 0.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist m 1.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist m 2.
  • In einer Ausführungsform ist m 3.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist n 0.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist n 1.
  • In einer Ausführungsform ist n 2, 3 oder 4.
  • In einer Ausführungsform ist p 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist p 1.
  • In einer Ausführungsform wird zumindest ein R5 aus der Gruppe ausgewählt, die aus Acyl, -CONR6R6', Nitro, -S-R8 und SO2OR8 besteht.
  • In einer anderen Ausführungsform wird jedes R5 unabhängig aus einer Gruppe ausgewählt, die aus C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, Aryl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Aryl-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, Cyano, -NR7R7' und -SO2R8 besteht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform wird jedes R5 unabhängig aus einer Gruppe, die aus C1-6-Alk en/in)yl, Aryl, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yloxy, -NR7R7' und -SO2R8 besteht, ausgewählt.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin jedes R5 unabhängig aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen und -SO2R8 besteht, worin R8 Aryl ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist wenigstens ein Substituent R5 C1-6-Alk(en/in)yl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist wenigstens ein Substituent R5 Aryl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist wenigstens ein Substituent R5 C1-6-Alk(en/in)yloxy.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist zumindest ein Substituent R5 -SO2R8.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist zumindest ein Substituent R5 ein Halogenatom.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist zumindest ein Substituent R5 ein Halogenatom, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Chlor, Brom und Iod besteht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist zumindest ein Substituent R5 Fluor.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist zumindest ein Substituent R5 Chlor.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist zumindest ein Substituent R5 Brom.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist zumindest ein Substituent R5 -NR7R7'.
  • In einer Ausführungsform ist zumindest ein Substituent R5 -NR7R7', und mindestens einer von R7 und R7' ist Aryl oder Acyl.
  • In einer Ausführungsform ist mindestens ein Substituent R5 -NR7R7', und mindestens einer von R7 und R7' wird ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl und C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist mindestens ein Substituent R5 -NR7R7' und mindestens einer von R7 und R7' wird aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Wasserstoff und C1-6-Alk(en/in)yl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist mindestens ein Substituent R5 -NR7R7' und zumindest einer von R7 und R7' ist C1-6-Alk(en/in)yl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist zumindest ein Substituent R5 -NR7R7' und sowohl R7 als auch R7' sind C1-6-Alk(en/in)yl.
  • In einer Ausführungsform ist zumindest ein Substituent R5 -SO2R8, und R8 ist -NR9R9', worin R9 und R9' unabhängig aus einer Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alk en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl und C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl.
  • In einer Ausführungsform ist mindestens ein Substituent R5 -SO2R8 und R8 wird aus einer Gruppe ausgewählt, bestehend aus C1-6-Alk en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl und Aryl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist zumindest ein Substituent R5 -SO2R8, und R8 ist Aryl.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (II) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen, worin Y der Formel (III) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIb) oder (IIIb) entspricht.
    Figure 00130001
    worin W, m, n, p und R5 wie oben definiert sind.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIb) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht die Erfindung auf solche Verbindungen worin m 0 ist und Y die Formel (IIb) hat.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIIb) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen, worin n 0 ist und Y der Formel (IIIb) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Verbindung auf solche Verbindungen, worin p 0 ist und Y der Formel (IIIb) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin n 0 ist, p ist 0 und Y entspricht der Formel (IIIb).
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIIb) entspricht und n + p 1 ist, in einem besonderen Aspekt davon ist n 1 und p ist 0 und in einem anderen besonderen Aspekt davon ist n 0 und p ist 1.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIIb) entspricht und n + p 2 ist; in einem besonderen Aspekt davon ist n 2 und p ist 0; und in einem anderen besonderen Aspekt davon ist n 1 und p ist 1.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der unten genannten Formel IIb1, IIb2, IIb3, IIIb1, IIIb2, IIIb3 oder IIIb4 entspricht:
    Figure 00140001
    worin:
    W wie oben definiert ist;
    r 0, 1 oder 2 ist;
    s 0, 1, 2 oder 3 ist; und
    R5' und R5'' unabhängig als R5 definiert werden, und jedes R5 unabhängig wie oben definiert ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen worin:
    • – m 0 ist und Y der Formel (IIb) entspricht; oder
    • – n 0 ist und Y der Formel (IIIb) entspricht; oder
    • – p 0 ist und Y der Formel (IIIb) entspricht; oder
    • – n 0 ist, p 0 ist und Y der Formel (IIIb) entsprich; oder
    • – Y der Formel (IIIb) entspricht und n+p 1 ist, in einem besonderen Aspekt davon ist n 1 und p ist 0 und in einem anderen besonderen Aspekt davon ist n 0 und p ist 1; oder
    • – Y der Formel (IIIb) entsprich und n + p 2 ist, in einem besonderen Aspekt davon n 2 ist und p 0 ist; und in einem anderen besonderen Aspekt davon n 1 ist und p 1 ist; oder
    • – Y der Formel (IIb1); oder (IIb2); oder (IIb3); oder (IIIb1); oder (IIIb2); oder (IIIb3); oder (IIIb4) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIb1); oder (IIb2); oder (IIb3) entspricht; oder worin m 0 ist und Y der Formel (IIb) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIb1) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIb2) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIb3) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin:
    • – Y der Formel (IIIb1); oder (IIIb2); oder (IIIb3) oder (IIIb4) entspricht; oder
    • – n 0 ist und Y der Formel (IIIb) entspricht; oder
    • – p 0 ist und Y der Formel (IIIb) entspricht; oder
    • – n 0 ist und p 0 ist und Y der Formel (IIIb) entspricht; oder
    • – Y der Formel (IIIb) entspricht und n + p 1 ist, in einem besonderen Aspekt davon ist n 1 und p ist 0 und in einem anderen besonderen Aspekt davon ist n 0 und p ist 1; oder
    • – Y der Formel (IIIb) entspricht und n + p 2 ist, in einem besonderen Aspekt davon ist n 2 und p ist 0 und in einem anderen besonderen Aspekt davon ist n 1 und p ist 1.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIIb1) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIIb2) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIIb3) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIIb4) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIc) oder der (IIIc) entspricht:
    Figure 00160001
    worin W, m, n, p und R5 wie oben definiert sind.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIc) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin m 0 ist und Y der Formel (IIc) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIIc) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin n 0 ist und Y der Formel (IIIc) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin p 0 ist und Y der Formel (IIIc) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin n 0 ist, p 0 ist und Y der Formel (IIIc) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIIc) entspricht und n + p 1 ist, In einem besonderen Aspekt davon ist n 1 und p ist 0 und in einem anderen besonderen Aspekt davon ist n 0 und p ist 1.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIIc) entspricht und n + p 2 ist, in einem besonderen Aspekt davon ist n 2 und p ist 0 und in einem anderen besonderen Aspekt davon ist n 1 und p ist 1.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der unten angegebenen Formel (IIc1), (IIc2), (IIc3), (IIIc1), (IIIc2), (IIIc3) oder (IIIc4) entspricht:
    Figure 00170001
    worin:
    W wie oben definiert ist;
    r 0, 1 oder 2 ist;
    s 0, 1, 2 oder 3 ist; und
    R5' und R5'' unabhängig als R5 definiert sind und jedes R5 unabhängig wie oben definiert ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin:
    • – m 0 ist und Y der Formel (IIc) entspricht; oder
    • – n 0 ist und Y der Formel (IIIc) entspricht; oder
    • – p 0 ist und Y der Formel (IIIc) entspricht; oder
    • – n 0 ist, p 0 ist und Y der Formel (IIIc) entspricht; oder
    • – Y der Formel (IIIc) entspricht und n + p 1 ist, in einem besonderen Aspekt davon ist n 1 und p ist 0 und in einem anderen Aspekt davon ist n 0 und p ist 1; oder
    • – Y der Formel (IIIc) entspricht und n + p 2 sind, in einem besonderen Aspekt davon ist n 2 und p ist 0 oder in einem anderen besonderen Aspekt davon ist n 1 und p ist 1; oder
    • – Y entspricht der Formel (IIc1); oder (IIc2), oder (IIc3); oder (IIIc1); oder (IIIc2); oder (IIIc3); oder (IIIc4).
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIc1); oder (IIc2) oder (IIc3) entspricht; oder m 0 ist und Y der Formel (IIc) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIc1) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIc2) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen, worin Y der Formel (IIc3) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin:
    Y der Formel (IIIc1), oder (IIIc2); oder (IIIc3); oder (IIIc4) entspricht; oder
    • – n 0 ist und Y der Formel (IIIc) entspricht; oder
    • – p 0 ist und Y der Formel (IIIc) entspricht; oder
    • – n 0 ist, p 0 ist und Y der Formel (IIIc) entspricht; oder
    • – Y der Formel (IIIc) entspricht und n + p 1 sind, in einem besonderen Aspekt davon ist n 1 und p ist 0 und in einem anderen besonderen Aspekt davon ist n 0 und p ist 1; oder
    • – Y entspricht der Formel (IIIc) und n + p ist 2, in einem besonderen Aspekt davon ist n 2 und p ist 0, und in einem anderen besonderen Aspekt davon ist n 1 und p ist 1.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIIc1) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIIc2) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIIc3) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (IIIc4) entspricht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin r 0 ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin r 1 ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin r 2 ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin s 0 ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin s 1, 2 oder 3 ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (II)
    • – (IIb1); oder (IIb2); oder (IIb3); oder (IIc1); oder (IIc2); oder IIIc3) oder
    • – eine Gruppe der Formel (IIb), worin m 0 ist oder
    • – eine Gruppe der Formel (IIc), worin m 0 ist, repräsentiert.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (II)
    • – (IIb1); oder (IIb2); oder (IIb3); oder
    • – eine Gruppe der Formel (IIb), worin m 0 ist; oder
    • – eine Gruppe der Formel (IIc), worin m 0 ist, repräsentiert.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y der Formel (III)
    • – (IIIb1); oder (IIIb2); oder (IIIb3); oder (IIIb4); oder (IIIc1); oder (IIIc2); oder (IIIc3); oder (IIIc4); oder
    • – eine Gruppe der Formel (IIIb), worin n 0 ist; oder
    • – eine Gruppe der Formel (IIIb), worin p 0 ist; oder
    • – eine Gruppe der Formel (IIIb), worin n 0 ist und p 0 ist; oder
    • – eine Gruppe der Formel (IIIb), worin n + p 1 ist, in einem spezifischen Aspekt davon ist n 1 und p ist 0 und in einem anderen spezifischen Aspekt davon ist n 0 und p ist 1; oder
    • – Y entspricht der Formel (IIIb) und n + p ist 2, in einem spezifischen Aspekt davon ist n 2 und p ist 0 und in einem anderen spezifischen Aspekt davon ist n 1 und p ist 1;
    • – eine Gruppe der Formel (IIIc), worin n 0 ist; oder
    • – eine Gruppe der Formel (IIIc), worin p 0 ist; oder
    • – eine Gruppe der Formel (IIIc), worin n 0 ist und p 0 ist; oder
    • – eine Gruppe der Formel (IIIc), worin n + p 1 ist, in einem besonderen Aspekt davon ist n 1 und p ist 0 und in einem anderen besonderen Aspekt davon ist n 0 und p ist 1: oder
    • – Y entspricht der Formel (IIIc) und n + p ist 2, in einem besonderen Aspekt davon ist n 2 und p ist 0 und in einem anderen besonderen Aspekt davon ist n 1 und p ist 1, repräsentiert.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin Y aus Formel (III)
    • – (IIIb2); oder (IIIc2); oder
    • – eine Gruppe der Formel (IIIb), worin n 0 ist und p 0 ist; oder
    • – eine Gruppe der Formel (IIIc), worin n 0 ist und p 0 ist, repräsentiert.
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin m 0 ist und Y der Formel (II) entspricht, in besonderen Aspekten davon entspricht Y der Formel (IIb) oder (IIc).
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist m 1 und Y entspricht der Formel (II), in einem besonderen Aspekt davon entspricht Y der Formel (IIb) und in ganz besonderen Aspekten davon entspricht Y der Formel (IIb1), (IIb2) oder (IIb3).
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist m 1, R5 wird ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-alk(en/in)yl und Halogen, und Y entspricht der Formel (II), in einem besonderen Aspekt davon entspricht Y der Formel (IIb), und in ganz besonderen Aspekten davon entspricht Y der Formel (IIb1), (IIb2) oder (IIb3).
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin m 1 ist, R5 C1-6-alk(en/in)yl ist und Y der Formel (II) entspricht, in einem besonderen Aspekt davon entspricht Y der Formel (IIb) und in ganz besonderen Aspekten davon entspricht Y der Formel (IIb1) oder (IIb3).
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin m 1 ist, R5 ein Halogenatom wie Brom oder Chlor oder Fluor ist und Y der Formel (II) entspricht, in einem besonderen Aspekt davon entspricht Y der Formel (IIb) und in ganz besonderen Aspekten davon entspricht Y der Formel (IIb1), (IIb2) oder (IIb3).
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin m 1 ist, R5 Brom oder Chlor ist und Y die Formel (II) hat, in einem besonderen Aspekt davon hat Y die Formel (IIb) und in ganz besonderen Aspekten davon hat Y die Formel (IIb1), (IIb2) oder (IIb3).
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin m 1 ist, R3 C1-6-Alk(en/in)yl ist und Y die Formel (II) hat, in einem besonderen Aspekt davon hat Y die Formel (IIb) und in einem ganz besonderen Aspekt davon hat Y die Formel (IIb1), (IIb2) oder (IIb3) und in einem äußerst besonderen Aspekt davon hat Y die Formel (IIb3).
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin R1 C1-6-Alk(en/in)yl ist, m 1 ist, R5 C1-6-Alk(en/in)yl oder Halogen ist, und Y die Formel (II) hat, in einem besonderen Aspekt davon hat Y die Formel (IIb) und in einem ganz besonderen Aspekt davon hat Y die Formel (IIb3).
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin n 0 ist, p 0 ist und Y die Formel (III) hat; in einem besonderen Aspekt davon hat Y die Formel (IIIb) oder (IIIc).
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin n 1 ist und Y die Formel (III) hat; in besonderen Aspekten davon hat Y die Formel (IIIb) oder (IIIc) und in ganz besonderen Aspekten davon hat Y die Formel (IIIb2), (IIIb3) oder (IIIc2).
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin n + p 1 ist, und Y die Formel (III) hat; in einem besonderen Aspekt davon hat Y die Formel (IIIc) und in einem ganz besonderen Aspekt davon hat Y die Formel (IIIc2).
  • In noch einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf solche Verbindungen, worin n + p 2 ist und Y die Formel (III) hat; in einem speziellen Aspekt davon hat Y die Formel (IIIb); und in einem ganz besonderen Aspekt davon hat Y die Formel (IIIb2) oder (IIIb3).
  • In noch einer anderen Ausführungsform hat Y nicht die Formel (II) wenn W ein Sauerstoffatom ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform enthält die Verbindung der Formel (I) nicht mehr als 3 Aryl-Gruppen wie hier definiert.
  • Die Verbindungen der folgenden Liste und pharmazeutisch akzeptable Salze davon werden vorgezogen:
    {2-Amino-4-[(5-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-methyl-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(5-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(5-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-methyl-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(5-brom-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(6-chlor-3-methoxy-benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(5-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(4-brom-3-methoxy-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(5-phenyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(3-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    (2-Amino-4-{[4-(4-chlor-benzolsulfonyl)-3-methyl-thiophen-2-ylmethyl]-amino}-phenyl)-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(3-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(5-fluor-benzofuran-3-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(4-brom-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(5-ethyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(thiophen-3-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(5-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-ethyl-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(5-dimethyl-amino-benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(5-dimethylamino-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(5-fluor-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-propylester,
    {2-Amino-4-[(benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-propylester,
    N-{2-Amino-4-[(5-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-2-(4-fluorphenyl)-acetamid und
    N-{2-Amino-4-[(5-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-3,3-dimethylbutyramid
  • In einem besonderen Aspekt werden die Verbindungen der folgenden Liste und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon bevorzugt:
    {2-Amino-4-[(5-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-methyl-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(5-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(5-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-methyl-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(5-brom-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(6-chlor-3-methoxy-benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(5-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(4-brom-3-methoxy-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(5-phenyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(3-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    (2-Amino-4-{[4-(4-chlor-benzolsulfonyl)-3-methyl-thiophen-2-ylmethyl]-amino}-phenyl)-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(3-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(5-fluor-benzofuran-3-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(4-brom-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(5-ethyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester,
    {2-Amino-4-[(thiophen-3-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester und
    {2-Amino-4-[(5-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-ethyl-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester.
  • In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung die mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in einer therapeutisch effektiven Menge zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
  • In einem besonderen Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert oder pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon, in einer therapeutisch effektiven Menge zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
  • Die Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung für orale oder parenterale Verabreichung zur Verfügung, wobei die genannte pharmazeutische Zusammensetzung mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon in einer therapeutisch effektiven Menge zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
  • In einer Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung als die einzig therapeutisch effektive Verbindung verabreicht werden.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung als Teil einer Kombinationstherapie verabreicht werden, d.h. die Verbindungen der Erfindung können in Kombination mit anderen therapeutisch effektiven Verbindungen verabreicht werden, die z.B. antikonvulsive Eigenschaften haben. Die Effekte solcher anderer Verbindungen, die antikonvulsive Eigenschaften haben, können folgende Aktivitäten auf:
    • – Ionenkanäle, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumkanäle,
    • – das exzitatorische Aminosäuresystem z.B. Blockade oder Modulation von NMDA-Rezeptoren,
    • – das inhibitorische Neurotranmittersystem, z.B. Verstärkung der GABA-Freisetzung oder Blockade der GABA-Aufnahme und/oder
    • – Membranstabilisierungseffekte einschließen, sind aber nicht darauf limitiert.
  • Gegenwärtige antikonvulsive Medikationen schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Tiagabin, Carbamazepin, Natriumvalproat, Lamotrigin, Gabapentin, Pregabalin, Ethosuximid, Levetiracetam, Phenytoin, Topiramat, Zonisamid ebenso wie Mitglieder der Benzodiazepin- und Barbituratklasse.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden für nützlich erachtet, den Ionenfluß in einem spannungsabhängigen Kaliumkanal zu erhöhen.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden nützlich erachtet um Störungen oder Bedingungen, die auf eine Zunahme des Ionenflusses in einem Kaliumkanal, wie die KCNQ-Familie Kaliumionen-Kanäle, reagieren, zu verhindern, zu behandeln und/oder zu hemmen.
  • In einem Aspekt wurde gefunden, daß die Verbindungen der Erfindung einen Effekt auf Kaliumkanäle der KCNQ-Familie, insbesondere auf die KCNQ2-Untereinheit haben.
  • Gemäß eines Aspekts werden die Verbindungen der Erfindung als dafür nützlich erachtet, eine Vielzahl von Störungen des zentralen Nervensystems, wie Krampfanfallstörung wie Krampfanfälle, Epilepsie und Status epilepticus; Angststörungen, so wie Angst, generalisierte Angststörung, panische Angst, obsessive Zwangsstörungen, soziale Phobie, Leistungsangst, posttraumatisches Streßsyndrom, akute Streßreaktion, Anpassungsstörungen, Hypochondrie, Trennungsangststörungen, Agoraphobie und spezifische Phobien zu verhindern, zu behandeln und/oder zu hemmen.
  • Demgemäß werden die Verbindungen der Erfindung dafür als nützlich erachtet, um eine Vielzahl von Störungen des zentralen Nervensystems wie:
    • – Krampfanfallstörungen, wie Krampfanfälle, Epilepsie und Status epilepticus;
    • – neuropathische Schmerzen wie Allodynie, hyperalgetischen Schmerz, Phantomschmerzen, neuropathische Schmerzen in bezug auf diabetische Neuropathie und neuropathische Schmerzen in bezug auf Migräne;
    • – Angststörungen, wie Angststörung, generalisierte Angststörung, panische Angststörung, obesessive Zwangsstörung, soziale Phobie, Leistungsangst, posttraumatisches Streßsyndrom, akute Streßreaktion, Anpassungs störungen, Hypochondrie, Trennungsangststörungen, Agoraphobie, spezifische Phobien,
    • – neurodegenerative Störungen wie Alzheimer-Krankheit, Huntington Chorea, multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose, AIDS-induzierte Enzephalopathie und andere infektionsbezogene Enzephalopathien, die durch Rubellaviren, Herpesviren, Borrelia und unbekannte Pathogene verursacht werden, Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Trauma-induzierte Neurodegenerationen und
    neuronale Hyperexzitationszustände wie beim Medikamentenentzug oder bei Vergiftungen, neurodegenerative Störungen des peripheren Nervensystems wie Polyneuropathien und Polyneuritiden
    zu verhindern, zu behandeln und/oder zu hemmen.
  • Demgemäß werden die Verbindungen der Erfindung für nützlich erachtet, um Störungen oder Zustände wie Krampfanfallstörungen, neuropathische und Migräneschmerzstörungen, Angstanfallstörungen und neurodegenerative Störungen zu verhindern, zu behandeln und/oder zu hemmen.
  • Gemäß eines besonderen Aspekts werden die Verbindungen der Erfindung für nützlich erachtet um Krampfanfallstörungen wie Krampfanfälle, Epilepsie und Status epilepticus zu verhindern, zu behandeln und/oder zu hemmen.
  • Gemäß eines anderen besonderen Aspekts werden die Verbindungen der Erfindung für nützlich erachtet, um neuropathische und Migräneschmerzstörungen wie Allodynie, hyperalgetischen Schmerz, Phantomscherz, neuropathischen Schmerz in bezug auf diabetische Neuropathie und neuropathischen Schmerz in bezug auf Migräne zu verhindern, zu behandeln und/oder zu hemmen.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden weiterhin als nützlich erachtet um Angststörungen wie Angstanfälle, generalisierte Angststörung, panische Angststörung, obsessive Zwangsstörung, soziale Phobie, Leistungsangst, posttraumatisches Streßsyndrom, akute Streßreaktion, Anpassungsstörungen, Hypochondrie, Trennungsangststörungen, Agoraphobie, Angststörungen aufgrund allgemeiner medizinischer Bedingungen und Substanz-induzierte Angststörungen und spezifische Phobien verhindern, zu behandeln und/oder zu hemmen.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden weiterhin dafür als nützlich erachtet um neurodegenerative Störungen wie Alzheimer-Krankheit, Huntington Chorea, multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose, AIDS-induzierte Enzephalopathie und andere infektionsbezogene Enzephalopathien, die durch Rubellaviren, Herpesviren, Borrelien und unbekannte Pathogene verursacht werden, Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Trauma-induzierte Neurodegenerationen und neuronale Hyperexzitationszustände wie im Medikamentenentzug oder bei Vergiftung zu verhindern, zu behandeln und/oder zu hemmen.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung Verbindungen zur Verfügung, die einen Effekt in einem oder mehreren der folgenden Tests zeigen:
    • – "Relativer Efflux durch den KCNQ2-Kanal", was ein Maß für die Potenz der Verbindung am Zielkanal ist;
    • – "Maximaler Elektroschock", was ein Maß für Krampfanfälle, die durch unspezifische ZNS-Stimulation durch elektrische Mittel hervorgerufen werden, ist;
    • – "Pilocarpin-induzierte Krampfanfälle", Krampfanfälle, die durch Pilocarpin induziert werden, sind oft mit existierenden Antikrampfmedikationen schwer zu behandeln und spiegeln deshalb ein Modell "medikamentenresistenter Krampfanfälle" wieder;
    • – "Elektrischer Krampfanfall-Schwellentest" und "Chemischer Krampfanfall-Schwellentest"
  • Diese Modelle messen die Schwelle, bei der Krampfanfälle iniziiert werden, sie sind also Modelle, die detektieren, ob Verbindungen die Initiation von Krampfanfällen verzögern können.
    • – "Amygdala-Kindling"
  • Was als Maß für die Krankheitsprogression benutzt wird, da in normalen Tieren die Krampfanfälle in diesem Modell immer stärker werden, wenn das Tier weitere Stimulationen erhält.
  • Gemäß eines besonderen Aspekts der Erfindung sind die Verbindungen KCNQ2 aktiv mit einer EC50 von weniger als 15000 nM wie durch den Test "relativer Efflux durch den KCNQ2-Kanal" wie unten beschrieben, gemessen.
  • Gemäß eines besonderen Aspekts der Erfindung sind die Verbindungen KCNQ2-aktiv mit einer EC50 von weniger als 1500 nM wie durch den Test "relativer Efflux durch den KCNQ2-Kanal", der unten beschrieben ist, gemessen.
  • Gemäß eines anderen besonderen Aspekts der Erfindung sind die Verbindungen KCNQ2-aktiv mit einer EC50 von weniger als 150 nM, wie durch den Test "relativer Efflux durch den KCNQ2-Kanal", der unten beschrieben ist, gemessen.
  • Gemäß eines anderen besonderen Aspekts der Erfindung haben die Verbindungen eine ED50 von weniger als 15 mg/kg in dem Test "maximaler Elektroschock", der unten beschrieben ist.
  • Gemäß noch eines anderen besonderen Aspekts der Erfindung haben die Verbindungen eine ED50 von weniger als 5 mg/kg in dem Test "maximaler Elektroschock", der unten beschrieben ist.
  • Gemäß eines besonderen Aspekts der Erfindung haben die Verbindungen eine ED50 von weniger als 5 mg/kg in dem "Elektrischer-Krampfanfall-Schwellentest" und/oder "Chemischer-Krampfanfall-Schwellentest", der unten beschrieben wird.
  • Einige Verbindungen haben wenige oder klinisch insignifikante Nebenwirkungen. Einige der Verbindungen werden deshalb in Modellen der unerwünschten sedativen, hypothermischen und ataxischen Wirkungen der Verbindungen getestet.
  • Einige Verbindungen haben eine angemessene Halbwertszeit und eine angemessene Clearance, was bedeutet, daß Patienten ihre Tabletten zum Beispiel nur einmal oder zweimal täglich nehmen müssen. Dies ist einfach für den Patienten zu merken und hilft damit zur Compliance bei der Arzneimitteltherapie.
  • Einige Verbindungen haben einen großen therapeutischen Index zwischen antikonvulsiver Effizienz und Nebenwirkungen wie Beeinträchtigung der Locomotor-Aktivität oder ataxischen Effekten, wie sie durch die Leistungsfähigkeit auf einer rotierenden Stange gemessen werden. Dies bedeutet, daß die Verbindungen erwartungsgemäß von Patienten gut vertragen werden, was den Gebrauch hoher Dosen zuläßt, bevor Nebenwirkungen gesehen werden. Dadurch wird die Compliance mit der Therapie erwartungsgemäß gut sein und die Verabreichung hoher Dosen gestattet sein, was die Behandlung bei Patienten, die sonst mit anderen Medikationen Nebenwirkungen haben würden, effektiver macht.
  • Definitionen
  • Der Ausdruck Heteroatom bezieht sich auf ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom.
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Der Ausdruck C1-6-Alk(en/in)yl bedeutet eine C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinyl-Gruppe.
  • Der Ausdruck C1-6-Alkyl bezieht sich auf eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe, die zwischen 1 und einschließlich 6 Kohlenstoffatome hat, inklusive aber nicht limitiert auf Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl, 2,2-Dimethyl-1-propyl und 2-Methyl-1-propyl.
  • Ebenso bezeichnen C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl solche Gruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome haben, inklusive einer Doppelbindung bzw. einer Dreifachbindung, inklusive aber nicht limitiert auf Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Ethinyl, Propinyl und Butinyl.
  • Der Ausdruck C3-8-Cycloalk(en)yl bedeutet eine C3-8-Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppe.
  • Der Ausdruck C3-8-Cycloalkyl bezeichnet einen monocyclischen oder bicyclischen Carbocyclus, der 3 bis 8 Kohlenstoffatome hat, inklusive aber nicht begrenzt auf Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.
  • Der Ausdruck C3-8-Cycloalkenyl bezeichnet einen monocyclischen oder bicyclischen Carbocyclus, der 3 bis 8 Kohlenstoffatome hat und eine Doppelbindung einschließt.
  • Wenn zwei Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der optional 1, 2 oder 3 weitere Heteroatome enthält, dann wird ein monocyclisches Ringsystem aus 4 bis 8 Atomen gebildet, die ausgewählt sind aus Stickstoffatom, 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und 0 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, S oder O. Beispiele für solche Ringsysteme sind Azetidin, beta-Lactam, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Pyrrol, Oxazolidin, Thiazolidin, Imidazolidin, Tetrazol und Pyrazol.
  • Der Ausdruck Aryl bezieht sich auf aromatische Systeme wie Pyridin, Thiazol, Oxazol, Phenyl, Naphthyl, Thiophen und Furan, die optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die unabhängig Hydroxy, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alkoxy, C3-8-Alkoxy, Acyl, Nitro oder Cyano, CO-NH-C1-6-Alk (en/in)yl), -CO-N(C1-6-Alk(en/in)yl)2, -NH-C1-6-Alk (en/in)yl, -N(C1-6-Alk(en/in)yl2, -S-C1-6-Alk(en/in)yl, -SO2-C1-6-Alk en/in)yl, -SO2O-C1-6-Alk (en/in)yl, -NH2, -SO2N(C1-6-Alk(en/in)yl2 oder SO2NH-C1-6-Alk (en/in)yl sind; oder zwei benachbarte Substituenten können zusammen mit der aromatischen Gruppe, an die sie angeheftet sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Ring bilden, der optional 1 oder 2 Heteroatome enthält.
  • Wenn zwei benachbarte Substituenten zusammen mit der aromatischen Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Ring bilden, der optional 1 oder 2 Heteroatome enthält, dann wird ein Ringsystem durch 4 bis 8 Atome gebildet, die ausgewählt sind aus 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und 0 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, S oder O. Solche zwei benachbarten Substituenten können zusammen die folgenden bilden:
    -(CH2)n''-CH2-, -CH=CH-(CH2)m'', CH2-CH=CH-(CH2)p'', -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)n''-O-, -O-(CH2)m''-O-, -CH2-O-(CH2)p''-O-, -CH2-O-CH2-O-CH2-, -(CH2)n''-S-, -S-(CH2)m''-S-, -CH2-S-(CH2)p''-S-, -CH2-S-CH2-S-CH2-, -(CH2)n''-NH-, -NH-(CH2)m''-NH-, -CH2-NH-(CH2)p''-NH-, -CH=CH-NH-, -O-(CH2)m''-NH-, -CH2-O-(CH2)p''-NH- or -O-(CH2)p''-NH-CH2-, -S-(CH2)m''-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O- or -N=CH-S-,
    worin m'' 1, 2 oder 3 ist, n'' 2, 3 oder 4 ist und p'' 1 oder 2 ist.
  • Wie er hier gebraucht wird, bezieht sich der Ausdruck Acyl auf eine Formyl-, C1-6-Alk(en/in)ylcarbonyl-, C3-8-Cycloalk(en)ylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aryl-C1-6-alk(en/in)ylcarbonyl- oder eine C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl-Carbonyl-Gruppe ist, worin C1-6-Alkyl(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl und Aryl wie oben definiert sind.
  • Der Begriff Halogen-C1-6-alk(en/in)yl bezeichnet C1-6-Alk(en/in)yl, das mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, inklusive aber nicht beschränkt auf Trifluormethyl. Ebenso bezeichnet Halogen-C3-8-cycloalk(en)yl C3-8-Cycloalk(en)yl, das mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiert ist und Halogen-C3-8-cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl bezeichnet C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, das mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist.
  • In dem Ausdruck C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl sind C3-8-Cycloalk(en)yl und C1-6-Alk(en/in)yl wie oben definiert.
  • Weiterhin bezeichnen Ausdrücke wie Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl, Aryl-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C3-8-Cycloalk(en)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylcarbonyl, C3-8-Cycloalk(en)yl-carbonyl, Arylcarbonyl, Aryl-C1-6-alk(en/in)ylcarbonyl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)ylcarbonyl, Aryl-C3-8-cycloalk(en)yl, Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl-C3-8-cycloalk(en)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, Cyano-C3-8-Cycloalk(en)yl, Cyano-C3-8-cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, NR10, R10'-C1-6-alk(en/in)yl und NR10R10'-C3-8-Cycloalk(en)yl etc. Gruppen, in denen das C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl und Aryl wie oben definiert sind.
  • Die Salze der Erfindung sind vorzugsweise pharmazeutisch akzeptable Salze. Solche Salze schließen pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze, pharmazeutisch akzeptable Metallsalze, Ammonium und alkylierte Ammoniumsalze ein.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Erfindung sind vorzugsweise Säureadditionssalze.
  • Säureadditionssalze schließen Salze anorganischer Säuren genauso wie organischer Säuren ein.
  • Die Säureadditionssalze dieser Erfindung sind vorzugsweise pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Erfindung, die mit nichttoxischen Säuren gebildet werden.
  • Beispielhaft für solche organischen Salze sind solche mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bis-methylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäuren, genauso wie die 8-Halogentheophylline, zum Beispiel 8-Bromtheophylline.
  • Beispielhaft für solche anorganische Salze sind jene mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Solche Säureadditionssalze können durch Methoden, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, gebildet werden. weitere Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säureadditionssalzen schließen die pharmazeutisch akzeptablen Salze ein, die in J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, aufgelistet sind, welches hier als Referenz eingeschlossen ist.
  • Ebenso als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze beabsichtigt sind die Hydrate, die die gegenwärtigen Verbindungen bilden können.
  • Weiterhin können geometrische Isomere gebildet werden, wenn eine Doppelbindung oder ein vollständig oder teilweise gesättigtes Ringsystem im Molekül vorhanden ist. Es ist beabsichtigt, daß alle geometrischen Isomere als aufgetrennte, reine oder teilweise gereinigte geometrische Isomere oder Mischungen davon in den Umfang der Erfindung eingeschlossen werden. Ebenso können Moleküle, die eine Bindung mit teilweise gehemmter Rotation haben, geometrische Isomere bilden. Von diesen ist auch beabsichtigt sie in den Umfang der gegenwärtigen Erfindung einzuschließen.
  • Weiterhin können einige Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen und es ist beabsichtigt, daß alle tautomeren Formen, die die Verbindungen bilden können, in den Umfang der gegenwärtigen Verbindung eingeschlossen werden. Weiterhin können die Verbindungen dieser Erfindung in unsolvatisierten ebenso wie solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und ähnlichen vorliegen. Generell werden die solvatisierten Formen für den Zweck dieser Erfindung den unsolvatisierten Formen als gleichwertig betrachtet.
  • Einige der Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung enthalten chirale Zentren und solche Verbindungen existieren in der Form von Isomeren (d.h. Enantiomeren). Die Erfindung schließt alle solche Isomere und alle Mischungen davon, einschließlich racemischer Mischungen, ein.
  • Racemische Formen können durch bekannte Methoden in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden, zum Beispiel durch Trennung der diastereomeren Salze davon mit einer optisch aktiven Säure, und Freisetzung der optisch aktiven Amin-Verbindung durch Behandlung mit einer Base. Eine andere Methode für die Auftrennung von Racematen in die optischen Antipoden basiert auf der Chromatographie auf einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung können auch in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden, z.B. durch fraktionelle Kristallisation von d- oder l-Tartraten, Mandelaten oder Kampfersulfonatsalzen. Die Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Derivaten aufgetrennt werden.
  • Zusätzliche Methoden für die Auftrennung von optischen Isomeren, die den Experten auf dem Gebiet bekannt sind, können benutzt werden. Solche Methoden schließen jene ein, die von J. Jaques, A. Collet und S. Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) diskutiert werden.
  • Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien zubereitet werden.
  • Die Erfindung schließt auch Prodrugs der gegenwärtigen Verbindungen ein, die bei Verabreichung eine chemische Umwandlung durch metabolische Prozesse erfahren, bevor sie zu pharmakologisch aktiven Substanzen werden. Generell werden solche Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sein, die in vivo leicht in die benötigten Verbindungen der Formel (I) umwandelbar sind. Konventionelle Vorgehensweisen für die Selektion und Präparation von brauchbaren Prodrug-Derivaten wurden beschrieben, zum Beispiel in "Design of Prodrugs", Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
  • Die Erfindung schließt auch aktiv Metaboliten der vorliegenden Verbindungen ein.
  • Wann immer er in Verbindung zu den Verbindungen der Formel (I) erwähnt wird, schließt der Begriff Epilepsie und Epilepsien jede der Epilepsien, epileptischen Syndrome und epileptischen Krampfanfälle ein, auf die im International League Against Epilepsy: Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures.
  • Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981 22: 489–501 und in International League Against Epilepsy: Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1989 30(4): 389–399 Bezug genommen wird.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden generell als freie Basen oder als pharmazeutisch akzeptable Salze davon verwendet. Repräsentative Beispiele sind oben erwähnt.
  • Falls gewünscht, kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung die Verbindung der Formel (I) in Verbindung mit weiteren pharmakologisch aktiven Substanzen so wie oben beschrieben, umfassen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können spezifisch für Verabreichung durch jede geeignete Route wie oral, rektal, nasal, pulmonal, topisch (einschließlich bukkal und sublingual), transdermal, intrazisternal, intraperitoneal, vaginal und parenteral (inklusive subkutan, intramuskulär, intrathekal, intravenös und intradermal) formuliert werden, wobei die orale Route vorgezogen wird. Es wird wertgeschätzt werden, daß die vorgezogene Route vom allgemeinen Zustand und dem Alter des Subjekts, das behandelt werden soll, der Natur des Zustandes, der behandelt werden soll und dem Wirkstoff, der gewählt wurde, abhängen wird.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung oder jene, die in Übereinstimmung mit dieser Erfindung produziert werden, können über jede geeignete Route verabreicht werden, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pudern, Körnern, Pellets, Pastillen, Dragees, Pillen oder Lutschpastillen, Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten, oder Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsionen, Elixieren, Sirups usw. oder parenteral in der Form von Lösungen für die Injektion. Andere pharmazeutischen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung schließen Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen genauso wie sterile Puder, die in sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen vor Gebrauch rekonstituiert werden, ein. Depot-injizierbare Formulierungen werden auch als innerhalb des Umfangs der gegenwärtigen Erfindung liegend, betrachtet. Andere geeignete Darreichungsformen schließen Suppositorien, Sprays, Salben, Cremes, Gele, Inhalativa, dermale Pflaster, Implantate usw. ein.
  • Für die Herstellung solcher Zusammensetzungen können Methoden, die auf dem Gebiet gut bekannt sind, angewandt werden und alle pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel, Exzipienten und andere Zusätze, die normalerweise auf diesem Gebiet gebraucht werden, können benutzt werden.
  • Praktischerweise werden die Verbindungen der Erfindung in Form von Einheitsdosen verabreicht, die die genannten Verbindungen in einer Menge von ungefähr 0,01 bis 100 mg enthalten. Die gesamte tägliche Dosis liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 0,05–500 mg oder sogar 0,05–1500 mg oder 0,05–3000 mg und am bevorzugtesten ungefähr 0,1 bis 50 mg der aktiven Verbindung der Erfindung. Für parenterale Routen wie intravenöse, intrathekale, intramuskuläre und eine ähnliche Darreichungsform, liegen die Dosen typischerweise in der Größenordnung von etwa der Hälfte der Dosis, die für orale Verabreichung angewandt wird.
  • Die Verbindungen der Erfindung können allein oder in Verbindung mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Exzipientien verabreicht werden, entweder als einfach oder Mehrfachdosen. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln genauso wie mit anderen bekannten Hilfsstoffen und Exzpienten in Übereinstimmung mit konventionellen Techniken, wie jenen, die in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, Gennaro, Hrsg. Mack Publishing co., Easton, PA, 1995 offenbart werden, formuliert werden. Die Formulierungen können praktischerweise in Einheitsdosisform durch Methoden, die auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt sind, präsentiert werden.
  • Jegliche andere Adjuvantien oder Additive, die üblicherweise für solche Zwecke verwendet werden, wie zum Beispiel Färbemittel, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel usw. können verwendet werden, unter der Voraussetzung, daß sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch auf dem Gebiet bekannte konventionelle Verfahren hergestellt werden. Tabletten können beispielsweise durch Vermischen des Wirkstoffs mit üblichen Adjuvantien und/oder Verdünnungsmitteln und darauffolgendes Komprimieren der Mischung in einer konventionellen Tablettiermaschine hergestellt werden. Beispiele für Adjuvantien oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talk, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummis und ähnliche. Jegliche andere Adjuvantien oder Additive, die üblicherweise für solche Zwecke verwendet werden, wie zum Beispiel Färbemittel, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel usw. können verwendet werden, unter der Voraussetzung daß sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind.
  • Wenn dies geeignet ist, kann eine feste Dosierungsform mit Beschichtungen wie zum Beispiel enterischen Beschichtungen hergestellt werden oder sie können so formuliert werden, daß sie eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs bereitstellten, wie zum Beispiel eine verzögerte oder verlängerte Freisetzung und entsprechend den Verfahren, die auf dem Gebiet bekannt sind.
  • Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann sich die Präparation in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel oder einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie zum Beispiel einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Suspension oder Lösung befinden.
  • Für die parenterale Verabreichung können Lösungen der neuen Verbindungen der Erfindung in steriler wäßriger Lösung, wäßrigem Propylenglykol, wäßrigem Vitamin E oder Sesam oder Erdnußöl verwendet werden. Lösungen zur Injektion können durch Lösen des Wirkstoffs und möglichen Additiven in einem Teil des Lösungsmittels für die Injektion, vorzugsweise sterilem Wasser, Einstellung der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und das Abfüllen in geeignete Ampullen oder Vials, hergestellt werden. Jedes geeignete Additiv, das üblicherweise auf dem Gebiet verwendet wird, kann zugefügt werden, wie zum Beispiel die Tonizität einstellende Mittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien usw. Dementsprechend sollten solche wäßrigen Lösungen auf geeignete Weise gepuffert sein, falls dies nötig ist und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zunächst isotonisch gemacht werden, und zwar mit ausreichend Salzlösung oder Glucose. Die wäßrigen Lösungen sind insbesondere für die intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Verabreichung geeignet. Die verwendeten sterilen wäßrigen Medien stehen alle über Standardtechniken, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, einfach zur Verfügung.
  • Geeignete pharmazeutische Träger beinhalten inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel. Beispiele für flüssige Träger sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Phospholipide, Fettsäuren, Fettsäureamine, Polyoxyethylen und Wasser. Auf ähnliche Weise können der Träger oder das Verdünnungsmittel jedes auf dem Gebiet bekannte Material für die verzögerte Freisetzung beinhalten, wie zum Beispiel Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs vermischt.
  • Typische Beispiele für Rezepte für die Formulierungen der Erfindung sind die folgenden: 1) Tabletten, enthaltend 5,0 mg einer Verbindung der Erfindung, berechnet als freie Base:
    Verbindung der Formel (I) 5,0 mg
    Lactose 60 mg
    Maisstärke 30 mg
    Hydroxypropylcellulose 2,4 mg
    Mikrokristalline Cellulose 19,2 mg
    Croscarmellosenatrium Typ A 2,4 mg
    Magnesiumstearat 0,84 mg
    2) Tabletten, enthaltend 0,5 mg einer Verbindung der Erfindung, berechnet als freie Base:
    Verbindung der Formel (I) 5,0 mg
    Lactose 46,9 mg
    Maisstärke 23,5 mg
    Povidon 1,8 mg
    Mikrokristalline Cellulose 14,4 mg
    Croscarmellosenatrium Typ A 1,8 mg
    Magnesiumstearat 0,63 mg
    3) Sirup, enthaltend pro Milliliter:
    Verbindung der Formel (I) 25 mg
    Sorbit 500 mg
    Hydroxypropylcellulose 15 mg
    Glycerin 50 mg
    Methylparaben 1 mg
    Propylparaben 0,1 mg
    Ethanol 0,005 ml
    Geschmacksstoff 0,05 mg
    Saccharinnatrium 0,5 mg
    Wasser auf 1 ml
    4) Lösung für die Injektion, enthaltend pro Milliliter:
    Verbindung der Formel (I) 0,5 mg
    Sorbit 5,1 mg
    Essigsäure 0,05 mg
    Saccharinnatrium 0,5 mg
    Wasser auf 1 ml
  • Herstellung der Verbindungen der Erfindung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1, R2, R2', R3, X, Y, Z und q wie oben definiert sind, werden durch die Verfahren hergestellt, die in dem Schema unten dargestellt sind und weiter unten beschrieben werden:
    Figure 00380001
  • Im unten stehenden sind alle R1, R2, R2', R3, R4, R5, R6, R6', R7, R7', R8, R9, R9', R10 R10', X, Y, Z, W, m, n, p und q dieselben wie oben definiert.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) werde gemäß den Verfahren hergestellt, die dem Fachchemiker auf dem Gebiet bekannt sind (v. Bebenburg et al., Chemiker Zeitung 1979, Sonderdruck 103, 3–15) und die unten dargestellt sind:
    Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden durch Umsetzung von 4-Nitroanilin mit geeigneten elektrophilen Reagentien hergestellt, wie zum Beispiel Säurechloride, Säurebromide, Säureiodide, Sulfonylchloride, Isocyanate, Carbonsäureanhydride, aktivierte Ester und Alkylhalogenformiate mit oder ohne die Zugabe von Basen, wie zum Beispiel Trialkylamine, Kaliumcarbonat oder Lithium-, Natrium- oder Kaliumalkoholaten in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Ethylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Diethylether bei geeigneter Temperatur wie zum Beispiel Raumtemperatur oder Rückflußtemperatur, was durch konventionelles Erwärmen oder unter Mikrowellenbestrahlung erreicht wird, gefolgt von einer Reduktion der Nitro-Gruppe mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie zum Beispiel Natriumdithionit, Eisen- oder Zinkpulver in wäßriger Salzsäure oder Wasserstoffgas in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators wie zum Beispiel Palladium auf Aktivkohle in geeigneten Lösungsmitteln wie zum Beispiel Methanol oder Ethanol bei geeigneter Temperatur.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) werden durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit Reagentien, die eine Schutzgruppe an der Anilin-Gruppe bilden, wie z.B. Phthalsäureanhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Eisessig, bei geeigneter Temperatur hergestellt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) durch Nitrierreaktionen hergestellt, die dem auf dem Gebiet geübten Chemiker bekannt sind, wie zum Beispiel eine Umsetzung mit rauchender Salpetersäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Eisessigsäure bei geeigneter Temperatur.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) durch Entfernung der Schutzgruppen der Anilinfunktion mit Hydrazinhydrat in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel 1,2-Dioxan bei geeigneter Temperatur hergestellt.
  • Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) aus 2-Nitro-1,4-diaminobenzol in drei 3 Schritten wie im Schema dargestellt und unten beschrieben hergestellt werden. Im ersten Schritt wird der weniger stark sterisch gehinderte und reaktivere Anilinstickstoff mit einer geeigneten Schutzgruppe PG [Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley Interscience 1999] wie zum Beispiel einer tert-Butyloxycarbonyl-Gruppe (einer Boc-Gruppe) durch Umsetzung mit einer geeigneten Reagens-bildenden Schutzgruppe wie zum Beispiel Di-tert-butyldicarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril und bei geeigneter Temperatur geschützt, was Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) ergibt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) durch Reaktion mit geeigneten elektrophilen Reagentien erhalten, die eine R3-(Z)q-X-Gruppe bildet wie zum Beispiel Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylchlorformiate oder Carbamoylchloride, Säurechloride, Säurebromide, Säureiodide, Sulfonylchloride, Isocyanate, Carbonsäureanhydride, aktivierte Carbonsäuren mit Aktivierungsreagentien wie zum Beispiel Carbodiimiden oder anderen, die dem auf dem Gebiet geübten Chemiker bekannt sind, in geeigneten Lösungsmitteln wie beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, 1,2-Dichlorethan oder Methylenchlorid bei geeigneter Temperatur wie zum Beispiel Raumtemperatur oder Rückfluß, was durch konventionelles Erwärmen oder unter Mikrowellenbestrahlung erreicht wird, mit oder ohne Zugabe von Basen, wie beispielsweise Magnesiumoxid, Kaliumcarbonat, Trialkylaminen, Pyridin oder Natriumhydrogencarbonat, wie oben für die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) beschrieben.
  • Die Schutzgruppe wird durch die dem auf dem Gebiet geübten Chemiker bekannten Verfahren entfernt. Insbesondere kann die Boc-Gruppe durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels wie beispielsweise Methylenchlorid oder Toluol bei einer geeigneten Temperatur abgespalten werden, was die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) ergibt.
  • Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII): Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) werden reduktiven Alkylierungsreaktionen unterworfen, die auf dem Gebiet dem geübten Chemiker bekannt sind, und zwar mit Aldehyden der allgemeinen Formel (IIa) oder (IIIa), worin R5, W, m, n und p wie oben beschrieben definiert sind, unter Verwendung von Reduktionsmitteln, wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Wasser, Dioxan oder Mischungen davon, mit oder ohne Zugabe von katalytischen Mengen einer Säure, wie beispielsweise Essigsäure bei geeigneter Temperatur, um Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) zu bilden, worin R1 für Wasserstoff steht.
  • Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Struktur (VII) mit Aldehyden der allgemeinen Strukturen (IIa) oder (IIIa) in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Xylol, oder Mischungen davon, mit oder ohne Zugabe von katalytischen Mengen Säure, wie beispielsweise Essigsäure oder einem sauren Ionenaustauschharz bei geeigneter Temperatur umgesetzt werden, um Imine zu bilden, die durch Kristallisation oder Verdampfung des Lösungsmittels isoliert werden können. Die Imine können dann unter Verwendung von Reduktionsmitteln wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Wasser, Dioxan oder Mischungen davon zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), worin R1 für Wasserstoff steht, reduziert werden.
  • Optional können zur Variation von R1 die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) einem zusätzlichen reduktiven Alkylierungsverfahren unterworfen werden, unter Verwendung geeigneter Aldehyde und Reduktionsmittel, wie beispielsweise Natriumborhydrid und Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Wasser, Dioxan oder Mischungen davon, mit oder ohne Zugabe von katalytischen Mengen an Säure wie beispielsweise Essigsäure, bei geeigneter Temperatur, wie oben beschrieben. Dieses Verfahren kann auch in situ durchgeführt werden, und zwar nach der ersten reduktiven Alkylierung mit den Aldehyden der allgemeinen Strukturen (IIa) oder (IIIa).
  • Alternativ können für eine Variation von R1 die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) einer Acylierungsreaktion unterworfen werden, unter Verwendung geeigneter elektrophiler Reagentien, wie beispielsweise Säurechloriden, Säurebromiden, Säureiodiden, Sulfonylchloriden und Alkylhalogenformiaten, unter Zusatz von Basen wie beispielsweise Trialkylaminen, Kaliumcarbonat oder Lithium-, Natrium- oder Kaliumalkoholaten in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Ethylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylether bei geeigneter Temperatur wie oben beschrieben.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) werden durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumdithionit, Eisen- oder Zinkpulver in wäßriger Salzsäure oder Essigsäure in Abwesenheit oder Gegenwart von organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Ethanol oder Wasserstoffgas in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators wie beispielsweise Palladium-auf-Aktivkohle in geeigneten Lösungsmitteln wie beispielsweise Methanol oder Ethanol oder Wasser/Tetrahydrofuran-Mischung bei geeigneter Temperatur gebildet. Die resultierenden Verbindungen sind identisch zu den Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel (I), worin R2 und R2' Wasserstoff sind und worin R1, R3, X, Y, Z und q wie oben definiert sind.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 nicht Wasserstoff ist und worin R2 und optional R2' nicht Wasserstoff sind, werden durch Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) erhalten, worin R1 nicht Wasserstoff ist, wobei die folgenden Verfahren verwendet werden:
    Einführung von R2 durch ein reduktives Alkylierungsverfahren unter Verwendung geeigneter Aldehyde und Reduktionsmittel, wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Wasser, Dioxan oder Mischungen davon, mit oder ohne Zusatz katalytischer Mengen von Säure, wie beispielsweise Essigsäure bei geeigneter Temperatur wie oben beschrieben.
  • Eine optionale Einführung von R2' durch ein zusätzliches reduktives Alkylierungsverfahren unter Verwendung geeigneter Aldehyde und Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Wasser, Dioxan oder Mischungen davon, mit oder ohne Zusatz katalytischer Mengen von Säure, wie beispielsweise Essigsäure bei geeigneter Temperatur wie oben beschrieben.
  • Alternativ wird R2' oder R2 durch eine Acylierungsreaktion unter Verwendung geeigneter elektrophiler Reagentien eingeführt, wie beispielsweise von Säurechloriden, Säurebromiden, Säureiodiden, Sulfonylchloriden und Alkylhalogenformiaten unter Zusatz von Basen, wie beispielsweise Trialkylaminen, Kaliumcarbonat oder Lithium-, Natrium- oder Kaliumalkoholaten in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Ethylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylether bei geeigneter Temperatur wie oben beschrieben.
  • Um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R1 Wasserstoff ist und worin R2 und optional R2' nicht Wasserstoff sind, wird vor Reduktion der Nitro-Gruppe durch Verfahren, die dem geübten Chemiker auf dem Gebiet bekannt sind, eine Schutzgruppe wie beispielsweise tert-Butyloxycarbonyl als R1 eingeführt. Diese Schutzgruppe wird nach Einführung von R2 und optional R2' durch bekannte Verfahren abgespalten.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und (IIIa) werden durch Standardverfahren hergestellt, die dem geübten Chemiker auf dem Gebiet bekannt sind und die unten ausgeführt werden:
    Reduktion eines Carbonsäureesters mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid, gefolgt von Oxidation des resultierenden benzylischen Alkohols mit einem geeigneten Oxidans, wie beispielsweise Tetrapropylammoniumperruthenat/N-Methylmorpholin-N-oxid, Pyridiniumchlorchromat, Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid. Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIIa) durch Formylierungsreaktionen mit Dichlormethylmethylether und Titantetrachlorid hergestellt werden (Gross et al., Org. Synth. Coll., 1973, Bd. V, 365; Fanghaenel et al., J. Prakt. Chem. 1997, 339, 277). Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (IIIa) durch Verfahren hergestellt werden, die dem geübten Chemiker auf dem Gebiet bekannt sind, wie beispielsweise Deprotonierung einer heteroaromatischen Verbindung mit einer starken Base wie beispielsweise Alkyllithium und darauffolgende Reaktion mit N,N-Dimethylformamid. Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIIa) durch Verfahren hergestellt werden, die dem auf dem Gebiet geübten Chemiker bekannt sind, wie beispielsweise einer Halogenmetallaustauschreaktion von Halogen-substituierten heteroaromatischen Verbindungen, wie Bromiden oder Iodiden durch Umsetzung mit einem Metallat-Reagens, wie beispielsweise Alkyllithium oder Alkylmagnesiumhalogenid oder Dialkylmagnesium. Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIIa) durch Verfahren hergestellt werden, die dem auf dem Gebiet geübten Chemiker bekannt sind, wie zum Beispiel Umsetzung von Thiophenen und Benzothiophenen mit Phosphorylchlorid in Gegenwart von N-Methyl-N-phenylformamid (King et al., J. Org. Chem. 1949, 14, 638), oder N,N-Dimethylformamid (Vilsmeier-Formylierung, Raimundo et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 205).
  • Beispiele
  • Die analytischen LC-MS-Daten wurden auf einem PE Sciex API 150EX-Instrument erhalten, ausgerüstet mit einer IonSpray-Quelle und einem Shimadzu LC-8A/SLC-10ALC-System. Säule: 30 × 4,6 mm Waters Symmetry C18-Säule mit 3,5 μm Teilchengröße; Lösungsmittelsystem: A = Wasser/Trifluoressigsäure (100:0,05) und B = Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (5:95:0,03); Verfahren: Lineare Gradientenelution mit 90 % auf 100 % B in 4 Minuten mit einer Flußrate von 2 ml/min. Die Reinheit wurde durch Integration der UV (254 nm) und ELSD-Trace bestimmt. Die Retentionszeiten (RT oder tR) sind in Minuten ausgedrückt.
  • Die präparative LC-MS-Reinigung wurde auf demselben Instrument durchgeführt. Säule: 50 × 20 mm YMC ODS-A mit 5 μm Teilchengröße; Verfahren: lineare Gradientenelution mit 80 % A auf 100 % B in 7 Minuten und mit einer Flußrate von 22,7 ml/min. Die Fraktionssammlung wurde durch einen Split-Flow-MS-Nachweis durchgeführt.
  • Die 1H-NMR-Spektren wurden bei 500,13 MHz auf einem Bruker Avance DRX500-Instrument oder bei 250,13 MHz auf einem Bruker AC250-Instrument aufgezeichnet. Deuterisierter Chloroform (99,8 % D) oder Dimethylsulfoxid (99,8 % D) wurden als Lösungsmittel verwendet. TMS wurde als innerer Referenzstandard verwendet. Chemische Shiftwerte werden in ppm-Werten ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden für die Multiplizität der NMR-Signale verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qui = Quintett, H = Heptett, dd = Doppeldubletts, ddd = Doppel-Doppel-Dubletts, dt = Doppeltriplett, dq = Doppelquartett, tt = Triplett von Tripletts, m = Multiplett und b = breites Singulett. In bestimmten Fällen werden Kopplungskonstanten J angegeben. Schmelzpunkte (Smp.) wurden auf einem Büchi B-540-Apparat aufgezeichnet und sind nicht korrigiert.
  • Präparation von Intermediaten
  • (4-Amino-phenyl)-carbaminsäureethylester
  • 4-Nitroanilin (100 g, 0,72 mol) wird in Ethylacetat (800 ml) gelöst und Diisopropylethylamin (89,6 ml, 0,936 mol) wird zugefügt. Ethylchlorformiat (252 ml, 1,45 mol) wird in Ethylacetat (200 ml) gelöst und zugefügt, und die Lösung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wird mit 2M HCl (300 ml) und Sole (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert und zwar auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens. Zu der resultierenden Lösung wird Palladium-auf-Aktivkohle zugefügt (10 g, 5 % Pd, 50 % H2O) und die Mischung wird auf einem Parr-Apparat (pH2 = 3 bar) bei Umgebungstemperatur 12 Stunde hydriert. Die Mischung wird durch Celite gefiltert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, um 118 g (90 %) der Titelverbindung als kristallines Produkt zu ergeben.
    • LCMS (m/z) 180,9 (MH+);
    • tR = 0,60 min;
    • 1H-NMR (CDCl3): 1,27 (t, 3H), 3,42 (b, 2H, NH2), 4,19 (q, 2H), 6,52 (b, 1H NH); 6,64 (m, 2H), 7,14 (m, 2H).
  • Die folgende Verbindung wurde in analoger Weise hergestellt:
  • (4-Amino-phenyl)-carbaminsäurepropylester
    • Ausbeute: 98 %
    • 1H-NMR (CDCl3): 0,96 (t, 3H), 1,68 (m, 2H), 3,51 (b, 3H), 4,09 (t, 2H), 6,46 (b, 1H), 6,63 (d, 2H), 7,14 (m, 2H).
  • (4-Phthalimido-phenyl)-carbaminsäurethylester
  • (4-Amino-phenyl)-carbaminsäureethylester (118 g, 0,65 mmol) wird in Eisessig (2,0 l) unter Stickstoff gelöst und die Mischung wird auf 90°C erwärmt. Phthalsäureanhydrid (102,0 g, 0,69 mol) wird portionsweise über 30 Minuten zugefügt und die Reaktion für 2 Stunden bei 90°C gehalten. Man läßt die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen und der ausgefällte Feststoff wird abgefiltert. Der Feststoff wird auf dem Filter mit Wasser (2 l), gefolgt von Diethylether (3 l) gewaschen und dann im Vakuum getrocknet.
    • Ausbeute: 127 g (62 %) Titelverbindung als weiße kristalline Verbindung.
    • LC/MS (m/z) 311,3 (MH+);
    • tR = 2,57 min;
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,26 (t, 3H), 4,15 (q, 2H), 7,34 (dd, 2H), 7,58 (dd, 2H), 7,90 (ddd, 2H), 7,95 (ddd, 2H), 9,80 (s, 1H, NH).
  • Die folgende Verbindung wurde auf analoge Weise hergestellt:
  • (4-Phthalimido-phenyl)-carbaminsäurepropylester.
    • Ausbeute: 81 %.
  • (2-Nitro-4-phthalimido-phenyl)-carbaminsäureethylester
  • (4-Phthalimido-phenyl)-carbaminsäureethylester (99,0 g, 0,32 mol) wird in Eisessig (1,5 l) suspendiert und auf 90°C erwärmt. Rauchende Salpetersäure (17,2 ml, 0,41 mol) wird tröpfchenweise über 30 Minuten bei 90–95°C zugefügt. Die Reaktionsmischung wird dann bei 100°C 1 Stunden gerührt und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Kristallierte Feststoffe werden abgefiltert und mit Eisessig (500 ml), Wasser (1 l) und Diethylether (1 l) auf dem Filter gewaschen, dann im Vakuum getrocknet um 101 g (90 %) der Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
    • LC/MS (m/z) 355,0 (MH+);
    • tR = 3,34 min;
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,25 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,93 (ddd, 2H), 7,99 (ddd, 2H), 6,15 (dd, 1H), 9,99 (s, 1H, NH).
  • Die folgende Verbindung wurde auf analoge Weise hergestellt:
  • 2-(Nitro-4-phthalimido-phenyl)-carbaminsäurepropylester
    • Ausbeute: 70 %.
  • (4-Amino-2-nitro-phenyl)-carbaminsäureethylester
  • 1,2-Dimethoxyethan (1,0 l) wird zu (2-Nitro-4-phthalimido-phenyl)-carbaminsäureethylester (101 g, 0,28 mol) hinzugegeben und die Mischung im Rückfluß erwärmt. Hydrazinmonohydrat (19,6 g, 0,39 mol) wird tröpfchenweise über 10 Minuten zugefügt und die Mischung wird im Rückfluß 1,5 Stunden gerührt. Bei Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird die Mischung gefiltert und die Feststoffe mit Dimethoxyethan (250 ml) auf dem Filter gewaschen. Das Filtrat wird durch Evaporation konzentriert und das rote kristalline Produkt aus Toluol (350 ml) umkristallisiert, das ausgefällte Produkt abgefiltert und im Vakuum getrocknet. Die Mutterflüssigkeit wird auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert und 16 Stunden stehen gelassen. Das ausgefällte Material wird abgefiltert und wie vorher umkristallisiert. Die umkristallisierten Feststoffe werden vereinigt um insgesamt 57,6 g (90 %) dunkelroter Titelverbindung zu ergeben.
    • LC/MS (m/z) 225,1 (MH+);
    • tR = 2,08 min;
    • 1H-NMR (CDCl3): 1,33 (t, 3H), 3,77 (s, 2H, NH2); 4,23 (q, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,39 (s, 1H, NH).
  • Die folgende Verbindung wurde auf analoge Weise hergestellt:
  • (4-Amino-2-nitro-phenyl)-carbaminsäurepropylester
    • Ausbeute: 91 %;
    • 1H-NMR (CDCl3): 0,98 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 3,78 (b, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 9,39 (s, 1H).
  • (4-Amino-3-nitro-phenyl)-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer Rückflußlösung aus 2-Nitro-1,4-diaminobenzol (10,135 g, 66,18 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Boc2O (Di-tert-butyldicarbonat, 32,6 g, 149 mmol) in Portionen über 2 Stunden hinweg zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde in Heptan (2 l) gegossen, 15 Minuten beschallt, gefiltert und im Vakuum getrocknet um 13,40 g der Titelverbindung als roten Feststoff zu ergeben.
    • Ausbeute: 80 %.
    • LC/MS (m/z) 295,4 ([M+H+MeCN]+);
    • tR = 2,54 (UV, ELSD) 96 %, 100 %.
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,47 (s, 9H), 6,96 (d, 1H), 7,24 (s, 2H, NH2), 7,41 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,28 (s, 1H, NH).
  • [4-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-3-methyl-thiophen-2-yl]-methanol
  • Eine Lösung aus 4-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-3-methyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester (992 mg, 3,00 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) und trockenem CH2Cl2 (10 ml) wurde auf 0°C unter N2 abgekühlt und DIBAL-H (9,0 ml, 9,0 mmol, 1 M-Lösung in Toluol) wurde zugefügt. Nach 3 Stunden wurde eine andere Portion DIBAL-H (4,5 ml, 4,5 mmol) zugefügt und das Rühren für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter Rochelle-Salzlösung (30 ml) gelöscht und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert und die gesammelten organischen Schichten über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum verdampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel auf einem FlashMaster-System unter Verwendung von Heptan/Ethylacetat (lineare Gradientenelution von 1:0 bis 6:4) als Eluens gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um die gewünschte Verbindung zu ergeben (788 mg, 87 %).
    • LC/MS (m/z) = 285,2 (M-H2O+H+);
    • berechnet für C12H10ClO2S2: 284,9805;
    • tR = 2,45 min;
    • 1H-NMR (CDCl3): 1,84 (t, J=5,7Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 4,73 (d, J=5,7Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,5Hz, 2H), 8,18 (s, 1H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
  • (3-Chlor-thiophen-2-yl)-methanol
    • Ausbeute: 73 %.
    • 1H-NMR (CDCl3): 1,92 (b, 1H), 4,81 (s, 2H), 6,91 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,25 (d, J=5,2Hz, 1H).
  • (5-Dimethylamino-benzo[b]thiophen-3-yl)-methanol
    • Ausbeute: 63 %.
    • 1H-NMR (CDCl3): 1,62 (b, 1H), 3,01 (s, 6H), 4,89 (s, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,68 (d, J=9,0Hz, 1H).
  • (5-Dimethylamino-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-yl)-methanol
    • Ausbeute: 56 %.
    • 1H-NMR (CDCl3): 1,69 (t, J=5,9Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 4,88 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H).
  • (4-Brom-3-methoxy-thiophen-2-yl)-methanol
  • Eine Suspension aus 4-Brom-3-hydroxy-thiophen-2-carbonsäure-methylester (948 mg, 4,00 mmol), Dimethylsulfat (0,57 ml, 6,0 mmol) und K2CO3 (1,11 g, 8,0 mmol) in Aceton (10 ml) wurde im Rückfluß 10 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (25 ml) zugefügt. Die Mischung wurde mit EtOAc (2 × 25 ml) extrahiert und die Extrakte gesammelt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, die Lösung auf 0°C unter N2 abgekühlt und DIBAL-H (12 ml, 12 mmol, 1M-Lösung in Toluol) wurde zugefügt.
  • Nach 2 Stunden wurde ein anderer Teil DIBAL-H (6 ml, 6 mmol) zugefügt und Rühren für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter Rochelle-Salzlösung (30 ml) gelöscht und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert und die gesammelten organischen Schichten über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum verdampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel auf einem FlashMaster-System unter Verwendung von Heptan/Ethylacetat (lineare Gradientenelution von 1:0 bis 2:1) als Eluens gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten wurden gesammelt und im Vakuum verdampft, um die gewünschte Verbindung zu ergeben (482 mg, 54 %).
    • 1H-NMR (CDCl3): 1,86 (b, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 7,15 (s, 1H).
  • Die folgende Verbindung wurde analog hergestellt:
  • (6-Chlor-3-methoxy-benzo[b]thiophen-2-yl)-methanol
    • Ausbeute: 75 %.
    • 1H-NMR (CDCl3): 1,92 (t, J=5,9Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,90 (d, J=5,7Hz, 2H), 7,33 (dd, J=1,9, 8,5Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,73 (d, J=1,9Hz, 1H).
  • Herstellung von Heteroarylaldehyden der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIIa)
  • 4-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-3-methyl-thiophen-2-carbaldehyd
  • Zu einer Suspension aus [4-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-3-methyl-thiophen-2-yl]-methanol (786 mg, 2,60 mmol), 4-Methylmorpholin-N-oxid (0,46 g, 3,9 mmol) und pulverförmigen 4 Å Molekularsieben (1,3 g, aktiviert durch kurze Erwärmung im Vakuum) in CH2Cl2 (7 ml) wurde Tetrapropylammoniumperruthenat (46 mg, 0,13 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde gerührt, woraufhin sie durch einen Silica-Stopfen gefiltert wurde (ca. 25 g), wobei mit EtOAc eluiert wurde. Das Eluat wurde im Vakuum verdampft und das Produkt durch Chromatographie auf Silicagel auf einem FlashMaster-System unter Verwendung von Heptan/Ethylacetat als Eluens (lineare Gradientenelution von 1:0 bis 1:1) gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt und im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben (644 mg, 82 %).
    • 1H-NMR (CDCl3): 2,60 (s, 3H), 7,53 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,87 (d, J=8,5Hz, 2H), 8,53 (s, 1H), 10,01 (s, 1H).
  • Die folgenden Aldehyde wurden analog hergestellt:
  • 3-Chlor-thiophen-2-carbaldehyd
    • Ausbeute: 94 %.
    • 1H-NMR (CDCl3): 7,07 (d, J=5, 2Hz, 1H), 7,72 (d, J=0,5, 4,7Hz, 1H), 10,07 (d, J=0,9Hz, 1H).
  • 4-Brom-3-methoxy-thiophen-2-carbaldehyd
    • Ausbeute: 45 %.
    • 1H-NMR (CDCl3): 4,18 (s, 3H), 7,60 (d, J=1,4Hz, 1H), 10,08 (d, J=1,4Hz), 1H).
  • 6-Chlor-3-methoxy-benzo[b]thiophen-2-carbaldehyd
    • Ausbeute: 86 %.
    • 1H-NMR (CDCl3): 4,34 (s, 3H), 7,36 (dd, J=1,7, 8,7Hz, 1H), 7,75 (d, J=1,4Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,5Hz, 1H), 10,36 (s, 1H).
  • 5-Dimethylamino-benzo[b]thiophen-3-carbaldehyd
    • Ausbeute: 72 %.
    • 1H-NMR (CDCl3): 3,05 (s, 6H), 7,00 (dd, J=2,4, 9,0Hz, 1H), 7,68 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,99 (d, J=2, 8Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).
  • 5-Dimethylamino-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbaldehyd
    • Ausbeute: 73 %.
    • 1H-NMR (CDCl3): 2,74 (s, 3H), 3,03 (s, 6H), 7,00 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,12 (dd, J=2,4, 9,0Hz, 1H), 7,69 (d, J=9,0Hz, 1H), 10,30 (s, 1H).
  • 5-Fluor-benzofuran-3-carbaldehyd
  • Bei konstanter Temperatur von –60°C wurde Dimethylsulfoxid (3,27 g, 41,8 mmol) in Dichlormethan (10 ml) zu einer Lösung aus Oxalylchlorid (2,65 g, 20,9 mmol) in Dichlormethan (30 ml) zugefügt und die Lösung wurde 15 Minuten gerührt. 1-(5-Fluorbenzofuran-3-yl)methanol (3,16 g, 19,0 mmol), gelöst in Dichlormethan (60 ml) wurde tröpfchenweise bei –60°C zugefügt. Die Mischung wurden 20 Minuten gerührt, gefolgt von Zugabe von Triethylamin (9,61 g, 0,095 mmol). Nach 10-minütigem Rühren ließ man die Reaktionsmischung sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und es wurde für zusätzliche 20 Minuten gerührt. Die organische Fraktion wurde sukzessiv mit 50 ml Portionen Wasser, 1N wäßriger HCl, gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Sole gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, um die rohe Titelverbindung im quantitativen Ertrag als beigekristallinen Feststoff zu ergeben.
    • 1H-NMR (CDCl3): 7,13 (dt, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).
  • 5-Fluor-thiophen-2-carbaldehyd
  • Zu einer Lösung aus Thiophen (4,8 ml, 60 mmol) in trockenem Et2O (200 ml) bei 0°C wurde n-BuLi (70 ml, 66 mmol, 0,95 M in Hexan) tröpfchenweise zugefügt und die Lösung wurde 1 Stunde bei –5 bis 0°C gerührt. Dann wurde die Temperatur auf –70°C eingestellt und eine Lösung aus (PhSO2)2NF (28,4 g, 90 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) zugefügt, während die Temperatur auf unter –50°C gehalten wurde. Die resultierende Mischung ließ man sich langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen, 2N NaOH (300 ml) wurde zugefügt, die Mischung wurde filtriert und die organische Schicht wurde mit 2N NaOH (2 × 300 ml) und gesättigtem NH4Cl (300 ml) gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Eine Destillation unter Verwendung einer 40 cm Vigreux-Säule entfernte das meiste Et2O und eine schließliche Co-Destillation mit Heptan (50 ml) ergab eine Lösung von 20,7 mmol 2-Fluorthiophen und 4,6 mmol Thiophen (bestimmt durch 1H-NMR unter Verwendung von 200 μl DME als inneren Standard) in ca. 100 ml Tetrahydrofuran und Heptan (Siedepunkt 60–100°C). Diese Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und n-BuLi (44 ml, 41 mmol, 0,95 M in Hexan) wurde tröpfchenweise zugefügt. Nach 1 Stunde wurde eine Lösung von DMF (4,8 ml, 62 mmol) in Et2O (15 ml) tröpfchenweise zugefügt und das Rühren wurde für eine weitere Stunde bei 0°C fortgesetzt. Die Reaktion wurde dann mit gesättigten NH4Cl (200 ml) gelöscht und mit Et2O (2 × 200 ml) extrahiert und der Extrakt wurde über Na2SO4 getrocknet. Das meiste Lösungsmittel wurde durch Destillation bei atmosphärischen Druck (40 cm Vigreux-Säule) entfernt und der dunkle Rest wurde dann im Vakuum destilliert, um eine ca. 10:1-Mischung aus 5-Fluor-thiophen-2-carbaldehyd und Thiophen-2-carbaldehyd zu ergeben (Siedepunkt 78–79°C, 25 mmHg) und zwar als goldenes Öl (1,32 g, 44 %). Diese Mischung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • 1H-NMR (CDCl3): 6,65 (d, J=4,2, 1H), 7,50 (d, J=3,8Hz, 1H), 9,76 (d, J=4,2Hz, 1H).
  • Herstellung von Intermediaten der allgemeinen Formel (VII) Die Intermediate der allgemeinen Formel (VII) wurden durch ein allgemeines Verfahren wie unten, für die Herstellung von {4-[(5-Fluor benzofuran-3-ylmethyl)-amino]-2-nitro-phenyl}-carbaminsäureethylester beschrieben hergestellt oder durch ein allgemeines Verfahren, wie für die Herstellung von N-(4-Amino-2-nitrophenyl)-2-(4-fluorphenyl)acetamid beschrieben.
  • {4-[(5-Fluor-benzofuran-3-ylmethyl)-amino]-2-nitro-phenyl}-carbaminsäureethylester
  • In einem 3-Halsrundbodenkolben, der mit einem Dean-Stark-Apparat ausgestattet war, wurden 5-Fluorbenzofuran-3-carbaldehyd (3,59 g, 21,9 mmol) und (4-Amino-2-nitro-phenyl)-carbaminsäureethylester (4,48 g, 19,9 mmol) in o-Xylol (80 ml) vermischt, und eine katalytische Menge eines sauren Ionenaustauschharzes (Amberlite IRC-84, 100 mg) wurde zugefügt. Die Mischung wurde dann für 5 Stunden im Rückfluß erwärmt, warm gefiltert und im Vakuum konzentriert. Dieses Rohprodukt wurde in einer Dioxan:Methanol (4:1)-Mischung (90 ml) gelöst und Natriumborhydrid (1,50 g, 39,8 mmol) wurde portionsweise über eine Zeitspanne von 30 Minuten zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt, dann in Wasser (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um einen rohen Feststoff zu ergeben, der durch Chromatographie auf Silicagel (Eluent: Ethylacetat:Heptan 1:2) gereinigt wurde. Dies ergab 4,50 g (61 %) der Titelverbindung als rotes kristallines Material.
    • 1H-NMR (CDCl3): 1,33 (t, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,23 (q, 2H), 4,42 (d, 2H), 6,99 (dd, 1H), 7,05 (dt, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,39 (s, 1H).
  • Die folgenden Intermediate wurden analog hergestellt:
  • {4-[(5-Methyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-2-nitro-phenyl}-carbaminsäureethylester
    • Ausbeute: 73 %;
    • LC/MS (m/z) 336 (MH+);
    • tR = 3,41 min.
  • {4-[(3-Methyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-2-nitro-phenyl}-carbaminsäureethylester
    • Ausbeute: 89 %;
    • LC/MS (m/z).
  • {4-[(Thiophen-2-ylmethyl)-amino]-2-nitro-phenyl}-carbaminsäure-ethylester
    • Ausbeute: 71 %;
    • LC/MS (m/z) 321 (MH+);
    • tR = 3,24 min.
  • {4-[(Thiophen-3-ylmethyl)-amino]-2-nitro-phenyl}-carbaminsäure-ethylester
    • Ausbeute: 69 %;
    • LC/MS (m/z) 320 (MH+);
    • tR = 3,08 min.
  • {4-(Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amino]-2-nitro-phenyl}-carbaminsäureethylester
    • Ausbeute: 87 %;
    • Smp.: 151–152°C;
    • LC-MS (m/z) 371,0 (MH+);
    • tr = 3,59 min.
  • N-(4-Amino-2-nitrophenyl)-2-(4-fluorphenyl)acetamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus {4-[2-(4-Fluorphenyl)-acetylamino]-3-nitro-phenyl}-carbaminsäure-tert-butylester (2,40 g, 6,16 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde Trifluoressigsäure (5 ml) zugefügt. Nach 15 Minuten wurde Methylenchlorid abdestilliert und die restliche Lösung wurde in eine gesättigte wäßrige NaHCO3-Lösung (200 ml) mit Beschallung übertragen. Das Präzipitat wurde gefiltert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet um 1,70 g der Titelverbindung als rotbraunen Feststoff zu ergeben.
    • Ausbeute: 96,3 %.
    • LC-MS;
    • tR = 2,25 (UV, ELSD) 89 %, 100 %.
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 3,59 (s, 2H), 5,65 (b, 2H, NH2), 6,83 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,32 (dd, 2H), 9,91 (s, 1H, NH).
  • Die folgende Verbindung wurde analog hergestellt:
  • N-(4-Amino-2-nitrophenyl)-3,3-dimethylbutyramid
    • Ausbeute: 680 mg, 93 %;
    • LC/MS (m/z) 293,43 ([M+H+MeCN]+);
    • tR = 2,29 (UV, ELSD) 99,5 %, 99,1 %.
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,00 (s, 9H), 2,12 (s, 2H), 3,45 (b, H2O+NH2), 6,84 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 9,64 (s, 1H, NH).
  • Präparation von Intermediaten der allgemeinen Formel (VIII)
  • N-{4-[(5-Chlorthiophen-2-ylmethyl)amino]-2-nitrophenyl}-2-(4-fluorphenyl)acetamid
  • Eine Lösung aus N-(4-Amino-2-nitrophenyl)-2-(4-fluorphenyl)acetamid (306 mg, 1,06 mmol) und 5-Chlor-2-thiophencarboxaldehyd (186 mg, 1,2 äq.) in wasserfreiem Ethanol (40 ml) wurde 30 Minuten auf 70°C erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde auf ein geringes Volumen (ca. 3 ml) konzentriert und mit Heptan (15 ml) gelöscht. Das braune kristalline Produkt wurde durch Filtration abgetrennt um 350 mg des Imin-Intermediats N-{4-[(5-Chlorthiophen-2-ylmethylen)amino]-2-nitrophenyl}-2-(4-fluorphenyl)acetamid zu ergeben.
    • Ausbeute: 79,2 %.
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 3,71 (s, 2H), 7,17 (t, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (dd, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,83 (s, 1H), 10,44 (s, 1H).
  • Der Feststoff wurde in Methanol (5 ml) suspendiert, NaBH3CN (200 mg) wurde zugesetzt, gefolgt von Essigsäure (2 ml). Die erhaltene Lösung verwandelte sich in eine Suspension. Nach 15 Minuten wurde mit Wasser (50 ml) behandelt und das Produkt durch Filtration abgetrennt, um 330 mg eines roten Feststoffs nach Trocknen im Vakuum zu ergeben.
    • Ausbeute: 93,8 %.
    • LC/MS (m/z) 420 ([M+H]+);
    • tR = 3,34 (UV, ELSD) 97 %, 100 %.
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 3,60 (s, 2H), 4,45 (d, 2H), 6,87 (t, 1H, NH), 6,93 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,14 (t, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,32 (dd, 2H), 9,98 (s, 1H).
  • Die folgende Verbindung wurde analog aus dem korrespondierenden Anilin hergestellt:
  • N-{4-[(5-Chlorthiophen-2-ylmethyl)amino]-2-nitrophenyl}-3,3-dimethyl-butyramid
  • Das rohe Imin-Intermediat wurde durch Verdampfung abgetrennt und reduziert wie oben beschrieben. Dann wurde die Reaktionsmischung auf ein geringes Volumen eingedampft, mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 und mit Ethylacetat behandelt, und die organische Schicht wurde verdampft. Der Rest wurde in heißem Diisopropylether gelöst, mit Heptan ausgefällt und filtriert.
    • Ausbeute: 880 mg, 87,6 %;
    • LC/MS (m/z) 382,48 ([M+H]+);
    • tR = 3,46 (UV, ELSD) 88 %, 91 %;
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 0,99 (s, 9H), 2,12 (s, 2H), 4,45 (d, 2H), 6,84 (t, 1H, NH), 6,92 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 9,69 (s, 1H).
  • Präparation von Intermediaten der allgemeinen Formel (XII)
  • {4-[2-(4-Fluorphenyl)acetylamino]-3-nitrophenyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer Suspension aus (4-Amino-3-nitrophenyl)-carbaminsäure-tert-butylester (1,992 g, 7,87 mmol) und NaHCO3 (5,4 g) in Acetonitril (20 ml) wurde (4-Fluorphenyl)acetylchlorid zugefügt (1,8 ml, 1,3 äq.). Die erhaltene Suspension wurde 5 Minuten beschallt und bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt. Sie wurde in Wasser (200 ml) gegossen, 5 Minuten beschallt, filtriert und mit Wasser und Heptan gewaschen. Der erhaltene Rest wurde in heißem Ethylacetat (30 ml) gelöst, gesättigtes, wäßriges NaHCO3 wurde zugefügt (50 ml) und die erhaltene Mischung mit Heptan (200 ml) gelöscht. Die erhaltene Suspension wurde 5 Minuten beschallt und filtriert. Der Rest wurde mit Wasser und Heptan gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 2,48 g eines braungelben Feststoffs zu ergeben.
    • Ausbeute: 80,9 %;
    • LC/MS (m/z) 412,54 ([M+Na]+), 453,58 ([M+MeCN+Na]+)
    • tR = 3,33 (UV, ELSD) 97 %, 100 %.
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,48 (s, 9H), 3,66 (s, 2H), 7,16 (t, 2H), 7,34 (dd, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 9,79 (s, 1H, NH), 10,29 (s, 1H, NH).
  • Die folgende Verbindung wurde analog unter Verwendung des korrespondierenden Säurechlorids hergestellt:
  • [4-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-3-nitrophenyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 45°C gerührt und zwar mit einem Überschuß an tert-Butylacetylchlorid (3 äq.). Das Rohprodukt wurde, nach einer Ethylacetat-gesättigten wäßrigen NaHCO3-Aufarbeitung abgetrennt, und durch Flash-Chromatographie auf SiO2 (50 g) mit 10–15 % Ethylacetat-Heptan als Eluens gereinigt.
    • Ausbeute: 2,20 g (78,6 %), gelber Feststoff;
    • LC/MS (m/z) 415,58 ([M+MeCN+Na]+);
    • tR = 3,31 (UV, ELSD) 99,5 %, 99,9 %.
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,01 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 2,17 (s, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,77 (s, 1H, NH), 10,01 (s, 1H, NH).
  • Verbindungen der Erfindung
  • Säureadditionssalze der Verbindungen können einfach durch dem Fachmann auf dem Gebiet bekannte Verfahren gebildet werden.
  • Beispiel 1
  • 1a {2-Amino-4-[(5-fluor-benzofuran-3-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäureethylester
  • {4-[(5-Fluor-benzofuran-3-ylmethyl)-amino]-2-nitro-phenyl}-carbaminsäureethylester (4,50 g, 12,1 mmol) wurde in absolutem Ethanol (140 ml) gelöst, wozu 6N wäßrige HCl (38 ml) und Eisenpulver (5,70 g, 0,10 mol) zugefügt wurde. Die rote Mischung wurde auf 60°C erwärmt bis die intensive Farbe verschwand (20 Minuten). Die Feststoffe wurden abgefiltert und der Ethanol durch Verdampfung im Vakuum aus dem Filtrat entfernt. Wäßriger Ammoniak (gesättigt) wurde dem Rest zugefügt, der dann mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert wurde. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: Ethylacetat-Hepten 1:1) gereinigt um 2,70 g (66 %) der Titelverbindung als Feststoff zu ergeben.
    • Smp.: 150–151°C;
    • berechnet für C18H18FN3O3: C 62,96; H 5,28; N 12,24;
    • gefunden: C 63,00; H 5,38; N 12,13.
    • LC/MS (m/z) 344 (MH+);
    • tR = 2,00 min;
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,19 (t, 3H), 4,03 (q, 2H), 4,26 (d, 2H), 4,55 (s, 2H, NH2), 5,79 (t, 1H), 5,91 (dd, 1H), 6,02 (d, 1H, NH), 6,72 (d, 1H), 7,13 (dt, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,16 (b, 1H, NH).
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt und als ihre Salzsäureadditionssalze isoliert:
  • 1b {2-Amino-4-[(5-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäureethylesterdihydrochlorid
  • Die Ausfällung des Rohprodukts aus Ethylacetat durch Zugabe von HCl-gesättigtem Ether ergab die Titelverbindung.
    • Smp.: 190°C (Zers.);
    • berechnet für C15H19N3O2S, 2HCl: C 47,00; H 5,67; N 10,97;
    • gefunden: C 46,84; H 5,86; N 11,10.
    • LC/MS (m/z) 306 (MH+);
    • tR = 1,77 min;
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,22 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,08 (q, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 8,93 (b, 1H, NH).
  • 1c {2-Amino-4-[(3-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäureethylesterdihydrochlorid
  • Die Ausfällung des Rohprodukts aus Ethylacetat durch Zugabe von Ethersalzsäure ergab die Titelverbindung.
    • LC/MS (m/z) 306 (MH+);
    • tR = 1,68 min;
    • 1H-NMR (CDCl3) (freie Base): 1,25 (t, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,78 (b, 3H), 4,13 (q, 2H), 4,32 (s, 2H), 6,05–6,10 (m, 2H + NH), 6,82 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,11 (d, 1H).
  • 1d [2-Amino-4-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylesterdihydrochlorid
  • Die Ausfällung des Rohprodukts aus Ethanol durch Zugabe von Ethersalzsäure ergab die Titelverbindung.
    • Smp.: 195°C;
    • berechnet für C14H17N3O2S, 2HCl: C 46,16; H 5,26; N 11,54;
    • gefunden: C 46,34; H 5,43; N 11,28.
    • LC/MS (m/z) 292 (MH+);
    • tR = 1,58 min;
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,22 (t, 3H), 4,08 (q, 2h), 4,48 (q, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 8,97 (b, 1H, NH).
  • 1e {2-Amino-4-[(thiophen-3-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylesterdihydrochlorid
  • Die Ausfällung des Rohprodukts aus Ethylacetat durch Zugabe von Ethersalzsäure ergab die Titelverbindung.
    • Smp.: 196–197°C;
    • berechnet für C14H17N3O2S, 2HCl: C 46,16; H 5,26; N 11,54;
    • gefunden: C 46,23; H 5,47; N 11,30.
    • LC/MS (m/z) 292 (MH+);
    • tR = 1,54 min;
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,21 (t, 3H), 4,08 (q, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H), 8,86 (b, 1H, NH).
  • 1f {2-Amino-4-[(benzo]b]thiophen-3-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäureethylesterdihydrochlorid
  • Die Ausfällung des Rohprodukts aus Ethylacetat durch Zugabe von Ethersalzsäure ergab die Titelverbindung.
    • Smp.: 213–214°C;
    • berechnet für C18H21N3Cl2O2S: C 51,68; H 4,95; N 10,05;
    • gefunden: C 51,88; H 5,35; N 9,95.
    • LC/MS (m/z) 342,2 (M+H+);
    • tR = 2,08 min;
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,22 (t, 3H), 4,08 (q, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,81 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,97 (b, 1H, NH).
  • Beispiel 2
  • 2a (2-Amino-4-{[4-(4-chlor-benzolsulfonyl)-3-methyl-thiophen-2-ylmethyl]-amino}-phenyl)-carbaminsäureethylester
  • Eine Suspension aus 4-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-3-methyl-thiophen-2-carbaldehyd (301 mg, 1,00 mmol) und (4-amino-2-nitro-phenyl)-carbaminsäure-ethylester (293 mg, 1,30 mmol) in absolutem Ethanol (10 ml) wurde im Rückfluß 20 h unter N2 erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das orange bis rote feste Imin, das sich gebildet hatte, durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, um ein Rohprodukt (312 mg, 61 %) zu ergebe, das in Methanol:Essigsäure 10:1 (10 ml) suspendiert wurde. NaBH3CN (0,16 g, 3,0 mmol) wurde zugefügt und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde ein anderer Teil NaBH3CN (0,19 g, 3,0 mmol) zugefügt, und nach einer weiteren Stunde wurde gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat (20 ml) zugefügt. Das rote feste Amin, das sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, um ein Rohprodukt (293 mg, 94 %) zu ergeben, das in absolutem Ethanol (10 ml) suspendiert wurde. Hierzu wurde 6N HCl (1,1 ml, 6,6 mmol) und Eisenpulver (193 mg, 3,46 mmol) zugefügt und die rote Mischung wurde auf 60°C erwärmt, bis die rote Farbe zu gelb verblaßt war, ca. 10–20 Minuten. Die Mischung wurde in gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat (50 ml) und EtOAc (50 ml) gegossen, die resultierende Mischung gefiltert, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase weiter mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel auf einen FlashMaster-Sytem unter Verwendung eines von Heptan/Ethylacetat (lineare Gradientenelution, typischerweise von 8:2 bis 1:1) als Eluens gereinigt.
  • Die Fraktionen, die das Produkt enthielten wurden gesammelt und im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben (213 mg, 78 %).
    • LC-MS (m/z) = 480,1 (M+H+);
    • berechnet für C21H23ClN3O4S2: 480,0813;
    • tR = 2,35 min, UV-Reinheit = 72,4 %, ELS-Reinheit = 86,5 %;
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,19 (b, 3H), 2,16 (s, 3H), 4,02 (q, J=6,9Hz, 2H), 4,23 (d, J=6,1Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 5,81 (dd, J=2,4, 8,5Hz, 1H), 5,91–5,95 (m, 2H), 6,72 (breit d, J=6,6Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,90 (d, J=8,5Hz, 2H), 8,15 (b, 1H), 8,31 (s, 1H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
  • 2b {2-Amino-4-[(3-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäureethylester
    • Ausbeute: 76 %;
    • LC-MS (m/z) = 326,0 (M+H+);
    • berechnet für C14H17ClN3O2S: 326,0725;
    • tR = 1,95 min, UV-Reinheit = 85,8 %, ELS-Reinheit = 98,1 %;
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,19 (b, 3H), 4,03 (q, J=7,1Hz, 2H), 4,30 (d, J=6,1Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 5,83 (dd, J=2,4, 8,5Hz, 1H), 5,93–5,97 (m, 2H), 6,73 (breit d, J=7,1Hz, 1H), 6,99 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,48 (d, J=5,2Hz, 1H), 8,16 (b, 1H).
  • 2c {2-Amino-4-[(4-brom-3-methoxy-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäureethylester
    • Ausbeute: 66 %;
    • LC-MS (m/z) = 402,0 (M+H+);
    • berechnet für C15H19BrN3O3S: 400,0325 (100 %), 402,0310 (97,3 %);
    • tR = 1,97 min, UV-Reinheit = 87,9 %, ELS-Reinheit = 98,2 %;
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,20 (b, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,03 (q, J=6,9Hz, 2H), 4,32 (d, J=6,1Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 5,84–5,89 (m, 2H), 5,97 (d, J=2,4Hz, 1H), 6,74 (b, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,17 (b, 1H).
  • 2d {2-Amino-4-[(6-chlor-3-methoxy-benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäureethylester
    • Ausbeute: 60 %;
    • LC-MS (m/z) = 405,3 (M+H+);
    • berechnet für C19H21ClN3O3S2: 406,0987;
    • tR = 2,39 min, UV-Reinheit = 95,0 %, ELS-Reinheit = 99,6 %;
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,19 (b, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (q, J=7,1Hz, 2H), 4,43 (d, J=6,1Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,90 (dd, J=2,4, 8,5Hz, 1H), 5,96 (t, J=5,9Hz, 1H), 6,00 (d, J=2,8Hz, 1H), 6,73 (breit d, J=6,6Hz, 1H), 7,39 (dd, J=1,9, 8,5Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,98 (d, J=1,9Hz, 1H), 8,15 (b, 1H).
  • 2e {2-Amino-4-[(5-dimethyl-amino-benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäureethylester
    • Ausbeute: 13 %;
    • LC-MS (m/z) = 385,0 (M+H+);
    • berechnet für C20H25N4O2S: 385,1693;
    • tR = 1,29 min, UV-Reinheit = 87,8 %, ELS-Reinheit = 93,5 %;
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,19 (b, 3H), 2,94 (s, 6H), 4,02 (q, J=6,9Hz, 2H), 4,34 (d, J=5,7Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,81 (t, J=5,9Hz, 1H), 5,93 (dd, J=2,4, 8,5Hz, 1H), 6,03 (d, J=2,4Hz, 1H), 6,72 (b, 1H), 6,95 (dd, J=2,4, 9,0Hz, 1H), 7,08 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,15 (b, 1H).
  • 2f {2-Amino-4-[(5-dimethyl-amino-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäureethylester
    • Ausbeute: 36 %;
    • LC-MS (m/z) = 399,2 (M+H+);
    • berechnet für C21H27N4O2S: 399,1849;
    • tR = 1,31 min, UV-Reinheit = 98,4 %, ELS-Reinheit = 99,4 %;
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,19 (b, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 4,02 (q, J=6,9Hz, 2H), 4,37 (d, J=5,7Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 5,86 (dd, J=2,4, 8,5Hz, 1H), 5,89 (t, J=6,6Hz, 1H), 5,96 (d, J=2,4Hz, 1H), 6,71 (b, 1H), 6,84–6,89 (m, 2H), 7,58 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,16 (b, 1H.
  • Beispiel 3
  • 3a {2-Amino-4-[(5-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-(methyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäureethylester
  • Eine Mischung von 5-Methyl-2-thiophencarboxaldehyd (108 μl, 1,00 mmol), (4-Amino-2-nitro-phenyl)-carbaminsäureethylester (225 mg, 1,00 mmol) und Amberlite IRC-84 (10 mg) in o-Xylol (4 ml) wurde im Rückfluß unter Ar 5 Stunden erwärmt. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Verdampfung im Vakuum entfernt und der Rest in Acetonitril (5 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde NaBH3CN (0,25 g, 4,0 mmol), gefolgt von HOAc (5 Tropfen) zugefügt. Nach 5-minütigem Rühren wurde die Lösung dunkelrot. Formaldehyd (37%ige Lösung in Wasser, 0,89 ml, 12 mmol) wurde zugefügt und das Rühren 30 Minuten unter gelegentlicher Zugabe von HOAc fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zur Trockene verdampft und der Rest zwischen gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (50 ml) und EtOAc (50 ml) getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rest wurde dann in Ethanol (10 ml) gelöst. 6N wäßrige HCl (2,0 ml, 12 mmol) und Eisenpulver (0,34 g, 6,0 mmol) wurden zugefügt, und die rote Mischung wurde auf 60°C erwärmt, bis die rote Farbe zu gelb verblaßt war, ca. 15 Minuten. Die Mischung wurde in gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat (50 ml) und EtOAc (50 ml) gegossen, die resultierende Mischung gefiltert, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase weiter mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel auf einem FlashMaster-Sytem unter Verwendung von Heptan/Ethylacetat (lineare Gradientenelution, typischerweise von 8:2 bis 1:1) als Eluens gereinigt. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt und im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben (145 mg, 45 % insgesamt).
    • LC-MS (m/z) = 319,9 (M+H+);
    • berechnet für C16H22N3O2S: 320,1427;
    • tR = 1,80 min, UV-Reinheit = 98,4 %, ELS-Reinheit = 97,2 %;
    • 1H-NMR (CDCl3): 1,29 (t, J=7,1, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,76 (b, 2H), 4,19 (q, J=7,1Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,02 (b, 1H), 6,17 (d, J=2,8Hz, 1H), 6,25 (dd, J=2,8, 8,5Hz, 1H), 6,53 – 6,58 (m, 1H), 6,66 (d, J=3,3Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,5Hz, 1H).
  • Die folgende Verbindung wurde analog hergestellt:
  • 3b {2-Amino-4-[(5-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-(methyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäureethylester
    • Ausbeute: 34 %;
    • LC-MS (m/z) = 340,0 (M+H+);
    • berechnet für C15H19ClN3O2S: 340,0881;
    • tR = 2,14 min, UV-Reinheit = 82,3 %, ELS-Reinheit = 90,2 %;
    • 1H-NMR (CDCl3): 1,29 (t, J=6,8, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,78 (b, 2H), 4,20 (q, J=7,2Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,05 (b, 1H), 6,16 (d, J=2,4Hz, 1H), 6,24 (dd, J=2,4, 8,5Hz, 1H), 6,73 (d, J=3,8Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,5Hz, 1H).
  • Die folgende Verbindung wurde analog hergestellt, außer daß das Formaldehyd durch Acetaldehyd ersetzt wurde:
  • 3c {2-Amino-4-[(5-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-(ethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäureethylester
    • Ausbeute: 12 %;
    • LC-MS (m/z) = 353,9 (M+H+);
    • berechnet für C16H21ClN3O2S: 354,1038;
    • tR = 2,02 min, UV-Reinheit = 97,5 %, ELS-Reinheit = 99,0 %;
    • 1H-NMR (CDCl3): 1,16 (t, J=7,1, 3H), 1,29 (t, J=6,8, 3H), 3,36 (q, J=7,1Hz, 2H), 3,76 (b, 2H), 4,19 (q, J=7, 2Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,05 (b, 1H), 6,13 (d, J=2, 4Hz, 1H), 6,19 (dd, J=2,4, 9,0Hz, 1H), 6,73 (d, J=3,8Hz, 1H), 6,96 (d, J=8, 0Hz, 1H).
  • Die folgende Verbindung wurde analog hergestellt, außer daß die Formaldehydzugabe weggelassen wurde:
  • 3d {2-Amino-4-[(5-fluor-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäureethylester
    • Ausbeute: 65 % (25 % nach prep. LC-MS-Reinigung um nicht-fluoriertes Nebenprodukt zu entfernen);
    • LC-MS (m/z) = 310,2 (M+H+);
    • berechnet für C14H17FN3O2S: 310,1020;
    • tR = 1,76 min, UV-Reinheit = 96,6 %, ELS-Reinheit = 83,4 %;
    • 1H-NMR (CDCl3): 1,29 (b, 3H), 3,82 (b, 2H), 4,19 (q, J=7,2Hz, 2H), 4,31 (d, J=2,0Hz, 2H), 6,05 (b, 1H), 6,09 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,29 (dd, J=1,5, 3,8Hz, 1H), 6,58 (t, J=3,5Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,0Hz, 1H).
  • Beispiel 4
  • 4a {2-Amino-4-[(5-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäureethylester
  • Eine Lösung aus 5-Chlorthiophen-2-carbaldehyd (240 μl, 111 μmol, 463 mM in 1,2-Dichlorethan) wurde zu einer Lösung aus 4-Amino-2-nitro-phenylcarbaminsäureethylester (240 μl, 111 mmol, 463 mM in 1,2-Dichlorethan) zugefügt. Natriumtriacetoxyborhydrid (118 mg, 555 μmol) wurde zugefügt und die resultierende Mischung wurde 3,5 Stunden bei 40°C gerührt. Man ließ die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen und Wasser (100 μl) wurde zugefügt. Die Mischung wurde durch Silicagel (500 mg) gefiltert und die Säule mit 1,2-Dichlorethan (3 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde in Ethanol (3 ml) gelöst. Eisen (19 mg) wurde zu einem Drittel der resultierenden Lösung (1 ml) zugefügt, gefolgt von einer wäßrigen Salzsäurelösung (96 μl, 6M). Die resultierende Mischung wurde für 10 Minuten in ein Ultraschallbad gestellt. Dann wurde gesättigte wäßrige Natriumbicarbonat-Lösung (2 ml) zugefügt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 ml) und mit Sole (3 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und zur Trockne im Vakuum eingedampft. Das resultierende Produkt wurde in 190 μl Dimethylsulfoxid gelöst und einer präparativen LC-MS-Reinigung unterworfen. Die resultierende Lösung wurde zur Trockene im Vakuum eingedampft.
    • Ausbeute: (6,8 mg, 56 %);
    • LC-MS (m/z) (M+H+) 326,1;
    • RT = 1,90 (UV, ELSD) 92 %, 99 %.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt:
  • 4b {2-Amino-4-[(5-brom-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäureethylester
    • LC-MS (m/z) (M+H+) 371,9;
    • RT = 1,94 (UV, ELSD) 89 %, 98 %.
  • 4c {2-Amino-4-[(4-brom-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäureethylester
    • LC-MS (m/z) (M+H+) 372,0;
    • RT = 1,96 (UV, ELSD) 76 %, 100 %.
  • 4d {2-Amino-4-[(5-ethyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäureethylester
  • LC-MS (m/z) (M+H+) 320,1;
  • RT = 1,90 (UV, ELSD) 72 %, 96 %.
  • 4e {2-Amino-4-[(benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäureethylester
    • LC-MS (m/z) (M+H+) 342,1;
    • RT = 2,06 (UV, ELSD) 75 %, 100 %.
  • 4f {2-Amino-4-[(5-phenyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäureethylester
    • LC-MS (m/z) (M+H+) 368,2;
    • RT = 2,21 (UV, ELSD) 90 %, 99 %.
  • Beispiel 5
  • 5a {2-Amino-4-[(benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäurepropylester
  • Benzo[b]thiophen-2-carbaldehyd (1,36 g, 8,38 mmol) wurde zu einer Lösung aus (4-Amino-2-nitro-phenyl)-carbaminsäurepropylester (2,00 g, 8,36 mmol) in Acetonitril (10 ml) zugefügt. Die Mischung wurde für 2 Minuten auf 160°C in einem 20 ml-versiegelten Mikrowellenverarbeitungsgefäß erwärmt. Nach Abkühlung wurden NaBH3CN (1,06 g, 16,7 mmol) und AcOH (48 μl, 0,84 mmol) zugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten bei 25°C gerührt. Wasser/Sole (1:1, 100 ml) wurde zugefügt und die Mischung mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Intermediat wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: Ethylacetat:Heptan 1:9) gereinigt und zur Trockene eingedampft. Das Intermediat wurde dann in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, und Na2S2O4 (3,67 g, 21 mmol), gelöst in Wasser (50 ml), wurde zugefügt. Die resultierende Mischung wurde 5 Stunden unter Argon bei 40°C gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel Ethylacetat:Heptan 1:1) ergab 0,3 g (10 %) der Titelverbindung als Feststoff.
    • LC-MS (m/z) 356 ([M+H]+);
    • RT = 2,45 min;
    • 1H-NMR (CDCl3):0,95 (t, 3H), 1,67 (m, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,08 (d, 1H), 6,13 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,27 (dt, 1H), 7,32 (dt, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,77 (d, 1H).
  • Die folgende Verbindung wurde auf analoge Weise hergestellt:
  • 5b {2-Amino-4-[(benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäurepropylester
    • Ausbeute: 16 %;
    • LC-MS (m/z) 356 ([M+H]+);
    • RT = 2,24 min;
    • 1H-NMR (CDCl3): 0,96 (t, 3H), 1,68 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,12 (d, 1H), 6,14 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,39 (dt, 1H), 7,40 (dt, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H).
  • Beispiel 6
  • 6a N-{2-Amino-4-[(5-chlorthiophen-2-ylmethyl)amino]phenyl}-2-(4-fluorphenyl)acetamid
  • Zu einer gerührten roten Lösung aus N-{4-[(5-Chlorthiophen-2-ylmethyl)amino]-2-nitrophenyl}-2-(4-fluorphenyl)acetamid (320 mg, 0,762 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) und Essigsäure (8 ml) wurde Zinkpulver (Teilchengröße < 10 μm, 10 g) periodisch in Portionen über 30 Minuten hinweg zugefügt. Die Lösung wurde nach 5 Minuten farblos. Die erhaltene farblose Suspension wurde über SiO2 (10 g)-Stopfen mit Ethylacetat als Eluens gefiltert und die erhaltene Lösung wurde im Vakuum verdampft. Der erhaltene Feststoff wurde in einer Mischung aus Ethylacetat/Aceton/Trifluoressigsäure (3 ml/3 ml/0,2 ml) gelöst, mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 (50 ml) und Heptan (30 ml) behandelt und das Produkt wurde durch Filtration abgetrennt um 280 mg eines blaßgrauen Feststoffs zu ergeben.
    • Ausbeute: 94,2 %;
    • LC-MS (m/z) 390,4 ([M+H]+);
    • RT = 2,26 (UV, ELSD) 99 %, 100 %;
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 3,56 (s, 2H), 4,28 (d, 2H), 4,57 (s, 2H, NH2), 5,87 (dd, 1H), 5,98 (m, 2H, NH und arom. H), 6,74 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,13 (t, 2H), 7,35 (dd, 2H), 9,10 (s, 1H).
  • Die folgende Verbindung wurde analog aus der korrespondierenden Nitro-Verbindung hergestellt:
  • 6b N-{2-Amino-4-[(5-chlorthiophen-2-ylmethyl)amino]phenyl}-3,3-dimethylbutyramid
  • Nach Filtration durch SiO2 und Verdampfung wurde das Produkt aus einer biphasischen Lösung aus Ethylacetat-gesättigtem wäßrigen NaHCO3 (5 ml/20 ml) mit Heptan (50 ml) ausgefällt.
    • Ausbeute: 580 mg, 71,5 %;
    • LC-MS (m/z) 352,48 ([M+H]+);
    • RT = 2,16 (UV, ELSD) 96 %, 99 %;
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,01 (s, 9H), 2,11 (s, 2H), 4,29 (d, 2H), 4,54 (s, 2H, NH2), 5,88 (dd, 1H), 5,97 (t, 1H, NH), 5,99 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 8,82 (s, 1H).
  • In-vitro- und in-vivo-Tests
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden in ein oder mehreren der unten stehenden Modelle getestet und zeigten eine Wirkung:
  • Relativer Efflux durch den KCNQ2-Kanal
  • Zellen, die den spannungsabhängigen KCNQ2-Kanal stabil exprimieren wurden am Tag vor dem Experiment ausgesät und mit [86Rb] beladen. Am Tag des Experiments wurden die Zellen mit einem HBSS-haltigen Puffer gewaschen. Die Zellen wurden mit dem Arzneistoff präinkubiert und das [86Rb+] wurde durch eine submaximale Konzentration von 15 mM KCl in fortgesetzter Gegenwart des Arzneistoffs stimuliert. Nach einer geeigneten Inkubationszeitspanne wurde der Überstand entfernt und in einem Flüssigszintillationszähler (Tricarb) gezählt. Die Zellen wurden mit 2 mM NaOH lysiert und die 86Rb+-Menge gezählt. Der relative Efflux wurde berechnet ((CPMsuoer/CPMsuper+CPMZelle)Cmpd/(CPMsuoer/CPMsuper+CPMZelle)15mM KCl)*100-100.
  • Die Verbindungen der Erfindung haben eine EC50 von weniger als 20000 nM, in den meisten Fällen von weniger als 2000 nM und in vielen Fällen von weniger als 200 nM. Dementsprechend werden die Verbindungen der Erfindung als für die Behandlung von Erkrankungen nützlich betrachtet, die mit der Familie der KCNQ-Kaliumkanäle assoziiert sind.
  • Maximaler Elektroschock
  • Der Test wurde an Gruppen von männlichen Mäusen durchgeführt, wobei Hornhautelektroden verwendet wurden und wobei ein quadratischer Strom von 26 mA für 0,4 Sekunden verabreicht wurde um einen Krampfanfall zu induzieren, der durch eine tonische Hintergliedmaßenextension gekennzeichnet war (Wlaz et al., Epilepsy Research 1998, 30, 219–229).
  • Pilocarpin-induzierte Krampfanfälle
  • Pilocarpin-induzierte Krampfanfälle werden durch intraperitoneale Injektion von Pilocarpin von 250 mg/kg in Gruppen männlicher Mäuse induziert und die Krampfanfallaktivität, die zu einem Verlust der Körperhaltung innerhalb einer Periode von 30 Minuten führt (Starr et al., Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993, 45, 321–325), beobachtet.
  • Elektrischer Krampfanfall Schwellentest
  • Eine Modifikation des Up- und Down-Verfahrens (Kimball et al., Radiation Research 1957, 1–12) wurde verwendet, um die mittlere Schwelle zur Induktion einer tonischen Hinterbeinextension als Reaktion auf einen Hornhautelektrodenschock bei Gruppen männlicher Mäuse zu bestimmen. Die erste Maus jeder Gruppe erhielt einen Elektroschock mit 14 mA (0,4 s, 50 Hz) und wurde im Hinblick auf ihre Krampfanfallaktivität beobachtet. Wenn ein Krampfanfall beobachtet wurde, wurde die Stromstärke um 1 mA für die nächste Maus reduziert, wenn jedoch kein Krampfanfall beobachtet wurde, wurde die Stromstärke um 1 mA erhöht. Dieses Verfahren wurde für alle 15 Mäuse in der Behandlungsgruppe wiederholt.
  • Chemischer Krampfanfall Schwellentest
  • Die Schwellendosis Pentylentetrazol, die benötigt wird, um klonische Krampfanfälle zu induzieren, wurde durch eine zeitdefinierte Infusion von Pentylentetrazol (5 mg/ml bei 0,5 ml/min) in eine laterale Schwanzvene von Gruppen männlicher Mäuse gemessen (Nutt et al., J. Pharmacy und Pharmacology 1986, 38, 697–698).
  • Amygdala Kindling"
  • An Ratten wurde ein chirurgischer Eingriff zur Implantation von tripolaren Elektroden in die dorsolaterale Amygdala vorgenommen. Nach dem chirurgischen Eingriff ließ man die Tiere sich erholen, bevor die Gruppen von Ratten entweder variierende Dosen der Testverbindung oder den Träger des Arzneimittels erhielten. Die Tiere wurden mit ihrer anfänglichen Nachentladungsschwelle + 25 μA täglich für 3–5 Wochen stimuliert und bei jeder Gelegenheit wurde die Schwere des Krampfanfalls, die Dauer des Krampfanfalls und die Dauer der elektrischen Nachentladung festgehalten. (Racine. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1972, 32, 281–294).
  • Nebenwirkungen
  • Zentral nervöse Nebenwirkungen wurden gemessen, indem die Zeit gemessen wurde, die die Mäuse auf dem Rotarodapparat bleiben würden (Capacio et al., Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177–201); oder indem ihre lokomotorische Aktivität gemessen wurde, indem die Zahl von Infrarotstrahlen gemessen wurde, die in einem Testkäfig überschritten wurde (((Watson et al., Neuopharmacology 1997, 36, 1369–1375). Hypotherme Wirkungen auf die Kernkörpertemperatur der Tiere durch die Verbindung wurden entweder durch eine Rektalsonde oder durch implantierte Radiotelemetrietransmitter gemessen, die dazu in der Lage sind, die Temperatur zu messen (Keeney et al., Physiology and Behaviour 2001, 74, 177–184).
  • Pharmakokinetik
  • Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Verbindung wurden über i.v. und p.o. Dosierung von Spraque Dawley-Ratten bestimmt, nach der 20 Stunden lang Blutproben entnommen wurden. Die Plasmakonzentrationen wurden mit LC/MS/MS bestimmt.

Claims (25)

1,2,4-Triaminobenzolderivat der Formel (I):
Figure 00670001
worin: R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Acyl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl und Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl besteht; R2 und R2' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, Aryl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Aryl-C1-6-alk(en/in)yl, Acyl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl und Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl besteht; R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, Aryl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Aryl-C1-6-alk(en/in)yl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Aryl-C3-8-cycloalk(en)yl, NR10R10'-C1-6-Alk(en/in)yl, NR10R10'-C3-8-Cycloalk(en)yl und Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl besteht; worin R10 und R10' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl, Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C3-8-cycloalk(en)yl, Halogen-C3-8-cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, Cyano-C3-8-cycloalk(en)yl und Cyano-C3-8-cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl besteht, oder R10 und R10 ' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls 1, 2 oder 3 weitere Heteroatome enthält; CO oder SO2 ist; Z O oder NR4 ist, worin R4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl und Hydroxy-C3-8-cycloalk(en)yl besteht; oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls 1, 2 oder 3 weitere Heteroatome enthält, wobei der durch R3 und R4 und das Stickstoffatom gebildete Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus C1-6-Alk(en/in)yl, Aryl und Aryl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind; q 0 oder 1 ist; und Y ein Heteroaryl der Formel (II) oder (III) darstellt:
Figure 00680001
worin W O oder S ist; m 0, 1, 2 oder 3 ist; n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; p 0 oder 1 ist; und jedes R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, Aryl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Aryl-C1-6-alk(en/in)yl, Acyl, Halogen, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, -CO-NR6R6', Cyano, Nitro, -NR7R7', -S-RB, -SO2R8 und SO2OR8 besteht; worin R6 und R6' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl und Aryl besteht; R7 und R7' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Aryl und Acyl besteht; und R8 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, Aryl und -NR9R9' besteht; worin R9 und R9' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-6-Alk en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl und C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl besteht; oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und C1-6-Alk(en/in)yl besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, worin wenigstens einer der Substituenten R2 und R2' ein Wasserstoffatom ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin sowohl R2 als auch R2' Wasserstoffatome sind.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin X CO ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin q 0 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin q 1 ist und Z ein Sauerstoffatom ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-6-Alk(en/in)yl und Aryl-C1-6-alk(en/in)yl besteht.
Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R3 C1-6-Alk(en/in)yl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R3 Aryl-C1-6-alk(en/in)yl ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin W ein Sauerstoffatom ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin W ein Schwefelatom ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, worin Y die Formel (II) hat.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, worin Y die Formel (III) hat.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin Y die Formel (IIb) oder (IIIb) hat:
Figure 00690001
worin W, m, n, p und R5 wie oben definiert sind.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin Y die Formel (IIc) oder (IIIc) hat:
Figure 00700001
worin W, m, n, p und R5 wie oben definiert sind.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, worin jedes R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-6-Alk(en/in)yl, Aryl, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yloxy, -NR7R7' und -SO2R8 besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: {2-Amino-4-[(5-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-methyl-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-[(5-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-[(5-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-methyl-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-[(5-brom-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-[(6-chlor-3-methoxy-benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-((benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-[(5-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-[(4-brom-3-methoxy-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-[(5-phenyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-[(3-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, (2-Amino-4-{[4-(4-chlor-benzolsulfonyl)-3-methyl-thiophen-2-ylmethyl]-amino}-phenyl)-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-[(3-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-[(5-fluor-benzofuran-3-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-((thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-[(4-brom-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-[(5-ethyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-[(thiophen-3-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-[(5-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-ethyl-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-[(benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-[(5-dimethyl-amino-benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-[(5-dimethylamino-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-[(5-fluor-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-ethylester, {2-Amino-4-[(benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-propylester, {2-Amino-4-[(benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amino]-phenyl}-carbaminsäure-propylester, N-{2-Amino-4-[(5-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-2-(4-fluorphenyl)-acetamid und N-{2-Amino-4-[(5-chlor-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-3,3-dimethylbutyramid besteht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 in einer therapeutisch wirksamen Menge zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Prävention, Behandlung und/oder Inhibierung einer Störung des zentralen Nervensystems.
Verwendung gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Störung des zentralen Nervensystems aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Anfallstörungen wie Krämpfen, Epilepsie und Status epilepticus besteht.
Verwendung gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Störung des zentralen Nervensystems aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus neuropathischen und Migräneschmerzstörungen wie Allodynie, hyperalgetischem Schmerz, Phantomschmerz, neuropathischem Schmerz mit Bezug zu diabetischer Neuropathie und neuropathischem Schmerz mit Bezug zu Migräne besteht.
Verwendung gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Störung des zentralen Nervensystems aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Angststörungen wie Angstzustand, generalisierter Angststörung, panischer Angstzustand, obsessiver Zwangsstörung, Sozialphobie, Leistungsangst, posttraumatisches Streßsyndrom, akuter Streßreaktion, Anpassungsstörungen, hypochondrischen Störungen, Trennungsangststörung, Agarophobie, spezifischen Phobien, Angststörung aufgrund von allgemeinem medizinischem Zustand und substanzinduzierter Angststörung besteht.
Verwendung gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Störung des zentralen Nervensystems aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus neurodegenerativen Störungen wie Alzheimer-Krankheit, Huntington-Chorea, multipler Sklerose, amyotropher Lateralsklerose, AIDS-induzierter Enzephalopathie und anderen infektionsbezogenen Enzephalopathien, die durch Rubellaviren, Herpesviren, Borrelien und durch unbekannte Pathogene verursacht werden, Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Trauma-induzierten Neurodegenerationen besteht.
Verwendung gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Störung des zentralen Nervensystems aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus neuronalen Übererregungszuständen wie beim Medikamentenentzug oder durch Vergiftung besteht.
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