KR20050117563A - 치환 아닐린 유도체 - Google Patents

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KR20050117563A
KR20050117563A KR1020057017223A KR20057017223A KR20050117563A KR 20050117563 A KR20050117563 A KR 20050117563A KR 1020057017223 A KR1020057017223 A KR 1020057017223A KR 20057017223 A KR20057017223 A KR 20057017223A KR 20050117563 A KR20050117563 A KR 20050117563A
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다니엘 로드리구 그레베
마리오 로트랜더
윌리엄 패트릭 왓슨
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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

본 발명은 화학식 I 의 아닐린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

치환 아닐린 유도체{SUBSTITUTED ANILINE DERIVATIVES}
본 발명은 KCNQ 패밀리 칼륨 이온 채널의 오프너인 신규한 치환 아닐린 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물은, 본 발명에서 KCNQ 패밀리 칼륨 이온 채널의 오프닝에 응답적인 장애 및 질환으로서 이들 질환 중 한 가지가 간질인 것의 예방, 치료 및 억제에 유용하다.
이온 채널은 칼륨, 칼슘, 클로라이드 및 나트륨을 포함하는 이온의 세포 내외 유출을 조절하는 세포 단백질이다. 상기 채널은 모든 동물 및 인간 세포에 존재하며, 신경 전달, 근육 수축 및 세포 분비를 포함하는 각종 과정에 영향을 준다.
인간은 70 가지가 넘는 칼륨 채널 서브유닛을 가지며 (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30), 구조 및 기능 모두에 있어서 큰 분화성을 가진다. 신경세포의 칼륨 채널은, 뇌에서 발견되는데, 주로 음성 휴지막 전위 유지 뿐만 아니라 활동 전위 이후의 막 재분극에 원인을 제공한다.
칼륨 채널 유전자의 한 가지 서브세트는 KCNQ 패밀리이다. KCNQ 유전자의 5 분의 4 에서의 돌연변이는 심장 부정맥, 난청 및 간질을 포함하는 기저 질환을 나타낸다 (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30).
KCNQ4 유전자는 와우의 외유모세포 및 안뜰기관의 제 I 형 모세포에서 발견되는 칼륨 채널의 분자 연결 (molecular correlate) 을 코딩하는 것으로 여겨지며, 그의 돌연변이는 유전성 난청의 형태를 유도한다.
KCNQ1 (KvLQT1) 은 심장에서 KCNE1 (최소 K(+)-채널 단백질) 유전자의 산물과 함께 집합되어 심장-지연 정류기형 K(+) 전류를 형성한다. 상기 채널에서 돌연변이는 유전성 긴 QT 증후군 (long QT syndrome) 유형 1 (LQT1) 의 한 형태를 초래할 뿐만 아니라, 난청의 한 형태가 수반된다 (Robbins Pharmacol Ther 2001, 90, 1-19).
유전자 KCNQ2 및 KCNQ3 는 1988 년에 발견되었으며, 양성 가족성 신생아 경련으로 공지된 간질의 유전적 형태에서는 돌연변이화된 것으로 나타난다 (Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398). KCNQ2 및 KCNQ3 유전자에 의해 코딩되는 단백질은 발작 형성 및 전파와 관련된 뇌의 영역인 인간 피질 및 해마의 추체 신경세포에 위치한다 (Cooper et al. Proceedings National Academy of Science U S A 2000, 97, 4914-4919).
KCNQ2 및 KCNQ3 은 시험관내 발현시 M-전류를 형성하는 2 개의 칼륨 채널이다. 상기 M-전류는 다수의 신경세포 유형에서 발견되는 비-불활성화 칼륨 전류이다. 각각의 세포 유형에서, 이는 활동 전위 개시 범위 내에서 유일한 지속 전류로 존재함으로써 막 감수성 (excitability) 조절에서 우성이다 (Marrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504). M-전류의 조절은 신경세포 감수성에 대해 엄청난 영향을 주는데, 예를 들어 전류의 활동은 신경세포 감수성을 감소시킨다. 상기 KCNQ 채널의 오프너 또는 M-전류의 활성화제는 과도한 신경세포 활성을 감소시키며, 이에 따라 과도한 신경세포 활성을 특징으로 하는 발작 및 기타 질환 및 장애, 예컨대 경련성 장애, 간질 및 신경병성 통증을 포함하는 신경세포 과민증의 치료, 예방 또는 억제에 이용될 수 있다.
레티가빈 (D-23129; N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐) 카르밤산 에틸 에스테르) 및 그의 유사체는 EP 554543 에 개시되어 있다. 레티가빈은 시험관내 및 생체내에서 모두 넓은 스펙트럼 및 강력한 항경련 특징이 있는 항경련 화합물이다. 전기적으로 유도된 경련, 펜틸렌테트라졸, 피크로톡신 및 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 에 의해 화학적으로 유도된 경련을 포함하는 항경련 시험의 범위에서 래트 및 마우스 및 유전학적 동물 모델인 DBA/2 마우스 (Rostock et al. Epileptic Research 1996, 23, 211-223) 에 경구 및 경피 투여 후 활성이다. 또한, 레티가빈은 복합적인 부분적 발작의 편도 촉발 모델에서 활성이며, 추가로 상기 화합물이 항경련요법용으로 잠재성을 가짐을 시사한다. 임상적인 시도에서, 레티가빈은 최근 간질 환자에서 발작의 발생을 감소시킴에 있어서 유효함을 보였다 (Bialer et al. Epileptic Research 2002, 51, 31-71).
레티노가빈은 신경세포에서의 K(+) 전류를 활성화하는 것으로 나타났으며, 상기 유도된 전류의 약학은 M-채널의 공개된 약학과 일치성을 나타내어, 이는 최근의 KCNQ2/3 K(+) 채널 헤테로멀티머와 상관성이 있었다. 이는 KCNQ2/3 채널의 활성화가 상기 시약의 소정의 항경련 활성에 대하여 원인을 제공함을 시사하며 (Wickenden et al. Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600), 동일한 메카니즘에 의해 작용하는 기타 시약도 유사한 용도를 가질 수 있음을 시사한다.
KCNQ 2 및 3 채널은 또한 신경병성 통증의 모델에서 상향조절되는 것으로 보고되었으며 (Wickenden et al. Society for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7), 칼륨 채널 조절자는 신경병성 통증 및 간질에서 모두 활성화된다고 가설화되었다 (Schroder et al. Neuropharmacology 2001, 40, 888-898).
레티가빈은 또한 신경병성 통증의 동물 모델에서 유리함을 보였고 (Blackburn-Munro and Jensen European Journal of Pharmacology 2003, 460, 109-116), 이에 따라 본 출원인은 KCNQ 채널의 오프너가 신경병성 통증을 포함하는 통증 장애 치료에 사용될 수 있다는 것을 제안했다.
KCNQ 채널 mRNA 의 위치는 통증과 연관된 뇌 및 기타 중추신경계 영역 내에 있음이 보고되었다 (Goldstein et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).
신경병성 통증에서의 역할에 더하여, 3 차 신경 및 후근절 및 3 차 신경 미측핵 중의 KCNQ 2-5 에 대한 mRNA 의 발현은 상기 채널의 오프너가 또한 편두통 통증의 감각 과정에 영향을 줄 수 있음을 의미한다 (Goldstein et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8).
최근의 보고들은 KCNQ2 의 것에 더하여 KCNQ 3 및 5 에 대한 mRNA 가 별아교세포 및 신경아교세포에서 발현된다는 것을 증명한다. 이에 따라 KCNQ 2, 3 및 5 채널은 CNS 내의 시냅스 활성 조절을 보조하고 KCNQ 채널 오프너의 신경보호적 유효성에 기여한다 (Noda et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9).
이에 따라, 레티가빈 및 기타 KCNQ 조절자들은 간질의 신경변성 측면에 대한 보호를 나타낼 수 있는데, 이는 레티가빈이 변엽 신경퇴행 및 래트에서 카인산 유도성 경련 중첩증에 따른 아폽토시스의 마커 발현을 억제하는 것으로 나타났다 (Ebert et al. Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86-95). 이는 환자에서의 간질 진행 억제, 예를 들어 간질저항성에 대한 친화도를 가질 수 있다. 레티가빈은 또한 간질 발생의 추가적인 모델인 래트에서의 해마 점화현상 진행을 지연시키는 것으로 나타났다 (Tober et al. European Journal Of Pharmacology 1996, 303, 163-169).
레티가빈 및 기타 KCNQ 조절자의 상기 특성은 과도한 신경세포 활성화에 의해 유도되는 신경세포 손상을 억제할 수 있으며, 신경변성 질환의 치료에 이용될 수 있고, 간질이 있는 환자에서 질환을 변경 (또는 간질저항성) 일 수 있음을 제안한다.
항경련성 화합물, 예컨대 벤조디아제핀 및 클로르메티아졸은 에탄올 금단 증후군의 치료에 임상적으로 이용되며, 기타 항경련성 화합물, 예를 들어 가바펜틴은 상기 증후군의 동물 모델에서 매우 유효하므로 (Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375), 기타 항경련성 화합물, 예컨대 KCNQ 오프너가 또한 상기 상태에서 유효함이 예측된다.
KCNQ 2 및 3 서브유닛에 대한 mRNA 는 불안 및 감정적인 거동, 예컨대 양극성 장애와 관련된 뇌의 영역, 예를 들어 해마 및 편도에 존재하는 것으로 발견되었고 (Saganich et al. Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609-4624), 레티가빈은 불안형 거동의 일부 동물 모델에서 활성인 것으로 보고되었으며 (Hartz et al. Journal of Psychopharmacology 2003, 17 suppl 3, A28,B16), 기타 임상적으로 사용되는 항경련성 화합물이 양극성 장애의 치료에 사용된다.
WO 200196540 은 불면증에 대한 KCNQ2 및 KCNQ3 유전자의 발현에 의해 형성되는 M-전류의 조절자 용도를 개시하며, WO 2001092526 은 KCNQ5 의 조절자가 수면 장애의 치료에 이용될 수 있다는 것을 개시한다.
WO 01/022953 은 신경병성 통증, 예컨대 무해 자극 통증, 통각과민성 통증, 환상통, 당뇨병 신경병증과 연관된 신경병성 통증 밀 편두통과 연관된 신경병성 통증의 예방 및 치료를 위한 레티가빈의 용도를 기재한다.
WO 02/049628 은 불안 장애, 예컨대 불안, 범불안장애, 공황 장애, 강박 반응성 장애, 사회 공포, 수행 불안, 외상 후 스트레스 장애, 급성 스트레스 반응, 적응장애, 건강염려 장애, 분리 불안 장애, 광장공포증 및 특정 공포증의 예방, 치료, 억제 및 완화를 위한 레티가빈의 용도를 기재한다.
WO 97/15300 은 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병 ; 헌팅턴병; 경화증, 예컨대 다발성 경화증 및 근위축성 측삭 경화증; 크로이츠펠트-야콥병; 파킨슨씨병; AIDS-유도성 뇌병증 및 루벨라 바이러스, 헤르페스 바이러스, 보르렐리아 및 미지의 병원에 의해 초래되는 기타 감염-유도성 뇌병증, 외상 유도성 신경변성, 예컨대 의약 금단 또는 중독에서의 신경세포 과민 상태, 및 말초신경계의 신경변성 장애, 예컨대 다발성신경병증 및 다발성신경염의 치료를 위한 레티가빈의 용도를 기재한다.
따라서, KCNQ 패밀리 칼륨 채널의 강력한 오프너인 신규한 화합물에 대한 큰 수요가 있다.
KCNQ 패밀리 칼륨 채널의 오프너인 공지된 화합물, 예컨대 레티가빈에 비해 개선된 특성을 가진 신규한 화합물이 요망된다. 하기 기준들 중 하나 이상의 것에 대한 개선이 요망된다:
반감기, 청소율, 선택성, 다른 의약과의 상호작용, 생물이용능, 강력함, 제형화능, 화학적 안정성, 대사적 안정성, 막 투과능, 용해능 및 치료 지수. 상기 파라미터의 개선은 하기와 같은 것의 개선을 유도할 수 있다:
1 일 필요 투여 횟수의 감소에 의한 개선된 투여 섭생,
다중적 투약 상에서의 환자에 대한 투여의 용이성,
부작용 감소,
치료 지수 확대,
용인능 개선 또는
순응도 개선.
발명의 개요
본 발명의 한 가지 목적은 KCNQ 패밀리 칼륨 채널의 강력한 오프너인 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 화학식 I 의 치환 아닐린 유도체 또는 그의 염이다:
[식 중, Y, U, X, Z, s, q, R 1 , R 1' R 2 및 R 3 은 하기 정의된 바와 같다].
본 발명은 추가로 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I 의 치환 아닐린 유도체 및 그의 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식 중,
U 는 O, S 또는 NR 2' 이며;
s 는 0 또는 1 이며;
X 는 CO 또는 SO2 이며;
Z 는 O, S 또는 NR 4 이며, 여기서 R 4 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
q 는 0 또는 1 이며;
R 1 및 R 1' 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R 2 는 수소, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단, R 2 가 할로겐 또는 시아노인 경우, s 는 0 이고;
s 가 1 이고 U 가 NR 2 인 경우, R 2' 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 2 및 R 2' 는 함께 추가로 하나의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-8 원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
R 3 는 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3-8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
Y 는 화학식 VI, VII, VIII, IX 또는 XXX 의 기를 나타낸다:
[화학식 VI]
[화학식 VII]
[화학식 VIII]
[화학식 IX]
[화학식 XXX]
(여기서,
직선은 Y 로 나타내는 기를 질소 원자에 접합시키는 결합을 나타내며;
W 는 O 또는 S 이며;
a 는 0, 1, 2 또는 3 이며;
b 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이며;
c 는 0 또는 1 이며;
d 는 0, 1, 2 또는 3 이며;
e 는 0, 1 또는 2 이며;
f 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이며;
g 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이며;
h 는 0, 1, 2 또는 3 이며;
각각의 R 5 는 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar, C3-8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, C1 -6-알크(안/엔/인)일옥시, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, -CO-NR 6 R 6' , 시아노, 니트로, -NR 7 R 7' , -S-R 8 , -SO2 R 8 및 SO2OR 8 로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 2 개의 치환기가 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-8 원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
상기 R 6 및 R 6' 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R 7 및 R 7' 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R 8 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar 및 R 9 R 9' (식 중, R 9 및 R 9' 는 독립적으로 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 단, R 5 이 SO2OR 8 인 경우, R 8 는 -NR 9 R 9' 이 아니며, R 5 이 SO2 R 8 인 경우, R 8 는 수소 원자가 아니다)].
상세한 설명
본 발명의 한 구현예는 R 1 및 R 1' 이 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 1 및 R 1' 이 독립적으로 아실, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 구현예는 R 1 이 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R 1' 이 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일 및 할로-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서 본 발명은 R 1 및 R 1' 이 독립적으로 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 1 및 R 1' 중 하나가 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 1 및 R 1' 중 하나 이상이 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 1 및 R 1' 가 모두 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 1 및 R 1' 가 독립적으로 수소 및 C1-6-알크(엔/인)일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 s 이 1 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 s 이 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 2 이 Ar, 아실, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 2 이 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 단,R 2 이 할로겐 또는 시아노인 경우, s 는 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 2 이 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일 및 Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 단, R 2 이 할로겐 또는 시아노인 경우, s 는 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 2 이 수소, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 단, R 2 이 할로겐인 경우, s 는 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 0 이며, R 2 가 수소, 할로겐, C1-6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 2 가 Ar, 전형적으로는 할로겐 또는 -N(C1-6-알크(엔/인)일)2 로 치환된 페닐인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 2 가 C1 -6-알크(엔/인)일, 전형적으로는 C1-3-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 2 가 C3 -8-시클로알크(엔)일, 전형적으로는 C3 -6-시클로알크(엔)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 2 가 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 전형적으로는 C3 -6-시클로알크(엔)일-C1-3-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 2 가 Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, 전형적으로는 Ar-C1 -3-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 2 가 Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, 전형적으로는 Ar-C3-6-시클로알크(엔)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 0 이며, R 2 가 수소 원자, 할로겐 원자 및 C1 -6-알킬과는 상이한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 2 가 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 0 이며 R 2 가 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 0 이며 R 2 가 수소 원자와 상이한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이며, U 가 O 이며 R 2 가 수소 원자, C1-6-알킬 및 아실과 상이한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이며, U 가 S 또는 NR 2' 이며, R 2 가 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 0 이며, R 2 가 시아노인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 0 이며, R 2 가 할로겐 원자, 예컨대 불소 원자 또는 염소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이며 U 가 O 또는 S 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이며 U 가 NR 2' 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이며, U 가 NR 2' 가 아닌 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이며, U 가 NR 2' 이며, R 2 및 R 2' 가 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이며, U 가 NR 2' 이며, R 2' 가 Ar, 아실, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이며, U 가 NR 2' 이며 R 2' 가 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1-6-알크(엔/인)일 및 Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이며, U 가 NR 2' 이며, R 2 및 R 2' 가 함께 추가로 하나의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-8 원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 2 및 R 2' 가 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤, 옥사졸리딘, 티아졸리딘 또는 이미다졸린을 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이며, U 가 NR 2' 이며, R 2 및 R 2' 중 어느 것도 수소 원자가 아닌 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이며, U 가 NR 2' 이며, R 2 및 R 2' 중 하나 이상이 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이며, U 가 NR 2' 이며, R 2' 가 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, s 는 1 이며, U 는 NR 2' 이며, R 2 및 R 2' 가 모두 수소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 1 이며, U 가 NR 2' 이며, R 2 및 R 2' 중 하나 이상이 Ar, Ar-C1-6-알크(엔/인)일 및 Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일과 상이한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 X 가 SO2 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 X 가 CO 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 q 가 0 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 q 가 1 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 Z 가 S 또는 NR4 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 Z 가 O 인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 가 Ar, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 가 C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일 및 Ar-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 구현예는 R 3 가 Ar 이며; 단, Ar 가 치환될 수 있는 페닐, 치환될 수 있는 융합 페닐, 예컨대 나프틸 및 치환될 수 있는 티에닐과는 상이한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 구현예는 R 3 가 Ar-C1 -6-알크(엔/인)일이며; 단, Ar-C1-6-알크(엔/인)일이 치환될 수 있는 페닐-C1 -6-알크(엔/인)일 및 치환될 수 있는 융합 페닐-C1-6-알크(엔/인)일, 예컨대 치환될 수 있는 나프틸-C1 -6-알크(엔/인)일과는 상이한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구현예는 R 3 가 C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이며;
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 가 Ar-C1 -6-알킬인 경우 Y 가 치환될 수 있는 티에닐 또는 페닐과는 상이하며, 여기서 Ar 는 치환될 수 있는 나프틸이며, C1 -6-알크(엔/인)일은 비닐렌, 1-프로페닐렌, 메틸렌 또는 에틸렌인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 가 Ar-C1 -6-알킬과는 상이한 경우 Y 가 치환될 수 있는 티에닐 또는 페닐이며, Ar 가 치환될 수 있는 나프틸이며, C1 -6-알킬이 비닐렌, 1-프로페닐렌, 메틸렌 또는 에틸렌인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 X 가 CO 이며, q 가 0 이며 R 3 가 C1 -4-알킬, 아실 및 히드록실 또는 C1 -4-알카닐옥시로 치환될 수 있는 페닐과 상이한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 X 가 CO 이고, q 가 0 이고, R 3 가 C1-6-알크(엔/인)일이며, 단 R 3 가 메틸기와는 상이한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 가 C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 또는 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 R 3 가 C1 -6-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 가 CH3-기가 아닌 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 가 CH3-기인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 가 에틸인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 가 이소프로필인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 가 이소프로필메틸인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 가 tert-부틸메틸인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 가 Ar-C1 -6-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 3 가 Ar-메틸인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 Y 가 화학식 IX 또는 XXX 의 기를 나타내는 기인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 각 R 5 가 독립적으로 Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, -CO-NR 6 R 6 , 시아노, 니트로, -NR 7 R 7' , -S-R 8 , -SO2 R 8 및 SO2OR 8 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 각 R 5 가 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1 -6-알크(안/엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R 5 가 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-8 원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 각 R 5 가 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1 -6-알크(안/엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2 개의 R 5 가 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-8 원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 각 R 5 가 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar, 할로겐, 시아노, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1-6-알크(안/엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2 개의 인접한 치환기가 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-8 원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 각 R 5 가 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, Ar, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1 -6-알크(안/엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 i 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 각 R 5 가 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, Ar, 할로겐, 시아노, 할로-C1-6-알크(엔/인)일 및 C1 -6-알크(안/엔/인)일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 2 개의 인접한 R 5 가 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-8 원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 2 개의 인접한 R 5 가 함께 5-8 원의 포화 또는 불포화 탄소환을 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 2 개의 인접한 R 5 가 함께 하기를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
또는
또는 (식 중, m* 은 1, 2 또는 3 이고, n* 는 2, 3 또는 4 이며, p* 는 1 또는 2 이다).
또다른 구현예에서, 본 발명은 2 개의 인접한 R 5 가 함께 -(CH2)n*-CH2-, -CH=CH-(CH2)m*-, -CH2-CH=CH-(CH2)p* (식 중, m* 은 1, 2 또는 3 이며, n* 은 2, 3 또는 4 이며, p* 는 1 또는 2 이다) 를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 2 개의 인접한 R 5 가 함께 -(CH2)n*-CH2- (식 중, n* 는 2, 3 또는 4 이다) 를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 2 개의 인접한 R 5 가 함께 -(CH2)3- 를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 1 개의 R 5 가 할로겐 원자, 전형적으로는 플루오로 또는 염소 원자인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 2 개의 치환기 R 5 가 독립적으로 할로겐 원자들로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 상기 할로겐 원자들은 전형적으로는 플루오로 및 염소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 1 개의 R 5 가 시아노인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 1 개의 R 5 가 C1 -6-알크(엔/인)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 1 개의 R 5 가 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 전형적으로는 트리플루오로메틸인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 1 개의 R 5 가 C3 -8-시클로알크(엔)일인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 1 개의 R 5 가 Ar, 전형적으로는 페닐인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 1 개의 R 5 가 C1 -6-알크(엔/인)일옥시인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 2 개의 인접한 R 5 가 5-8 원의 포화 탄소환 고리를 형성하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 X 가 CO 인 경우, q 가 0 이고 R 3 가 C1-6-알크(엔/인)일, 예컨대 메틸기이고, R2 가 수소 원자인 경우 s 가 0 이 아닌 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 X 가 CO 인 경우, q 가 0 이며 R 3 가 C1-6-알크(엔/인)일, 예컨대 메틸기이고, s 가 1 인 경우 R2 가 수소 원자와 상이한 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 s 가 0 이고, R 2 가 수소 원자인 경우, NH-X-(Z) q -R 3 가 아세트아미드가 아닌 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 하기의 것이 아니다:
N-[4-[[(4-아미노페닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
N-[4-[[(4-아미노-2-메틸페닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
N-[4-[[(4-아미노-3-메틸페닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
2-[[[4-(아세틸아미노)페닐]메틸]아미노]-5-클로로-N-(5-클로로-2-피리미디닐)-벤즈아미드;
N-[4-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
N-[4-[[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
N-[4-[[[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
N-[4-[[[2-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
N-[4-[[[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
N-[4-[[(4-아미노-3,5-디클로로페닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
N-[4-[[(2,4-디아미노-6-퀴나졸리닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드; 또는
N-[4-[[(2,4-디아미노-6-퀴나졸리닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드.
또다른 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 하기의 것이 아니다:
2-[[[4-(아세틸아미노)페닐]메틸]아미노]-5-클로로-N-(5-클로로-2-피리미디닐)-벤즈아미드;
N-[4-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
N-[4-[[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
N-[4-[[[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
N-[4-[[[2-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
N-[4-[[[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
N-[4-[[(4-아미노-3,5-디클로로페닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
N-[4-[[(2,4-디아미노-6-퀴나졸리닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드; 또는
N-[4-[[(2,4-디아미노-6-퀴나졸리닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드.
본 발명의 화합물의 분자량은 화합물마다 가변적일 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 분자량은 전형적으로는 200 초과 600 미만이며, 더욱 전형적으로는 250 초과 550 미만이다.
본 발명의 한 국면은 화학식 XI 의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다:
[화학식 XI]
[식 중, f, s, q, U, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 및 R 5 은 상기와 같이 정의되며, 화학식 I 하에서 정의된 바와 같은 임의의 f, s, q, U, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 2' , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6' , R 7 , R 7' , R 8 , R 9 및 R 9' 에 따른다]. 화학식 I 에 관한 임의의 구현예가 또한 화학식 XI 의 구현예이다.
한 구현예에서, 본 발명은 R 5 에 의해 치환되지 않는 화학식 XI 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 5 에 의해, 예컨대 오르토-, 메타- 또는 파라-위치에서 1 치환된 화학식 XI 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 5 에 의해, 예컨대 오르토- 및 파라-위치, 메타- 및 파라-위치, 오르토- 및 메타-위치에서 2 치환된 화학식 XI 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 5 에 의해 3 치환된 화학식 XI 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 국면은 화학식 XII 의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다:
[화학식 XII]
[식 중, g, h, s, q, U, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 및 R 5 은 상기 정의된 바와 같으며, 이에 따라 임의의 g, h, s, q, U, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 2' , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6' , R 7 , R 7' , R 8 , R 9 및 R 9' 는 화학식 I 하에 정의된 바와 같다]. 화학식 I 에 관한 임의의 구현예는 또한 화학식 XII 의 구현예이다.
한 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 나프틸기의 위치 1 에 결합된 화학식 XII 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 나프틸기의 위치 2 에 결합된 화학식 XII 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 g 가 0, 1, 2 또는 3, 전형적으로는 0, 1 또는 2 인 화학식 XII 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 h 가 0, 1 또는 2, 전형적으로는 0 또는 1 인 화학식 XII 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 5 에 의해 치환되지 않은 화학식 XII 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 5 에 의해 1 치환된 화학식 XII 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 5 에 의해 2 치환된 화학식 XII 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 5 에 의해 3 치환된 화학식 XII 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구현예는 화학식 XIII 의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
[화학식 XIII]
[식 중, a, s, q, U, W, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 및 R 5 는 상기 정의된 바와 같으며, 이에 따라 임의의 a, s, q, U, W, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 2' , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6' , R 7 , R 7' , R 8 , R 9 및 R 9' 는 화학식 I 하에 정의된 바와 같다]. 화학식 I 과 관련된 임의의 구현예는 또한 화학식 XIII 의 구현예이다.
한 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 헤테로방향족기의 위치 2 에 결합된 화학식 XIII 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 헤테로방향족기의 위치 3 에 결합된 화학식 XIII 의 화합물이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 a 가 0, 1 또는 2 인 화학식 XIII 의 화합물s에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 5 에 의해 치환되지 않은 화학식 XIII 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 5 에 의해 1 치환된 화학식 XIII 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 5 에 의해 2 치환된 화학식 XIII 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구현예는 화학식 XIV 의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
[화학식 XIV]
[식 중, b, c, s, q, U, W, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 및 R 5 은 상기 정의된 바와 같고, 이에 따라 임의의 b, c, s, q, U, W, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 2' , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6' , R 7 , R 7' , R 8 , R 9 및 R 9' 는 화학식 I 하에 정의된 바와 같다]. 화학식 I 과 관련된 임의의 구현예는 또는 화학식 XIV 의 구현예이다.
한 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 헤테로방향족기의 위치 2 에 결합된 화학식 XIV 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 헤테로방향족기의 위치 3 에 결합된 화학식 XIV 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 b 가 0, 1, 2 또는 3, 전형적으로는 0, 1 또는 2 인 화학식 XIV 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 c 가 0 또는 1, 전형적으로는 0 인 화학식 XIV 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 5 에 의해 치환되지 않는 화학식 XIV 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 5 에 의해 1 치환된 화학식 XIV 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 5 에 의해 2 치환된 화학식 XIV 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 5 에 의해 3 치환된 화학식 XIV 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 국면은 화학식 XV 의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
[화학식 XV]
[식 중, d, e, s, q, U, W, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 및 R 5 는 상기 정의된 바와 같으며, 이에 따라 d, e, s, q, U, W, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 2' , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6' , R 7 , R 7' , R 8 , R 9 및 R 9' 는 화학식 I 하에 정의된 바와 같다]. 화학식 I 과 관련된 임의의 구현예는 또한 화학식 XV 의 구현예이다.
한 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 헤테로방향족기의 위치 4 에 결합된 화학식 XV 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 헤테로방향족기의 위치 5 에 결합된 화학식 XV 의 화합물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 헤테로방향족기의 위치 6 에 결합된 화학식 XV 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 질소 원자가 헤테로방향족기의 위치 7 에 결합된 화학식 XV 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 d 가 0, 1 또는 2, 전형적으로는 0 또는 1 인 화학식 XV 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 e 가 0 또는 1 인 화학식 XV 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 5 에 의해 치환되지 않은 화학식 XV 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 5 에 의해 1 치환된 화학식 XV 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 5 에 의해 2 치환된 화학식 XV 의 화합물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R 5 에 의해 3 치환된 화학식 XV 의 화합물에 관한 것이다.
하기 리스트의 화합물 및 그의 염이 바람직하다:
{2-아미노-4-[(4- tert -부틸 페닐아미노 )-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
(2-아미노-4-페닐아미노 메틸 -페닐)-카르밤산 에틸 에스테르;
[2-아미노-4-(나프탈렌-2- 일아미노메틸 )-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
[2-아미노-4-(p-톨릴 아미노 -메틸)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-트리플 루오로메틸페닐아미노 )-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4- 클로로페닐아미노 )-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(3-플루오로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-플루오로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(2-플루오로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
[2-아미노-4-(비페닐-4- 일아미노메틸 )-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(2,4- 디플루오로페닐아미노 )-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-메톡시 페닐아미노 )-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-시클로헥실 페닐아미노 )-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
[2-아미노-4-(인단-5- 일아미노메틸 )-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-이소프로필 페닐아미노 )-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르; 및
{2-아미노-4-[(4-부틸 페닐아미노 )-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르.
또다른 구현예에서, 하기 리스트의 화합물 및 그의 염이 바람직하다:
{2-아미노-4-[(4- tert -부틸 페닐아미노 )-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
(2-아미노-4-페닐아미노 메틸 -페닐)-카르밤산 에틸 에스테르;
[2-아미노-4-(나프탈렌-2- 일아미노메틸 )-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
[2-아미노-4-(p-톨릴 아미노 -메틸)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-트리플 루오로메틸페닐아미노 )-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4- 클로로페닐아미노 )-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(3-플루오로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-플루오로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(2-플루오로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
[2-아미노-4-(비페닐-4- 일아미노메틸 )-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(2,4- 디플루오로페닐아미노 )-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-메톡시 페닐아미노 )-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-시클로헥실 페닐아미노 )-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
[2-아미노-4-(인단-5- 일아미노메틸 )-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-이소프로필 페닐아미노 )-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-부틸 페닐아미노 )-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4- 클로로 -3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(2,4- 디클로로페닐아미노 )메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(2,3- 디클로로페닐아미노 )메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(3,5- 디클로로페닐아미노 )메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(3,4- 디클로로페닐아미노 )메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(3-트리플 루오로메틸페닐아미노 )메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(3-플루오로-4-트리플 루오로메틸페닐아미노 )메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(3,4- 디플루오로페닐아미노 )메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-시아노 페닐아미노 )메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(4-플루오로-3-트리플 루오로메틸페닐아미노 )메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(3- 클로로 -4-메틸 페닐아미노 )메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[(3- 클로로페닐아미노 )메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
[2-아미노-4-(m-톨릴 아미노메틸 )페닐]카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[1-(4- 클로로페닐아미노)에틸 ]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-아미노-4-[1-(4-트리플 루오로메틸페닐아미노)에틸 ]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
N-{2-아미노-4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}-2,2- 디메틸프로피온아미드 ;
{4-[(4- 클로로페닐아미노 )메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(4-트리플 루오로메틸페닐아미노 )메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[1-(4- 클로로페닐아미노)에틸 ]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(4-플루오로페닐아미노)메틸]-2-메틸 페닐 }카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(4- 클로로페닐아미노 )메틸]-2-메틸 페닐 }카르밤산 에틸 에스테르;
{2-메틸-4-[(4-트리플 루오로메틸페닐아미노 )메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(3,4- 디플루오로페닐아미노 )메틸]-2-메틸 페닐 }카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]-2-메틸 페닐 }카르밤산 에틸 에스테르;
{2- 클로로 -4-[(4- 클로로페닐아미노 )메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2- 클로로 -4-[(4-트리플 루오로메틸 -페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
{2- 클로로 -4-[(4-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2- 클로로 -4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2- 클로로 -4-[(3,4- 디클로로페닐아미노 )메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2- 클로로 -4-[(4- 클로로 -3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(4- 클로로페닐아미노 )메틸]-2-플루오로페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{4-[(4- 클로로 -3-플루오로페닐아미노)메틸]-2-플루오로페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{2-플루오로-4-[(4-트리플 루오로메틸페닐아미노 )메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
{4'- 디메틸아미노 -5-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]비페닐-2- 일 }카르밤산 에틸 에스테르;
{4'- 디메틸아미노 -5-[(4-트리플 루오로메틸페닐아미노 )메틸]비페닐-2- 일 }카르밤산 에틸 에스테르;
{4'- 클로로 -5-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]비페닐-2- 일 }카르밤산 에틸 에스테르;
{4'- 클로로 -5-[(4-트리플 루오로메틸페닐아미노 )메틸]비페닐-2- 일 }카르밤산 에틸 에스테르;
N-{4-[(4- 클로로페닐아미노 )메틸]페닐}부티르아미드;
N-{4-[(3,4- 디클로로페닐아미노 )메틸]페닐}부티르아미드;
N-{4-[(4- 클로로 -3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
N-{4[(4-플루오로-페닐아미노)메틸]-2-메틸 페닐 }부티르아미드;
N-{4[(3-플루오로페닐아미노)메틸]-2-메틸 페닐 }부티르아미드;
N-{4-[(4- 클로로페닐아미노 )메틸]-2-메틸 페닐 }부티르아미드;
N-{4-[(3,4- 디클로로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 메틸페닐 } 부티르아미드 ;
N-{4-[(4- 클로로 -3-플루오로페닐아미노)메틸]-2-메틸 페닐 }부티르아미드;
N-{2- 클로로 -4-[(4- 트리플루오로메틸페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 부티르아미드 ;
N-{2- 클로로 -4-[(4-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
N-{2- 클로로 -4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
N-{2- 클로로 -4-[(4- 클로로페닐아미노 )메틸]페닐}부티르아미드;
N-{2- 클로로 -4-[(3,4- 디클로로페닐아미노 )메틸]페닐}부티르아미드;
N-{2- 클로로 -4-[(4- 클로로 -3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
N-{2-플루오로-4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
N-{4-[(4- 클로로페닐아미노 )메틸]-2-플루오로페닐}부티르아미드;
N-{2-플루오로-4-[(4-트리플 루오로메틸페닐아미노 )메틸]페닐}부티르아미드;
N-{4-[(3,4- 디클로로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로페닐 } 부티르아미드 ; 및
N-{4-[(4- 클로로 -3- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로페닐 } 부티르아미드 .
한 구현예에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 하나 이상의 화학식 I (여기서, Y, U, X, Z, s, q, R 1 , R 1' , R 2 및 R 3 는 상기 정의된 바와 같으며, 이에 따라 임의의 s, q, U, X, Z, Y, W, R 4 , R 1 , R 1' , R 2 , R 2' , R 3 , R 5 , R 6 , R 6' , R 7 , R 7' , R 8 , R 9 및 R 9' 는 화학식 I 하에 정의된 바와 같다) 의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 이에 따라 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 1 가지의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염; 2 가지의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염; 또는 3 가지의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염을 함유할 수 있다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 하나 이상의 화학식 XI [식 중, f, s, q, U, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 및 R 5 는 상기 정의된 바와 같으며, 이에 따라 임의의 f, s, q, U, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 2' , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6' , R 7 , R 7' , R 8 , R 9 및 R 9' 는 화학식 XI 하에 정의된 바와 같다] 의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 이에 따라 하나 이상의 화학식 XI 의 화합물, 예컨대 한 가지의 화학식 XI 의 화합물 또는 그의 염; 2 가지의 화학식 XI 의 화합물 또는 그의 염; 또는 3 가지의 화학식 XI 의 화합물 또는 그의 염을 함유할 수 있다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 화학식 XII [식 중, g, h, s, q, U, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 및 R 5 는 상기 정의된 바와 같고, 이에 따라 임의의 g, h, s, q, U, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 2' , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6' , R 7 , R 7' , R 8 , R 9 및 R 9' 는 화학식 XII 하에 정의된 바와 같다] 의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 이에 따라 하나 이상의 화학식 XII 의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 1 가지의 화학식 XII 의 화합물 또는 그의 염; 또는 2 가지의 화학식 XII 의 화합물 또는 그의 염; 또는 3 가지의 화학식 XII 의 화합물 또는 그의 염을 함유할 수 있다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 하나 이상의 화학식 XIII (식 중, a, s, q, U, W, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 및 R 5 는 상기 정의된 바와 같고, 이에 따라 임의의 a, s, q, U, X, Z, W, R 1 , R 1' , R 2 , R 2' , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6' , R 7 , R 7' , R 8 , R 9 및 R 9' 는 화학식 XIII 하에 정의된 바와 같다) 의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 화학식 XIII 의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 1 가지의 화학식 XIII 의 화합물 또는 그의 염; 2 가지의 화학식 XIII 의 화합물 또는 그의 염; 또는 3 가지의 화학식 XIII 의 화합물 또는 그의 염을 함유할 수 있다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 하나 이상의 화학식 XIV (식 중, b, c, s, q, U, W, X, Z, R 1 , R 1' , R 2 , R 3 및 R 5 는 상기 정의된 바와 같고, 이에 따라 임의의 b, c, s, q, U, X, Z, W, R 1 , R 1' , R 2 , R 2' , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6' , R 7 , R 7' , R 8 , R 9 및 R 9' 는 화학식 XIV 하에 정의된 바와 같다) 의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이에 따라 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 화학식 XIV 의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 1 가지의 화학식 XIV 의 화합물 또는 그의 염; 또는 2 가지의 화학식 XIV 의 화합물 또는 그의 염; 또는 3 가지의 화학식 XIV 의 화합물 또는 그의 염을 함유할 수 있다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 하나 이상의 화학식 XV (식 중, d, e, s, q, U, W, X, Z, R 1 , R 1 ' , R 2 , R 3 및 R 5 는 상기 정의된 바와 같고, 이에 따라 d, e, s, q, U, X, Z, W, R 1 , R 1' , R 2 , R 2' , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 6' , R 7 , R 7' , R 8 , R 9 및 R 9' 는 화학식 XV 하에 정의된 바와 같다) 의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 화학식 XV 의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 1 가지의 화학식 XV 의 화합물 또는 그의 염; 2 가지의 화학식 XV 의 화합물 또는 그의 염; 또는 3 가지의 화학식 XV 의 화합물 또는 그의 염을 함유할 수 있다.
본 발명은 경구 또는 비경구 투여용 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 약제학적 유효량의 1 가지 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.
한 국면에서, 본 발명의 화합물은 오직 치료 유효 화합물로서만 투여될 수 있다.
또다른 국면에서, 본 발명의 화합물은 병용 요법의 일부로서 투여될 수 있으며, 예를 들어, 본 발명의 화합물이, 예를 들어 항경련 특성을 가진 기타 치료 유효 화합물과 병용하여 투여될 수 있다. 항경련 특성을 가진 상기 기타 화합물의 효과에는, 이에 한정되지 않으나, 하기에 대한 활성이 포함될 수 있다:
이온 채널, 예컨대 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘 채널
흥분성 아미노산 시스템, 예를 들어, NMDA 수용체의 차단 또는 조절
억제성 신경전달 시스템, 예를 들어 GABA 방출 촉진, 또는 GABA-흡수의 차단 또는 멤브레인 안정화 효과.
현재의 항경련 의약에는, 이에 한정되지 않지만, 티아가빈, 카르바마제핀, 나트륨 발프로에이트, 라모트리진, 가바펜틴, 프레가발린, 에토숙시미드, 레베티라세탐, 페니토인, 토피라메이트, 조니사미드 뿐만 아니라 벤조디아제핀 및 파르비투레이트 클래스의 구성원들이 포함된다.
한 국면에서, 본 발명의 화합물은 KCNQ 패밀리의 칼륨 채널, 특히 KCNQ2 서브유닛에 대한 유효성을 가짐을 발견했다.
한 구현예에서, 본 발명은 치료 방법에 있어서 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다. 예방, 치료 또는 억제될 장애 또는 상태는 칼륨 채널, 예컨대 KCNQ 패밀리 칼륨 이온 채널로의 증가된 이온 흐름에 응답적이다. 상기 장애 또는 상태는 바람직하게는 중추신경계의 장애 또는 상태이다.
본 발명의 화합물은 인간과 같은 포유류에서의 전압-의존성 칼륨 채널로의 이온 흐름 증가에 유용한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 칼륨 채널, 예컨대 KCNQ 패밀리 칼륨 이온 채널에서의 증가된 이온 흐름에 응답적인 장애 또는 상태의 예방, 치료 또는 억제에 유용한 것으로 간주된다. 상기 장애 또는 상태는 바람직하게는 중추신경계의 장애 또는 상태이다.
이에 따라, 본 발명의 화합물은 발작 질환, 신경병증 및 편두통 통증 장애, 불안 장애 및 신경변성 장애와 같은 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 억제에 유용한 것으로 간주된다.
이에 따라, 본 발명의 화합물은 경련, 간질, 불안 장애, 신경병성 통증 및 신경변성 장애와 같은 장애 또는 상태의 예방, 치료 또는 억제에 유용한 것으로 간주된다.
특별한 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 경련, 간질 및 경련 중첩증과 같은 발작 질환의 예방, 치료 또는 억제에 유용한 것으로 간주된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 경련의 예방, 치료 및 억제에 유용한 것으로 간주된다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 간질, 간질 증후군 및 간질 경련의 예방, 치료 및 억제에 유용한 것으로 간주된다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 불안 장애, 예컨대 불안 및 공황 발작과 연관된 상태 및 질환, 광장공포증, 광장공포증이 있는 공황 장애, 광장공포증이 없는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포 및 기타 특정 공포증, 강박 반응성 장애, 외상 후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안장애, 일반적인 의학 상태로 의한 불안 장애, 물질-유도성 불안 장애, 분리 불안 장애, 적응장애, 수행 불안, 건강염려 장애, 일반적인 의학 상태로 인한 불한 장애 및 물질-유도성 불안 장애 및 기타 기재되지 않았던 불안 장애의 예방, 치료 및 억제에 유용한 것으로 간주된다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 신경병성 통증 및 편두통 통증 장애, 예컨대 무해 자극 통증, 통각과민성 통증, 환상통, 당뇨병 신경병증과 연관된 신경병성 통증 및 편두통과 연관된 신경병성 통증의 예방, 치료 및 억제에 유용한 것으로 간주된다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병; 헌팅턴씨 무도병; 다발성 경화증; 근위축성 측삭 경화증; 크로이츠펠트-야콥병; 파킨슨씨병; AIDS 또는 루벨라 바이러스, 헤르페스 바이러스, 보르렐리아 및 미지의 병원에 의한 감염으로 인한 뇌병증; 외상 유도성 신경변성; 예컨대 의약 금단 또는 중독에서의 신경세포 과민흥분 상태; 및 말초 신경계의 신경변성 질환, 예컨대 다발성 신경병증 및 다발성 신경염 (polyneuritide) 의 예방, 치료 및 억제에 유용한 것으로 간주된다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병; 헌팅턴씨 무도병; 다발성 경화증; 근위축성 측삭 경화증; 크로이츠펠트-야콥병; 파킨슨씨병; AIDS 또는 루벨라 바이러스, 헤르페스 바이러스, 보르렐리아 및 미지의 병원에 의한 감염으로 유발되는 뇌병증; 및 외상 유도성 신경변성의 예방, 치료 및 억제에 유용한 것으로 간주된다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 예컨대 약물 금단 또는 중독에서의 신경세포 과민흥분성 상태의 예방, 치료 및 억제에 유용한 것으로 간주된다.
본 발명은 1 가지 이상의 하기 시험에서 유효성을 나타내는 화합물을 제공한다:
"KCNQ2 채널을 통한 상대적인 유출"
표적 채널에서의 화합물의 강력함 측정
"최대 전기쇼크"
전기적 수단에 의한 비특이적인 CNS 자극으로 유발되는 경련의 측정
"필로카르민 유도성 경련"
필로카르빈에 의해 유도되는 경련은 종종 다수의 현존하는 항경련 투약물로써 치료하기 어려우며, 이는 "약물 저항성 경련" 의 모델을 반영한다
"전기적 발작-역치 시험" 및 "화학적 발작-역치 시험"
상기 모델들은 경련이 시작되는 역치값을 측정하여, 화합물이 경련 시작을 지연시킬 수 있는지를 탐지하는 모델이 됨
"편도 점화현상"
본 모델에서 정상적인 동물에서의 발작은 상기 동물이 추가적 자극을 수용할수록 더욱 심해지므로, 질환 진행의 측정으로서 이용됨.
본 발명의 한 특별한 국면에 따르면, 본 발명의 화합물은 하기 기재된 시험 "KCNQ2 채널을 통한 상대적인 유출" 에 의해 측정된 바와 같이, 15000 nM 미만, 예컨대 10000 nM 미만의 EC50 를 갖는 KCNQ2 활성이다.
본 발명의 한 특별한 국면에 따르면, 본 발명의 화합물은 하기 기재된 시험 "KCNQ2 채널을 통한 상대적인 유출" 에 의해 측정된 바와 같이, 2000 nM 미만, 예컨대 1500 nM 미만의 EC50 를 갖는 KCNQ2 활성이다.
본 발명의 한 특별한 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 하기 기재된 시험 "KCNQ2 채널을 통한 상대적인 유출" 에 의해 측정된 바와 같이, 200 nM 미만, 예컨대 150 nM 미만의 EC50 를 갖는 KCNQ2 활성이다.
본 발명의 한 특별한 국면에 따르면, 본 발명의 화합물은 하기에 기재된 시험 "최대 전기쇼크" 에서 15 mg/kg 미만의 ED50 를 갖는다.
본 발명의 또다른 특별한 국면에 따르면, 본 발명의 화합물은 하기에 기재된 시험 "최대 전기쇼크" 에서 5 mg/kg 미만의 ED50 를 갖는다.
본 발명의 한 특별한 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 하기에 기재된 "전기 경련-역치 시험" 및 "화학 경련-역치 시험" 에서 5 mg/kg 미만의 ED50 를 갖는다.
일부 화합물들은 약소하거나 또는 임상적으로 유의하지 않은 부작용을 갖는다. 이에 따라, 화합물의 원하지 않는 진정성의, 체온 저하성이며 운동 실조 작용의 모델에서 일부 화합물을 시험한다.
일부 화합물들은 항경련성 효능 및 부작용, 예컨대 돌아가는 막대 위에서의 성능으로써 측정되는 운동 활성 부전 또는 운동 실조 사이에서의 큰 치료 지수를 갖는다. 이는, 본 발명의 화합물이, 부작용이 나타나기 전에 사용되는 높은 투여량을 허용하는 환자에서 충분히 용인될 것으로 예상됨을 의미한다. 이로써, 요법으로 인한 순응도가 우수할 것으로 예상되며, 높은 투여량의 투여가 허용되어, 상기 치료가 다른 투약물에 의한 부작용을 가진 환자에서 더욱 효능있게 될 수 있다.
정의
용어 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황 원자를 의미한다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
표현 C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1 -6-알크(안/엔/인)일은 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐기를 의미한다.
용어 C1 -6-알킬은 양끝을 포함하여 1 내지 6 개의 탄소를 가진, 이에 한정되지 않으나, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-2-디메틸-1-프로필 및 2-메틸-1-프로필을 포함하는 분지형 또는 비분지형 알킬기를 의미한다.
유사하게, C2 -6-알케닐 및 C2 -6-알키닐은, 각각, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 가지며, 1 개의 이중결합 및 1 개의 삼중결합을 각각 포함하며, 이에 한정되지 않지만, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함하는 기를 지칭한다.
표현 C1 -4-알킬 및 C1 -4-알카닐은 양끝을 포함하는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지며, 이에 한정되지 않지만, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필을 포함하는 분지형 또는 비분지형 알킬기를 의미한다.
표현 C1 -3-알크(엔/인)일은 C1 -3-알킬, C2 -3-알케닐 또는 C2 -3-알키닐기를 의미한다.
용어 C1 -3-알킬은 양끝을 포함하여 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하며, 이에 한정되지 않지만, 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필을 포함하는 분지형 또는 비분지형 알킬기를 의미한다.
유사하게, C2 -3-알케닐 및 C2 -3-알키닐은, 각각, 2 또는 3 개의 탄소 원자를 가지며, 1 개의 이중결합 및 1 개의 삼중결함을 포함하며, 이에 한정되지 않으나, 에테닐, 프로페닐, 에티닐 및 프로피닐을 포함하는 기를 지칭한다.
표현 C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(안/엔)일은 C3 -8-시클로알킬- 또는 시클로알케닐기를 의미한다.
용어 C3 -8-시클로알킬은 3 내지 8 개의 C-원자를 가지며, 이에 한정되지 않으나 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하는 단환식 또는 이환식 탄소환을 지칭한다.
표현 C3 -6-시클로알크(엔)일 및 C3 -6-시클로알크(안/엔)일은 C3 -6-시클로알킬- 또는 시클로알케닐기를 의미한다.
용어 C3 -6-시클로알킬은 3 내지 6 개의 C-원자를 가지며, 이에 한정되지 않으나, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하는 단환식 또는 이환식 탄소환을 지칭한다.
용어 C3 -8-시클로알케닐은 3 내지 8 개의 C-원자를 가지며 1 개의 이중결합을 포함하는 단환식 또는 이환식 탄소환을 지칭한다.
표현 C5 -8-시클로알크(엔)일은 C5 -8-시클로알킬- 또는 시클로알케닐기를 의미한다.
용어 C5 -8-시클로알킬은 5 내지 8 개의 C-원자를 가진, 이에 한정되지 않으나, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하는 단환식 또는 이환식 탄소환을 지칭한다.
용어 C5 -8-시클로알케닐은 5 내지 8 개의 C-원자를 가지며 1 또는 2 개의 이중결합을 포함하는 단환식 또는 이환식 탄소환을 지칭한다.
용어 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C1 -6-알크(엔/인)일은 상기 정의된 바와 같다.
용어 Ar 은 탄소수 5-10 의 치환될 수 있는 방향족 시스템을 의미하며, 여기서 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자는 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있다. 상기 Ar 기의 예시는 치환될 수 있는 페닐, 치환될 수 있는 나프틸, 치환될 수 있는 티오펜, 치환될 수 있는 퓨란, 치환될 수 있는 티아졸, 치환될 수 있는 피리딘, 치환될 수 있는 피리미딘, 치환될 수 있는 피롤 및 치환될 수 있는 옥사졸이다. Ar 은 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(안/엔/인)일옥시, C3 -8-알크(안/엔/인)일옥시, 아실, 시아노, -CO-NH-C1 -6-알크(엔/인)일, -CO-N(C1-6-알크(엔/인)일)2, -NH-C1 -6-알크(엔/인)일, -N(C1 -6-알크(엔/인)일)2, -NH2, -S-C1-6-알크(엔/인)일, -SO2-C1 -6-알크(엔/인)일, -SO2N(C1 -6-알크(엔/인)일)2, -SO2NH-C1 -6-알크(엔/인)일 및 -SO2O-C1 -6-알크(엔/인)일인 1 개 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 2 개의 치환기가 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-8 원의 포화 또는 불포화 고리일 수 있다. 상기 2 개의 고리형성 치환기는 인접할 수 있으며, 함께 하기를 형성할 수 있다:
또는
또는
(식 중, m** 은 1, 2 또는 3 이고, n** 는 2, 3 또는 4 이며, p** 는 1 또는 2 이다).
본원에 사용된 바와 같이, 용어 아실은 포르밀, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, C3-8-시클로알크(엔)일카르보닐, Ar-카르보닐, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일-카르보닐기 (여기서, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 Ar 는 상기 정의된 바와 같다) 를 의미한다.
용어 할로-C1 -6-알크(엔/인)일은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 이에 한정되지 않으나, 트리플루오로메틸을 포함하는 C1 -6-알크(엔/인)일을 지칭한다. 유사하게, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C3 -8-시클로알크(엔)일을 지칭하며, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일을 지칭한다.
용어 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, C1-6-알크(안/엔/인)일옥시, C1 -4-알카닐옥시, C2 -6-알케닐옥시, C2 -6-알키닐옥시, C3-8-알크(안/엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, C3 -8-알크(엔/인)일카르보닐, Ar-카르보닐, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐 등은 C1 -6-알크(엔/인)일, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 Ar 가 상기 정의된 바와 같은 상기 기들을 지칭한다.
용어 "2 개의 치환기가 함께 형성하는 5-8 원의 포화 또는 불포화 고리로서, 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 것" 은 독립적으로 C1-6-알크(엔/인)일, C3 -8-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-알크(엔/인)일 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일인 1 개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 5 내지 8 개 원자로 고리가 형성되는 지방족 또는 방향족 탄소환 또는 복소환을 의미한다. 상기 고리 형성 원자는 3-8 개의 탄소 원자 및 N, S, 또는 O 로부터 선택되는 0-2 개의 헤테로원자로부터 선택된다. 2 개의 고리 형성 치환기가 동일한 질소 원자에 결합하는 경우, 상기 질소 원자는 고리를 형성하는 원자들 중 하나가 된다. 2 개의 고리 형성 치환기가 지방족 또는 방향족 탄소환 또는 복소환기에 결합되는 경우, 2 개의 고리 형성 치환기는 편의적으로 서로 인접하며 상기 2 개의 치환기에 의해 형성되는 고리는 상기 지방족 또는 방향족 탄소환 또는 복소환기에 융합된다. 2 개의 고리 형성 치환기는 함께 하기로 나타낼 수 있다:
또는
또는 (식 중, m‘’은 1, 2 또는 3 이며, n‘’은 2, 3 또는 4 이며, p‘’는 1 또는 2 이다).
본 발명의 염은 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염이다. 상기 염에는 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 약제학적으로 허용되는 금속염, 암모늄 및 알킬화 암모늄 염이 포함된다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 산 부가염이다.
산 부가염에는 무기산 뿐만 아니라 유기산의 염이 포함된다.
본 발명의 산 부가염은 바람직하게는 무독성 산을 사용해 형성되는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
적합한 무기산의 대표적인 예시에는 염산, 브롬산, 히드로클로르산, 히드로브롬산, 히드로요오드산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산 등이 포함된다. 상기 산 부가염은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산 부가염의 추가적인 예시에는, 본원에 참고문헌으로 포함되는 [J. Pharm . Sci . 1977, 66, 2,] 에 열거된 것이 포함된다.
적합한 유기산의 대표적인 예시에는, 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 팜산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 비스-메틸렌살리신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 이타콘산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산 뿐만 아니라 8-브로모테오필린 등이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산 부가염의 추가적인 예시는, 본원에 참고문헌으로 포함되는 [J. Pharm . Sci . 1977, 66, 2] 에 기재된 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
금속염의 예시에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 염 등이 포함된다.
암모늄 및 알킬화 암모늄 염의 예시에는 암모늄, 메틸-, 디메틸-, 트리메틸-, 에틸-, 히드록시에틸-, 디에틸-, n-부틸-, sec-부틸-, tert-부틸-, 테트라메틸암모늄 염 등이 포함된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염으로서 또한 의도되는 것은 수화물로서, 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 단리된 임의의 이성질체, 순수하거나 또는 부분적으로 순수한 광학 이성질체 또는 이들의 라세미 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다.
더욱이, 이중 결합 또는 완전히 또는 부분적으로 포화된 고리 시스템이 분자 내에 존재하는 경우, 기하 이성질체가 형성될 수 있다. 단리된 임의의 기하 이성질체, 순수하거나 또는 부분적으로 정제된 이성질체 또는 이들의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 유사하게, 제한된 회전이 있는 분자가 기하 이성질체를 형성할 수 있다. 이들은 또한 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
추가로, 본 발명의 일부 화합물들은 상이한 호변체 형태로 존재할 수 있으며, 상기 화합물이 형성할 수 있는 임의의 호변체 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 용매를 사용한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 있어서 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 일부 화합물들은 키랄 중심을 포함하며, 상기 화합물들은 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체) 의 형태로 존재한다. 본 발명에는 모든 상기 이성질체들 및, 라세미 혼합물을 포함하는, 이들의 임의의 혼합물을 포함한다.
라세미 형태는 공지된 방법, 예를 들어, 광학 활성 산을 이용한 그의 부분입체이성질성 염의 분리 및 염기를 사용한 처리에 의한 광학 활성 아민 화합물의 유리에 의해, 광학적 대장체 (optical antipode) 로 분할될 수 있다. 라세미체를 광학적 대장체로 분할시키는 또다른 방법은 광학 활성 매트릭스 상에서의 크로마토그래피를 근거로 한다. 본 발명의 라세미 화합물은 또한 그의 광학적 대장체로, 예를 들어 d- 또는 l- (타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포르술포네이트) 염의 분획 결정화에 의해 분할될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 부분입체이성질성 유도체의 형성에 의해 분할될 수 있다.
당업계에 공지된 광학 이성질체의 추가적인 분할 방법이 이용될 수 있다. 상기 방법에는 ["Enantiomers, Racemates, and Resolutions" John Wiley and Sons, New York (1981)] 에서 J. Jaques, A. Collet 및 S. Wilen 에 의해 논의된 것이 포함된다.
광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발 재료로부터 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 프로드러그를 포함하며, 이는 투여시 대사 과정에 의해 화학적 변환을 겪은 후 약학적으로 활성인 물질로 된다. 일반적으로, 상기 프로드러그는 화학식 I, XI, XII, XIII, XIV 또는 XV 의 화합물의 관능성 유도체이며, 생체내에서 쉽게 화학식 I, XI, XII, XIII, XIV 또는 XV 의 필요한 화합물로 변환된다. 적합한 프로드러그 유도체의 선별 및 제조에 대한 통상적인 방법은, 예를 들어 ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985] 에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 활성 대사물을 포함한다.
화학식 I, XI, XII, XIII, XIV 또는 XV 의 화합물과 관련하여 언급할 때마다, 용어 간질 및 간질들은 [International League Against Epilepsia : Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seiaures. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsia. Epilepsia 1981 22: 489-501] 및 [International League Against Epilepsia: Proposal for revised classification of epilepsia and epileptic syndrome. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsia. Epilepsia 1989 30(4): 389-399] 에서 언급된 임의의 간질, 간질 증후군 및 간질 경련을 포함한다.
화학식 I, XI, XII, XIII, XIV 또는 XV 의 화합물에 관련하여 언급할 때, 용어 불안 장애는 공황 발작과 연관된 상태 및 질환, 광장공포증, 광장공포증이 있는 공황 장애, 광장공포증이 없는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 있는 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포, 강박 반응성 장애, 외상 후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안장애, 일반적인 의학 상태로 인한 불안 장애, 물질-유도성 불안 장애, 분리 불안 장애, 적응장애 및 [American Psychiatric Association Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4ed 1994: 110-113, 393-444 및 623-627] 에서 정의된 바와 같이 달리 특정되지 않은 불안장애를 포괄한다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 일반적으로 유리된 염기로서 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로서 이용된다. 대표적인 예시는 상기 언급되었다.
원하는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 하기에 기재된 바와 같은 약학적활성 물질과 추가로 병용되어 화학식 I 의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 병용되어, 단독 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 뿐만 아니라, [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995] 에 개시된 것과 같은 통상적인 기술에 따라 임의의 기타 공지된 아쥬반트 및 부형제를 사용하여 제형화될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 폐, 국소 (협측 및 설하 포함), 경피, 수조내 (intracisternal), 복막내, 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 진피내 포함) 경로와 같은 임의의 적합한 경로로 투여하기 위해 구체적으로 제형화될 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로가 투여될 대상의 일반적인 상태 및 연령, 치료될 상태의 특징 및 선택된 활성 성분에 따라 좌우된다는 것이 인정될 것이다.
경구 투여용 약제학적 조성물에는 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 환제, 필, 약용 드롭스 (lozenge), 분말 및 과립이 포함된다. 적당하면, 이들은 장용 코팅과 같은 코팅으로 제조될 수 있거나 또는 활성 성분의 제어 방출을 제공하기 위해, 당업계의 방법에 따라 서방형 또는 지속 방출형으로 제형화될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태에는 용액, 에멀전, 현탁액, 시럽 및 엘릭서가 포함된다.
비경구 투여용 약제학적 조성물에는 멸균 수성 및 비수성 주사 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀전 뿐만 아니라 사용 전에 멸균 주사 용액 또는 현탁액으로 재건되는 멸균 분말이 포함된다. 저장 주사 제형물이 또한 본 발명의 범위에 있는 것으로 여겨진다.
기타 적합한 투여 형태에는 좌제, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 흡입물, 경피 팻치, 임플란트 등이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물 또는 본 발명에 따라 제조되는 것은 임의의 적합한 경로, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 시럽 등의 형태로 경구로, 또는 주사 용액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 상기 조성물의 제조에서, 당업계에 공지된 방법이 이용될 수 있고, 당업계에서 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 기타 첨가제가 이용될 수 있다.
전형적인 경구 투여량은, 1 회 이상 투여량, 예컨대 1 내지 3 회 투여량으로, 1 일 약 0.001 내지 약 100 mg/체중 kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg/체중 kg, 더욱 바람직하게는 약 0.05 내지 약 10 mg/체중 kg 의 범위이다. 정확한 투여량은 투여의 빈도 및 양태, 치료될 대상체의 성별, 연령, 체중 및 일반적인 상태, 치료될 상태의 특성 및 심각도 및 치료되어야 할 임의의 부수적인 질환 및 당업자에게 자명한 기타 요인들에 따라 좌우된다.
상기 제형물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 단위 투여량으로 제시될 수 있다. 매일 1 회 이상, 예컨대 매일 1 내지 3 회의 경구 투여를 위한 전형적인 단위 투여량 형태는 0.05 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg 을 함유한다.
비경구적 경로, 예컨대 정맥내, 경막내, 근육내 또는 유사한 투여에 있어서, 전형적으로는 투여량은 경구 투여용으로 이용되는 투여량의 약 절반 수준이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 유리된 물질로서 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로서 이용된다. 한 가지 예시는 유리된 산의 용도를 가진 화합물의 염기 부가염이다. 본 발명의 화합물이 유리된 산을 함유하는 경우, 상기 염은 본 발명의 화합물의 유리된 산의 용액 또는 현탁액을 약제학적으로 허용되는 염기의 화학적 등가물로 처리하여 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 대표적인 예시는 상기 언급되었다.
비경구 투여에 있어서, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참기름 또는 낙화생유 중의 본 발명의 신규한 화합물의 용액이 이용될 수 있다. 상기 수용액은 필요한 경우 적절하게 완충되어야 하며, 액체 희석물은 우선 충분한 식염수 또는 글루코오스를 사용하여 등장성이 되어야 한다. 상기 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 경피 및 복강내 투여용으로 적합하다. 이용되는 멸균 수용성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기술로 즉시 이용가능하다.
주사용 용액은, 활성 성분 및 가능한 첨가제를 주사용 용매, 바람직하게는 멸균수에 용해시키고, 상기 용액을 원하는 부피로 조정하고, 상기 용액을 멸균하여 적합한 앰플 또는 바이알에 충전시킴으로써 제조될 수 있다. 당업계에서 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 첨가제, 예컨대 등장화제, 보존제, 산화억제제 등이 첨가될 수 있다.
적합한 약제학적 담체에는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 각종 유기 용매가 포함된다.
고체 담체의 예시는 락토오스, 테라 알바 (terra alba), 수크로오스, 시클로덱스트린, 탈크, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 및 옥수수 전분의 저급 알킬 에테르, 감자 전분, 탈쿰, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 고무 등이 포함된다.
상기 목적을 위해 일반적으로 사용되는 임의의 기타 아쥬반트 또는 첨가제, 예컨대 채색제, 풍미제, 보존제 등은, 활성 성분과 상용성인 한 이용될 수 있다.
액체 담체의 예시는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다. 유사하게, 담체 및 희석제에는 당업계에 공지된 임의의 서방성 재료, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를, 단독으로 또는 왁스와 혼합되어 포함할 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 조합하여 형성되는 약제학적 조성물은 이어서 개시된 투여 경로에 적합한 각종 투여량 형태로 쉽게 투여된다. 상기 제형물은 통상적으로 약업계에 공지된 단위 투여량 형태로 제시될 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제형물은 낱개의 단위로, 예컨대 캡슐 또는 정제로, 각각 예정량의 활성 성분을 포함하여 제시될 수 있으며, 이는 하나 이상의 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 추가로, 경구적으로 이용가능한 제형물은 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀전의 형태일 수 있다.
고체 담체가 경구 투여용으로 사용되는 경우, 상기 제제는 타블렛 (tablette) 일 수 있으며, 이는 경질 젤라틴 캡슐 중에 분말로 또는 펠렛 형태로 위치하거나, 또는 트로케 (troche) 또는 약용 드롭스 (lozenge) 의 형태일 수 있다.
고체 담체의 양은 광범위하게 가변적이나, 일반적으로 약 25 mg 내지 약 1 g 이다.
액체 담체가 사용되는 경우, 상기 제제는 시럽, 에멀전, 연질 젤라틴 캡슐 또는 멸균 주사용 액체, 예컨대 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
원하는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 추가적인 약학 활성 물질, 예컨대 상기에 기재된 것과 조합되어 화학식 I, XI, XII, XIII, XIV 또는 XV 의 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 제형물에 대한 전형적인 제조예가 하기에 있다:
1) 유리된 염기로서 계산하여 본 발명의 화합물을 5.0 mg 함유하는 정제:
화학식 I, XI, XII, XIII, XIV 또는 XV 의 화합물 5.0 mg
락토오스 60 mg
옥수수 전분 30 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.4 mg
미세결정성 셀룰로오스 19.2 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 유형 A 2.4 mg
마그네슘 스테아레이트 0.84 mg
2) 유리된 염기로 계산하여 본 발명의 화합물 0.5 mg 을 함유하는 정제:
화학식 I, XI, XII, XIII, XIV 또는 XV 의 화합물 0.5 mg
락토오스 46.9 mg
옥수수 전분 23.5 mg
포비돈 1.8 mg
미세결정성 셀룰로오스 14.4 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 유형 A 1.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.63 mg
3) 밀리리터 당 하기를 함유하는 시럽:
화학식 I, XI, XII, XIII, XIV 또는 XV 의 화합물 25 mg
소르비톨 500 mg
히드록시프로필셀룰로오스 15 mg
글리세롤 50 mg
메틸-파라벤 1 mg
프로필-파라벤 0.1 mg
에탄올 0.005 mL
풍미제 0.05 mg
사카린 나트륨 0.5 mg
물 ad 1 mL
4) 밀리리터 당 하기를 함유하는 용액:
화학식 I, XI, XII, XIII, XIV 또는 XV 의 화합물 0.5 mg
소르비톨 5.1 mg
아세트산 0.05 mg
사카린 나트륨 0.5 mg
물 ad 1 mL
본 발명의 화합물의 제법
화학식 I (식 중, R 1 , R 1' , R 2 , R 2' , R 3 , U, Y, X, Z, q 및 s 는 상기 정의된 바와 같다) 의 본 발명의 화합물은 하기에 기재된 반응식에 나타낸 방법으로 제조될 수 있다:
화학식 II, IIIa , IIIb , IV, V, XX , XXI , XXII , XXIII , XXIV , XXV , XXVI , XXVII 및 XXVIII 의 화합물에서,
R 1 , R 1 , R 2 , R 2 , R 3 , U, Y, X, Z, q 및 s 는 화학식 I 하에 정의된 바와 같고, 단 화학식 XXII , XXIII , XXIV 및 XXV 의 화합물에서 R1 은 아실이 아니다
화학식 II, XX , XXIII , XXIV 및 XXVI 의 화합물은 시판 공급원으로부터 입수하거나 또는 당업계의 화학자에게 공지된 표준 방법으로 제조된다.
화학식 IIIa 및 IIIb 의 화합물은 하기에 개요된 당업계의 화학자에게 공지된 표준 방법으로 제조된다.
화학식 XXII 의 화합물은 화학식 XX 의 적합하게 치환된 p-브로모-아닐린 또는 p-요오도-아닐린과, 적합한 친전자성 시약, 예컨대 적합하게 치환된 산 클로라이드, 산 브로마이드, 산 요오다이드, 술포닐 클로라이드, 카르바모일 클로라이드, 클로로포르메이트, 이소시아네이트와, 염기, 예컨대 피리딘, 트리알킬 아민, 칼륨 카르보네이트, 마그네슘 옥사이드 또는 리튬-, 나트륨- 또는 칼륨 알콜레이트의 첨가 또는 비첨가 하에, 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴 또는 디에틸 에테르 중에서, 적합한 온도, 예컨대 실온 또는 환류 온도에서 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식 XXI 의 상기 유도체들은 이어서 염기로서 알킬마그네슘 할라이드, 예컨대 메틸마그네슘 할라이드, 이소프로필마그네슘 할라이드를 이용하거나, 또는 디알킬마그네슘, 예컨대 디부틸마그네슘를 이용하여, 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로퓨란 또는 디에틸에테르를 이용하여 적합한 온도, 예컨대 -30℃ 또는 0℃ 에서 NH-관능기에서의 산-염기 반응에 적용시킨다. 산-염기 반응은 이어서 그 자리에서 알킬리튬, 예컨대 n-부틸리튬, sec-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬의 첨가로 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로퓨란 또는 디에틸에테르 중에서 적합한 온도, 예컨대 -78℃ 또는 0℃ 에서 리튬-할로겐 교환시킨다. 상기 유기금속 종들은 이어서 적합한 포르밀화 시약, 예컨대 DMF 또는 적합한 아실화 시약, 예컨대 아세틸클로라이드로 반응시킨다. 일반적인 참고문헌으로는, [Wakefield (B. J. Wakefield, "Organomagnusium Methods in Organic Synthesis" Academic Press, 1995)] 및 [Brandsma & Verkruijsse (L. Brandsma and H. D. Verkruijsse, "Preparative Polar Organometallic Chemistry" Springer-Verlag, 1987)] 참조.
대안적으로는, 화학식 XXII 의 화합물은, [S. L. Buchwald et al. (J. Yin and S. L. Buchwald, Organic Letters, 2000, 2, 1101)] 에 기재된 바와 같이 적합하게 치환된 화학식 XXIII 의 p-브로모 또는 p-요오도 유도체와 적합하게 치환된 아미드 또는 카르바메이트 사이의 팔라듐 촉매화 C-N 결합 형성 반응으로 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 XXII 의 화합물은 화학식 XXIV 의 적합하게 치환된 아닐린과 적합한 친전자성 시약, 예컨대 적합하게 치환된 산 클로라이드, 산 브로마이드, 산 요오다이드, 술포닐 클로라이드, 카르바모일 클로라이드, 클로로 포르메이트, 이소시아네이트와, 염기, 예컨대 피리딘, 트리알킬 아민, 칼륨 카르보네이트, 마그네슘 옥사이드 또는 리튬-, 나트륨- 또는 칼륨 알콜레이트의 첨가 또는 미첨가 하에, 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴 또는 디에틸 에테르 중에서, 적합한 온도, 예컨대 실온 또는 환류 온도로 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 XXV 의 화합물은 (U) s -R 2 가 수소인 화학식 XXII 의 화합물을, 표준 질소화 조건, 예컨대 아세트산 무수물/질산, 황산/질산, 황산/나트륨 또는 칼륨 니트레이트, 트리플루오로아세트산/나트륨 또는 칼륨 니트레이트 하에 적합한 온도, 예컨대 0 oC 또는 실온에서 질소화시켜 제조할 수 있다.
화학식 XXVII 의 화합물은 화학식 XXVI 의 화합물과 친전자성 시약, 예컨대 적합하게 치환된 산 클로라이드, 산 브로마이드, 산 요오다이드, 술포닐 클로라이드, 카르바모일 클로라이드, 클로로 포르메이트, 이소시아네이트를, 염기, 예컨대 피리딘, 트리알킬 아민, 칼륨 카르보네이트, 마그네슘 옥사이드 또는 리튬-, 나트륨-, 또는 칼륨 알콜레이트의 첨가 또는 비첨가 하에, 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴 또는 디에틸 에테르 중에서, 적합한 온도, 예컨대 실온 또는 환류 온도에서 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 XXVIII 의 화합물은 화학식 XXVII 의 화합물로부터 당업계의 화학자에게 공지된 라디칼 할로겐화 반응, 예컨대 N-브로모숙신이미드 및 디벤조일퍼옥사이드와의, 적합한 용매, 예컨대 테트라클로로메탄 또는 벤젠 중에서의 적합한 온도, 예컨대 환류 온도에서의 반응으로 제조될 수 있다.
화학식 V 의 일부 화합물들은 당업계의 화학자에게 공지된, 환원제, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 물, 디옥산 또는 이들의 혼합물 중에서 이용하여, 촉매량의 산, 예컨대 아세트산 또는 염산의 존재 또는 부재 하에 적합한 온도에서의 화학식 XXV 의 화합물과 유형 Y-NH2 의 아민과의 환원성 아민화 반응으로 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 XXV 의 화합물은 유형 Y-NH2 의 아민과 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 자일렌 또는 이들의 혼합물과, 촉매량의 산, 예컨대 아세트산 첨가의 부재 또는 존재 하에 적합한 온도에서 반응하여, 이민을 형성할 수 있으며, 이는 결정화 또는 용매의 증발로써 단리될 수 있다. 상기 이민은 이어서 환원제, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를 이용하여 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 물, 디옥산 또는 이들의 혼합물 중에서, 촉매량의 산, 예컨대 아세트산 첨가의 존재 또는 부재 하에 적합한 온도에서 환원되어 화학식 V 의 화합물을 제공한다.
대안적으로, 화학식 XXVIII 의 화합물과 유형 Y-NH2 의 아민, 예를 들어 4-tert-부틸아닐린을, 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로퓨란, 디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 염기, 예컨대 트리알킬 아민 또는 칼륨 카르보네이트 첨가의 존재 또는 부재 하에, 적합한 온도에서의 반응으로제조할 수 있다.
대안적으로, 화학식 V 의 일부 화합물들은 화학식 IV, (식 중, (U) s -R 2 는 수소이다) 의 화합물의, 표준 질소화 조건, 예컨대 아세트산 무수물/질산, 황산/질산, 황산/나트륨 또는 칼륨 니트레이트, 트리플루오로아세트산/나트륨 또는 칼륨 니트레이트 하에서 적합한 온도, 예컨대 0℃ 또는 실온에서의 질소화 후, 유형 Y-NH2, 의 아민, 예를 들어 4-tert-부틸아닐린과의, 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로퓨란, 디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서의, 염기, 예컨대 트리알킬 아민 또는 칼륨 카르보네이트 첨가 존재 또는 부재 하에 적합한 온도에서의 반응으로 제조될 수 있다.
대안적으로, 적당한 카르복실산은 적당한 환원제, 예컨대 보란으로 환원되며, 카르복실산 에스테르는 적당한 환원제, 예컨대 디이소부틸 알루미늄 수소화물로 환원된다. 수득되는 벤질 알콜은 이어서 적합한 산화물, 예컨대 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트/N-메틸모르폴린-N-옥사이드, 피리디늄 클로로크로메이트 또는 디메틸술폭사이드/옥살릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 IIIb 의 화합물을 제공한다.
추가적으로, R 2 의 추가적인 변이체에 대하여, 화학식 IIIa, (식 중, R 2 = 메틸, U = 산소, 및 s = 1 이다) 의 화합물은 당업계의 화학자에게 공지된 방법, 예컨대 보론 트리브로마이드로 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 온도, 예컨대 0℃ 또는 실온에서 처리하여 탈메틸화될 수 있다. 수득되는 페놀은 이어서 당업계의 화학자에게 공지된 방법으로 화학식 IIIa (식 중, U = 산소, s = 1) 의 화합물로 변환될 수 있다. 상기 방법에는 하기가 포함된다: (a) 친전자체, 예컨대 알킬 클로라이드, 알킬 브로마이드, 알킬 요오다이드, 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드, 벤질 요오다이드, 탄산클로라이드, 탄산브로마이드 또는 탄산 무수물과의 적합한 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 또는 1,2-디클로로에탄 중에서의 적합한 온도, 예컨대 실온 또는 환류 온도에서의 반응; (b) 알킬, 벤질또는 헤테로아릴알킬 알콜과의, 미츠노부 (Mitsunobu) 반응 (O. Mitsunobu Synthesis 1981, 1) 으로 공지된 조건 하의 반응.
대안적으로, 화학식 IIIa 의 화합물은, 화학식 II 의 화합물과 적합한 친전자성 시약, 예컨대 적합하게 치환된 산 클로라이드, 산 브로마이드, 산 요오다이드, 술포닐 클로라이드, 카르바모일 클로라이드, 클로로 포르메이트, 이소시아네이트와의, 염기, 예컨대 피리딘, 트리알킬 아민, 칼륨 카르보네이트, 마그네슘 옥사이드 또는 리튬-, 나트륨- 또는 칼륨 알콜레이트 첨가의 존재 또는 부재 하에, 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴 또는 디에틸 에테르 중에서, 적합한 온도, 예컨대 실온 또는 환류 온도에서의 반응으로 제조될 수 있다.
화학식 IV 의 화합물은 당업계에 화학자에게 공지된 라디칼 할로겐화 반응, 예컨대 N-브로모숙신이미드 및 디벤조일퍼옥사이드와의, 적합한 용매, 예컨대 테트라클로로메탄 또는 벤젠 중에서의 적합한 온도, 예컨대 환류 온도에서의 반응으로 화학식 IIIa 의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 I 의 일부 화합물들은 화학식 IV 의 화합물과 유형 Y-NH2, 의 아민, 예를 들어 4-tert-부틸아닐린과의, 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로퓨란, 디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서의, 염기, 예컨대 트리알킬 아민 또는 칼륨 카르보네이트 첨가의 존재 또는 부재 하에 적합한 온도에서의 반응으로 제조될 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 당업계의 화학자에게 공지된, 화학식 IIIb 및 XXII 의 화합물의 유형 Y-NH2, 의 아민과의, 환원제, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를 이용하여 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 물, 디옥산 또는 이들의 혼합물 중에서, 촉매량의 산, 예컨대 아세트산 또는 염산 첨가 존재 또는 부재 하에, 적합한 온도에서의 환원성 아민화 반응에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 IIIb 및 XXII 의 화합물은 유형 Y-NH2 의 아민과, 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 자일렌 또는 이들의 혼합물 중에서, 촉매량의 산, 예컨대 아세트산 첨가의 존재 또는 부재 하에, 적합한 온도에서 반응하여 이민을 형성할 수 있으며, 이는 결정화 또는 용매의 증발로써 단리될 수 있다. 상기 이민은 이어서 환원제, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를 이용하여 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 물, 디옥산 또는 이들의 혼합물 중에서, 촉매량의 산, 예컨대 아세트산 첨가의 존재 또는 부재 하에 적합한 온도에서 반응하여 화학식 I 의 화합물을 제공할 수 있다.
대안적으로, 화학식 I 의 화합물은 화학식 V 의 화합물과 적합한 환원제, 예컨대 철 또는 아연 분말과, 수성 염산 또는 알콜성 암모늄 클로라이드 또는 수성 나트륨 디티오나이트와, 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로퓨란 또는 에탄올 중에서의 반응으로 제조될 수 있다.
화학식 I (식 중, U 는 NR 2' 이며, s 는 1 이며, R 2 및 임의로는 R 2' 는 수소가 아니다) 의 화합물을 수득하기 위해서, 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐을 화학식 V 의 화합물의 벤질 질소에 도입한 후, 당업계의 화학자에게 공지된 방법으로 니트로기를 환원시킨다. R 2 및 임의로는 R 2' 의 도입 후 상기 보호기를 공지된 방법으로 제거하고, 상기 도입은 하나 이상의 하기 방법을 이용하여 수행된다:
적합한 알데히드 및 환원제, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를 이용하는, 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 물, 디옥산 또는 이들의 혼합물 내에서의, 촉매량의 산, 예컨대 아세트산 첨가의 존재 또는 부재 하에 상기 기재된 바와 같은 적합한 온도에서의 환원성 알킬화 과정에 의한 R 2 의 도입.
알데히드 및 환원제, 예컨대 나트륨 보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를 이용한, 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 물, 디옥산 또는 이들의 혼합물 중에서의, 촉매량의 산, 예컨대 아세트산 첨가의 존재 또는 부재 하에 상기 기재된 바와 같은 적합한 온도에서의 추가적인 환원성 알킬화 과정에 의한 R 2' 의 임의적인 도입.
대안적으로, R 2' 또는 R 2 는 적합한 친전자성 시약, 예컨대 산 클로라이드, 산 브로마이드, 산 요오다이드, 술포닐 클로라이드 및 알킬 포르메이트를 이용한, 염기, 예컨대 트리알킬 아민, 칼륨 카르보네이트, 마그네슘 옥사이드 또는 리튬-, 나트륨- 또는 칼륨 알콜레이트 첨가 하에, 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴 또는 디에틸 에테르 내에서의, 상기 기재된 바와 같은 적합한 온도에서의 아실화 반응에 의해 도입될 수 있다.
실시예
분석용의 LC-MS 데이터는 IonSpray 공급원 및 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템이 장치된 PE Sciex API 150EX 기기 상에서 수득했다. 칼럼: 3.5 ㎛ 입자 크기를 가진 30 X 4.6 mm Waters Symmmetry C18 칼럼; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산 (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.03); 방법: 90% A 내지 100% B 로 4 분 동안 유속 2 mL/분으로 용출하는 선형 구배. 순도는 % 로 나타냈고, UV (254 nm) 및 ELSD 트레이스의 통합으로 측정했다. 체류 시간(RT) 은 분으로 나타냈다.
1H NMR 스펙트럼은 500.13 MHz 에서 기록되었고, 13C NMR 스펙트럼은 125.76 MHz 에서 기록되었으며, 두 가지 모두 Bruker Avance DRX500 기기로 수행했다. 중수소화 클로로포름 (99.8%D) 또는 디메틸 술폭사이드 (99.8%D) 가 용매로서 사용되었다. TMS 는 내부 표준으로서 사용되었다. 화학적 변동 (Chemical shift) 값은 ppm-값으로 나타냈다. 하기의 약호들이 NMR 시그널의 다중도 (multiplicity) 에 이용되었다: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, qui = quintet, h = heptet, dd = double doublet, dt = double triplet, dq = double quartet, tt = triplet 들의 triplet, m = multiplet 및 br = broad.
중간체의 제조
(4-메틸-2-니트로 페닐 )-카르밤산 에틸 에스테르
4-메틸-2-니트로아닐린 (45.7 g, 0.30 mol) 을 테트라히드로퓨란 (350 mL) 에 용해시키고, K2CO3 (50 g, 0.36 mol) 를 첨가했다. THF (50 mL) 중에 용해된 에틸 클로로포르메이트 (39.1 g, 0.36 mol) 를 첨가하고, 용액을 18 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 고체를 여과 제거했다. 상기 용액을 진공에서 농축시키고, 수득한 고체는 에탄올로부터 재결정화시켜, 47.1 g (70 %) 의 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득했다.
하기 중간체들은 유사하게 제조했다:
(4- 브로모 -2- 클로로페닐 ) 카르밤산 에틸 에스테르
(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 카르밤산 에틸 에스테르
(4- 브로모 -2- 메틸페닐 ) 카르밤산 에틸 에스테르
(4- 아세틸페닐 ) 카르밤산 에틸 에스테르
N-(4- 브로모 -2- 클로로페닐 ) 부티르아미드
N-(4- 브로모페닐 ) 부티르아미드
N-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 부티르아미드
N-(4- 브로모 -2- 메틸페닐 ) 부티르아미드
(4- 브로모메틸 -2- 니트로페닐 )- 카르밤산 에틸 에스테르
(4-메틸-2-니트로페닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (22.4 g, 0.10 mol) 를 CCl4 (300 mL) 에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (17.8 g, 0.10 mmol) 를 첨가한 후, 디벤조일퍼옥시드 (0.73 g, 0.003 mol) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 환류하며 12 시간 동안 교반한 후, 상온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 용액을 진공에서 농축했다. 잔류 고체를 메탄올로부터 재결정화하여 17.0 g (56 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 결정으로서 수득했다.
(2- 클로로 -4- 포르밀페닐 ) 카르밤산 에틸 에스테르
아르곤 대기 하에 유지하면서 빙욕에서 냉각된, 무수 테트라히드로퓨란 (100 mL) 에 용해된 (4-브로모-2-클로로페닐)카르밤산 에틸 에스테르 (6.1 g, 21.9 mmol) 에 디부틸마그네슘 (11 mL 의, 헵탄 중 1.0 M 용액, 11 mmol) 을 첨가하고, 상기 용액을 30 분 동안 교반했다. 이어서, 상기 용액을 아세톤/드라이아이스 조를 이용하여 -78℃ 까지 냉각시키고, n-부틸리튬 (15 mL 의, 헥산 중 1.6 M 용액) 을 30 분에 걸쳐 첨가하면서, 상기 온도를 -70℃ 미만으로 유지했다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, DMF (3.2 g, 43.8 mmol) 를 적가했다. 상기 혼합물이 상온에 이르도록 한 후, 1 시간 동안 교반하고, 수성 암모늄클로라이드 (50 mL) 의 첨가로써 반응을 중단시켰다. 상기 상들을 분리하고 유기상을 진공에서 증발시켰다. 산물을 실리카 겔을 사용하고 헵탄/에틸 아세테이트 (선형 구배로서 1:0 내지 5:1) 로 용출하는 Flashmaster 시스템 상에서의 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 산물을 포함하는 분획을 모아 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (2.5 g, 50%) 로서 수득했다.
하기 중간체들은 유사하게 제조했다:
(2- 플루오로 -4- 포르밀페닐 ) 카르밤산 에틸 에스테르
(4- 포르밀 -2- 메틸페닐 ) 카르밤산 에틸 에스테르
N-(4- 포르밀페닐 ) 부티르아미드
N-(2- 클로로 -4- 포르밀페닐 ) 부티르아미드
N-(2- 플루오로 -4- 포르밀페닐 ) 부티르아미드
N-(4- 포르밀 -2- 메틸페닐 ) 부티르아미드
(4- 포르밀페닐 ) 카르밤산 에틸 에스테르
4-브로모벤즈알데히드 (9.25 g, 50 mmol), 에틸 카르바메이트 (5.35 g, 60 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (288 mg, 1.0 mol%), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (435 mg, 1.5 mol%) 및 세슘카르보네이트 (23.0 g, 70 mmol) 를 무수 테트라히드로퓨란 (100 mL) 중에 아르곤 대기 하에 현탁시키고, 상기 혼합물을 밤새 80℃ 까지 가열했다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석하고, 여과하고 실리카 겔의 짧은 플러그 (short plug) 를 통해 여과하여 정제했다. 진공에서의 증발로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (9.3 g, 96.3%).
하기 중간체들은 유사하게 제조했다:
(4- 포르밀 -2- 니트로페닐 ) 카르밤산 tert -부틸 에스테르
(4- 포르밀 -2- 니트로페닐 ) 카르밤산 에틸 에스테르
(4-포르밀페닐)카르밤산 에틸 에스테르 (6.34 g, 32.8 mmol) 를 빙욕을 이용해 0℃ 까지 냉각시킨 진한 황산 (150 mL) 에 용해시켰다. 나트륨 니트레이트 (2.92 g, 34.4 mmol) 를 20 분에 걸쳐 소량 첨가했다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 3 시간 동안 0℃ 에서 교반하고, 분쇄된 얼음 상에 부었다. 황색 침전을 여과 제거하고, 물로 완전히 세척하고, 진공에서 건조시켜 7.11 g (91%) 의 표제 화합물을 수득했다.
하기 중간체를 유사하게 제조했다:
(4-아세틸-2- 니트로페닐 ) 카르밤산 에틸 에스테르
(4'-디메틸아미노-5- 포르밀비페닐 -2-일) 카르밤산 에틸 에스테르
(2-브로모-4-포르밀페닐)카르밤산 에틸 에스테르 (0.50 g, 1.84 mmol), 4-디메틸아미노-페닐-붕산 (0.90 g, 5.52 mmol) 및 팔라듐(II)아세테이트 (0.040 g, 0.18 mmol) 를 아세톤 (15 mL) 에 현탁시키고, 5 M 칼륨 카르보네이트 (2 mL, 10 mmol) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 10 분 동안 마이크로웨이브 오븐 내에서 125℃ 까지 가열했다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하고 실리카 겔을 이용하며 헵탄/에틸 아세테이트 (선형 구배로서 1:0 내지 3:1) 로 용출하는 Flashmaster 시스템 상에서의 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 산물을 포함하는 분획을 모아 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (260 mg, 45%).
하기 중간체를 유사하게 제조했다:
(4'- 클로로 -5- 포르밀비페닐 -2-일) 카르밤산 에틸 에스테르
{4-[(4- tert - 부틸페닐아미노 )- 메틸 ]-2- 니트로페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
(4-브로모메틸-2-니트로페닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (0.5 g, 1.65 mmol), 4-tert-부틸-아닐린 (0.28 g, 1.8 mmol) 및 K2CO3 (0.35 g, 2.5 mmol) 를 테트라히드로퓨란 (15 mL) 중에서 혼합하고, 12 시간 동안 환류 온도까지 가열했다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 진공에서 여과하고 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 (선형 구배로서 1:0 내지 5:1) 로 용출하는 Flashmaster 시스템 상에서의 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피로 정제했다. 산물을 포함하는 분획을 모아 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (400 mg, 65%).
하기 중간체들은 유사하게 제조했다:
(2-니트로-4- 페닐아미노메틸페닐 )- 카르밤산 에틸 에스테르
{2-니트로-4-[(4- 트리플루오로메틸페닐아미노 )- 메틸 ]- 페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테
르
{4-[(4- 클로로페닐아미노 )- 메틸 ]-2- 니트로페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
[4-(나프탈렌-2- 일아미노메틸 )-2- 니트로페닐 ]- 카르밤산 에틸 에스테르
[2-니트로-4-(p- 톨릴아미노 - 메틸 )- 페닐 ]- 카르밤산 에틸 에스테르
{4-[(3- 플루오로페닐아미노 )- 메틸 ]-2- 니트로페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
{4-[(4- 플루오로페닐아미노 )- 메틸 ]-2- 니트로페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
{4-[(2- 플루오로페닐아미노 )- 메틸 ]-2- 니트로페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
[4-(비페닐-4- 일아미노메틸 )-2- 니트로페닐 ]- 카르밤산 에틸 에스테르
{4-[(2,4- 디플루오로페닐아미노 )- 메틸 ]-2- 니트로페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
{4-[(4- 메톡시페닐아미노 )- 메틸 ]-2- 니트로페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
{4-[(4- 시클로헥실페닐아미노 )- 메틸 ]-2- 니트로페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
[4-(인단-5- 일아미노메틸 )-2- 니트로페닐 ]- 카르밤산 에틸 에스테르
{4-[(4- 이소프로필페닐아미노 )- 메틸 ]-2- 니트로페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
{4-[(4- 부틸페닐아미노 )- 메틸 ]-2- 니트로페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
{4-[2-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )에틸]-2- 니트로페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
(4-포르밀-2-니트로페닐)카르밤산 에틸 에스테르 (1.40 g, 5.88 mmol) 및 4-클로로-3-플루오로아닐린 (0.86 g, 5.88 mmol) 의 무수 톨루엔 (30 mL) 중 용액을 12 시간 동안 환류하고, 톨루엔을 진공에서 제거했다. 이어서, 상기 고체를 에탄올 (30 mL) 및 아세트산 (3 mL) 에 재용해시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (1.50 g, 23.8 mmol) 로 처리했다. 1 시간 동안 상온에서 교반한 후, 상기 혼합물을 2 번째 뱃치의 나트륨 보로히드라이드 (1.50 g, 23.8 mmol) 로 처리하고, 3 시간 동안 교반했다. 상기 반응을 수성 나트륨 수소카르보네이트 (50 mL) 로 반응을 중단시키고, 침전을 여과제거하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (1.84 g, 85%).
하기 중간체들은 유사하게 제조했다:
{4-[(2,4- 디클로로페닐아미노 )메틸]-2-니트로 페닐 }카르밤산 에틸 에스테르
{4-[(2,3- 디클로로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 니트로페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
{4-[(3,5- 디클로로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 니트로페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
{4-[(3,4- 디클로로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 니트로페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
{2-니트로-4-[(3- 트리플루오로메틸페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
{4-[(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 니트로페닐 } 카르밤산 에틸
에스테르
{4-[(3,4- 디플루오로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 니트로페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
{4-[(4- 시아노페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 니트로페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
{4-[(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 니트로페닐 } 카르밤산 에틸
에스테르
{4-[(3- 클로로 -4- 메틸페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 니트로페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
{4-[(3- 클로로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 니트로페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
[2-니트로-4-(m- 톨릴아미노메틸 ) 페닐 ] 카르밤산 에틸 에스테르
{4-[1-(4- 클로로페닐아미노 )에틸]-2- 니트로페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
{2-니트로-4-[1-(4- 트리플루오로메틸페닐아미노 )에틸] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
N-{4-[(3- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 니트로페닐 }-2,2- 디메틸프로피온아미드
본 발명의 화합물
실시예 1
1a {2-아미노-4-[(4- tert -부틸 페닐아미노 )-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르
{4-[(4-tert-부틸페닐아미노)-메틸]-2-니트로페닐}-카르밤산 에틸 에스테르 (400 mg, 1.08 mmol) 를 테트라히드로퓨란 (20 mL) 에 용해시키고, 40℃ 까지 가열했다. 물 (20 mL) 에 용해시킨 나트륨디티오나이트 (1.13 g, 6.5 mmol) 을 첨가했다. TLC 로 판단컨대 모든 출발 물질이 소비될 때까지 상기 혼합물을 40℃ 에서 세게 교반했다. 상온으로 냉각시킨 후, 식염수 (10 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 테트라히드로퓨란 (2×15 mL) 으로 추출했다. 조합된 유기상을 MgSO4, 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 건조될 때까지 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 (선형 구배로서 1:0 내지 4:1) 로 용출하는 Flashmaster 시스템 상에서의 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피로 정제했다. 산물을 포함하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 백색에 가까운 고체로서 수득했다 (230 mg, 62 %).
하기 화합물들은 유사하게 제조했다:
1b (2-아미노-4- 페닐아미노메틸 - 페닐 )- 카르밤산 에틸 에스테르
1c [2-아미노-4-(나프탈렌-2- 일아미노메틸 )- 페닐 ]- 카르밤산 에틸 에스테르
1d [2-아미노-4-(p- 톨릴아미노 - 메틸 )- 페닐 ]- 카르밤산 에틸 에스테르
1e {2-아미노-4-[(4- 트리플루오로메틸페닐아미노 )- 메틸 ]- 페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
1f {2-아미노-4-[(4- 클로로페닐아미노 )- 메틸 ]- 페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
1g {2-아미노-4-[(3- 플루오로페닐아미노 )- 메틸 ]- 페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
1h {2-아미노-4-[(4- 플루오로페닐아미노 )- 메틸 ]- 페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
1i {2-아미노-4-[(2- 플루오로페닐아미노 )- 메틸 ]- 페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
1j [2-아미노-4-(비페닐-4- 일아미노메틸 )- 페닐 ]- 카르밤산 에틸 에스테르
1k {2-아미노-4-[(2,4- 디플루오로페닐아미노 )- 메틸 ]- 페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
1l {2-아미노-4-[(4- 메톡시페닐아미노 )- 메틸 ]- 페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
1m {2-아미노-4-[(4- 시클로헥실페닐아미노 )- 메틸 ]- 페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
1n [2-아미노-4-(인단-5- 일아미노메틸 )- 페닐 ]- 카르밤산 에틸 에스테르
1o {2-아미노-4-[(4- 이소프로필페닐아미노 )- 메틸 ]- 페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
1p {2-아미노-4-[(4- 부틸페닐아미노 )- 메틸 ]- 페닐 }- 카르밤산 에틸 에스테르
실시예 2
1q {2-아미노-4-[(4- 클로로 -3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르
메탄올 (50 mL) 중의 {4-[2-(4-클로로-3-플루오로페닐)에틸]-2-니트로페닐}카르밤산 에틸 에스테르 (1.80 g, 4.89 mmol), 아연 (1.96 g, 29.4 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (2.60, 48.9 mmol) 의 현탁액을 3 시간 동안 환류했다. 상기 혼합물을 여과 제거하고, 헵탄/에틸 아세테이트 (선형 구배로서 1:0 내지 5:1) 로 용출하는 Flashmaster 시스템 상에서의 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피로 정제했다. 산물을 포함하는 분획을 모아, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 백색에 가까운 고체로서 수득했다 (1.27 g, 77%).
하기 화합물들은 유사하게 제조했다:
1r {2-아미노-4-[(2,4- 디클로로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1s {2-아미노-4-[(2,3- 디클로로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1t {2-아미노-4-[(3,5- 디클로로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1u {2-아미노-4-[(3,4- 디클로로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1v {2-아미노-4-[(3- 트리플루오로메틸페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1x {2-아미노-4-[(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1y {2-아미노-4-[(3,4- 디플루오로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1z {2-아미노-4-[(4- 시아노페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1aa {2-아미노-4-[(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1 ba {2-아미노-4-[(3- 클로로 -4- 메틸페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1ca {2-아미노-4-[(3- 클로로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1da [2-아미노-4-(m- 톨릴아미노메틸 ) 페닐 ] 카르밤산 에틸 에스테르
1 ea {2-아미노-4-[1-(4- 클로로페닐아미노 )에틸] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1fa {2-아미노-4-[1-(4- 트리플루오로메틸페닐아미노 )에틸] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1 cb N -{2-아미노-4-[(3- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 }-2,2- 디메틸프로피온아미드
실시예 3
1ga {4-[(4- 클로로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
(4-포르밀페닐)카르밤산 에틸 에스테르 (0.50 g, 2.59 mmol) 및 4-클로로아닐린 (0.43 g, 3.36 mmol) 의 무수 에탄올 (10 mL) 중 용액을 12 시간 동안 환류시키고, 빙욕에서 냉각시키고, 침전된 이민을 여과제거시켰다. 냉수로 1 회 세척하고, 메탄올 (10 mL) 및 아세트산 (1 mL) 중에 현탁시켰다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.42 g, 6.75 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반했다. 2 번째 분량의 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.42 g, 6.75 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반했다. 나트륨 수소카르보네이트 (50 mL) 의 포화 용액을 첨가하고, 침전을 여과 제거하고, 물로 2 회 세척했다. 헵탄/에틸 아세테이트 (선형 구배로서 1:0 내지 5:1) 로 용출하는 Flashmaster 시스템 상에서의 실리카 겔을 이용하는 크로마토그래피로 정제했다. 산물을 포함하는 분획을 모아, 진공에서 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (0.50 g, 73%).
1ha {4-[(4- 트리플루오로메틸페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1ia {4-[1-(4- 클로로페닐아미노 )에틸] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1 ja {4-[(4- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 메틸페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1 ka {4-[(4- 클로로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 메틸페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1la {2- 메틸 -4-[(4- 트리플루오로메틸페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1ma {4-[(3,4- 디플루오로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 메틸페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1na {4-[(3- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 메틸페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1 oa {2- 클로로 -4-[(4- 클로로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1pa {2- 클로로 -4-[(4- 트리플루오로메틸페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1 qa {2- 클로로 -4-[(4- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1ra {2- 클로로 -4-[(3- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1 sa {2- 클로로 -4-[(3,4- 디클로로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1 ta {2- 클로로 -4-[(4- 클로로 -3- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1 ua {4-[(4- 클로로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1va {4-[(4- 클로로 -3- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1 xa {2- 플루오로 -4-[(4- 트리플루오로메틸페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 카르밤산 에틸 에스테르
1 ya {4'-디메틸아미노-5-[(3- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ]비페닐-2-일} 카르밤산 에틸 에스테르
1 za {4'-디메틸아미노-5-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]비페닐-2-일}-카르밤산 에틸 에스테르
1ab {4'- 클로로 -5-[(3- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ]비페닐-2-일} 카르밤산 에틸 에스테르
1bb {4'- 클로로 -5-[(4- 트리플루오로메틸페닐아미노 ) 메틸 ]비페닐-2-일} 카르밤산 에틸 에스테르
1db N-{4-[(4- 클로로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 부티르아미드
1 eb N-{4-[(3,4- 디클로로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 부티르아미드
1 fb N-{4-[(4- 클로로 -3- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 부티르아미드
1gb N-{4[(4- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 메틸페닐 } 부티르아미드
1 hb N-{4[(3- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 메틸페닐 } 부티르아미드
1 ib N-{4-[(4- 클로로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 메틸페닐 } 부티르아미드
1 jb N-{4-[(3,4- 디클로로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 메틸페닐 } 부티르아미드
1kb N-{4-[(4- 클로로 -3- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 메틸페닐 } 부티르아미드
1lb N-{2- 클로로 -4-[(4- 트리플루오로메틸페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 부티르아미드
1mb N-{2- 클로로 -4-[(4- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 부티르아미드
1nb N-{2- 클로로 -4-[(3- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 부티르아미드
1ob N-{2- 클로로 -4-[(4- 클로로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 부티르아미드
1pb N-{2- 클로로 -4-[(3,4- 디클로로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 부티르아미드
1 qb N-{2- 클로로 -4-[(4- 클로로 -3- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 부티르아미드
1 rb N-{2- 플루오로 -4-[(3- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 부티르아미드
1 sb N-{4-[(4- 클로로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로페닐 } 부티르아미드
1tb N-{2- 플루오로 -4-[(4- 트리플루오로메틸페닐아미노 ) 메틸 ] 페닐 } 부티르아미드
1 ub N-{4-[(3,4- 디클로로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로페닐 } 부티르아미드
1 vb N-{4-[(4- 클로로 -3- 플루오로페닐아미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로페닐 } 부티르아미드
시험관내 및 생체내 시험
본 발명의 화합물을 시험하여 하나 이상의 하기 모델에서의 영향을 나타냈다:
KCNQ2 채널을 통한 상대적인 유출.
이는 본 발명의 화합물을 평가하기 위한 KCNQ2 스크리닝 프로토콜을 예시한다. 상기 검정법은 KCNQ2 채널을 통한 상대적인 유출을 측정하며, 하기에 기재된 바와 같은 개질이 있는 hERG 칼륨 채널에 대해 Tang 등에 의해 기재된 방법 (Tang, W. et. al., J. Biomol . Screen. 2001, 6, 325-331) 에 따라 수행되었다.
안정적으로 전압 개폐 (voltage-gated) 채널을 발현하는 적절한 갯수의 CHO 세포를, 실험 당일 단층으로 콘플루언트한 (mono-confluent) 층을 수득하기에 충분한 밀도로 플레이팅했다. 세포를 실험 전날 시딩하여, 밤새 1 μi/ml [86Rb] 로 로오딩했다. 실험 당일, 세포를 HBSS-함유 완충액으로 세척했다. 세포를 30 분 동안 약물로 미리 인큐베이션하고, 추가 30 분 동안의 약물의 지속적인 존재시 15 mM KCl 의 최대 이하 (submaximal) 의 농도로 86Rb+ 유출을 자극했다. 적합한 인큐베이션 기간 후, 상청액을 제거하고, 액체 신틸레이션 계수기 (Tricarb) 로 계수했다. 세포를 2 mM NaOH 로 분해하고, 86Rb+ 의 양을 쟀다. 상대적인 유출을 계산했다((CPMs 상청액/(CPM상청액+ CPM세포))C화합물/ (CPM상청액/(CPM상청액+ CPM세포))15 mM KCl)*100-100.
본 발명의 화합물은 EC50 가 20,000 nM 미만이었으며, 대부분의 경우 2,000 nM 미만이었고, 다수의 경우 200 nM 미만이었다. 이에 따라, 본 발명의 화합물은 KCNQ 패밀리 칼륨 채널와 연관된 질환의 치료에서 유용한 것으로 간주된다.
전기생리학적 팻치 -클램프 기록.
전압-활성화 (Voltage-activated) KCNQ2 전류는 전체 세포 팻치-클램프 배치에서의 통상적인 팻치-클램프 기록 기술 (Hamill OP et.al. Pfluegers Arch 1981; 391: 85-100) 을 이용하여 포유류 CHO 세포에서 기록했다. 전압-활성화 KCNQ2 채널의 안정적인 발현이 있는 CHO 세포를 CO2 인큐베이터 내에서 일반적인 세포 배양 조건 하에 배양하여, 플레이팅 1-7 일 후 전기생리학적 기록에 이용했다. KCNQ2 칼륨 채널은 -100 mV 내지 -40 mV 의 퍼텐셜을 갖고 있는 막으로부터 5-20 mV (또는 램프 프로토콜 이용) 의 증분으로 + 80 mV 까지 전압 단계로써 활성화시켰다 (Tatulian L et al. J Neuroscience 2001; 21 (15): 5535-5545). 화합물에 의해 유도된 전기생리학적 유효성은 전압-개폐 KCNQ2 전류의 각종 파라미터 상에서 평가했다. 특히, 전류에 대한 활성화 역치 및 최대 유도 전류에 대한 영향을 연구했다.
일부 본 발명의 화합물을 상기 시험에서 시험했다. 활성화 역치의 왼쪽으로의 변동 또는 최대 유도 칼륨 전류에서의 증가는 신경세포망에서의 활성을 감소시켜 간질과 같이 신경 활성이 증가되어 있는 질환에서 상기 화합물이 유용할 것으로 예측된다.
최대 전기쇼크
본 시험은 각막 전극을 이용해 26 mA 의 펄스 전위 (square wave) 를 0.4 초 동안 적용해 강도있는 뒷발바닥 신장을 특징으로 하는 경련을 유도하여 (Wlaz et al. Epilepsy Research 1998, 30, 219-229) 일군의 수컷 마우스에서 수행했다.
필로카프린 유도성 발작
필로카프린 유도성 발작은 필로카프린 250 mg/kg 을 일군의 수컷 마우스에 복강 주사하여 유도했으며, 발작 활성의 관찰 결과 30 분 이내의 자세 손실을 초래했다 (Starr et al. Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993, 45, 321-325).
전기 발작 역치 시험
업-앤드-다운 방법 (Kimball et a., Radiation Research 1957, 1-12) 의 변형법을 이용해, 일군의 수컷 마우스에서의 각막 전기쇼크에 대한 응답으로서의 강도있는 뒷발바닥 신장을 유도하는 중간 역치를 결정했다. 각 군의 첫번째 마우스에는 14 mA (0.4 s, 50 Hz) 로 전기쇼크를 주고 발작 활성을 관찰했다. 발작이 관찰되면, 전류를 다음 마우스에 대해서는 1 mA 로 감소시켰으나, 발작이 관찰되지 않는 경우, 전류를 1 mA 로 증가시켰다. 상기 과정을 처리군의 모든 15 마리의 마우스에 대하여 반복했다.
화학적 발작- 역치 역치 시험
간헐적 경련을 유도하기 위해 필요한 펜틸렌테트라졸의 역치 투여량은, 일군의 수컷 마우스의 측면 꼬리 정맥으로의 펜틸렌테트라졸 (0.5 ml/분으로 5 mg/ml) 의 시한부 주입으로써 측정했다 (Nutt et al. J Pharmacy and Pharmacology 1986, 38, 697-698).
편도 점화현상
래트에 배측 편도로의 3-근 전극의 이식을 위한 외과수술을 수행했다. 수술 후, 동물들이 회복되도록 한 후, 래트에 다양한 투여량의 시험 화합물 또는 약물 비히클을 투여했다. 3-5 주 동안 매일 + 25 μA 의 역치를 방전시킨 후, 그의 초기상태로 자극했고, 매 회 발작 정도, 발작 기간 및 방전 후 전기의 기간을 기록했다 (Racine. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1972, 32, 281-294).
부작용
중추신경계 부작용을, 회전 막대 장치 상태에서 마우스가 체류하는 시간을 측정하거나 (Capacio et al. Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177-201); 또는 시험 케이지에서 교차되는 적외선 빔 계수에 의한 그의 운동성 측정 (Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375) 으로 측정했다. 화합물의 동물 중심 체온에 대한 체온강하 작용을, 온도 측정이 가능한 직장 탐침 또는 이식된 방사성원소 전달자로 측정했다 (Keeney et al. Physiology and Behaviour 2001, 74, 177-184).
약동학
본 발명의 화합물의 약동학적 특징은 스프라크 덜리 (Spraque Dawley) 래트에 정맥내 및 경구 투여를 통해 결정한 후, 20 시간에 걸쳐 혈액 시료를 채취했다. 혈정 농도를 LC/MS/MS 로 측정했다.

Claims (24)

  1. 화학식 I 의 치환 아닐린 유도체 또는 그의 염:
    [화학식 I]
    [식 중,
    U 는 O, S 또는 NR 2' 이며;
    s 는 0 또는 1 이며;
    X 는 CO 또는 SO2 이며;
    Z 는 O, S 또는 NR 4 이며, 여기서 R 4 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    q 는 0 또는 1 이며;
    R 1 및 R 1' 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R 2 는 수소, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단, R 2 가 할로겐 또는 시아노인 경우, s 는 0 이고;
    s 가 1 이고 U 가 NR 2' 인 경우, R 2' 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 2 및 R 2' 는 함께 추가로 하나의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-8 원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
    R 3 는 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    Y 는 화학식 VI, VII, VIII, IX 또는 XXX 의 기를 나타낸다:
    [화학식 VI]
    [화학식 VII]
    [화학식 VIII]
    [화학식 IX]
    [화학식 XXX]
    (여기서,
    직선은 Y 로 나타내는 기를 질소 원자에 접합시키는 결합을 나타내며;
    W 는 O 또는 S 이며;
    a 는 0, 1, 2 또는 3 이며;
    b 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이며;
    c 는 0 또는 1 이며;
    d 는 0, 1, 2 또는 3 이며;
    e 는 0, 1 또는 2 이며;
    f 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이며;
    g 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이며;
    h 는 0, 1, 2 또는 3 이며;
    각각의 R 5 는 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, C1 -6-알크(안/엔/인)일옥시, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, -CO-NR 6 R 6' , 시아노, 니트로, -NR 7 R 7' , -S-R 8 , -SO2 R 8 및 SO2OR 8 로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 2 개의 치환기가 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-8 원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    상기 R 6 및 R 6' 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    상기 R 7 및 R 7' 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    상기 R 8 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar 및 R 9 R 9' 로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 여기서, R 9 및 R 9' 는 독립적으로 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 단, R 5 이 SO2OR 8 인 경우, R 8 는 -NR 9 R 9' 이 아니며, R 5 이 SO2 R 8 인 경우, R 8 는 수소 원자가 아니다)];
    단, 화학식 I 의 화합물은 하기의 것이 아님:
    N-[4-[[(4-아미노페닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
    N-[4-[[(4-아미노-2-메틸페닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
    N-[4-[[(4-아미노-3-메틸페닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
    2-[[[4-(아세틸아미노)페닐]메틸]아미노]-5-클로로-N-(5-클로로-2-피리미디닐)-벤즈아미드;
    N-[4-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
    N-[4-[[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
    N-[4-[[[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
    N-[4-[[[2-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
    N-[4-[[(4-아미노-3,5-디클로로페닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
    N-[4-[[(2,4-디아미노-6-퀴나졸리닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드; 또는
    N-[4-[[(2,4-디아미노-6-퀴나졸리닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드].
  2. 제 1 항에 있어서, R 1 및 R 1' 가 독립적으로 수소 및 C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R 1 및 R 1' 중 하나 이상이 수소 원자인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, s 가 1 인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, s 가 0 인 화합물.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, R 2 가 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, Ar 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 단 R 2 이 할로겐인 경우, s 가 0 인 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서, U 가 NR 2' 이며, R 2 및 R 2' 중 하나 이상이 수소 원자인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R 2 및 R 2' 가 모두 수소 원자인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 CO 인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, q 가 0 인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, q 가 1 인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, Z 가 산소 원자인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 가 C1 -6-알크(엔/인)일인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 화학식 XI 또는 XXX 의 기를 나타내는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R 5 가 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar, 시아노, 할로겐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일 및 C1 -6-알크(안/엔/인)일옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 2 개의 인접한 치환기가 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-8 원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:
    {2-아미노-4-[(4-tert-부틸페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    (2-아미노-4-페닐아미노메틸-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-아미노-4-(나프탈렌-2-일아미노메틸)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-아미노-4-(p-톨릴아미노-메틸)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-클로로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(3-플루오로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-플루오로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(2-플루오로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-아미노-4-(비페닐-4-일아미노메틸)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(2,4-디플루오로페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-메톡시페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-시클로헥실페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-아미노-4-(인단-5-일아미노메틸)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-이소프로필페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-부틸페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(2,4-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(2,3-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(3,5-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(3,4-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(3-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(3,4-디플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-시아노페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(3-클로로-4-메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[(3-클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    [2-아미노-4-(m-톨릴아미노메틸)페닐]카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[1-(4-클로로페닐아미노)에틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-아미노-4-[1-(4-트리플루오로메틸페닐아미노)에틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    N-{2-아미노-4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}-2,2-디메틸프로피온아미드;
    {4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[1-(4-클로로페닐아미노)에틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(4-플루오로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-메틸-4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(3,4-디플루오로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-클로로-4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-클로로-4-[(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-클로로-4-[(4-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-클로로-4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-클로로-4-[(3,4-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-클로로-4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]-2-플루오로페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]-2-플루오로페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {2-플루오로-4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4'-디메틸아미노-5-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]비페닐-2-일}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4'-디메틸아미노-5-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]비페닐-2-일}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4'-클로로-5-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]비페닐-2-일}카르밤산 에틸 에스테르;
    {4'-클로로-5-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]비페닐-2-일}카르밤산 에틸 에스테르;
    N-{4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{4-[(3,4-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{4[(4-플루오로-페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}부티르아미드;
    N-{4[(3-플루오로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}부티르아미드;
    N-{4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}부티르아미드;
    N-{4-[(3,4-디클로로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}부티르아미드;
    N-{4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]-2-메틸페닐}부티르아미드;
    N-{2-클로로-4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{2-클로로-4-[(4-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{2-클로로-4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{2-클로로-4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{2-클로로-4-[(3,4-디클로로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{2-클로로-4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{2-플루오로-4-[(3-플루오로페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{4-[(4-클로로페닐아미노)메틸]-2-플루오로페닐}부티르아미드;
    N-{2-플루오로-4-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]페닐}부티르아미드;
    N-{4-[(3,4-디클로로페닐아미노)메틸]-2-플루오로페닐}부티르아미드; 및
    N-{4-[(4-클로로-3-플루오로페닐아미노)메틸]-2-플루오로페닐}부티르아미드
    또는 이들의 염.
  17. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 하기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물:
    [화학식 I]
    [식 중,
    U 는 O, S 또는 NR 2' 이며;
    s 는 0 또는 1 이며;
    X 는 CO 또는 SO2 이며;
    Z 는 O, S 또는 NR 4 이며, 여기서 R 4 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    q 는 0 또는 1 이며;
    R 1 및 R 1' 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R 2 는 수소, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단, R 2 가 할로겐 또는 시아노인 경우, s 는 0 이고;
    s 가 1 이고 U 가 NR 2 인 경우, R 2' 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 2 및 R 2' 는 함께 추가로 하나의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-8 원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
    R 3 는 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    Y 는 화학식 VI, VII, VIII, IX 또는 XXX 의 기를 나타낸다:
    [화학식 VI]
    [화학식 VII]
    [화학식 VIII]
    [화학식 IX]
    [화학식 XXX]
    (여기서,
    직선은 Y 로 나타내는 기를 질소 원자에 접합시키는 결합을 나타내며;
    W 는 O 또는 S 이며;
    a 는 0, 1, 2 또는 3 이며;
    b 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이며;
    c 는 0 또는 1 이며;
    d 는 0, 1, 2 또는 3 이며;
    e 는 0, 1 또는 2 이며;
    f 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이며;
    g 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이며;
    h 는 0, 1, 2 또는 3 이며;
    각각의 R 5 는 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, C1 -6-알크(안/엔/인)일옥시, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, -CO-NR 6 R 6' , 시아노, 니트로, -NR 7 R 7 ', -S-R 8 , -SO2 R 8 및 SO2OR 8 로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 2 개의 치환기가 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-8 원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    상기 R 6 및 R 6' 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    상기 R 7 및 R 7' 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    상기 R 8 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar 및 R 9 R 9' 로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 여기서, R 9 및 R 9' 는 독립적으로 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 단, R 5 이 SO2OR 8 인 경우, R 8 는 -NR 9 R 9' 이 아니며, R 5 이 SO2 R 8 인 경우, R 8 는 수소 원자가 아니다)];
    단, 화학식 I 의 화합물은 하기의 것이 아님:
    2-[[[4-(아세틸아미노)페닐]메틸]아미노]-5-클로로-N-(5-클로로-2-피리미디닐)-벤즈아미드;
    N-[4-[[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
    N-[4-[[(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
    N-[4-[[[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
    N-[4-[[[2-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
    N-[4-[[(4-아미노-3,5-디클로로페닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
    N-[4-[[(2,4-디아미노-6-퀴나졸리닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드;
    N-[4-[[(2,4-디아미노-6-퀴나졸리닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드 또는
    N-[4-[[(2,4-디아미노-6-퀴나졸리닐)아미노]메틸]페닐]-아세트아미드].
  18. 인간과 같은 포유류의 칼륨 채널에서의 이온 흐름을 증가시키기 위한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 하기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물의 용도:
    [화학식 I]
    [식 중,
    U 는 O, S 또는 NR 2' 이며;
    s 는 0 또는 1 이며;
    X 는 CO 또는 SO2 이며;
    Z 는 O, S 또는 NR 4 이며, 여기서 R 4 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일 및 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    q 는 0 또는 1 이며;
    R 1 및 R 1' 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R 2 는 수소, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단, R 2 가 할로겐 또는 시아노인 경우, s 는 0 이고;
    s 가 1 이고 U 가 NR 2' 인 경우, R 2' 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, 아실, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3 -8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 2 및 R 2' 는 함께 추가로 하나의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-8 원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하며;
    R 3 는 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar-C3 -8-시클로알크(엔)일, 히드록시-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시-C3-8-시클로알크(엔)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 및 할로-C3 -8-시클로알크(엔)일로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    Y 는 화학식 VI, VII, VIII, IX 또는 XXX 의 기를 나타낸다:
    [화학식 VI]
    [화학식 VII]
    [화학식 VIII]
    [화학식 IX]
    [화학식 XXX]
    (여기서,
    직선은 Y 로 나타내는 기를 질소 원자에 접합시키는 결합을 나타내며;
    W 는 O 또는 S 이며;
    a 는 0, 1, 2 또는 3 이며;
    b 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이며;
    c 는 0 또는 1 이며;
    d 는 0, 1, 2 또는 3 이며;
    e 는 0, 1 또는 2 이며;
    f 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이며;
    g 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이며;
    h 는 0, 1, 2 또는 3 이며;
    각각의 R 5 는 독립적으로 C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, Ar, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar-C1 -6-알크(엔/인)일, 아실, C1 -6-알크(안/엔/인)일옥시, 할로겐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, -CO-NR 6 R 6' , 시아노, 니트로, -NR 7 R 7' , -S-R 8 , -SO2 R 8 및 SO2OR 8 로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 2 개의 치환기가 함께 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-8 원의 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    상기 R 6 및 R 6' 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 및 Ar 로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    상기 R 7 및 R 7' 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, Ar 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    상기 R 8 는 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, Ar 및 R 9 R 9 ; (식 중, R 9 및 R 9' 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 단, R 5 이 SO2OR 8 인 경우, R 8 는 -NR 9 R 9' 이 아니며, R 5 이 SO2 R 8 인 경우, R 8 는 수소 원자가 아니다)].
  19. 제 18 항에 있어서, 칼륨 채널에서의 이온 흐름 증가에 응답적인 장애 또는 상태의 예방, 치료 또는 억제를 위한 용도로서, 상기 장애 또는 상태가 바람직하게는 중추신경계의 장애 또는 상태인 용도.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 장애 또는 상태가 경련, 간질 및 경련 중첩증과 같은 발작질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용도.
  21. 제 19 항에 있어서, 상기 장애 또는 상태가, 무해 자극 통증, 통각과민성 통증, 환상통, 당뇨병 신경병증과 연관된 신경병성 통증 및 편두통과 연관된 신경병성 통증과 같은, 신경병증 및 편두통 통증 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용도.
  22. 제 19 항에 있어서, 상기 장애 또는 상태가 불안, 범불안장애, 공황 장애, 강박 반응성 장애, 사회 공포, 수행 불안, 외상 후 스트레스 장애, 급성 스트레스 반응, 적응장애, 건강염려 장애, 분리 불안 장애, 광장공포증, 특정 공포증, 일반적인 의학 상태로 인한 불안 장애 및 물질-유도성 불안 장애와 같은 불안 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용도.
  23. 제 19 항에 있어서, 상기 장애 또는 상태가 알츠하이머병, 헌팅턴씨 무도병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, AIDS-유도성 뇌병증 및 루벨라 바이러스, 헤르페스 바이러스, 보르렐리아 및 미지의 병원으로 인해 초래되는 기타 감염-유도성 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥병, 파킨슨씨병, 외상 유도성 신경변성과 같은 신경변성 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  24. 제 19 항에 있어서, 상기 장애 또는 상태가 약물 금단 또는 중독에 의한 것과 같은, 신경세포의 과다흥분 상태로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
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