KR20130088905A

KR20130088905A - 치환된 피리딘 유도체

Info

Publication number: KR20130088905A
Application number: KR1020137019572A
Authority: KR
Inventors: 크리스티안 웬셀 토르뇌; 니콜라이 칸진; 마리오 로트랜더; 윌리엄 패트릭 왓슨; 다니엘 로드리게즈 그레베
Original assignee: 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Priority date: 2005-03-03
Filing date: 2006-03-02
Publication date: 2013-08-08
Also published as: IL185113A; CN102276523B; AR052931A1; CN102516165A; EA200701877A1; KR20070108884A; BRPI0608122A2; NZ556613A; ZA200705987B; CN101133053A; DK2298766T3; HK1164868A1; IL185113A0; EA016244B1; SI2298766T1; UA92340C2; ES2433593T3; CN102276523A; PT2298766E

Abstract

본 발명은 CNS 질환 치료를 위한 KCNQ 패밀리 포타슘 이온 채널을 여는 화합물로서의 하기 화학식 I 의 피리딘 유도체 및 그 용도에 관련된다.

Description

치환된 피리딘 유도체{SUBSTITUTED PYRIDINE DERIVATIVES}

본 발명은, KCNQ 패밀리 포타슘 이온 채널을 여는 화합물에 관계된다. 본 화합물은 KCNQ 패밀리 포타슘 이온 채널 열림에 반응성인 질환 및 질병의 치료에 유용하며, 그러한 질병의 하나로 간질이 있다.

이온 채널은, 포타슘, 칼슘, 염소 및 소듐을 포함하는 이온의 세포 내외 흐름을 조절하는 세포 단백질이다. 이들 채널은 모든 동물 및 인간 세포에 존재하며, 신경 전달, 근육 수축 및 세포 분비를 포함한 각종 과정에 영향을 미친다.

인간은 포타슘 채널 하부타입을 코딩하는 70 개 이상의 유전자를 지니며, 이는 구조 및 기능 모두에서 상당한 다양성을 가진다 (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30). 음(-)의 휴지막전위의 유지 및 활동 전위에 따르는 막재분극 조절에서, 뇌에서 발견되는 신경형 포타슘 채널이 주역할을 담당한다.

포타슘 채널 유전자의 하부세트 중의 하나로 KCNQ 패밀리가 있다. 5개 KCNQ 유전자 중 4개의 돌연변이는, 심부정맥, 귀먹음 및 간질을 포함하는 질병에 관계된 것으로 밝혀졌다 (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30).

KCNQ4 유전자는, 돌연변이에 의해 유전성 귀먹음의 형태가 야기될 수 있는, 전정 (vestibular apparatus)의 타입 I 유모 세포 (hair cell) 및 달팽이관의 외부 유모 세포에서 발견되는 포타슘 채널의 분자 상관물을 코딩하는 것으로 여겨진다.

KCNQ1 (KvLQT1)는, KCNE1 (최소 K(+)-채널 단백질)의 유전자 생성물과 함께 어셈블되어 심장 내에서 심장-지연 유사 정류 K(+) 전류를 형성한다. 상기 채널에서의 돌연변이는, 유전성 장기 QT 신드롬 타입 1 (LQT1)의 한 형태의 원인이 될 수 있고 또한, 귀먹음에 의한 형태와 관련된다 (Robbins Pharmacol Ther 2001, 90, 1-19).

유전자 KCNQ2 및 KCNQ3 는 1988년에 발견되었으며, 양성 가족성 신생아 경련으로 알려진 간질의 유전성 형태에서 돌연변이 된 것으로 보인다 (Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398). KCNQ2 및 KCNQ3 단백질에 의해 코딩된 단백질은, 발작 발생 및 전달 관련 뇌영역인 인간 피질 및 해마의 추체 뉴런에 편재되어 있다 (Cooper 등, Proceedings National Academy of Science U S A 2000, 97, 4914-4919).

KCNQ2 및 KCNQ3는, 시험관내에서 발현시 "M-전류"를 형성하는 2개의 포타슘 채널 하부단위이다. M-전류는, 많은 신경 세포 타입에서 발견되는 비활성화 포타슘 전류이다. 각 세포 타입 내에서, 활동 전위 개시 범위 내의 유일한 지속 전류임으로써 이는 막 흥분도 조절에 있어 주 역할을 한다 (Marrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504). M-전류의 조절은 신경 흥분도에 심대한 영향을 가지며, 일례로 전류의 활성화는 신경 흥분도를 감소시킬 것이다. 이들 KCNQ 채널을 여는 물질, 또는 M-전류의 활성화제는 과다한 신경 활성도를 감소시켜 따라서 발작 및 경련성 질환, 간질 및 신경병성 통증을 포함하는 신경성 과다흥분성과 같은 과다한 신경 활성을 특징으로 하는 기타 질병 및 질환 치료에 사용 가능할 것이다.

레티가빈 (D-23129; N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산에틸 에스터) 및 그 유사체는 EP 554543에 개시되어 있다. 레티가빈은, 시험관내 및 생체내 모두에서 넓은 범위 및 강력한 항경련 특성을 가지는 항경련 화합물이다. 이는, 다음을 포함하는 래트 및 마우스에서의 다양한 항경련 시험에서 구강 및 복강 투여 이후 활성이다; 전기 유도 발작, 유전적 동물 모델에서의 펜틸렌테트라졸, 피크로톡신 및 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA)에 의해 화학적으로 유도된 발작, DBA/2 마우스 (Rostock 등, Epilepsy Research 1996, 23, 211-223). 나아가, 레티가빈은 복합 부분 발작의 편도체 흥분 모델에 대해 활성으로, 이는 레티가빈이 항경련 치료에 대해 잠재능을 가짐을 추가로 나타낸다. 최근, 임상 시험에서 간질 환자의 발작 횟수를 감소시키는데 레티가빈이 효능을 나타내었다 (Bialer 등, Epilepsy Research 2002, 51, 31-71).

레티가빈은, 신경 세포에서 K(+) 전류를 활성화시키는 것으로 보고되었고, 이러한 유도된 전류의 약리는, 최근 KCNQ2/3 K(+) 채널 헤테로멀티머와 연계된 M-채널의 출판된 약리와 일치함을 나타낸다. 이는, KCNQ2/3 채널의 활성화가, 상기 시약의 항경련 활성의 일부를 담당할 수도 있음을 제안하는 것이며 (Wickenden 등, Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600) -동일한 기작에 의해 작용하는 기타 시약도 동일한 용도를 가질 수도 있음을 제안하는 것이다.

KCNQ 2 및 3 채널은 또한 신경병성 통증 모델에서 상향조절되는 것으로 보고되었고 (Wickenden 등, Society for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7), 신경병성 통증 및 간질 모두에서 포타슘 채널 조절제가 활성을 가지는 것으로 가정되어 왔다 (Schroder 등, Neuropharmacology 2001, 40, 888-898).

레티가빈은 또한 신경병성 통증의 동물 모델에서 유익한 것으로 나타났고 (Blackburn-Munro and Jensen European Journal of Pharmacology 2003, 460, 109-116), 따라서, KCNQ 채널을 여는 물질이, 신경병성 통증을 포함하는 통증 질환의 치료에 유용할 것임을 제안한다.

KCNQ 채널 mRNA은, 뇌 및 통증 관련 기타 중추 신경계에 분포하는 것으로 보고된다 (Goldstein 등, Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).

신경병성 통증에서의 역할에 추가하여, 삼차 및 등쪽 뿌리 신경절 및 삼차 핵 꼬리에서의 KCNQ 2-5 mRNA의 발현은, 이들 채널을 여는 물질이 편두통의 감각 처리에 또한 영향을 미칠 수도 있음을 암시한다 (Goldstein 등, Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).

최근의 보고는, KCNQ 3 및 5 mRNA는, KCNQ2의 mRNA에 추가하여 성상세포 및 교세포에서 발현됨을 나타낸다. 따라서 KCNQ 2, 3 및 5 채널은, CNS에서의 시냅스 활성 조절을 돕고, KCNQ 채널을 여는 물질의 신경 보호 효과에 기여할 수 있다 (Noda 등, Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9).

레티가빈 및 기타 KCNQ 조절제는 따라서 간질의 신경퇴행 면에 대항하여 보호를 나타낼 수 있고, 이는, 래트에서 카이닌산 유도된 간질성 상태에 따르는 세포자멸의 마커 발현과 사지의 신경퇴행을 레티가빈이 방지하는 것으로 나타난 바 있기 때문이다 (Ebert 등, Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86-95). 이는, 환자에서의 간질 진행의 방지, 즉 항간질성에 관련될 수 있다. 레티가빈은 또한, 간질 발달의 추가의 모델인 래트에서의 해마흥분 진행을 지연시키는 것으로 나타났다 (Tober 등, European Journal Of Pharmacology 1996, 303, 163-169).

따라서 레티가빈 및 기타 KCNQ 조절제의 이러한 성질은, 과다한 신경 흥분에 의해 유도된 신경 손상을 방지할 수 있고, 그러한 화합물은 신경퇴행성 질병의 치료에 사용 가능하며 간질 환자의 질병 변화 (또는 항간질성)에 사용 가능한 것으로 제안된다.

벤조디아제핀 및 클로르메티아졸과 같은 항경련 화합물이 에탄올 금단 증상의 치료에 임상 사용되고, 일례로 가바펜틴과 같은 기타 항경련 화합물이 상기 증상의 동물 모델에 매우 효과적이므로 (Watson 등, Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375), KCNQ를 여는 물질과 같은 기타 항경련 화합물은 따라서 이러한 증상에 효과적인 것으로 기대된다.

KCNQ 2 및 3 하부단위 mRNA는, 양극성 질환과 같은 불안증 및 감성적 행동 관련 뇌 영역, 일례로 해마 및 편도체에서 발견되고 (Saganich 등, Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609-4624), 유사 불안 행동의 일부 동물 모델에서 레티가빈이 활성인 것으로 보고되며 (Hartz 등, Journal of Psychopharmacology 2003, 17 suppl 3, A28,B16), 양극성 질환의 치료에는 기타 임상 이용되는 항경련 화합물이 사용된다. 따라서, KCNQ 를 여는 물질은, 불안 질환 및 양극성 질환의 치료에 사용 가능하다.

WO 200196540 에는, KCNQ 2 및 KCNQ 3 유전자 발현에 의해 형성된 M-전류의 조절제를 불면증에 사용하는 것이 개시되었으며, WO 2001092526 에는 KCNQ5 조절제가 수면 질환 치료에 사용가능함을 개시한다.

WO01/022953는, 이질 통증, 통각과민성 통증, 환상 통증, 당뇨병성 신경병증 관련 신경병성 통증 및 편두통 관련 신경병성 통증과 같은 신경병증 통증의 예방 및 치료에 레티가빈을 사용하는 것을 개시한다.

WO02/049628는, 불안증, 일반화 불안 질환, 공포성 불안증, 강박 질환, 사회 공포, 수행 불안증, 외상후 스트레스 질환, 급성 스트레스 반응, 적응 질환, 침울 질환, 분리 불안 질환, 광장 공포 및 특정 공포와 같은 불안 질환의 치료에 레티가빈을 사용하는 것을 개시한다.

WO97/15300는, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 무도병과 같은 신경퇴행성 질환, 다중 경색 및 근위축성 외측 경색과 같은 경색, 크루츠펠트-제이컵 질병, 파킨슨 질병, AIDS에 또는 루벨라 바이러스, 헤르페스 바이러스, 보렐리아 및 미확인 병원체 감염에 의해 유도된 뇌질환, 외상 유도된 신경 퇴행, 의약 금단 또는 중독과 같은 신경성 과다흥분 상태, 다중신경병 및 다중신경감염과 같은 말초 신경계의 신경퇴행성 질환의 치료에 레티가빈을 사용하는 것을 개시한다.

KCNQ 채널을 여는 물질은 또한 졸중 (stroke)의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌고, 따라서 KCNQ 를 선택적으로 여는 물질은 졸중의 치료에 효과적인 것으로 기대 가능하다 (Schroder 등, Pflugers Arch., 2003; 446(5): 607-16; Cooper and Jan, Arch Neurol., 2003, 60(4):496-500; Jensen, CNS Drug Rev., 2002, 8(4):353-60).

KCNQ 채널은, 뇌의 보상 시스템, 특히 배쪽 피개 영역과 관련된 뇌에서의 도파민성 및 콜린성 회로에서 발현되는 것으로 밝혀졌다 (Cooper 등, J Neurosci, 2001, 21, 9529-9540). 따라서, KCNQ 채널을 여는 물질은 코카인 남용, 니코틴 금단 및 에탄올 금단과 같은 뇌의 보상 시스템과 관련된 과다흥분 질환에 효과적일 것으로 기대된다.

KCNQ4 하부단위를 포함한 포타슘 채널은, 내이에서 발현되며 (Kubisch 등, Cell., 1999 Feb 5;96(3):437-46) 이들 채널의 열림은 따라서 이명을 치료하는 것으로 기대된다.

따라서, 포타슘 채널 KCNQ 패밀리를 여는 강력한 물질인 신규 화합물을 몹시 필요로한다.

레티가빈과 같은 KCNQ 패밀리 포타슘 채널을 여는 물질인, 공지의 화합물과 비교하여 개선된 성질을 가지는 신규 화합물이 또한 필요하다. 하기 인자 하나 이상의 개선이 필요하다:

반감기, 소제율, 선택성, 다른 의약과의 상호작용, 생물이용성, 강도, 제형성, 화학 안정성, 대사 안정성, 막투과성, 용해도 및 치료 지수. 이들 인자의 개선은 다음과 같은 개선을 도모 가능하다:

하루당 필요한 투여의 횟수를 감소시킴에 따른 개선된 투여 계획,

다수의 의약을 투여받는 환자에 대한 투여 용이성,

감소된 부작용,

증가된 치료 지수,

개선된 허용성, 또는

개선된 순응성.

발명의 요약

본 발명의 한 목적은, KCNQ 패밀리 포타슘 채널의 강력한 열림 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명 화합물은, 자유 염기 또는 그 염으로서의 하기 화학식 I의 치환된 피리딘 유도체이다:

[식 중,

R¹, R², R³ 및 q 는 하기 정의된 바와 같음].

본 발명은 의약용으로서의 화학식 I 화합물을 제공한다.

본 발명은 화학식 I 화합물 및 약학 허용 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명은 발작 질환, 불안 질환, 신경병성 통증 및 편두통 통증 질환 또는 신경 퇴행성 질환의 치료를 위한 의약 제조를 위한 화학식 I 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명은 나아가, 발작 질환, 불안 질환, 신경병성 통증 및 편두통 통증 질환 또는 신경 퇴행성 질환의 치료방법에서의 화학식 I 화합물의 용도에 관련된다.

치환기의 정의

"헤테로원자"라는 용어는, 질소, 산소 또는 황원자를 가리킨다.

"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 가리킨다. "할로"는 할로겐을 의미한다.

"시아노"은 다음을 나타내며

이는, 탄소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 것이다.

"C₁ _-6-알크(엔/인)일" 의 표현은, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐 또는 C₂ _-6-알키닐을 의미한다.

"C₁ _-6-알킬"이라는 용어는, 1-6개의 탄소원자를 가지는 분지 또는 비분지 알킬기를 나타내며, 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 2-메틸-프로프-1-일, 2-메틸-프로프-2-일, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 3-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-2-일, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 헥스-1-일, 헥스-2-일 및 헥스-3-일을 포함한다.

"C₂ _-6-알케닐" 이라는 용어는, 2-6개의 탄소원자 및 1개의 2중 결합을 가지는 분지 또는 비분지 알케닐기를 나타내며, 비제한적으로 에테닐, 프로페닐 및 부테닐을 포함한다.

"C₂ _-6-알키닐" 이라는 용어는, 2-6개의 탄소원자 및 1개의 3중 결합을 가지는 분지 또는 비분지 알키닐기를 나타내며, 비제한적으로 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함한다.

"C₁ _-8-알크(엔/인)일" 의 표현은 C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐 또는 C₂ _-8-알키닐을 의미한다.

"C₁ _-8-알킬" 이라는 용어는, 1-8개의 탄소원자를 가지는 분지 또는 비분지 알킬기를 나타내며, 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 2-메틸-프로프-1-일, 2-메틸-프로프-2-일, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 3-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-2-일, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 헥스-1-일, 헥스-2-일, 헥스-3-일, 2-메틸-4,4-디메틸-펜트-1-일 및 헵트-1-일을 포함한다.

"C₂ _-8-알케닐" 이라는 용어는, 2-8개의 탄소원자 및 1개의 2중 결합을 가지는 분지 또는 비분지 알케닐기를 나타내며, 비제한적으로 에테닐, 프로페닐 및 부테닐을 포함한다.

"C₂ _-8-알키닐" 이라는 용어는, 2-8개의 탄소원자 및 1개의 3중 결합을 가지는 분지 또는 비분지 알키닐기를 나타내며, 비제한적으로 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함한다.

"C₃ _-8-시클로알크(엔)일" 의 표현은 C₃ _-8-시클로알킬 또는 C₃ _-8-시클로알케닐을 의미한다.

"C₃ _-8-시클로알킬" 이라는 용어는, 3-8개의 탄소원자를 가지는 1고리 또는 2고리형 탄소고리를 나타내며, 비제한적으로 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-비시클로[2.2.1]헵틸과 같은 비시클로헵틸을 포함한다.

"C₃ _-8-시클로알케닐" 이라는 용어는, 3-8개의 탄소원자 및 1개의 2중 결합을 가지는 1고리 또는 2고리형 탄소고리를 나타내며, 비제한적으로 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다.

"C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일"이라는 용어는 C₃ _-8-헤테로시클로알킬 또는 C₃ _-8-헤테로시클로알케닐을 의미한다.

"C₃ _-8-헤테로시클로알킬"이라는 용어는, 질소, 산소 및 황원자로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자 및 2-7개의 탄소원자로부터 선택되는 3-8개의 원자로 형성되는 1고리 또는 2고리의 고리계를 나타낸다. C₃ _-8-헤테로시클로알킬의 예는, 피롤리딘, 아제판, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 및 테트라히드로퓨란이다.

"C₃ _-8-헤테로시클로알케닐" 이라는 용어는, 질소, 산소 및 황원자로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자 및 2-7개의 탄소원자로부터 선택되는 3-8개의 원자로 형성되며 1개의 2중 결합을 가지는 1고리 또는 2고리의 고리계를 나타낸다. C₃ _-8-헤테로시클로알케닐의 예는, 디히드로피롤, 디히드로퓨란 및 디히드로티오펜이다

C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일이 질소를 포함하면, C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일은 헤테로사이클 고리의 탄소원자 또는 질소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다.

C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일이 질소를 포함하지 않으면, C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일은 헤테로사이클 고리의 탄소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다.

"할로-C₁ _-6-알크(엔/인)일" 이라는 용어는, 비제한적인 예로 트리플루오로메틸을 포함하는, 할로겐으로 치환된 C₁ _-6-알크(엔/인)일을 나타낸다.

유사하게, "할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일"은, 비제한적인 예로 클로로시클로프로판 및 클로로시클로헥산을 포함하는, 할로겐으로 치환된 C₃ _-8-시클로알크(엔)일을 나타낸다.

유사하게, "할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일" 은, C₁ _-6-알크(엔/인)일을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일을 나타낸다.

"C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시" 라는 용어는 산소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 C₁ _-6-알크(엔/인)일을 나타낸다.

유사하게, "C₃ _-8-시클로알크(엔)일옥시" 는 산소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 C₃ _-8-시클로알크(엔)일을 나타낸다.

"C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일", "아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일", "아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일", "아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일", "C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일", "C₁ _-6-알크(엔/인)일-C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일", "헤테로아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일", "헤테로아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일", "헤테로아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일", "NR⁴R⁵-C_1-6-알크(엔/인)일", "NR⁴R⁵-C₃ _-8-시클로알크(엔)일", "NR⁴R⁵-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일", "C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시", "C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시-C₁ _-6-알크(엔/인)일", "C₃ _-8-시클로알크(엔)일옥시-C₁ _-6-알크(엔/인)일" 및 "C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시-C₁ _-6-알크(엔/인)일"의 표현들에서, "C₁ _-6-알크(엔/인)일", "C₃ _-8-시클로알크(엔)일", "아릴", "C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일", "헤테로아릴", "C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시" 및 "C₃ _-8-시클로알크(엔)일옥시"의 용어들은 상기 정의한 바와 같다.

"헤테로아릴"의 용어는, 피리딘, 티오펜, 퓨란, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이미다졸, 티아졸, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 및 인돌로 이루어진 군에서 선택되는 1고리 또는 2고리 헤테로방향족계를 의미한다.

아릴의 용어는, 페닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되는 1고리 또는 2고리 방향족계를 나타낸다.

"임의로 치환된 아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일" 의 용어는, 아릴 잔기가 할로겐, 시아노, C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시, C₃ _-8-시클로알크(엔)일옥시 및 C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일을 나타낸다.

유사하게, "임의로 치환된 아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일"은, 아릴 잔기가 할로겐, 시아노, C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시, C₃ _-8-시클로알크(엔)일옥시 및 C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일을 나타낸다.

유사하게, "임의로 치환된 아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일"은, 아릴 잔기가 할로겐, 시아노 C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시, C_3-8-시클로알크(엔)일옥시 및 C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일을 나타낸다.

본 발명은 KCNQ 포타슘 채널의 열림 화합물인 치환된 피리딘 유도체에 관련된다.

본 발명은 자유 염기 또는 그 염으로서의 하기 화학식 I의 화합물에 관련된다:

[식 중,

q 는 0 또는 1;

R¹ 및 R² 각각은 할로겐, 시아노, C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C_3-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시, C₃ _-8-시클로알크(엔)일옥시 및 C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고

R³ 은 C₁ _-8-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 임의로 치환된 아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 임의로 치환된 아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, 임의로 치환된 아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₁ _-6-알크(엔/인)일-C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₁ _-6-알크(엔/인)일-C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, 헤테로아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, NR⁴R⁵-C₁ _-6-알크(엔/인)일, NR⁴R⁵-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, NR⁴R⁵-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C_1-6-알크(엔/인)일옥시-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일옥시-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일 및 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군에서 선택되고; 여기에서

R⁴ 및 R⁵ 각각은, 수소, C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일 및 C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨].

화학식 I 화합물의 한 구현에서 q는 0이고;

화학식 I 화합물의 다른 구현에서 q는 1이다.

화학식 I 화합물의 추가의 구현에서, R¹ 및 R² 각각은 할로겐, 시아노, 할로-C_1-6-알크(엔/인)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시, C₃ _-8-시클로알크(엔)일옥시 및 C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;

다른 구현에서, R¹ 및 R² 각각은 할로겐, 시아노, C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시, C_3-8-시클로알크(엔)일옥시 및 C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;

다른 구현에서, R¹ 및 R² 각각은 할로겐, 시아노 및 C₁ _-6-알크(엔/인)일 및C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;

다른 구현에서, R¹ 및 R² 각각은 C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일 및 C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;

다른 구현에서, R¹ 은 메틸과 같은 C₁ _-6-알크(엔/인)일이고;

다른 구현에서, R² 은 메틸과 같은 C₁ _-6-알크(엔/인)일이고;

다른 구현에서, R¹ 은 메톡시와 같은 C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시이고, R² 는 할로겐이고;

다른 구현에서, R¹ 할로겐이고, R²는 메톡시와 같은 C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시이다.

일반적으로 R¹ 및 R² 모두 메틸과 같은 C₁ _-6-알크(엔/인)일이다.

화학식 I 화합물의 추가의 구현에서, R³은 C₁ _-6-알크(엔/인)일-C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₁ _-6-알크(엔/인)일-C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, NR⁴R⁵-C₁ _-6-알크(엔/인)일, NR⁴R⁵-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, NR⁴R⁵-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일옥시-C_1-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일 및 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군에서 선택되고;

다른 구현에서, R³은 C₁ _-8-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 임의로 치환된 아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 임의로 치환된 아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, 임의로 치환된 아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, 헤테로아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, NR⁴R⁵-C₁ _-6-알크(엔/인)일, NR⁴R⁵-C_3-8-시클로알크(엔)일 및 NR⁴R⁵-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군에서 선택되고;

다른 구현에서, R³은 C₁ _-8-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 임의로 치환된 아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 임의로 치환된 아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, 헤테로아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일 및 NR⁴R⁵-C₁ _-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군에서 선택되고;

다른 구현에서, R³은 C₁ _-8-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 임의로 치환된 아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 임의로 치환된 아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, 임의로 치환된 아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일 및 헤테로아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군에서 선택된다.

보통, R³ 은 C₁ _-8-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 임의로 치환된 아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 임의로 치환된 아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일 및 헤테로아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군에서 선택된다.

본 발명을 제한하지 않으면서 추가로 예시하기 위해, R³ 의 구현은 C₁ _-8-알크(엔/인)일;

R³ 의 다른 구현은 C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일;

R³ 의 다른 구현은 임의로 치환된 아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일;

R³ 의 다른 구현은 임의로 치환된 아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일;

R³ 의 다른 구현은 헤테로아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일이다.

화학식 I 화합물의 추가의 구현에서, R⁴ 및 R⁵ 각각은, C₃ _-8-시클로알크(엔)일 및 C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;

다른 구현에서, R⁴ 및 R⁵ 각각은 C₁ _-6-알크(엔/인)일 및 수소로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;

다른 구현에서, R⁴ 및 R⁵ 모두는 C₁ _-6-알크(엔/인)일이고;

다른 구현에서, R⁴ 및 R⁵ 모두는 수소이다.

화학식 I 화합물의 추가의 구현에서, 단독 또는 보다 큰 치환기의 일부로 언급되는 임의의 헤테로아릴은, 피리딘, 퓨란, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이미다졸, 티아졸, 벤조퓨란, 벤조티오펜 및 인돌로 이루어지는 군에서 선택되고; 다른 구현에서, 단독 또는 보다 큰 치환기의 일부로 언급되는 임의의 헤테로아릴은 티오펜이다.

화학식 I 화합물의 추가의 구현에서, 단독 또는 보다 큰 치환기의 일부로 언급되는 임의의 아릴은 페닐이고;

다른 구현에서, 단독 또는 보다 큰 치환기의 일부로 언급되는 임의의 아릴은 나프틸이다.

화학식 I 화합물의 추가의 구현에서, 단독 또는 보다 큰 치환기의 일부로 언급되는 임의로 치환된 아릴은 1 또는 2개의 치환기로 치환가능하다.

본 발명을 제한하지 않으면서 추가로 예시하기 위해, 한 구현은, 단독 또는 보다 큰 치환기의 일부로 언급되는 임의로 치환된 아릴이 비치환된 화학식 I 화합물에 관련되고;

다른 구현은, 단독 또는 보다 큰 치환기의 일부로 언급되는 임의로 치환된 아릴이 1개의 치환기로 치환되고;

다른 구현은, 단독 또는 보다 큰 치환기의 일부로 언급되는 임의로 치환된 아릴이 2개의 치환기로 치환된다.

화학식 I 화합물의 추가의 구현에서, 단독 또는 보다 큰 치환기의 일부로 언급되는 임의로 치환된 아릴은, 시아노, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일옥시 및C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환 가능하고;

다른 구현에서, 단독 또는 보다 큰 치환기의 일부로 언급되는 임의로 치환된 아릴은, 할로겐, C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₁ _-6-알크(엔/인)일 및 C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환 가능하다.

본 발명을 제한하지 않으면서 추가로 예시하기 위해, 한 구현은, 단독 또는 보다 큰 치환기의 일부로 언급되는 임의로 치환된 아릴이 할로겐으로 치환된 화학식 I 화합물에 관련되고;

다른 구현은, 단독 또는 보다 큰 치환기의 일부로 언급되는 임의로 치환된 아릴이 C₁ _-6-알크(엔/인)일로 치환되고;

다른 구현은, 단독 또는 보다 큰 치환기의 일부로 언급되는 임의로 치환된 아릴이 할로 C₁ _-6-알크(엔/인)일로 치환되고;

다른 구현은, 단독 또는 보다 큰 치환기의 일부로 언급되는 임의로 치환된 아릴이 C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시로 치환된다.

추가의 구현은 자유 염기 또는 그 염으로서의 화학식 I 화합물에 관련되며, 이러한 화합물은 하기 계획의 화합물로부터 선택된다:

이들 화합물 각각은 특정 구현으로 간주되며, 별개의 청구항일 수 있다.

본 발명은 또한, 본 발명 화합물의 염, 일반적으로 약학 허용염을 포함한다. 본 발명의 염은, 산부가염, 금속염, 암모늄 및 알킬화 암모늄염을 포함한다.

본 발명의 염은 바람직하게는 산부가염이다. 본 발명의 산부가염은, 바람직하게 비독성 산과 본 발명 화합물의 약학 허용염이다. 산부가염은, 무기산 및 유기산염을 포함한다. 적절한 무기산의 예는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 설팜산, 질산 등을 포함한다. 적절한 유기산의 예는, 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 퓨마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄설폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 석신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타타르산, 아르코르브산, 팜산, 비스메틸렌살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노 벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 티오필린아세트산, 및 8-브로모티오필린 등과 같은 8-할로티오필린을 포함한다. 약학 허용 무기 또는 유기산 부가염의 추가 예는, 여기 참조로 편입된 J. Pharm. Sci. 1977,66,2에 개시된 약학 허용염을 포함한다.

본 발명 화합물이 형성 가능한 수화물 또한 산 부가염으로 의도된다.

금속염의 예는 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘염 등이다.

암모늄 및 알킬화 암모늄염의 예는, 암모늄, 메틸-, 디메틸-, 트리메틸-, 에틸-, 히드록시에틸-, 디에틸-, n-부틸-, sec-부틸-, tert-부틸-, 테트라메틸암모늄 염등을 포함한다.

나아가 본 발명 화합물은, 물, 에탄올 등과 같은 약학 허용 용매로 용매화된 형태 및 비용매화 된 채로 존재 가능하다. 일반적으로, 본 발명의 목적에서 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.

본 발명 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 분리되거나 순수 또는 부분 정제된 광학 이성질체인 임의의 광학 이성질체 및, 입체이성질체의 혼합물과 같은 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 임의의 혼합물이 본 발명 범위 내에 포함되는 것이다.

라세미 형태는 공지된 방법, 예를 들어, 그의 부분입체이성질체 염을 광학적 활성 산으로 분리시키고, 염기의 처리에 의해 광학적 활성 아민 화합물을 유리시켜 광학적 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 라세미체의 광학적 거울상이성질체로의 또 다른 분리 방법은 광학적 활성 매트릭스 상의 크로마토그래피에 기초한다. 본 발명의 라세미 화합물은 또한 일례로 분별 결정에 의해 그들의 광학적 거울상 이성질체로 분리가능하다. 본 발명의 화합물은 또한 부분입체이성질체 유도체의 형성에 의해 분리될 수 있다. 당업자에게 알려진 광학 이성질체의 추가적인 분리 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 J. Jaques, A. Collet and S. Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) 에서 논한 것들을 포함한다. 광학적 활성 화합물은 또한 광학적 활성 출발 물질로부터, 또는 입체선택성 합성에 의해 제조될 수 있다.

나아가, 이중결합 또는 완전히 또는 부분적으로 포화된 고리계가 분자 내에 존재하는 경우, 기하 이성질체가 형성될 수 있다. 임의의 기하 이성질체, 분리된 채로, 순수한 또는 부분적으로 정제된 기하 이성질체 또는 그의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 마찬가지로, 제한된 회전의 결합을 갖는 분자는 기하 이성질체를 형성할 수 있다. 이 또한 본 발명의 범위에 포함된다.

나아가, 본 발명의 화합물의 일부가 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 상기 화합물이 형성할 수 있는 임의의 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명은 또한 투여함에 따라 약학적 활성 물질이 되기 전에 대사 과정에 의해 화학적으로 전환되는 본 화합물의 약물전구체를 포함한다. 일반적으로, 이러한 약물전구체는 화학식 (I) 의 화합물의 기능적 유도체일 것이며, 이는 체내에서 필요한 화학식 (I) 의 화합물로 즉시 전환될 수 있다. 적합한 약물전구체 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법이 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 에 기술된다.

본 발명은 또한 본 화합물의 활성 대사물질을 포함한다.

본 발명 화합물은 KCNQ2 수용체 하부단위에 대한 친화도를 가지며, 하기한 "KCNQ2 채널을 통한 상대적 배출" 시험에 따라 측정한 EC₅₀는 15000nM 미만, 일례로 10000nM 미만이다. 한 구현은, KCNQ2 수용체 하부단위에 대한 친화도를 가지며, 하기한 "KCNQ2 채널을 통한 상대적 배출" 시험에 따라 측정한 EC₅₀가 2000nM 미만, 일례로 1500nM 미만인 화학식 I 의 화합물에 관련된다. 본 발명을 제한 없이 추가로 설명하기 위해, 한 구현은, KCNQ2 수용체 하부단위에 대한 친화도를 가지며, 하기한 "KCNQ2 채널을 통한 상대적 배출" 시험에 따라 측정한 EC₅₀가 200nM 미만, 일례로 150nM 미만인 화합물에 관련된다.

한 구현은, 하기한 "최대 전기쇼크" 시험에 따라 ED₅₀가 15 mg/kg 미만인 화학식 I 의 화합물에 관련된다. 본 발명을 제한 없이 추가로 설명하기 위해, 한 구현은 하기한 "최대 전기쇼크" 시험에 따라 ED₅₀가 5 mg/kg 미만인 화합물에 관련된다.

한 구현은, 하기한 "전기 발작 - 역치시험" 및 "화학 발작 - 역치 시험"에 따라 ED₅₀가 5 mg/kg 미만인 화학식 I 의 화합물에 관련된다.

한 구현은, 매우 적거나 임상적으로 중요치 않은 부작용을 가지는 화학식 I 의 화합물에 관련된다. 본 발명의 그러한 일부 화합물은, 따라서 원치않는 진정성, 저체온 및 운동실조 작용 모델에서 시험된다.

그러한 화학식 I 의 화합물의 한 구현은, 항경련 효능 내지, 회전 막대 상에서의 수행능으로 평가하는 운동 활성 손실 또는 운동 실조와 같은 부작용에 걸친 광대한 치료 치수를 가지는 화학식 I 의 화합물에 관련된다. 그러한 화합물은, 환자에 의해 잘 수용되어, 부작용이 관찰되기 이전에 고투여량을 가능하게 할 것으로 기대된다. 따라서, 치료 순응도가 양호할 것으로 기대되고 고투여량의 투여를 가능하게 하여 다른 의약으로는 부작용을 가지게 되는 환자에 있어 보다 효과적인 치료를 가능하게 할 수 있다.

상기한 바와 같이, 본 발명 화합물은 KCNQ 패밀리, 특히 KCNQ2 하부단위 포타슘 채널에 대한 효과를 가지며 따라서, 인간과 같은 포유류에서의 전압 의존형 포타슘 채널 내 이온 흐름을 증가시키기에 유용한 것으로 보여진다. 본 발명 화합물은, KCNQ 패밀리 포타슘 이온 채널과 같은 포타슘 채널 내의 증가된 이온 흐름에 반응성인 질병 또는 질환의 치료에 적용가능한 것으로 판단된다. 그러한 질병 또는 질환은 바람직하게는 중추신경계의 질병 또는 질환이다.

한 구현에서, 본 발명 화합물은 단독의 치료적 유효 화합물로 투여 가능하다.

다른 구현에서, 본 발명 화합물은 조합 치료의 일부로 투여 가능하며, 즉, 본 발명 화합물은 일례로 항경련성을 가지는 기타 치료적 유효 화합물과 조합 투여 가능하다. 항경련성을 가지는 그러한 기타 화합물의 효과는 비제한적으로 다음에 대한 활성을 가질 수 있다:

소듐, 포타슘 또는 칼슘 채널과 같은 이온 채널

일례로, NMDA 수용체의 차단 또는 조절과 같은 흥분성 아미노산 시스템

일례로, GABA 방출 제고 또는, GABA 흡수의 차단과 같은, 억제성 신경전달물질 시스템, 또는

막 안정화 효과.

비제한적인 현재의 항경련 의약은, 티아가빈, 카르바마제핀, 소듐 발프로에이트, 라모트리긴, 가바펜틴, 프레가발린, 에토석시미드, 레베티라세탐, 페니토인, 토피라메이트, 조니사미드, 및 벤조디아제핀 및 바비튜레이트군의 일원을 포함한다.

본 발명의 면은, 화학식 I의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 의약으로서의 용도를 제공한다.

한 구현에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 치료 방법에서의 용도에 관련된다.

본 발명의 구현은, 화학식 I의 화합물의 자유 염기 또는 그 염 및 약학 허용 담체 또는 희석제를 함유한 약학 조성물을 제공한다. 조성물은, 상기한 화학식 I의 임의 구현을 포함 가능하다.

본 발명의 추가의 구현은 KCNQ2 포타슘 채널 열림 물질과 같은 KCNQ 포타슘 채널을 열 수 있는 물질이 유익한 질병 또는 질환의 치료용 약학 조성물 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 용도를 제공한다. 보통, 그러한 질환 또는 질병은, 발작 질환, 불안 질환, 신경병성 통증 및 편두통 통증, 신경 퇴행성 질환, 졸중, 코카인 남용, 니코틴 금단, 에탄올 금단 및 이명으로 이루어지는 군에서 선택된다.

본 발명의 추가의 구현은, 발작 질환 치료용 약학 조성물 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 용도에 관련된다.

보통 치료할 발작 질환은, 급성 발작, 경련, 간질 상태 및, 간질 증후군 및 간질 발작과 같은 간질로 이루어지는 군에서 선택된다.

본 발명의 추가의 구현은, 불안 질환 치료용 약학 조성물 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 용도에 관련된다.

보통 치료할 불안 질환은, 불안증 및 공황 공습, 광장공포, 광장공포 수반 공황 질환, 광장공포 없는 공황 질환, 공황 질환 병력 없는 광장공포, 특정 공포, 사회 공포 및 기타 특정 공포, 강박 질환, 외상후 스트레스 질환, 급성 스트레스 질환, 일반화된 불안 질환, 일반 의학 상태 유래의 불안 질환, 물질 유도된 불안 질환, 분리 불안 질환, 적응 질환, 수행 불안, 심기증 질환, 일반 의학 상태 유래 불안 질환 및 물질 유도 불안 질환 및 기타 특정되지 않은 불안 질환 관련 질환 및 질병 및 불안증으로 이루어지는 군에서 선택된다.

본 발명의 추가의 구현은, 신경병성 통증 및 편두통 통증 질환 치료용 약학 조성물 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 용도에 관련된다.

보통, 치료할 신경병성 통증 및 편두통 통증 질환은, 이질통, 과다알레르기성 통증, 유령 통증, 당뇨성 신경병 관련 신경병성 통증, 3차 신경통 관련 신경병성 통증 및 편두통 관련 신경병성 통증으로 이루어지는 군에서 선택된다.

본 발명의 추가의 구현은, 신경퇴행성 질환 치료용 약학 조성물 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 용도에 관련된다.

보통, 치료할 신경퇴행성 질환은, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 크루츠펠드-제이컵병, 파킨슨병, AIDS 및 루벨라 바이러스, 헤르페스 바이러스, 보렐리아 및 미상의 병원체에 의한 감염에 의해 유도된 뇌질환, 외상 유도된 신경퇴행, 의약 금단 또는 중독과 같은 신경성 과다흥분 상태 및 다중 신경병 및 폴리뉴리티데스 (polyneuritides) 과 같은 말초신경계의 신경퇴행성 질환으로 이루어지는 군에서 선택된다.

본 발명의 추가의 구현은, 양극성 질환 치료용 약학 조성물 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 용도에 관련된다.

본 발명의 추가의 구현은, 불면증과 같은 수면 질환 치료용 약학 조성물 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 용도에 관련된다.

질환 및 질병 관련하여 본원에 사용된 "치료"라는 용어는, 또한 경우에 따라서 방지, 억제 및 완화를 포함한다.

본 발명은, 하기 시험 중 하나 이상에서 효과를 나타내는 화합물을 제공한다:

"KCNQ2 채널을 통한 상대적 배출"

이는 목적 채널에 대한 화합물의 약효를 측정하는 것임.

"최대 전기 충격"

이는 전기적 수단에 의한 비특이적 CNS 자극으로 유도된 발작을 측정하는 것임.

"필로카르핀 유도된 발작"

필로카르핀 유도된 발작은 종종 존재하는 많은 항발작제로 치료가 곤란하고 따라서 "약물 저항 발작" 모델을 나타낸다.

"전기적 발작-역치 시험" 및 "화학적 발작-역치 시험"

이들 모델은 발작이 개시되는 역치를 측정함으로써, 화합물이 발작 개시를 지연하는지의 여부 측정의 모델이 된다.

"편도체 흥분"

이는 질병 진행의 척도로 사용되며, 정상 동물에서와 같이 본 모델에서 동물이 추가의 자극을 받음에 따라 발작은 더 심해진다.

"CHO 세포 내에서의 전기생리 패치클램프 기록" 및 "난자 내에서의 KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 또는 KCNQ5 채널 전기생리 기록"

이들 시험에서, 전압 활성화 KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 또는 KCNQ5 전류를 기록한다.

약학적 조성물

본 발명은 약학 조성물에 또한 관련된다. 자유 염기 또는 그 염으로서의 본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 일회 또는 다중 투여로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 하기에 기술된 것들과 같은 통상적인 기법에 따라 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 임의의 다른 공지된 애주번트 및 부형제로 제형화될 수 있다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

약학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구, 직장, 코, 폐, 외용 (구강 및 혀 밑을 포함), 경피, 수조내, 복막내, 질 및 비경구 (피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 진피내를 포함) 경로를 통한 투여를 위해 특별히 제형화될 수 있으며, 경구 투여가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료할 대상의 전체적인 상태 및 연령, 치료될 질환 및 질병의 특질 및 선택된 활성 성분에 따라 좌우됨이 통찰될 것이다.

본 발명 화합물과 약학 허용 담체를 조합하여 형성된 약학 조성물은 이후, 개시된 투여 경로에 적합한 각종 투여 형태로 바로 투여된다. 제제는, 약학 당업계 공지의 방법으로, 단위 투여 형태로 간편히 제시 가능하다.

본 발명 화합물은, 보통 그 자유 염기 또는 약학 허용염으로 사용된다. 하나의 예는 자유 염기의 효용을 갖는 화합물의 산부가염이다. 본 발명 화합물이 자유 염기를 함유하는 경우, 이러한 염은 본 발명 화합물 자유 염기의 현탁액 또는 용액을 약학적으로 허용되는 산의 화학적 동등물로 처리하여 통상적인 방법으로 제조된다. 대표적인 예가 상기에 언급되어 있다.

경구 투여를 위한 약학적 조성물은 고체 또는 액체일 수 있다. 경구 투여를 위한 고체 투여 형태는, 예컨대 캡슐, 정제, 당의정, 환약, 마름모꼴 정제 (lozenge), 분말, 과립 및 태블릿을 포함하며, 즉 분말 또는 펠릿 형태 내의 경질 젤라틴 캡슐 내에 놓인 것 또는 일례로 트로치 또는 마름모꼴 정제이다. 적절한 경우, 경구 투여용 약학 조성물은 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 장용 코팅 같은 코팅으로 제조되거나 서방 또는 지속방출과 같은 활성 성분의 제어된 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 일례로 용액, 유상액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 각각이 미리 정해진 양의 활성 성분을 함유하며 적합한 부형제를 함유하는 캡슐 또는 정제와 같은 분리된 단위로 제공될 수 있다. 추가적으로, 경구 투여 제형은 분말 또는 과립의 형태, 수용액 또는 비수용액 중의 현탁물 또는 용액, 또는 수중유형 (oil-in-water) 또는 유중수형 (water-in-oil) 액체 유상액의 형태로 있을 수 있다.

적합한 약학적 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전재, 멸균된 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 시클로덱스트린, 타크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 옥수수 전분, 감자 전분, 검 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다.

담체 또는 희석제는 당업계 공지된 임의의 서방형 물질, 예컨대 왁스와 혼합되거나 또는 단독의 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함할 수 있다.

착색, 향미, 보존 등 목적을 위해 보통 사용되는 임의의 애주번트 또는 첨가제는, 활성 성분과 상호수용성인 경우 사용 가능하다.

고체 담체의 양은 광범위하게 변화하지만 일반적으로 약 25 mg 내지 약 1 g 일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 유상액, 연질 젤라틴 캡슐 또는 멸균된 주사가능한 액체 예컨대 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.

통상의 애주번트 또는 희석제와 활성 성분을 혼합하고 이어서, 통상의 정제화 기계에서 혼합물을 압축하여 정제를 제조 가능하다.

비경구 투여를 위한 약학적 조성물은 멸균된 수성 및 비수성 주사가능한 용액, 분산액, 현탁액 또는 유상액 및 사용전 멸균된 주사가능한 용액 또는 분산액에 재구성될 멸균된 분말을 포함한다. 데포 (depot) 주사가능한 제형 또한 본 발명의 범위에 있는 것으로 생각된다.

비경구 투여를 위해, 멸균된 수용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참깨 또는 땅콩유 중의 본 발명 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요하다면 적절하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스로 등장화되어야한다. 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 적합하다. 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기법에 의해 쉽게 이용될 수 있다.

주사 용액은, 바람직하게는 멸균수인 주사 용액의 일부에 활성 성분과 가능한 첨가제를 용해하고, 목적 부피로 용액을 맞추고, 용액을 멸균하여 적절한 앰퓰 또는 바이앨에 충전하여 제조 가능하다.

등장제, 보존제, 항산화제 등과 같은 통상 사용되는 임의의 적절한 첨가제를 사용 가능하다.

기타 적절한 투여 형태는, 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치, 임플란트 등을 포함한다.

전형적인 경구 투여량은 1일당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중의 범위이며, 바람직하게는 1일당 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중이며, 더욱 바람직하게는 1일당 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 체중이며, 상기는 1 내지 3 투여량과 같이 하나 이상의 투여량으로 투여된다. 정확한 투여량은 투여 방법 및 회수, 성별, 연령, 체중 및 치료될 대상의 전체적인 상태, 치료될 병의 특질 및 중증도 및 치료될 수반된 질병 및 당업자에게 명백한 다른 요인에 따라 좌우된다.

제형은 편리하게 당업자에게 알려진 방법에 의해 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 1일당 1회 이상 예컨대 1일당 1 내지 3회 경구 투여를 위한 전형적인 단위 투여 형태는 0.01 내지 약 1000 mg, 일례로 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg 을 함유할 수 있다.

비경구 경로 예컨대 정맥내, 경막내, 근육내 및 유사한 투여에 대해, 전형적인 투여량은 경구 투여에 위해 사용된 투여량의 약 절반 정도이다.

본 발명 제형의 전형적 예는 다음과 같다.

1) 자유 염기로 계산하여 5.0mg의 본 발명 화합물 함유 정제:

본 발명 화합물 5.0 mg

락토스 60 mg

옥수수 전분 30 mg

히드록시프로필 셀룰로스 2.4 mg

미세결정성 셀룰로스 19.2 mg

크로스 카르멜로스 소듐 타입 A 2.4 mg

마그네슘 스테아레이트 0.84 mg

2) 자유 염기로 계산하여 0.5mg의 본 발명 화합물 함유 정제:

본 발명 화합물 0.5 mg

락토스 46.9 mg

옥수수 전분 23.5 mg

포비돈 1.8 mg

미세결정성 셀룰로스 14.4 mg

크로스 카르멜로스 소듐 타입 A 1.8 mg

마그네슘 스테아레이트 0.63 mg

3) 1ml 당 하기를 함유하는 시럽:

본 발명 화합물 25 mg

소르비톨 500 mg

히드록시프로필 셀룰로스 15 mg

글리세롤 50 mg

메틸-파라벤 1 mg

프로필- 파라벤 0.1 mg

에탄올 0.005 mL

향미제 0.05 mg

소듐 사카린 0.5 mg

물 ad 1 mL

4) 1ml 당 하기를 함유하는 주사 용액:

본 발명 화합물 0.5 mg

소르비톨 5.1 mg

아세트산 0.05 mg

소듐 사카린 0.5 mg

물 ad 1mL

본 발명 화합물의 표현은, 본원에 기재된 화학식 I 임의의 한 구현을 의미하는 것이다.

본 발명의 추가의 구현은, 하기에 기재된 본 발명 화합물의 제조 방법에 관련된다.

본 발명 화합물의 제조

[식 중,

q 는 0 또는 1이고;

R¹ 및 R² 각각은 독립적으로 할로겐, 시아노, C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시, C₃ _-8-시클로알크(엔)일옥시 및 C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어지는 군에서 선택되고; 그리고

R³ 는 C₁ _-8-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 임의로 치환된 아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 임의로 치환된 아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, 임의로 치환된 아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₁ _-6-알크(엔/인)일-C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₁ _-6-알크(엔/인)일-C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, 헤테로아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, NR⁴R⁵-C₁ _-6-알크(엔/인)일, NR⁴R⁵-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, NR⁴R⁵-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C_1-6-알크(엔/인)일옥시-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일옥시-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일 및 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기에서

R⁴ 및 R⁵ 각각은 독립적으로 수소, C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일 및 C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일로 이루어지는 군에서 선택됨].

R¹, R², R³ 및 q가 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 본 발명 화합물은, 하기한바 및 도식의 방법에 의해 제조 가능하다.

화학식 I-XV의 화합물에서, R¹, R², R³ 및 q는, 화학식 I에 대해 정의된 바와 동일하다.

화학식 II, VII, VIII, IX, X, XI 및 XII의 화합물들은, 상업적 공급원에서 얻거나, 당업계 화학자 공지의 표준 방법에 의해 제조된다.

도식 1

화학식 III (도식 1) 의 화합물은 화학식 II의 화합물을 트리알킬아민, 포타슘 카보네이트 또는 리튬, 소듐 또는 포타슘 알코올레이트와 같은 염기 존재 또는 부재하에, 소듐요오다이드와 같은 촉매 첨가 존재 또는 부재하에, 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름 아미드 또는 에탄올과 같은 적절한 용매내에서, 실온 또는 환류온도와 같은 적절한 온도내에서 비스-(2-할로에틸)에테르와 반응시켜 제조 가능하다.

화학식 IV (도식 1)의 화합물은, 빙초산, 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산, 진한 황산 또는 그 혼합물과 같은 적절한 용매내에서, 진한 질산, 소듐 나이트라이트 또는 소듐 니트레이트와의 문헌에 기재된 바와 같은 적절한 온도에서의 반응인, 당업계 화학자에게 공지인 질산화 반응으로 화학식 III의 화합물로부터 제조 가능하다 [P.B.D. de la Mare and J.H. Ridd, "Preparative methods of nitration" in Aromatic substitutions, pp. 48-56, Butterworths Scientific Publications, London, 1959].

도식 2

화학식 V (도식 2)의 화합물은, 화학식 IV 화합물의 제조를 위한 도식 1에 기재된 바에 따라 당업계 화학자에게 공지인 질산화 반응으로 화학식 II의 화합물로부터 제조 가능하다.

화학식 IV (도식 2)의 화합물은, 화학식 III 화합물의 제조를 위한 도식 I에 기재된 바에 따라 화학식 V의 화합물을 적절히 치환된 비스-(2-할로에틸) 에테르와 반응시켜 제조 가능하다.

도식 3

화학식 VI (도식 3) 의 화합물은 아세트산, 또는 수성 염산의 존재하에 철 또는 아연 분말 또는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 또는 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 용매중 활성화탄소 상의 팔라듐과 같은 적절한 수소화 촉매 존재중 수소 기체 또는 암모늄 포르미에이트와 같은 적절한 환원제로, 적절한 온도 또는 초음파 조사하에서 니트로기를 아미노기로 환원하여 화학식 IV의 화합물로부터 제조 가능하다. 이와 다르게, 염화주석 (II) 또는 소듐 디티오나이트를 당업계 화학자에게 공지인 조건하에 환원제로 사용 가능하다.

화학식 I (도식 3) 의 화합물은 화학식 VI 의 화합물을 피리딘, 트리알킬아민, 포타슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드 또는 리튬, 소듐 또는 포타슘 알코올레이트와 같은 염기 존재 또는 부재하에, 에틸 아세테이트, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴 또는 디에틸에테르와 같은 적절한 용매내에서, 실온 또는 환류온도와 같은 적절한 온도내에서 비제한적으로, 적절히 치환된 카복시산 플루오라이드, 카복시산 클로라이드, 카복시산 브로마이드, 카복시산 요오다이드, 카복시산 무수물, 활성화 에스터, 클로로포메이트와 같은 적절한 친전자 시약과 반응시켜 제조 가능하다. 활성화된 에스터 및 카복시산 무수물은, 당업계 화학자에게 공지인 조건하에서 적절히 치환된 카복시산으로부터 제조 가능하다 (일례로 다음 문헌에 기재된 바와 같음: F. Albericio and L.A. Carpino, "Coupling reagents and activation" in Methods in enzymology : Solid - phase peptide synthesis, pp. 104-126, Academic Press, New York, 1997). 카복시산 할라이드는, 당업계 화학자에게 공지인 조건하에서 비제한적으로, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 인 트리브로마이드 또는 인 트리요오다이드와 같은 시약으로 활성화시켜 적절히 치환된 카복시산으로부터 제조 가능하다.

도식 4

화학식 II (도식 4) 의 화합물은, 일례로 문헌에 기재된 바와 같이, 환류온도와 같은 적절한 온도에서, 자일렌과 같은 적절한 용매 중에서 화학식 VII의 화합물을 소듐 아미드와 반응시켜 제조 가능하다( J. Lecocq, Bull . Soc . Chim . Fr ., 1950, 188).

도식 5

R² 가 F, Cl, Br 또는 I (도식 5)인 화학식 VII 화합물은, 헵탄 또는 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 용매내에서, 실온 또는 -78 ℃ 와 같은 적절한 온도내에서 부틸 리튬 또는 리튬 디-t- 부틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리디노)징케이트와 같은 적절한 염기와, 불소, 염소, 브롬, 요오드, CBr₄, 또는 헥사클로로에탄과 같은 적절한 친전자체의 연이은 첨가를 이용하여, 당업계 화학자에게 공지의 금속화 및 적절한 친전자체와의 연이은 반응에 의해 화학식 VIII 화합물로부터 제조 가능하다 (일례로 다음 문헌에 기재된 바와 같음; F. Mongin and G. Queguiner, Tetrahedron, 2001, 57, 4059).

R¹ 가 F, Cl, Br 또는 I (도식 5)인 화학식 VII 화합물은, 금속화 및 연이어 상기한 친전자적 방향족 치환에 의해 화학식 IX 화합물로부터 제조 가능하다.

도식 6

R² 이 C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일 또는 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일 (도식 6)인 화학식 VII의 화합물은, Negishi 커플링 (E.I. Negishi, A.O. King and N. Okukado, J. Org . Chem ., 1977, 42, 1821), Sonogashira 커플링 (K. Sonogashira, Y. Tohda and N. Hagihara, Tet.Lett., 1975, 16, 4467)와 같은 당업계 화학자에게 공지인 가교 커플링 반응에 의해 또는 구리 촉매 반응 (W. Dohle, D.M. Lindsay and P. Knochel, Org . Lett., 2001, 3, 2871)과 같은 기타 전이 금속 촉매화 가교 커플링 반응에 의해 화학식 X의 화합물로부터 제조 가능하다.

R¹ 이 C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일 또는 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일 (도식 6)인 화학식 VII의 화합물은, 상기한 바와 같이 가교 커플링 반응에 의해 화학식 XI의 화합물로부터 제조 가능하다.

추가로, R² 이 시아노 (도식 6)인 화학식 VII의 화합물은 L. Cassar, J.Organomet.Chem., 1973, 54, C57-C58와 같은 당업계 화학자에게 공지인 니켈 촉매화 시안화 반응에 의해 화학식 X의 화합물로부터 제조 가능하다.

R¹ 이 시아노 (도식 6)인 화학식 VII의 화합물은 상기한 바와 같이 니켈 촉매화 시안화 반응에 의해 화학식 XI 의 화합물로부터 제조 가능하다.

R¹ = R² 인 (도식 6)인 화학식 VII의 화합물은 상기한 바와 같이 가교 커플링 반응 또는 시안화 반응에 의해 R¹ = R² = Br 인 화학식 X의 화합물로부터 제조 가능하다.

도식 7

나아가, R² 및 R¹이 할로겐인 화학식 XIII (도식 7)의 화합물은 화학식 IV 의 화합물 제조를 위해 도식 1에 기재된 바와 같이 당업계 화학자에게 공지인 질산화 반응에 의해 R² 및 R¹이 할로겐인 화학식 XII의 2,4,6-트리할로피리딘으로부터 제조 가능하다.

R² 및 R¹이 할로겐인 화학식 XIV (도식 7)의 화합물은, 디메틸 설폭사이드 또는 N-메틸 피롤리돈과 같은 적절한 용매내에서, 피리딘, 트리알킬아민, 포타슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드와 같은 염기의 첨가 존재 또는 부재하에, 실온 또는 환류 온도와 같은 적절한 온도하에 모르폴린과 R² 및 R¹이 할로겐인 일반형 XII의 화합물의 반응으로부터 제조 가능하다.

일반형 XV의 화합물은, 디메틸 설폭사이드 또는 N-메틸 피롤리돈과 같은 적절한 용매내에서, 피리딘, 트리알킬아민, 포타슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드와 같은 염기의 첨가 존재 또는 부재하에, 실온 또는 환류 온도와 같은 적절한 온도하에 모르폴린과 일반형 XIII의 화합물의 반응으로부터 제조 가능하다. 추가로, 일반형 XV의 화합물은, 화학식 IV 의 화합물 제조를 위해 도식 1에 기재된 바와 같이 당업계 화학자에게 공지인 질산화 반응에 일반형 XIV의 화합물의 반응으로부터 제조 가능하다.

나아가, R¹ 또는 R² 또는 R¹ 및 R² 모두가 시아노 (도식 7)인 화학식 IV 의 화합물은 상기한 바와 같이 시안화 반응에 의해 화학식 XV 의 화합물로부터 제조 가능하다. R¹ 또는 R² 또는 R¹ 및 R² 모두가 시아노인 화학식 III 의 화합물은 상기한 바와 같이 시안화 반응에 의해 화학식 XIV 의 화합물로부터 제조 가능하다.

R¹ 이 C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일 또는 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일인 화학식 III의 화합물 (도식 6)은, 상기한 바와 같이 가교 커플링 반응 (도식 6)에 의해 화학식 XIV 의 화합물로부터 제조 가능하다.

R² 가 C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일 또는 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일인 화학식 III의 화합물 (도식 6)은, 상기한 바와 같이 가교 커플링 반응 (도식 6)에 의해 화학식 XIV 의 화합물로부터 제조 가능하다.

R¹ 이 C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일 또는 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일인 화학식 IV의 화합물 (도식 6)은, 상기한 바와 같이 가교 커플링 반응 (도식 6)에 의해 화학식 XV 의 화합물로부터 제조 가능하다.

R² 가 C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일 또는 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일인 화학식 IV의 화합물 (도식 6)은 상기한 바와 같이 가교 커플링 반응 (도식 6)에 의해 화학식 XV 의 화합물로부터 제조 가능하다.

R¹ 또는 R² 또는 R¹ 및 R² 모두가 C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시, C₃ _-8-시클로알크(엔)일옥시 또는 C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시인 화학식 IV 의 화합물은, 화학식 XV 의 화합물을, 리튬, 소듐 또는 포타슘 히드록사이드, 리튬, 소듐 또는 포타슘 하이드라이드와 같은 염기 존재하에, 그리고 황산구리와 같은 촉매 첨가 존재 또는 부재하에서, 디옥산과 같은 적절한 용매내에서, 실온 또는 환류온도와 같은 적절한 온도로 적절한 리튬, 소듐 또는 포타슘 알코올레이트 또는 알콜과 반응시켜 제조 가능하다.

R¹ 또는 R² 또는 R¹ 및 R² 모두가 C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시, C₃ _-8-시클로알크(엔)일옥시 또는 C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시인 화학식 III 의 화합물은, 화학식 XIV 의 화합물을, 리튬, 소듐 또는 포타슘 히드록사이드, 리튬, 소듐 또는 포타슘 하이드라이드와 같은 염기 존재하에, 그리고 황산구리와 같은 촉매 첨가 존재 또는 부재하에서, 디옥산과 같은 적절한 용매내에서, 실온 또는 환류온도와 같은 적절한 온도로 적절한 리튬, 소듐 또는 포타슘 알코올레이트 또는 알콜과 반응시켜 제조 가능하다.

추가로, R¹ 및 R²의 추가 변형을 위해, 메톡시기 함유 화합물은 당업계 화학자 공지의 방법, 일례로, 0 ℃ 또는 실온에서와 같은 적절한 온도에서 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에 붕소 트리브로마이드로 처리함에 의해 탈메틸화 가능하다. 결과의 페놀은, 당업계 화학자 공지의 방법으로 알킬화 가능하다. 그러한 방법은 다음을 포함한다: (a) 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 적절한 용매중, 실온 또는 환류 온도와 같은 적절한 온도하에, 알킬 클로라이드, 알킬 브로마이드, 알킬요오다이드, 탄산 클로라이드, 탄산 브로마이드 또는 탄산 무수물과 같은 친전자체와의 반응; (b) Mitsunobu 반응으로 공지된 조건하에서 알킬 알코올과의 반응 (O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1).

히드록시기와 같은 작용기 화합물로, 제안된 반응 조건과 상용적이지 않은 화합물은, 당업계 화학자 공지의 방법에 의해 보호 및 탈보호 가능하다 (일례로 하기 문헌 참조; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, Wiley Interscience, 1991). 특히 히드록시기는, 비제한적으로 메틸-, tert-부틸-, 트리알킬실릴-, 트리아릴실릴-, 알릴- 또는 트리틸 에테르로 보호 가능하다.

Sonogashira 반응에 의해 제조된 알카인은, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 용매 중에서 적절한 온도하에, 활성화 탄소 상의 백금 또는 활성화 탄소상의 팔라듐과 같은 적절한 수소화 촉매의 존재하에 수소 기체 또는 암모늄 포르미에이트 환원에 의해 알켄 또는 알칸으로 환원 가능하다 (일례로, 문헌의 기재 참조: S. Siegel, "Heterogeneous catalytic hydrogenation of C=C and alkynes" in Comprehensive Organic Synthesis, v. 8, pp. 417-442, Pergamon Press, 1991).

[실시예]

본 발명 화합물의 제조

분석적 LC-MS 자료를 대기압 광이온화 및 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템이 장착된 PE Sciex API 150EX 기계 상에서 수득하였다. 컬럼: 3.5 ㎛ 입자 크기의 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 컬럼; 용매시스템: A = 물/트리플루오로아세트산 (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.03); 방법: 2 mL/min 의 유속에서 4 분간 90% A 에서 100% B 로의 선형 구배 용출. 순도는 UV (254 nm) 및 ELSD 미량의 적분에 의해 측정되었다. 체류 시간 (t_R)은 분으로 표시된다.

제조용 LC-MS-정제를 대기압 화학 이온화의 동일한 기계상에서 수행하였다. 컬럼: 5 ㎛ 입자 크기의 50 X 20 mm YMC ODS-A; 방법: 22.7 mL/min 의 유속에서 7 분간 80% A 에서 100% B 로의 선형 구배 용출. 분획 수집은 분할-흐름 MS 검출로 수행한다.

분석 LC-MS-TOF (TOF = 플라이트 시간) 데이터는, Waters 2488/Sedex 754 측정 시스템이 구비된 마이크로매스 LCT 4방 MUX로 수득하였다. 컬럼: 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 컬럼, 3.5 ㎛ 입자 크기; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산 (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.03); 방법: 4분 내에 90% A 에서 100% B로, 2 mL/분의 유속으로 선형 구배 용출. UV (254 nm) 및 ELSD 미량의 적분으로 순도를 측정하였다. 반응시간 (t_R)을 분으로 나타낸다.

Varian Saturn 2000 이온트랩 질량 분광기가 연결된 Phenomenex 컬럼 (Zebron ZB-5, 길이: 15미터, 내부직경: 0.25 mm) 구비 Varian CP 3800 기체 크로마토그래프를 사용하여 GC-MS 데이터를 수득하였다. 방법: 기간 15분, 컬럼 유량 1.4 mL/분 (이동 기체는 헬륨), 오븐 구배: 0-1 분, 60 ℃; 1-13 분, 60-300 ℃; 13-15 분, 300 ℃.

¹H NMR 스펙트럼은, Bruker Avance DRX500기기로, 500.13 MHz에서 기록하였다. 중수소화된 디메틸설폭사이드 (99.8%D)를 용매로 사용하였다. 테트라메틸실란을 내부 참조 표준으로 사용하였다. 화학적 이동치는, 테트라메틸실란에 대한 ppm 값으로 나타낸다. NMR 시그날의 다중도에 대해 하기의 약어를 사용한다: s = 싱글릿, d = 더블릿, t = 트리플릿, q = 콰르텟, qui = 퀸텟, h = 헵텟, dd = 이중 더블릿, ddd = 이중 이중 더블릿, dt = 이중 트리플릿, dq = 이중 콰르텟, tt = 트리플릿의 트리플릿, m = 다중, 그리고 b = 넓은 싱글릿.

중간체 제조

4-(4,6-디메틸-피리딘-2-일)-모르폴린.

2-아미노-4,6-디메틸피리딘 (50 g), 비스(2-클로로에틸)에테르 (57.5 mL), 소듐 요오다이드 (6.13 g) 및 트리에틸아민 (137 mL)를 아르곤 하에서 건조 N,N-디메틸포름아미드 (1 L)와 혼합하고, 16 시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 물/염수/포화 수성 소듐 바이카보네이트 (2:1:1, 750 mL)를 냉각된 반응 혼합물에 가하고, 에틸 아세테이트 (5x 200 mL)로 추출하였다. 수합한 유기상을 진공에서 약 500 mL 로 농축하였다. 물 (500 mL) 및 진한 수성 염산 (35 mL)를 가하고, 상분리하여 수성상을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 수성상에 진한 수성 수산화나트륨 (50 mL)을 가하여 염기화하고, 이소프로필 아세테이트 (5x 200 mL)로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하여 흑색 오일로 표제 화합물을 수득하였다: 44.0 g (56% 수율). 조생성물은 추가의 정제 없이 사용하였다. GC-MS (m/z) 192 (M⁺); t_R = 5.60. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 2.08 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 6.44 (s, 1H).

4-(4,6-디메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-모르폴린.

0 ℃ 로 냉각된 트리플루오로아세트산 (250 mL) 에 용해된 4-(4,6-디메틸-피리딘-2-일)-모르폴린 (9.4 g)에 15분간 소듐 나이트라이트 (3.54 g)를 가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 약 100 mL 로 농축하고, 진한 수성 수산화나트륨 (150 mL)을 가하여 pH를 11로 조절하였다. 염수 (200 mL)를 가하고, 혼합물을 디에틸에테르 (4x 150 mL)로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO₂, 헵탄/에틸아세테이트 4:1) 하여 황색 고체로 표제 화합물을 수득하였다: 2.01 g (17% 수율). GC-MS (m/z) 237 (M⁺); t_R = 7.69. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 2.28 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.72 (s, 1H).

2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일아민.

빙초산 (25 mL)을, 0 ℃ 로 냉각된 테트라히드로퓨란 (100mL) 중 아연 조각 (2.76 g) 및 4-(4,6-디메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-모르폴린 (2.01 g)의 혼합물에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃ 에서 16시간 동안 이후 교반하여 셀라이트로 여과하고 25% 수성 암모니아로 염기화하여 테트라하이드로퓨란 (3x 75 mL)로 추출하였다. 수합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하여 암적색 고체로 표제 화합물을 수득하였다; 1.76 g (100%). GC-MS (m/z) 207 (M⁺); t_R = 7.27. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 2.07 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 4.10 (b, 2H), 6.38 (s, 1H).

4-(4,6-디클로로피리딘-2-일)-모르폴린.

아세토니트릴 (100 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리딘 (10.0 g) 및 소듐 카보네이트 (5.9 g) 현탁액에 모르폴린 (5.0 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 이후 70 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하고 주위 온도로 냉각하고, 셀라이트로 여과한 후 진공하에서 농축하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO₂, 헵탄/에틸아세테이트 4:1) 하여 미백색 고체로 표제 화합물을 수득하였다: 3.90 g (30% 수율). LC-MS (m/z) 323.8 (M⁺); t_R = 3.10, (UV, ELSD) 98.5%, 98.9%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 3.50 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 6.67 (s, 1H).

4-(4,6-디클로로-5-니트로피리딘-2-일)-모르폴린.

진한 황산 (40mL) 중의 4-(4,6-디클로로피리딘-2-일)-모르폴린 (3.90 g) 용액에, 10분간 질산칼륨을 가하였다 (1.80 g). 반응 혼합물을 이후 주위온도에서 16 시간 동안 교반하고 얼음 분쇄물에 쏟아 부었다 (500g). 반응 혼합물을, 진한 수산화나트륨으로 알칼리화하여 에틸 아세테이트 (2x100 mL)으로 추출하였다. 수합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO₂, 헵탄/에틸아세테이트 3:1) 하여 황색 고체로 표제 화합물을 수득하였다: 2.26 g (49% 수율). LC-MS (m/z) 278.0 (M⁺); t_R = 3.10, (UV, ELSD) 96.5%, 98.8%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 3.62 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 6.50 (s, 1H).

4-(4-클로로-6-메톡시-5-니트로피리딘-2-일)-모르폴린 및 4-(6-클로로-4-메톡시-5-니트로피리딘-2-일)-모르폴린.

메탄올 (15ml) 중 4-(4,6-디클로로-5-니트로피리딘-2-일)-모르폴린 (2.02 g) 용액에 소듐 메톡사이드 (0.98 g)를 가하고, 혼합물을 65 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각후 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO₂, 헵탄/에틸아세테이트 3:1) 하여 모두 황색 고체인 0.89 g (45% 수율)의 4-(4-클로로-6-메톡시-5-니트로피리딘-2-일)-모르폴린 (빠른 용출 밴드) 및 0.38 g (19%)의 4-(6-클로로-4-메톡시-5-니트로피리딘-2-일)-모르폴린 (느린 용출 밴드)을 수득하였다.

4-(4-클로로-6-메톡시-5-니트로피리딘-2-일)-모르폴린: LC-MS (m/z) 273 (M⁺); t_R =2.77, (UV, ELSD) 95%, 97 %. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 3.60 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.96 (s, 1H), 6.17 (s, 1H).

4-(6-클로로-4-메톡시-5-니트로피리딘-2-일)-모르폴린: LC-MS (m/z) 273 (M⁺); t_R = 2.39, (UV, ELSD) 93%, 95%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 3.57 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 5.95 (s, 1H).

4-클로로-2-메톡시-6-모르폴린-4-일피리딘-3-일아민

진한 염산 중 (50mL) 4-(4-클로로-6-메톡시-5-니트로피리딘-2-일)-모르폴린 (0.82 g) 용액에, 진한 염산 중 (80mL) 주석 2 염화물 (3.38g)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 75 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하고 얼음 분쇄물에 쏟아 붇고 (400g), 에틸 아세테이트 (2x100 mL)으로 추출하였다. 수합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하여 미백색 고체로 표제 화합물을 수득하였다: 0.45 g (61% 수율). LC-MS (m/z) 244 (M⁺); t_R = 1.48, (UV, ELSD) 89%, 94%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 3.30 (m, 4H), 3.65 (br s, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 6.20 (s, 1H).

2-클로로-4-메톡시-6-모르폴린-4-일피리딘-3-일아민

진한 염산 (20 mL) 중 4-(6-클로로-4-메톡시-5-니트로피리딘-2-일)-모르폴린 (0.38 g)의 용액에, 진한 염산 중 (60mL) 주석 2 염화물 (1.57 g)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 75 ℃ 에서 5분 동안 가열하고 얼음 분쇄물에 쏟아 붇고 (100g), 에틸 아세테이트 (2x20 mL)으로 추출하였다. 수합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하여 미백색 고체로 표제 화합물을 수득하였다; 0.28 g (83% 수율). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 3.35 (m, 4H), 3.65 (br s, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.10 (s, 1H).

본 발명 화합물

본 발명 화합물의 산부가염은, 당업자 공지의 방법으로 용이하게 제조 가능하다.

실시예 1

1 aa (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)- 카르밤산벤질 에스터.

벤질 클로로포메이트 (18 mg)를, 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 0.085 M 2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일아민 및 0.17 M N,N-디이소프로필-에틸아민 용액에 가하였다. 바이앨을 아르곤하에서 16시간 동안 진탕하고 진공하 농축하였다. 수성 수산화나트륨 (1 M, 1 mL)을 가하고, 조생성물을 이소프로필 아세테이트/테트라하이드로퓨란 (4:1, 2x 1 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수 (1mL)로 세척하고 진공 농축한 후 1-프로판올 /디메틸 설폭사이드 (1:1, 0.4 mL)에 재용해하여, 이중 0.2 mL를 제조용 LC-MS 정제하여, 오일로 표제 화합물을 수득하였다: 4.5 mg (31% 수율). LC-MS (m/z) 342 (MH⁺); t_R = 1.58, (UV, ELSD) 99%, 99%.

하기의 화합물들을 유사하게 제조하였다:

1 ab (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)- 카르밤산2 - 클로로 -벤질 에스터.

수율: 18%. LC-MS (m/z) 376 (MH⁺); t_R = 1.78, (UV, ELSD) 99%, 100%.

1 ac 2-(4- 클로로 - 페닐 )-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)- 아세트아미드.

수율: 4%. LC-MS (m/z) 360 (MH⁺); t_R = 1.59, (UV, ELSD) 96%, 100%.

1 ad 2- 페닐 - 시클로프로판 카복시산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드.

수율: 24%. LC-MS (m/z) 352 (MH⁺); t_R = 1.64, (UV, ELSD) 96%, 100%.

1 ae N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-티오펜-2-일- 아세트아미드.

수율: 16%. LC-MS (m/z) 332 (MH⁺); t_R = 1.20, (UV, ELSD) 93%, 99%.

1 af 3- 시클로헥실 -N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)- 프로피온아미드.

수율: 15%. LC-MS (m/z) 346 (MH⁺); t_R = 1.81, (UV, ELSD) 91%, 100%.

1 ag (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)- 카르밤산이소부틸 에스터.

수율: 29%. LC-MS (m/z) 308 (MH⁺); t_R = 1.44, (UV, ELSD) 97%, 99%.

1 ah 3-(3- 클로로 - 페닐 )-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)- 프로피온아미드.

3-(3-클로로페닐)프로피온산 (20 mg)을 옥살릴클로라이드 (2 M, 1 mL 디클로로메탄 내) 중에서 아르곤하에 2시간 동안 25℃ 에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 0.085 M 2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일아민 및 0.17 M N,N-디이소프로필-에틸아민 용액을 반응 혼합물에 가하였다. 바이앨을 아르곤하에서 16시간 동안 진탕하고 진공하 농축하였다. 수성 수산화나트륨 (1 M, 1 mL)을 가하고, 조혼합물을 이소프로필 아세테이트/테트라하이드로퓨란 (4:1, 2x 1 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수 (1mL)로 세척하고 진공 농축한 후 1-프로판올 /디메틸 설폭사이드 (1:1, 0.4 mL)에 재용해하여, 이중 0.2 mL를 제조용 LC-MS 정제하여, 오일로 표제 화합물을 수득하였다: 2.3 mg (14% 수율). LC-MS (m/z) 374 (MH⁺); t_R = 1.71, (UV, ELSD) 99%, 99%.

하기의 화합물들을 유사하게 제조하였다:

1 ai N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(3,5-디메틸- 페닐 )- 아세트아미드.

수율: 19%. LC-MS (m/z) 354 (MH⁺); t_R = 1.69, (UV, ELSD) 99%, 99%.

1 aj N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-3-p- 톨릴 - 프로피온아미드 .

수율: 20%. LC-MS (m/z) 354 (MH⁺); t_R = 1.64, (UV, ELSD) 99%, 100%.

1ak 2-(3-클로로-페닐)-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드.

수율: 14%. LC-MS (m/z) 360 (MH⁺); t_R = 1.58, (UV, ELSD) 97%, 99%.

1 al 2-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)- 아세트아미드.

수율: 9%. LC-MS (m/z) 395 (MH⁺); t_R = 1.84, (UV, ELSD) 97%, 99%.

1 am N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-티오펜-3-일- 아세트아미드.

수율: 18%. LC-MS (m/z) 332 (MH⁺); t_R = 1.18, (UV, ELSD) 97%, 99%.

1 an N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-p- 톨릴 - 아세트아미드 .

수율: 16%. LC-MS (m/z) 340 (MH⁺); t_R = 1.50, (UV, ELSD) 96%, 99%.

1 ao 2-(3- 브로모 - 페닐 )-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)- 아세트아미드.

수율: 12%. LC-MS (m/z) 405 (MH⁺); t_R = 1.63, (UV, ELSD) 96%, 99%.

1 ap N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐)-아세트아미드.

수율: 20%. LC-MS (m/z) 394 (MH⁺); t_R = 1.77, (UV, ELSD) 94%, 99%.

1 aq N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2- 페닐 - 아세트아미드 .

수율: 11%. LC-MS (m/z) 326 (MH⁺); t_R = 1.29, (UV, ELSD) 93%, 99%.

1 ar 3,5,5- 트리메틸 - 헥산 산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드.

수율: 20%. LC-MS (m/z) 348 (MH⁺); t_R = 1.97, (UV, ELSD) 93%, 99%.

1 as 옥탄 산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드.

수율: 44%. LC-MS (m/z) 334 (MH⁺); t_R = 1.92, (UV, ELSD) 92%, 99%.

1 at N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-나프탈렌-2-일- 아세트아미드.

수율: 4%. LC-MS (m/z) 376 (MH⁺); t_R = 1.73, (UV, ELSD) 92%, 99%.

1 au 헵탄 산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드.

수율: 24%. LC-MS (m/z) 320 (MH⁺); t_R = 1.56, (UV, ELSD) 90%, 99%.

1 av N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(3,4-디메틸- 페닐 )- 아세트아미드.

수율: 26%. LC-MS (m/z) 354 (MH⁺); t_R = 1.65, (UV, ELSD) 77%, 99%.

1 aw 2- 시클로헥스 -1- 에닐 -N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)- 아세트아미드.

수율: 13%. LC-MS (m/z) 330 (MH⁺); t_R = 1.50, (UV, ELSD) 72%, 99%.

1 ax N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐)-아세트아미드.

수율: 16%. LC-MS (m/z) 370 (MH⁺); t_R = 1.56, (UV, ELSD) 94%, 99%.

1 ay N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(4- 메톡시 - 페닐 )- 아세트아미드.

수율: 19%. LC-MS (m/z) 356 (MH⁺); t_R = 1.35, (UV, ELSD) 96%, 99%.

1 az N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-3-(4- 메톡시 - 페닐 )- 프로피온아미드.

수율: 15%. LC-MS (m/z) 370 (MH⁺); t_R = 1.48, (UV, ELSD) 76%, 99%.

1 ba N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-m- 톨릴 - 아세트아미드 .

m-톨릴아세트산 (0.33 g), N,N-디이소프로필-에틸아민 (0.90 mL) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일-메틸렌]-N-메틸-메탄암미늄 헥사플루오로-포스페이트 N-옥사이드 (1.00 g)를 건조 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중에 혼합하여, 아르곤하에서 2분간 교반하였다. 건조 N,N-디메틸포름아미드 (2mL)에 녹인 2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일아민 (0.30g)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 아르곤하 25 ℃ 에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 (20 mL)를 가하고, 유기상을 포화 수성 암모늄 클로라이드/물 (1:1, 20 mL), 물 (20 mL), 염수/물 (1:1, 20 mL)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축한후, 플래시 크로마토그래피 (SiO₂, 헵탄/에틸아세테이트 3:1) 로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물을 수득하였다; 0.069 g (14% 수율). LC-MS (m/z) 340 (MH⁺); t_R = 1.42, (UV, ELSD) 96%, 100%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 2.00 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.67 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 9.30 (s, 1H).

하기 화합물들을 유사하게 제조하였다.

1 bb N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(4- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드.

수율: 14%. LC-MS (m/z) 344 (MH⁺); t_R = 1.34, (UV, ELSD) 99%, 99%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 1.99 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.66 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 7.16 (dd, 2H), 7.38 (dd, 2H), 9.33 (s, 1H).

1 bc N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-3,3-디메틸- 부티르아미드 .

수율: 53%. LC-MS (m/z) 306 (MH⁺); t_R = 1.26, (UV, ELSD) 99%, 98%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 1.05 (s, 9H), 2.07 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 9.01 (s, 1H).

1 bd N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(3- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드.

수율: 15%. LC-MS (m/z) 344 (MH⁺); t_R = 1.54, (UV, ELSD) 100%, 100%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 2.00 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.66 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 7.08 (dt, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 9.34 (s, 1H).

1 be 2- 비시클로[2.2.1]헵트 -2-일-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드.

수율: 62%. LC-MS (m/z) 344 (MH⁺); t_R = 1.58, (UV, ELSD) 99%, 99%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 1.14 (m, 4H), 1.42 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 9.04 (s, 1H).

1 bf 2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아세트아미드.

수율: 9%. LC-MS (m/z) 362 (MH⁺); t_R = 1.52, (UV, ELSD) 95%, 99%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 2.00 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.66 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 9.32 (s, 1H).

1 bg 4- 메틸 -펜탄 산(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드.

수율: 34%. LC-MS (m/z) 306 (MH⁺); t_R = 1.33, (UV, ELSD) 100%, 99%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 0.91 (d, 6H), 1.49 (dt, 2H), 1.58 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 9.07 (s, 1H).

1 bh 2- 시클로펜트 -2- 에닐 -N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)- 아세트아미드.

수율: 13%. LC-MS (m/z) 316 (MH⁺); t_R = 1.25, (UV, ELSD) 97%, 94%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 1.51 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.38 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 5.73 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 9.09 (s, 1H).

1 bi 2- 시클로헥실 -N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)- 아세트아미드.

수율: 12%. LC-MS (m/z) 332 (MH⁺); t_R = 1.50, (UV, ELSD) 99%, 95%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 0.98 (m, 2H), 1.20 (m, 3H), 1.71 (m, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.15 (d, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).

1 bj 5- 메틸 - 헥산 산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드.

수율: 40%. LC-MS-TOF (m/z) 320 (MH⁺); t_R = 1.51, (UV, ELSD) 97%, 100%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 0.87 (d, 6H), 1.21 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).

1 bk 2- 시클로펜틸 -N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)- 아세트아미드.

2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일아민 (0.22 g) 및 시클로펜틸아세틸클로라이드 (0.19 mL)를 아세토니트릴 (5 mL)에 용해후 밀봉된 마이크로파 처리 바이앨 내에서 10분간 150 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (SiO₂, 헵탄/에틸아세테이트 3:1), 백색 고체로 표제 화합물을 수득하였다; 0.17 g (49% 수율). LC-MS (m/z) 318 (MH⁺); t_R = 1.40, (UV, ELSD) 97%, 99%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 1.21 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).

하기의 화합물들을 유사하게 제조하되, 플래시 크로마토그래피 이후 1 bl 및 1bm는 에틸아세테이트로부터 재결정하였다:

1 bl 3- 시클로펜틸 -N-(2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)- 프로피온아미드.

수율: 34%. LC-MS (m/z) 332 (MH⁺); t_R = 1.57, (UV, ELSD) 99%, 99%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 1.11 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.77 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 9.06 (s, 1H).

1 bm 헥산 산 (2,4-디메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아미드.

수율: 51%. LC-MS (m/z) 306 (MH⁺); t_R = 1.39, (UV, ELSD) 99%, 99%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 0.88 (t, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.27 (t, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 9.03 (s, 1H).

1 bn N-(4- 클로로 -2- 메톡시 -6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2- 시클로펜틸아세트아미드.

수율: 53%. LC-MS (m/z) 354 (MH⁺); t_R = 2.68, (UV, ELSD) 98%, 99%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 1.25 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.45 (m, 3H), 3.45 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.50 (s, 1H).

1 bo N-(2- 클로로 -4- 메톡시 -6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2- 시클로펜틸아세트아미드.

수율: 69%. LC-MS (m/z) 354 (MH⁺); t_R = 2.39, (UV, ELSD) 99%, 99%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 1.25 (m, 2H), 1.50-1.70 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.35 (m, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.45 (s, 1H).

1 bp N-(2- 클로로 -4- 메톡시 -6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-3,3- 디메틸부티르아미드.

수율: 56%. LC-MS (m/z) 342 (MH⁺); t_R = 2.31, (UV, ELSD) 99%, 99%. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 1.10 (s, 9H), 2.25 (s, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.45 (s, 1H).

1 bq N-(4- 클로로 -2- 메톡시 -6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-3,3- 디메틸부티르아미드.

수율: 68%. LC-MS (m/z) 342 (MH⁺); t_R = 1.39, (UV, ELSD) 99%, 99%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 1.10 (s, 9H), 2.15 (s, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).

1 br N-(4- 클로로 -2- 메톡시 -6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)- 프로피온아미드 .

수율: 71%. LC-MS (m/z) 300 (MH⁺); t_R = 0.97, (UV, ELSD) 98%, 98%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 1.05 (t, 3H), 2.25 (q, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 9.00 (s, 1H).

표 1. 실시예 1의 화합물 제조에 사용한 시약들

시험관내 및 생체내 시험

본 발명 화합물을 시험하여, 하기 모델 하나 이상에서 효과를 나타내었다.

KCNQ2 채널을 통한 상대적 배출.

이는, 본 발명의 화합물 평가를 위한 KCNQ2 스크리닝 프로토콜을 예시한다. 본 어세이는, KCNQ2 채널을 통한 상대적 배출을 측정하며 하기한 변형과 함께 hERG 포타슘 채널에 대해 문헌에 개시한 방법으로 실시하였다 (Tang, W 등, J. Biomol. Screen. 2001, 6, 325-331).

전압 작동 KCNQ2 채널을 안정적으로 발현하는 충분한 개수의 CHO 세포를, 실험 하루 이전에 컨플루언트한 단일층을 얻기에 충분한 밀도로 도말하였다. 세포를 밤새 1 μCi/ml [⁸⁶Rb]로 로딩하였다. 실험 당일, 세포를 HBSS 함유 완충액으로 세척하였다 (Invitrogen, cat# 14025-050의 Hanks Balanced Salt Solution). 약물로 30분 동안 세포를 미리 인큐베이션하고, 추가의 30분 동안 약물의 지속적 존재하에 KCl 15mM의 최대 이하 농도로 ⁸⁶Rb⁺ 배출을 자극하였다. 적절한 인큐베이션 기간 이후, 상층액을 제거하고, 액체 섬광 계수기 (Tricarb)에서 계수하였다. 2 mM 수산화나트륨으로 세포를 용해하여 ⁸⁶Rb⁺ 의 양을 계수하였다. 상대적 배출을 계산하였다 ((CPM_super/(CPM_super+ CPM_cell))_Cmpd/ (CPM_super/(CPM_super+ CPM_cell))₁₅ _mM _KCl)*100-100.

본 발명의 화합물은, 20000nM 미만, 대부분의 경우에는 2000nM 미만, 많은 경우에는 200nM 미만의 EC₅₀를 가진다. 따라서, 본 발명 화합물은 KCNQ 패밀리 포타슘 채널 관련 질환 치료에 유용한 것으로 여겨진다.

CHO 세포 내에서의 전기생리적 패치 클램프 기록

전세포 패치 클램프 배열상의 통상적 패치 클램프 기록 기법에 의해 포유류 CHO 세포 내의 전압 활성화 KCNQ2 전류를 기록하였다 (Hamill OP 등, Pflugers Arch 1981; 391: 85-100). 전압 활성화 KCNQ2 채널을 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 CO₂ 항온기 내에서 정상의 세포 배양 조건하에 성장시켜, 도말 1-7일 이후 전기생리적 기록에 사용하였다. KCNQ2 포타슘 채널은 막 유지 전위 -100 mV 내지 -40 mV로부터 5-20 mV씩 증가시키면서 (또는 램프 프로토콜에 따라) + 80 mV까지 전압을 증가하여 활성화시켰다 (Tatulian L 등, J Neuroscience 2001; 21 (15): 5535-5545). 화합물에 의해 유도된 전기생리적 효과를, 전압 활성화 KCNQ2 전류의 각종 변수에 대해 평가하였다. 특히 전류의 활성화 역치 및 최대 유도 전류에 대한 효과를 연구하였다.

본 발명 화합물의 일부는 본 시험에서 시험하였다. 활성화 역치의 좌측으로의 이동 또는 최대 유도된 포타슘 전류의 증가는, 신경 네트워크내 활성을 감소시킬 것으로 기대되며, 따라서 증가된 신경 활성 (일례로 간질)을 가지는 질환에서 본 화합물을 유용하게 한다.

난자 내에서의 KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 또는KCNQ5 채널의 전기생리적 기록

전압 활성화 KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 또는KCNQ5 전류를 KCNQ2, KCNQ2+KCNQ3 또는 KCNQ5 이온채널을 코딩하는 mRNA를 주사한 지노퍼스 (Xenopus) 난자에서 기록하였다 (Wang 등, Science 1998, 282, 1890-1893; Lerche 등, J Biol Chem 2000, 275, 22395-400). KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 또는 KCNQ5 포타슘 채널은, 막 유지 전위 -100 mV 내지 -40 mV로부터 5-20 mV씩 증가시키면서 (또는 램프 프로토콜에 따라) + 40 mV까지 전압을 증가하여 활성화시켰다. 화합물에 의해 유도된 전기생리적 효과를, 전압 활성화 KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 또는 KCNQ5 전류의 각종 변수에 대해 평가하였다. 특히 전류의 활성화 역치 및 최대 유도 전류에 대한 효과를 연구하였다.

화합물 중 일부의 과분극 효과를 또한 전류 클램프 동안 막전위 상에서 직접 시험하였다.

최대 전기충격

각막 전극을 이용하고, 0.4초 동안 26mA의 정사각파 전류를 가하여 수컷 마우스 군에서 시험을 실시함으로써, 긴장성 뒷다리 신장에 의해 특징지워지는 경련을 유도하였다 (Wlaz 등, Epilepsy Research 1998, 30, 219-229).

필로카르핀 유도된 발작

250mg/kg의 필로카르핀을 수컷 마우스 군의 복막내 주사하여 필로카르핀 유도된 발작을 유도하고, 30분의 기간 동안 자세 손실을 야기하는 발작 활성을 관측한다 (Starr 등, Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993, 45, 321-325).

전기적 발작-역치 시험

상승-및-하강 방법 (Kimball 등, Radiation Research 1957, 1-12) 의 변형을 사용하여, 수컷 마우스 군에서 각막 전기 충격에 대한 긴장성 뒷다리 신장을 유도하기 위한 중간 역치를 측정하였다. 각 군의 제 1 마우스에 14mA의 전기 충격을 가하고 (0.4 s, 50 Hz), 발작 활성을 관측하였다. 발작이 관측되면 다음 마우스에 대해서는 1mA 만큼 전류를 감소시키지만, 발작이 관측되지 않는 경우에는 1mA 만큼 전류를 증가시킨다. 처리 군 중 15마리 모든 마우스에 대해 본 방법을 반복하였다.

화학적 발작-역치 시험

간대성 경련 유도에 필요한 펜틸렌테트라졸의 역치 투여량을, 펜틸렌테트라졸 (5mg/mL, 0.5 mL/분)을 수컷 마우스 군의 꼬리 협측 정맥으로 시간에 따라 주사하여 측정하였다 (Nutt 등, J Pharmacy and Pharmacology 1986, 38, 697-698).

편도체 흥분

등협측 편도체 내로 3극 전극 이식을 위해 래트를 시술하였다. 시술후, 동물을 회복하도록 하고, 이후 시험 화합물의 가변 투여량 또는 약물 비히클을 래트 군에 투여하였다. 3-5주 동안 매일 + 25 μA 의 방전 역치 이후 그들의 초기로 자극하였고, 각 경우 발작 중증도, 발작 기간 및 방전후 전기 기간을 기록하였다 (Racine. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1972, 32, 281-294).

부작용

회전막대 기구 상에 마우스가 남아있는 시간을 측정하거나 (Capacio 등, Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177-201), 시험 우리 내 교차된 적외선 빔의 개수를 세어 그들의 운동 활성을 측정 (Watson 등, Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375) 함으로써 중추신경계 부작용을 측정하였다. 화합물의 동물 중심 체온에 대한 저체온 작용을, 대장 프로브 또는 온도 측정 가능한 이식된 방사성분 트랜스미터에 의해 측정하였다 (Keeney 등, Physiology and Behaviour 2001, 74, 177-184).

약리 동력학

본 화합물의 약리동력학적 특성을 Spraque Dawley 래트에게 i.v. 및 p.o. 투여하여 측정하고, 이후 20시간에 걸쳐 혈액 샘플을 채취하였다. 혈장 농도를 LC/MS/MS로 측정하였다.

Claims

하나 이상의 약학 허용 담체 또는 희석제와 자유 염기 또는 그 염으로서의 하기 화학식 I 의 화합물을 포함하는, 발작 질환, 불안 질환, 신경병성 통증 및 편두통 통증 질환, 신경퇴행성 질환, 졸중, 코카인 남용, 니코틴 금단, 에탄올 금단, 이명, 양극성 질환 및 수면 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환 또는 질병 치료용 약학 조성물:

[식 중,
q 는 0 또는 1;
R¹ 및 R² 각각은 독립적으로 할로겐, 시아노, C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시, C₃ _-8-시클로알크(엔)일옥시 및 C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어지는 군에서 선택되고; 그리고
R³ 는 C₁ _-8-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 치환 또는 비치환된 아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 치환 또는 비치환된 아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, 치환 또는 비치환된 아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₁ _-6-알크(엔/인)일-C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₁ _-6-알크(엔/인)일-C₃ _-8-헤테로시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, 헤테로아릴-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, NR⁴R⁵-C₁ _-6-알크(엔/인)일, NR⁴R⁵-C₃ _-8-시클로알크(엔)일, NR⁴R⁵-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C_1-6-알크(엔/인)일옥시-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일옥시-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일 및 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기에서,
R⁴ 및 R⁵ 각각은 수소, C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일 및 C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되며;
여기서, 상기 아릴은 페닐 또는 나프틸; -헤테로시클로알크(엔)일- 은 N, O or S 로 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자 및 2-7개의 탄소원자로부터 선택되는 3-8개의 원자로 형성되는 1고리 또는 2고리의 고리계; 헤테로아릴은, 피리딘, 티오펜, 퓨란, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이미다졸, 티아졸, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 및 인돌로 이루어진 군에서 선택되는 1고리 또는 2고리 헤테로방향족계를 의미하며,
상기 치환된 아릴은, 할로겐, 시아노, C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일, C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C₁ _-6-알크(엔/인)일, 할로-C_3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일, C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시, C₃ _-8-시클로알크(엔)일옥시 및 C₃ _-8-시클로알크(엔)일-C₁ _-6-알크(엔/인)일옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴을 의미하고,
상기 C₁ _-6-알크(엔/인)일은 C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐 또는 C₂ _-6-알키닐기를 의미하고, C₁ _-8-알크(엔/인)일은 C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐 또는 C₂ _-8-알키닐기를 의미한다].
제 1 항에 있어서, 발작 질환이 급성 발작, 경련, 간질 상태, 간질 증후군 및 간질 발작과 같은 간질로 이루어지는 군에서 선택되는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 불안 질환이, 공황 공습, 광장공포, 광장공포 수반 공황 질환, 광장공포 없는 공황 질환, 공황 질환 병력 없는 광장공포, 특정 공포, 사회 공포 및 기타 특정 공포, 강박 질환, 외상후 스트레스 질환, 급성 스트레스 질환, 일반화된 불안 질환, 일반 의학 상태 유래의 불안 질환, 물질 유도된 불안 질환, 분리 불안 질환, 적응 질환, 수행 불안, 심기증 질환, 일반 의학 상태 유래의 불안 질환 및 물질 유도 불안 질환 및 기타 특정되지 않은 불안 질환 관련 질환 및 질병 및 불안증으로 이루어지는 군에서 선택되는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 신경병성 통증 및 편두통 통증 질환이, 이질통, 과다알레르기성 통증, 유령 통증, 당뇨성 신경병 관련 신경병성 통증, 3차 신경통 관련 신경병성 통증 및 편두통 관련 신경병성 통증으로 이루어지는 군에서 선택되는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 알츠하이머병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 크루츠펠드-제이컵병, 파킨슨병, AIDS 또는 루벨라 바이러스, 헤르페스 바이러스, 보렐리아 또는 미상의 병원체에 의한 감염에 의해 유도된 뇌질환, 외상 유도된 신경퇴행, 의약 금단 또는 중독과 같은 신경성 과다흥분 상태 및 다중 신경병 및 폴리뉴리티데스 (polyneuritides)와 같은 말초신경계의 신경퇴행성 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 수면 질환이 불면증인 약학 조성물.