CN1759099A - 取代的苯胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I的苯胺衍生物、或其药学可接受的盐与它们的用途。

Description

取代的苯胺衍生物
发明领域
本发明涉及作为KCNQ家族钾离子通道开启剂的新的取代的苯胺衍生物。这些化合物可用于预防、治疗和抑制对KCNQ家族钾离子通道的开启有响应的病症和疾病，一种这样的疾病是癫痫。
发明背景
离子通道是调节进出细胞的离子流的细胞蛋白质，离子包括钾离子、钙离子、氯离子和钠离子。这样的通道存在于所有的动物和人类的细胞中，并影响包括神经传导、肌肉收缩和细胞分泌的各种过程。
人类具有超过70个在结构与作用方面具有巨大多样性的钾通道亚单位(Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000，1，21-30)。在脑部发现的神经元的钾通道，主要负责保持负的静息膜电位，以及在动作电位之后控制膜的复极化。
钾通道基因的一个子集是KCNQ家族。已经显示，在五个KCNQ基因中的四个突变，是疾病包括心脏心律失常、耳聋和癫痫的原因(Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000，1，21-30)。
据认为KCNQ4基因编码在耳蜗的外毛细胞和在前庭器官的类型I毛细胞中发现的钾通道分子相关物，在这里突变导致遗传性耳聋的形成。
KCNQ1(KvLQT1)与KCNE1(最小K(+)-通道蛋白)基因在心脏中的产物相互组装，形成心脏延迟的类似整流器的K(+)电流。在此通道中突变，可以导致一种形式的遗传的长QT综合征类型1(LQT1)，而且与耳聋的形式有关(Robbins Pharnzacol Ther 2001，90，1-19)。
在1988年发现了基因KCNQ2和KCNQ3，并且在被称为良性家族性新生儿惊厥的癫痫的遗传形式中似乎是突变的(Rogawski Trends inNeurosciences 2000，23，393-398)。由KCNQ2和KCNQ3基因编码的蛋白质，局限性的存在于人类的皮层和海马的锥形神经元中，其是与癫痫发作的产生和蔓延有关的脑部区域(Cooper等人，ProceedingsNational Academy of Science USA 2000，97，4914-4919)。
当体外表达时，KCNQ2和KCNQ3是形成“M-电流”的两个钾通道亚单位。M-电流是在许多神经元细胞类型中发现的非失活性钾电流。在每个细胞类型中，在通过动作电位启动范围内的唯一的持续电流来控制膜的兴奋性中，它是起支配作用的(Marrion Annual ReviewPhysiology 1997，59，483-504)。M-电流的调节在神经元兴奋性上具有惊人的效果，例如电流的激活将会降低神经元兴奋性。这些KCNQ通道的开启剂或M-电流的激活剂，将会降低过度的神经元活性，并由此可以用于治疗、预防或抑制癫痫发作及其它特征在于过度神经元活性的疾病和病症例如神经元的超兴奋性包括惊厥性病症、癫痫和神经性疼痛。
瑞替加滨(D-23129；N-(2-氨基-4-(4-氟苄基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯)和其类似物公开在EP554543中。瑞替加滨是一种具有广谱性的抗惊厥化合物，并在体外和体内具有有效的抗惊厥性能。它在包括下列的大量抗惊厥剂试验中、在大鼠和小鼠中口服和腹膜内给予后具有活性：电诱导的癫痫发作，由戊撑四唑、印防己毒素和N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)化学诱导的癫痫发作和在遗传动物模型DBA/2个小鼠中的试验(Rostock等人，Epilepsy Research 1996，23，211-223)。另外，瑞替加滨在复杂部分发作的杏仁核点燃模型中是具有活性的，进一步表明了这种化合物可潜在地用于抗惊阙的治疗。最近在临床试验中，瑞替加滨显示了在降低癫痫患者的癫痫发作的发生率方面的有效性(Bialer等人，Epilepsy Research 2002，51，31-71)。
已经显示瑞替加滨能够激活神经元细胞的K(+)电流，并且这种感生电流的药理学显示了与所公开的M-通道药理学是一致的，其近来被与KCNQ2/3K(+)通道杂多聚体相关连起来。这样我们就可以假定KCNQ2/3通道的激活可能是这种试剂的某些抗惊厥活性的原因(Wickenden等人，Molecular Pharmacology 2000，58，591-600)-而且通过同样的机理起作用的其它试剂，可能具有类似的用途。
另据报道，KCNQ2和3通道在神经性疼痛的模型中被上调了(Wickenden等人，Society for Neuroscience Abstracts 2002，454.7)，并且已经假定钾通道调节剂在神经性疼痛和癫痫中是活性的(Schroder等人，Neuropharmacology  2001，40，888-898)。
还显示瑞替加滨在神经性疼痛的动物模型中是有益的(Blackbum-Munro和Jensen European Journal of Pharmacology 2003，460，109-116)，我们由此建议，在治疗疼痛病症包括神经性疼痛中，可以使用KCNQ通道的开启剂。
据报道KCNQ通道mRNA的位置是在脑部及其它与疼痛有关的中枢神经系统区域中(Goldstein等人，Society for NeuroscienceAbstracts  2003，53.8)。
除在神经性疼痛中起作用之外，KCNQ2-5的mRNA在三叉神经和背根神经节以及在三叉神经核心尾侧的表达，还意味这些通道的开启剂还可以影响偏头痛的感觉过程(Goldstein等人，Society forNeuroscence Abstracts 2003，53.8)。
新近的报道表明，KCNQ3和5的mRNA，除用于KCNQ2的之外，在星形胶质细胞和神经胶质细胞中表达。由此KCNQ2，3和5通道可以帮助调整在CNS中的突触的活性，并有助于KCNQ通道开启剂的神经保护效果(Noda等人，Society for Neuroscience Abstracts 2003，53.9)。
由此，瑞替加滨及其它KCNQ调节剂可以显示出对癫痫的神经变性方面的保护作用，因为在大鼠中、在红藻氨酸诱导的癫痫持续状态之后，已经显示瑞替加滨能够预防边缘神经变性和细胞凋亡的标示物的表达(Ebert等人Epilepsia 2002，43 Suppl 5，86-95)。这可能对预防患者的癫痫的发展具有相关性，即可能是抗致癫痫的。还表明瑞替加滨可在大鼠中，在进一步的癫痫进展模型中，延迟海马趾点燃的进展(Tober等人，European Journal 0f Pharmacology 1996，303，163-169)。
由此我们建议，瑞替加滨及其它KCNQ调节剂的这些性能，可以预防由过量的神经元激活诱导的神经元损伤，并且可以在治疗神经变性的疾病中使用，可以在癫痫患者中使疾病缓和(或抗致癫痫的)。
鉴于在治疗乙醇戒除综合征中临床使用抗惊厥化合物例如苯并二氮杂类和氯美噻唑，以及其它抗惊厥化合物例如加巴喷丁，在这种综合征的动物模型中是非常有效的(Watson等人，Neuropharmacology1997，36，1369-1375)，我们料想其它抗惊厥化合物例如KCNQ开启剂在这种病症中也是有效的。
在与焦虑和情感行为例如双相性精神障碍有关的脑部区域例如海马和扁桃体中发现了KCNQ2和3亚单位的mRNA(Saganich等人，Journal of Neuroscieszce 2001，21，4609-4624)，并且据报道瑞替加滨在一些焦虑类行为的动物模型中是活性的(Hartz等人，Journal of Psychopharmacology 2003，17 suppl 3，A28，B16)，且其它临床上使用的抗惊厥化合物可用于双相性精神障碍的治疗。
WO 200196540公开了的M-电流调节剂在失眠中的用途，M-电流由KCNQ2和KCNQ3基因表达形成，同时WO 2001092526公开了KCNQ5的调节剂可以用于睡眠障碍的治疗。
WO 01/022953描述了瑞替加滨在预防和治疗神经性疼痛例如异常性疼痛、痛觉过敏的疼痛、幻肢痛，与糖尿病性神经病变有关的神经性疼痛和与偏头痛有关的神经性疼痛中的用途。
WO 02/049628描述了瑞替加滨在预防、治疗、抑制和改善下列焦虑病症中的用途：例如焦虑，广泛性焦虑障碍，惊恐焦虑，强迫症，社交恐怖症，行为焦虑，外伤后的应激反应障碍，急性的应激反应，适应障碍，忧郁症，分离焦虑障碍，广场恐怖症和特定恐怖症。
WO 97/15300描述了瑞替加滨在治疗以下神经变性病症中的用途例如阿尔茨海默氏病；亨迁顿舞蹈病；硬化症例如多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化；克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeld-Jakobdisease)疾病；帕金森氏症；AIDS诱导的脑病及其它感染相关的由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体属和未知的病原体所引起的脑病，外伤诱导的神经变性，神经元的兴奋过度状态例如药物戒除或中毒，和周围神经系统的神经变性病症例如多发性神经病和polyneuritides中的用途。
因此，对于作为有效的KCNQ家族钾通道开启剂的新的化合物有很大的需求。
同样需要相对于已知的化合物具有改进性能的、作为KCNQ家族钾通道开启剂的新的化合物，例如瑞替加滨。要求改进一个或多个下列参数：半衰期，清除率，选择性，与其它药物的相互作用，生物利用度，药效，制剂性能，化学稳定性，代谢稳定性，膜渗透性，溶解性和治疗指数。这些参数的改进可以导致例如下列的改进：
●通过降低一天需要给药的次数改进了给药方式，
●便于患者服用多种药物，
●降低了副作用，
●增大了治疗指数，
●改进了耐受性或
●改进了顺应性。
发明概述
本发明的一个目的是提供作为有效的KCNQ家族钾通道开启剂的新的化合物。
本发明的化合物是通式I的取代的苯胺衍生物或其盐。
Figure A20048000677500201
其中Y，U，X，Z，s，q，R1，R1′，R2和R3如以下所定义。
本发明进一步涉及包括一种或多种式I化合物的药物组合物和其用途。
发明的详细说明：
相应地，本发明涉及通式I的取代的苯胺衍生物或其盐：
Figure A20048000677500202
其中
U是O、S或NR2′；
s是0或1；
X是CO或SO2；
Z是O，S或NR4，其中R4选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基和羟基-C3-8-环烷(烯)基；
q是0或1；
R1和R1′独立地选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，酰基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基和卤素-C3-8-环烷(烯)基；
R2选自氢，卤素，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-环烷(烯)基，酰基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素-C3-8-环烷(烯)基和氰基；条件是当R2是卤素或氰基时，那么s是0；
当s是1且U是NR2′时，那么R2′选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-环烷(烯)基，酰基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基和卤素-C3-8-环烷(烯)基；或R2和R2′一起形成5-8元饱和或不饱和的环，其任选地含有一个进一步的杂原子；
R3选自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-环烷(烯)基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基和卤素C3-8-环烷(烯)基；
和Y表示式VI，VII，VIII，IX或XXX的基团：
其中
直线表示连接由Y表示的基团与氮原子的键；
W是O或S；
a是0，1，2或3；
b是0，1，2，3或4；
c是0或1；
d为0，1，2或3；
e是0，1或2；
f是0，1，2，3，4或5；
g是0，1，2，3或4；
h是0，1，2或3；和
每个R5独立地选自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，Ar，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，酰基，C1-6-(烷/烯/炔)基氧基，卤素，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基，-CO-NR6R6′，氰基，硝基，-NR7R7′，-S-R8，-SO2R8和SO2OR8，或两个取代基一起形成任选地含有一个或两个杂原子的、5-8元饱和或不饱和的环；
R6和R6′独立地选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar；
R7和R7′独立地选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar和酰基；和
R8选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar和-NR9R9′；其中R9和R9′独立地选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；条件是当R5是SO2OR8时，那么R8不是-NR9R9′和当R5是SO2R8时，那么R8不是氢原子；
详细说明
本发明的一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R1和R1′独立地选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1和R1′独立地选自酰基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基和卤素-C3-8-环烷(烯)基。
本发明的一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R1选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，和R1′选自酰基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基和卤素-C3-8-环烷(烯)基。
在又一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中R1和R1′独立地选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基和卤素-C3-8-环烷(烯)基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1和R1′中的一个是氢原子。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1和R1′中的至少一个是氢原子。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1和R1′两个都是氢原子。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1和R1′独立地选自氢和C1-6-烷(烯/炔)基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中s是1。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中s是0。
在又一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中R2选自Ar，酰基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基和卤素-C3-8-环烷(烯)基。
在又一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中R2选自氢，卤素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar-C3-8-环烷(烯)基；条件是当R2是卤素或氰基时，那s是0。
在又一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中R2选自氢，卤素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar-C3-8-环烷(烯)基；条件是当R2是卤素或氰基时，那s是0。
在又一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中R2选自氢，卤素，C1-6-烷(烯/炔)基和Ar；条件是当R2是卤素时，那么s是0。
在又一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中s是0且R2选自氢，卤素，C1-6-烷(烯/炔)基和Ar。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2是Ar，典型地是被卤素或N(C1-6-烷(烯/炔)基)2取代的苯基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2是C1-6-烷(烯/炔)基，典型地是C1-3-烷(烯/炔)基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2是C3-8-环烷(烯)基，典型地是C3-6-环烷(烯)基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2是C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，典型地是C3-6-环烷(烯)基-C1-3-烷(烯/炔)基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2是Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，典型地是Ar-C1-3-烷(烯/炔)基。
在一个优选实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中R2是Ar-C3-8-环烷(烯)基，典型地是Ar-C3-6-环烷(烯)基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中s是0且R2与氢原子、卤素原子和C1-6-烷基不同。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2是氢原子。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中s是0且R2是氢原子。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中s是0且R2与氢原子不同。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中s是0，U是O且R2与氢原子、C1-6-烷基和酰基不同。
在又一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中s是1，U是S或NR2′且R2是氢原子。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中s是0且R2是氰基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中s是0且R2是卤素原子例如氟原子或氯原子。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中s是1且U是O或S。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中s是1且U是NR2′。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中s是1且U不是NR2′。
在又一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中s是1，U是NR2′，且R2和R2′独立地选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基和Ar。
在又一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中s是1，U是NR2′，且R2′选自Ar，酰基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基和卤素-C3-8-环烷(烯)基。
在又一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中s是1，U是NR2′，且R2′选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar-C3-8-环烷(烯)基。
在又一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中s是1，U是NR2′，且R2和R2′一起形成5-8元饱和或不饱和的环，该环任选地含有一个另外的杂原子。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2和R2′一起形成吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，吡咯，噁唑烷，噻唑烷或咪唑烷。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中s是1，U是NR2，且R2和R2′都不是氢原子。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中s是1，U是NR2′，且R2和R2′中的至少一个是氢原子。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中s是1，U是NR2′且R2′是氢原子。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中s是1，U是NR2′，且R2和R2′都是氢原子。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中s是1，U是NR2′，且R2和R2′中的至少一个与Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar-C3-8-环烷(烯)基不同。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中X是SO2。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中X是CO。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中q是0。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中q是1。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中Z是S或NR4。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中Z是0。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3选自Ar，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基和卤素-C3-8-环烷(烯)基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3选自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar-C3-8-环烷(烯)基。
本发明的一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R3是Ar；条件是Ar与任选取代的苯基、任选取代的缩合苯基例如萘基和任选取代的噻吩基不同。
本发明的一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R3是Ar-C1-6-烷(烯/炔)基；条件是Ar-C1-6-烷(烯/炔)基不同于任选取代的苯基-C1-6-烷(烯/炔)基和任选取代的缩合苯基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如任选取代的萘基-C1-6-烷(烯/炔)基。
本发明的另一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R3选自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-环烷(烯)基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基和卤素-C3-8-环烷(烯)基；
在又一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，当R3是Ar-C1-6-烷基时，其中Y不同于任选取代的噻吩基或苯基，其中Ar是任选取代的萘基且C1-6-烷(烯/炔)基是亚乙烯基，1-丙烯撑，亚甲基或亚乙基。
在又一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，当R3不同于Ar-C1-6-烷基时，其中Y是任选取代的噻吩基或苯基，其中Ar是任选取代的萘基且C1-6-烷基是亚乙烯基，1-丙烯撑，亚甲基或亚乙基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中X是CO，q是0且R3不同于C1-4-烷基、酰基和任选地被羟基或C1-4-烷氧基取代的苯基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中X是CO，q是0且R3是C1-6-烷(烯/炔)基，条件是R3不同于甲基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3是C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3是C1-6-烷(烯/炔)基。
在又-个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3不是CH3-基团。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3是CH3-基团。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3是乙基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3是异丙基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3是异丙基甲基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3是叔丁基甲基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3是Ar-C1-6-烷(烯/炔)基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3是Ar-甲基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中Y表示式IX或XXX的基团。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R5独立地选自Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，酰基，-CO-NR6R6′，氰基，硝基，-NR7R7′，-S-R8，-SO2R8和SO2OR8。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R5独立地选自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，卤素，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-烷(一/烯/炔)基氧基；或两个R5一起形成任选地含有一个或两个杂原子的5-8元饱和或不饱和的环。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R5独立地选自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，Ar，卤素，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-(烷/烯/炔)基氧基；或两个R5一起形成任选地含有一个或两个杂原子的5-8元饱和或不饱和的环。
在另一种优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R5独立地选自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，Ar，卤素，氰基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-(烷/烯/炔)基氧基；或两个相邻的取代基一起形成任选地含有一个或两个杂原子的5-8元饱和或不饱和的环。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R5独立地选自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，Ar，卤素，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-(烷/烯/炔)基氧基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R5独立地选自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，Ar，卤素，氰基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-(烷/烯/炔)基氧基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中两个相邻的R5一起形成任选地含有一或两个杂原子的5-8元饱和或不饱和的环。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中两个相邻的R5一起形成5-8元饱和或不饱和的碳环。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中两个相邻的R5一起形成
-(CH2)n*-CH2-，-CH＝CH-(CH2)m*-，-CH2-CH＝CH-(CH2)p*，-(CH2)p*-O-，-O-(CH2)m*-O-，-CH2-O-(CH2)p*-O-，-CH2-O-CH2-O-CH2-，-(CH2)n*-S-，-S-(CH2)m*-S-，-CH2-S-(CH2)p*-S-，-CH2-S-CH2-S-CH2-，-(CH2)n*-NH-，-NH-(CH2)m*-NH-，-CH2-NH-(CH2)p*-NH-，-CH＝CH-NH-，-O-(CH2)m*-NH-，-CH2-O-(CH2)p*-NH-或-O-(CH2)p*-NH-CH2-，-S-(CH2)m*-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-或-N＝CH-S-，其中m*是1，2或3，n*是2，3或4和p*是1或2。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中两个相邻的R5一起形成-(CH2)n*-CH2-，-CH＝CH-(CH2)m*-，-CH2-CH＝CH-(CH2)p*，其中m*是1，2或3，n*是2，3或4和p*是1或2。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中两个相邻的R5一起形成-(CH2)n*-CH2-其中n*是2，3或4。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中两个相邻的R5一起形成-(CH2)3-。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中一个R5是卤素原子，典型地是氟或氯原子。
在又一个的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中两个取代基R5是独立地选自卤素原子。这种卤素原子典型地选自氟和氯原子。
在又一个的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中一个R5是氰基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中一个R5是C1-6-烷(烯/炔)基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中一个R5是卤素-C1-6-烷(烯/炔)基，典型地是三氟甲基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中一个R5是C3-8-环烷(烯)基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中一个R5是Ar，典型地是苯基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中一个R5是C1-6-烷(烯/炔)基氧基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中两个相邻的R5形成5-8元饱和碳环。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，条件是当X是CO、q是0且R3是C1-6-烷(烯/炔)基例如甲基时，那么当R2是氢原子时，s不是0。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，条件是当X是CO、q是0且R3是C1-6-烷(烯/炔)基例如甲基时，那么当s是1时，R2不同于氢原子。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，条件是当s是0且R2是氢原子时，那么NH-X-(Z)q-R3不是乙酰胺。
在又一个实施方案中，式I的化合物不是：
N-[4-[[(4-氨基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[(4-氨基-2-甲基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[(4-氨基-3-甲基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
2-[[[4-(乙酰氨基)苯基]甲基]氨基]-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-苯甲酰胺；
N-[4-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[[3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[[2-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[(4-氨基-3，5-二氯苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[(2，4-二氨基-6-喹唑啉基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；或
N-[4-[[(2，4-二氨基-6-喹唑啉基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺。
在又一个实施方案中，式I的化合物不是：
2-[[[4-(乙酰氨基)苯基]甲基]氨基]-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)苯甲酰胺；
N-[4-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基]甲基]苯基]乙酰胺；
N-[4-[[[3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[[2-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[(4-氨基-3，5-二氯苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[(2，4-二氨基-6-喹唑啉基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；或
N-[4-[[(2，4-二氨基-6-喹唑啉基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺。
本发明的化合物的分子量在化合物至化合物之间可以存在差异。式I的化合物的分子量典型地大于200和小于600，且更典型地大于250和小于550。
本发明的一个方面，涉及通式XI的化合物及其盐：
其中f，s，q，U，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定义，相应地，任一项f，s，q，U，X，Z，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′如式I所定义。与式I有关的任一项实施方案，也是式XI的实施方案。
在一个实施方案中，本发明涉及通式XI的化合物，其不是被R5取代的。
在另一个实施方案中，本发明涉及例如在邻、间或对位被R5单取代的通式XI的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及例如在邻和对位、在间和对位与在邻和间位被R5二取代的通式XI的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及被R5三取代的通式XI的化合物。
本发明的另一方面，涉及通式XII的化合物或其盐：
Figure A20048000677500321
其中g，h，s，q，U，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定义，相应地，任一项g，h，s，q，U，X，Z，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′如式I所定义。与式I有关的任一项实施方案，也是式XII的实施方案。
在一个实施方案中，本发明涉及通式XII的化合物，其中氮原子与萘基的1-位相连接。
在另一种实施方案中，本发明涉及通式XII的化合物，其中氮原子与萘基的2-位相连接。
在又一个实施方案中，本发明涉及通式XII的化合物，其中g是0，1，2或3，典型地是0，1或2。
在又一个实施方案中，本发明涉及通式XII的化合物，其中h是0，1或2，典型地是0或1。
在又一个实施方案中，本发明涉及不是被R5取代的通式XII的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及被R5单取代的通式XII的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及被R5二取代的通式XII的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及被R5三取代的通式XII的化合物。
本发明的又一个方面，涉及通式XIII的化合物或其盐：
Figure A20048000677500331
其中a，s，q，U，W，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定义，相应地，任一项a，s，q，U，W，X，Z，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′如式I所定义。与式I有关的任一项实施方案，也是式XIII的实施方案。
在一个实施方案中，本发明涉及通式XIII的化合物，其中氮原子与杂芳基的2-位相连接。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式XIII的化合物，其中氮原子与杂芳基的3-位相连接。
在又一个实施方案中，本发明涉及本通式XIII的化合物，其中a是0，1或2。
在又一个实施方案中，本发明涉及不是被R5取代的通式XIII的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及被R5单取代的通式XIII的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及被R5二取代的通式XIII的化合物。
本发明的又一个方面，涉及通式XIV的化合物或其盐：
其中b，c，s，q，U，W，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定义，相应地，b，c，s，q，U，W，X，Z，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′的任一项如式I所定义。与式I有关的任一项实施方案，也是式XIV的实施方案。
在一个实施方案中，本发明涉及通式XIV的化合物，其中氮原子与杂芳基的2-位相连接。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式XIV的化合物，其中氮原子与杂芳基的3-位相连接。
在又一个实施方案中，本发明涉及通式XIV的化合物，其中b是0，1，2或3，典型地是0，1或2。
在又一个实施方案中，本发明涉及通式XIV的化合物，其中c是0或1，典型地是0。
在又一个实施方案中，本发明涉及不是被R5取代的通式XIV的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及被R5单取代的通式XIV的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及被R5二取代的通式XIV的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及被R5三取代的通式XIV的化合物。
本发明的又一个方面，涉及通式XV的化合物或其盐：
其中d，e，s，q，U，W，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定义，相应地d，e，s，q，U，W，X，Z，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′如式I所定义。与式I有关的任一项实施方案，也是式XV的实施方案。
在一个实施方案中，本发明涉及通式XV的化合物，其中氮原子与杂芳基的4-位相连接。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式XV的化合物，其中氮原子与杂芳基的5-位相连接。
在一个实施方案中，本发明涉及通式XV的化合物，其中氮原子与杂芳基的6-位相连接。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式XV的化合物，其中氮原子与杂芳基的7-位相连接。
在又一个实施方案中，本发明涉及通式XV的化合物，其中d是0，1或2，典型地是0或1。
在又一个实施方案中，本发明涉及本通式XV的化合物，其中e是0或1。
在又一个实施方案中，本发明涉及不是被R5取代的通式XV的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及被R5单取代的通式XV的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及被R5二取代的通式XV的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及被R5三取代的通式XV的化合物。
下列列举的化合物和其盐是优选的：
{2-氨基-4-[(4-叔丁基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
(2-氨基-4-苯基氨基甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯；
[2-氨基-4-(萘-2-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；
[2-氨基-4-(对-甲苯基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-氯苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(3-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(2-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
[2-氨基-4-(联苯基-4-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(2，4-二氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-环己基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
[2-氨基-4-(茚满-5-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-异丙基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；和
{2-氨基-4-[(4-丁基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯。
在另一个实施方案中，下列列举的化合物和其盐是优选的：
{2-氨基-4-[(4-叔丁基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
(2-氨基-4-苯基氨基甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯；
[2-氨基-4-(萘-2-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；
[2-氨基-4-(对-甲苯基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-氯苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(3-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(2-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
[2-氨基-4-(联苯基-4-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(2，4-二氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-环己基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
[2-氨基-4-(茚满-5-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-异丙基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-丁基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(2，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(2，3-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(3，5-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(3-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(3-氟-4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(3，4-二氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-氰基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-氟-3-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(3-氯-4-甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(3-氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
[2-氨基-4-(间甲苯基氨甲基)苯基]氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[1-(4-氯苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[1-(4-三氟甲基苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯；
N-{2-氨基-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺；
{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[1-(4-氯苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[(4-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[(3，4-二氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[(3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氯-4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氯-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氯-4-[(4-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氯-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氯-4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氯-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氟-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{4′-二甲基氨基-5-[(3-氟苯基氨基)甲基]联苯-2-基}氨基甲酸乙酯，
{4′-二甲基氨基-5-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]联苯-2-基}氨基甲酸乙酯；
{4′-氯-5-[(3-氟苯基氨基)甲基]联苯-2-基}氨基甲酸乙酯；
{4′-氯-5-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]联苯-2-基}氨基甲酸乙酯；
N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{4[(4-氟-苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；
N-{4[(3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；
N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；
N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；
N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；
N-{2-氯-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{2-氯-4-[(4-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{2-氯-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{2-氯-4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{2-氯-4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{2-氯-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{2-氟-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺；
N-{2-氟-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺；和
N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺。
按照一个实施方案，本发明涉及药物组合物，包括一种或多种可药用的载体或稀释剂和式I化合物或其盐，其中Y，U，X，Z，s，q，R1，R1′，R2和R3如以上所定义，相应地任一项s，q，U，X，Z，Y，W，R4，R1，R1′，R2，R2′，R3，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′如式I所定义。由此本发明的药物组合物可以包括一或多种式I的化合物或其盐，例如一种式I的化合物或其盐；或两种式I的化合物或其盐；或三种式I的化合物或其盐。
按照另一个实施方案，本发明涉及药物组合物，包括一种或多种可药用的载体或稀释剂和式XI化合物或其盐，其中f，s，q，U，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定义，相应地f，s，q，U，X，Z，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′的任一项如式XI所定义。由此本发明的药物组合物可以包括一或多种式XI的化合物或其盐，例如一种式XI的化合物或其盐；或两种式XI的化合物或其盐；或三种式XI的化合物或其盐。
按照又一个实施方案，本发明涉及药物组合物，包括一种或多种可药用的载体或稀释剂和式XII化合物或其盐，其中g，h，s，q，U，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定义，相应地任一项g，h，s，q，U，X，Z，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′如式XII所定义。由此本发明的药物组合物可以包括一或多种式XII的化合物或其盐，例如一种式XII的化合物或其盐；或两种式XII的化合物或其盐；或三种式XII的化合物或其盐。
按照又一个实施方案，本发明涉及药物组合物，包括一种或多种可药用的载体或稀释剂和式XIII化合物或其盐，其中a，s，q，U，W，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定义，相应地任一项a，s，q，U，X，Z，W，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′如式XIII所定义。由此本发明的药物组合物可以包括一或多种式XIII的化合物或其盐，例如一种式XIII的化合物或其盐；或两种式XIII的化合物或其盐；或三种式XIII的化合物或其盐。
按照又一个实施方案，本发明涉及药物组合物，包括一种或多种可药用的载体或稀释剂和式XIV化合物或其盐，其中b，c，s，q，U，W，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定义，相应地任一项b，c，s，q，U，X，Z，W，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′如式XIV所定义。由此本发明的药物组合物可以包括一或多种式XIV的化合物或其盐，例如一种式XIV的化合物或其盐；或两种式XIV的化合物或其盐；或三种式XIV的化合物或其盐。
按照又一个实施方案，本发明涉及药物组合物，包括一种或多种可药用的载体或稀释剂和式XV化合物或其盐，其中d，e，s，q，U，W，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定义，相应地d，e，s，q，U，X，Z，W，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′如式XV所定义。由此本发明的药物组合物可以包括一或多种式XV的化合物或其盐，例如一种式XV的化合物或其盐；或两种式XV的化合物或其盐；或三种式XV的化合物或其盐。
本发明提供了用于口服或肠胃外施用的药物组合物，所述药物组合物包括至少一种治疗有效量的式I的化合物或其盐以及一或多种可药用的载体或稀释剂。
在一方面，本发明的化合物可以作为仅有的治疗有效的化合物给予。
在另一方面，本发明的化合物可以作为联合治疗的一部分给予，即本发明的化合物可以与其它具有例如抗惊厥性质的治疗有效的化合物联合给予。具有抗惊厥性质的其它化合物的效果可以包括但不局限于在以下方面上的活性：
●离子通道例如钠，钾，或钙通道
●兴奋性氨基酸系统例如NMDA受体的阻断或调整
●抑制性神经递质系统例如GABA释放的增加，或GABA吸收的阻断或
●膜稳定效果。
电流抗惊厥药物包括，但不局限于，噻加宾，卡马西平，丙戊酸钠，拉莫三嗪，加巴喷丁，普加巴林(pregabalin)，乙琥胺，左乙拉西坦，苯妥英，托吡酯，唑尼沙胺以及苯并二氮杂和巴比妥酸盐类的药物。
在一方面，已经发现本发明的化合物对KCNQ家族、特别是KCNQ2亚单位的钾通道有影响。
在一个实施方案中，本发明涉及根据本发明的一或多种化合物在治疗方法中的用途。所预防、治疗或抑制的疾病或病症，是对钾通道例如KCNQ家族钾离子通道中的增强的离子流起反应的。这样的疾病或病症优选中枢神经系统的疾病或病症。
本发明的化合物被认为可用于在哺乳动物例如人类的电位依赖型钾通道中增强离子流。
本发明的化合物被认为可用于预防、治疗或抑制对钾通道例如KCNQ家族钾离子通道中增强的离子流敏感的疾病或病症。这样的疾病或病症优选中枢神经系统的疾病或病症。
由此可认为本发明的化合物可用于预防、治疗或抑制病症或疾病，例如癫痫发作病症，神经性的和偏头痛病症，焦虑病和神经变性病。
相应地，可认为本发明的化合物可用于预防、治疗或抑制疾病或病症，例如惊厥，癫痫，焦虑病，神经性的疼痛和神经变性症。
按照一个具体的方面，本发明的化合物被认为可有效用于预防、治疗或抑制癫痫发作例如惊厥，癫痫和癫痫持续状态。
在一个实施方案中，本发明的化合物被认为可用于预防、治疗和抑制惊厥。
在另一个实施方案中，本发明的化合物被认为可用于预防、治疗和抑制癫痫、癫痫的综合征和癫痫性的癫痫发作。
在又一个实施方案中，本发明的化合物被认为可用于预防、治疗和抑制下列病症：焦虑病例如焦虑和与恐慌攻击有关的病症和疾病，广场恐怖症，伴有广场恐怖症的惊恐障碍，没有广场恐怖症的惊恐障碍，没有惊恐障碍病史的广场恐怖症，特定恐怖症，社交恐怖症及其它特殊的恐怖症，强迫症，外伤后的应激障碍，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，由于通常的医学病症引起的焦虑障碍，实物诱导的焦虑障碍，分离焦虑障碍，适应性障碍，行为焦虑，忧郁症障碍，由于通常的医学病症引起的焦虑障碍和实物诱导的焦虑障碍和没有另外具体化的焦虑障碍。
在又一个实施方案中，本发明的化合物被认为可用于预防、治疗和抑制：神经性的疼痛和偏头痛障碍、例如异常性疼痛、痛觉过敏的疼痛、幻肢痛，与糖尿病性神经病变有关的神经性疼痛和与偏头痛有关的神经性疼痛。
在又一个实施方案中，本发明的化合物被认为可用于预防、治疗和抑制下列疾病：神经变性病例如阿尔茨海默氏病；亨廷顿舞蹈病；多发性硬化症；肌萎缩性侧索硬化；克罗伊茨费尔特-雅各布氏病；帕金森氏症；由AIDS或风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体属和未知病原体的感染诱发的脑病；外伤诱发的神经变性；神经元的兴奋过度状态例如药物戒除或中毒；和周围神经系统的神经变性疾病例如多发性神经病和polyneuritides。
在又一个实施方案中，本发明的化合物被认为可用于预防、治疗和抑制：神经变性病例如阿尔茨海默氏病；亨廷顿舞蹈病；多发性硬化症；肌萎缩性侧索硬化；克罗伊茨费尔特-雅各布氏病；帕金森氏症；由AIDS或风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体属和未知病原体的感染诱发的脑病；和外伤诱发的神经变性。
在又一个实施方案中，本发明的化合物被认为可用于预防、治疗和抑制神经元的兴奋过度状态例如药物戒除或中毒。
本发明提供了在一个或多个下列试验中显示效果的化合物：
●“通过KCNQ2通道的相对流出量”
其是化合物在靶通道药效的测定方法
●“最大电击(maximum electroshock)”
其是由非特异性的、通过电方法的CNS刺激作用诱发的癫痫发作的测定方法
●“毛果芸香碱诱发的癫痫发作”
由毛果芸香碱诱发的癫痫发作常常难以用许多现有的抗癫痫发作药物治疗，从而反映了“耐药的癫痫发作”的模型
●“电引发的癫痫发作-阈试验”和“化学癫痫发作-阈试验”
这些模型测定了引发癫痫发作的阈，因而是检测化合物是否可以延迟癫痫发作引发的模型。
●“杏仁核点燃”(Amygdala kindling)
用其测定疾病进展，正如在正常动物中，当动物受到进一步的刺激作用时，该模型中的癫痫发作变得更严重。
按照本发明的一个具体的方面，化合物是KCNQ2活性的，且通过如下所述的试验“通过KCNQ2通道的相对流出量”测定，EC50值小于15000nM，例如小于10000nM。
按照本发明的一个具体的方面，化合物是KCNQ2活性的，且通过如下所述的试验“通过KCNQ2通道的相对流出量”测定，EC50值小于2000nM，例如小于1500nM。
按照本发明的一个具体的方面，化合物是KCNQ2活性的，且通过如下所述的试验“通过KCNQ2通道的相对流出量”测定，EC50值小于200nM，例如小于150nM。
按照本发明的另一个具体的方面，在如下所述的试验“最大电击”中，化合物具有小于15mg/kg的ED50。
按照本发明的又一个的具体的方面，在如下所述的试验“最大电击”中，化合物具有小于5mg/kg的ED50。
按照本发明的一个具体的方面，在如下所述的试验“电引发的癫痫发作-阈试验”和“化学癫痫发作-阈试验”中，化合物具有小于5mg/kg的ED50。
一些化合物具有很小的或临床上微不足道的副作用。因而在不希望有的化合物的镇静、低体温和共济失调作用的模型中对一些化合物加以测定。
通过在旋转棒上操作测定，一些化合物在抗惊厥效果和副作用例如运动活性损伤或共济失调作用之间具有很大的治疗指数。这表明在发现副作用之前，化合物在允许使用高剂量的患者中将具有很好的耐受性。从而治疗的顺应性将是很好的，并且可以允许给予高剂量，使得在对于其它药物将会具有副作用的患者中治疗更有效。
定义
术语杂原子是指氮，氧或硫原子。
卤素是指氟，氯，溴或碘；
措词C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-(烷/烯/炔)基是指C1-6-烷基，C2-6-链烯基或C2-6-炔基。
术语C1-6-烷基是指具有从一至六个碳原子在内的支链或无支链的烷基，包括但不局限于甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基，2-2-二甲基-1-丙基和2-甲基-1-丙基。
类似的，C2-6-烯基和C2-6-炔基分别表示这种基团具有从两至六个碳原子、分别包括一个双键和一个三键，包括但不局限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丙炔基和丁炔基。
措词C1-4-烷基和C1-4-烷基(alkanyl)指的是具有从一个至四个碳原子在内的支链或无支链的烷基，包括但不局限于甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
措词C1-3-烷(烯/炔)基是指C1-3-烷基，C2-3-链烯基或C2-3-炔基。
术语C1-3-烷基是指具有一个至三个碳原子在内的支链或无支链烷基，包括但不局限于甲基，乙基，1-丙基和2-丙基。
类似的，C2-3-链烯基和C2-3-炔基分别表示这种基团具有从两至三个碳原子、分别包括一个双键和一个三键，包括但不局限于乙烯基，丙烯基，乙炔基和丙炔基。
措词C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环(烷/烯)基是指C3-8-环烷基-或环烯基。
术语C3-8-环烷基表示具有三个至八个C原子的单环或双环的碳环，包括但不局限于环丙基，环戊基，环己基等等。
措词C3-6-环烷(烯)基和C3-6-环(烷/烯)基是指C3-6-环烷基-或环烯基。
术语C3-6-环烷基表示具有三个至六个C原子的单环或双环的碳环，包括但不局限于环丙基，环戊基，环己基等等。
术语C3-8-环烯基表示具有三到八个C原子和包含一个双键的单环或双环碳环。
措词C5-8-环烷(烯)基是指C5-8-环烷基-或环烯基。
术语C5-8-环烷基表示具有五个至八个C原子的单环或双环的碳环，包括但不局限于环戊基，环己基等等。
术语C5-8-环烯基表示具有五个到八个C原子和包含一或两个双键的单环或双环的碳环。
在术语C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基中，C3-8-环烷(烯)基和C1-6-烷(烯/炔)基如上所述。
术语Ar是指5-10个碳原子的任选取代的芳香体系，其中0，1，2，3或4个碳原子可以用独立选择的杂原子代替。这种Ar基团的例子是任选取代的苯基，任选取代的萘基，任选取代的噻吩，任选取代的呋喃，任选取代的噻唑，任选取代的吡啶，任选取代的嘧啶，任选取代的吡咯和任选取代的噁唑。Ar可以被-个或多个独立地是下列基团的取代基取代：羟基，卤素，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-(烷/烯/炔)基氧基，C3-8-(烷/烯/炔)基氧基，酰基，氰基，-CO-NH-C1-6-烷(烯/炔)基，-CO-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2，-NH-C1-6-烷(烯/炔)基，-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2，-NH2，-S-C1-6-烷(烯/炔)基，-SO2-C1-6-烷(烯/炔)基，-SO2N(C1-6-烷(烯/炔)基)2，-SO2NH-C1-6-烷(烯/炔)基和-SO2O-C1-6-烷(烯/炔)基；或两个取代基可以一起形成任选地含有一或两个杂原子的5-8元饱和或不饱和的环。这样的两个成环取代基可以是相邻的并且可以一起形成下列：
-(CH2)n**-CH2-，-CH＝CH-(CH2)m**-，-CH2-CH＝CH-(CH2)p**，-(CH2)n*-O-，-O-(CH2)m**-O-，-CH2-O-(CH2)p**-O-，-CH2-O-CH2-O-CH2-，-(CH2)n**-S-，-S-(CH2)m**-S-，-CH2-S-(CH2)p**-S-，-CH2-S-CH2-S-CH2-，-(CH2)n**-NH-，-NH-(CH2)m**-NH-，-CH2-NH-(CH2)p**-NH-，-CH＝CH-NH-，-O-(CH2)m**-NH-，-CH2-O-(CH2)p**-NH-或-O-(CH2)p**-NH-CH2-，-S-(CH2)m**-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-或-N＝CH-S，其中m**是1，2或3，n**是2，3或4和p**是1或2。
本文中使用的术语酰基是指甲酰基，C1-6-烷(烯/炔)基羰基，C3-8-环烷(烯)基羰基，Ar-羰基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基羰基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-羰基，其中C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和Ar如以上所定义。
术语卤素-C1-6-烷(烯/炔)基表示被一个或多个卤素原子取代的C1-6-烷(烯/炔)基，包括但不局限于三氟甲基。类似地，卤素-C3-8-环烷(烯)基表示被一个或多个卤素原子取代的C3-8-环烷(烯)基，卤素-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基表示被一个或多个卤素原子取代的C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。
术语羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C3-8-烷(烯/炔)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基、Ar-C1-6-烷(烯/炔)基、Ar-C3-8-环烷(烯)基、C1-6-(烷/烯/炔)基氧基、C1-4-烷基氧基、C2-6-链烯氧基、C2-6-炔基氧基、C3-8-(烷/烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8-烷(烯/炔)基羰基、Ar-羰基、Ar-C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基等等，表示其中C1-6-烷(烯/炔)基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷(烯)基和Ar如以上所定义的上述基团。
术语“两个取代基一起形成任选地含有一或两个杂原子的5-8元饱和或不饱和的环”，是指脂肪族或芳香碳环或杂环系，其中环是由5至8个原子形成的，其可以被一个或多个独立地是下列基团的取代基取代：C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素-C3-8-烷(烯/炔)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。
形成环的原子选自3-8个碳原子和0-2个选自N、S或O的杂原子。当两个成环取代基与相同的氮原子相连接时，那么所述的氮原子成为一个成环原子。当两个成环取代基与脂肪族或芳香碳环或杂环基团相连接时，那么两个成环取代基很容易相互相邻连接，并且由两个取代基形成的环与脂肪族或芳香碳环或杂环基团相稠合。
两个成环取代基可以一起通过下列式表示：
-(CH2)n”-CH2-，-CH＝CH-(CH2)m”-，-CH2-CH＝CH-(CH2)p”，-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)n”-O-，-O-(CH2)m”-O-，-CH2-O-(CH2)p”-O-，-CH2-O-CH2-O-CH2-，-(CH2)n”-S-，-S-(CH2)m”-S-，-CH2-S-(CH2)p”-S-，-CH2-S-CH2-S-CH2-，-(CH2)n”-NH-，-NH-(CH2)m”-NH-，-CH2-NH-(CH2)p”-NH-，-CH＝CH-NH-，-O-(CH2)m”-NH-，-CH2-O-(CH2)p”-NH-或-O-(CH2)p”-NH-CH2-，-S-(CH2)m”-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-或-N＝CH-S-，其中m”是1，2或3，n″是2，3或4和p″是1或2。
本发明的盐优选药学可接受的盐。这种盐包括药学可接受的酸加成盐，药学可接受的金属盐，铵盐和烷基化铵盐。
本发明的药学可接受的盐优选酸加成盐。
酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。
本发明的酸加成盐优选是本发明的化合物与无毒的酸形成的药学可接受的盐。
合适的无机酸代表性的例子包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸等等。这种酸的加成盐可以通过本领域技术人员已知的方法形成。药学可接受的无机或有机酸加成盐的进一步例子包括列于J.Pharm.Sci.1977，66，2中的药学可接受的盐，将其引入本文中作为参考。
合适的有机酸的代表性的例子包括：甲酸，乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸，丙酸，苯甲酸，肉桂酸，柠檬酸，富马酸，羟基乙酸，乳酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，草酸，苦味酸，丙酮酸，水杨酸，琥珀酸，乙磺酸，酒石酸，抗坏血酸，双羟萘酸，葡糖酸，柠康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，EDTA，羟基乙酸，对氨基苯甲酸，谷氨酸，双亚甲基水杨酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，衣康酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱等等。药学可接受的无机或有机酸加成盐的进一步例子包括列于J.Pharm.Sci.1977，66，2中的药学可接受的盐，将其引入本文中作为参考。
金属盐的例子包括锂，钠，钾，镁盐等等。
铵和烷基化铵盐的例子包括铵、甲基-、二甲基-、三甲基-、乙基-、羟乙基-、二乙基-、正丁基-、仲丁基-、叔丁基-、四甲基铵盐等等。
同样可以被认为是药学可接受的酸加成盐的是本发明的化合物所能够形成的水合物。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，本发明的意图是以单独的、纯的或部分纯化的旋光异构体或其外消旋混合物形式存在的任何旋光异构体，都包括在本发明的范围内。
此外，当在分子中存在双键或完全或部分饱和的环系时，可以形成几何异构体。本发明意图是以单独的、纯的或部分纯化的几何异构体或其混合物形式存在的任何几何异构体，都将包括在本发明范围内。同样地，具有限制性旋转作用的键的分子可以形成几何异构体。这些也将包括在本发明范围内。
此外，本发明的化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且化合物能够形成的任何互变异构形式将包括在本发明范围内。
本发明的化合物可以以未溶剂合的以及与溶剂例如水、乙醇等等溶剂合的形式存在。通常，对于本发明的目的溶剂化的形式被认为是与未溶剂化的形式同等的。
本发明的一些化合物含有手性中心，这样的化合物是以异构体的形式存在的(即对映体)。本发明包含所有这些异构体和其包括外消旋混合物的任何混合物。
可将外消旋的形式通过已知的方法拆分成旋光对映体，例如，通过分离其旋光活性酸的非对映体盐，并通过用碱处理而释放旋光活性的胺化合物。将外消旋物拆分为旋光对映体的另一个方法是基于在旋光活性基质上的色谱法。还可以例如通过d-或L-(酒石酸盐，扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分步结晶，将本发明的外消旋化合物拆分为它们的旋光对映体。还可以通过非对映体衍生物的形成拆分本发明的化合物。
可以使用为本领域技术人员所知的用于旋光异构体的拆分的其它方法。这些方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley andSons，New York(1981)中所讨论的那些。
还可以由旋光活性的起始原料制备具旋光性的化合物。
本发明同样包括所提供的化合物的前药，其在给药时通过代谢过程进行化学转化，而后成为药理学活性物质。通常，这种前体药物是通式I、XI、XII、XIII、XIV或XV化合物的官能团衍生物，其很容易在体内转变为所需要的式I、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物。合适的前体药物衍生物的选择和制备的常规方法在例如“Design ofProdrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中作出了描述。
本发明同样包括所提供化合物的活性代谢物。
每当提及关于式I、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物时，术语癫痫将包含在下列国际抗癫痫联合会(international LeagueAgainst Epilepsy)所引用的任何癫痫、癫痫综合征和癫痫发作：Proposal for revised clinical and electroencephalographicclassification of epileptic seizures；Commission onClassification and Terminology of the International LeagueAgainst Epilepsy；Epilepsia 1981 22：489-501和国际抗癫痫联合会的Proposal for revised classification of epilepsies andepileptic syndromes；Commission on Classification andTerminology of the International League Against Epilepsy.Epilepsia 1989 30(4)：389-399。
每当提及关于式I、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物时，术语焦虑障碍包括与恐慌攻击有关的病症和疾病，广场恐怖症，伴有广场恐怖症的惊恐障碍，没有广场恐怖症的惊恐障碍，没有惊恐障碍病史的广场恐怖症，特定恐怖症，社交恐怖症，强迫症，外伤后的应激障碍，急性的应激障碍，广泛性焦虑障碍，由于通常的医学病症引发的焦虑障碍，实物诱发的焦虑障碍，分离焦虑障碍，适应性障碍和没有其他具体原因的焦虑障碍，正如由American PsychiatricAssociation Diagnostic and statistical manual of mentaldisorders，第4版1994：110-113，393-444和623-627所定义的。
药物组合物
本发明的化合物通常以游离碱或其药学可接受的盐的形式使用。代表性的例子如上所述。
如果需要的话，本发明的药物组合物可以在与进一步的药理学活性物质例如上文描述的那些的组合中包括式I的化合物。
本发明的化合物可以单独或在与药学可接受的载体或赋形剂的组合中、以单剂或多剂的形式给予。
按照本发明的药物组合物可以按照常规方法，例如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19版，Gennaro，编辑Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中公开的那些，与药学可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知的助剂和赋形剂来配制。
可以将药物组合物具体地配制成用于任何合适的给药途径，例如口服，直肠，鼻，肺，局部(包括颊和舌下)，透皮，脑池内，腹膜内，阴道和肠胃外(包括皮下，肌肉内，鞘内，静脉注射和皮内)途径，优选口服途径。应理解，优选的途径将根据通常的病症和所治疗的患者年龄、所治疗病症的性质和选择的活性组分。
用于口服的药物组合物包括固体剂型例如胶囊，片剂，糖衣丸，药丸，糖锭，散剂和颗粒剂。其中恰当的是，按照本领域熟知的方法，可以将它们制备成带有包衣的的制剂，例如肠溶衣，或可以将它们配制，以便提供活性组分的控制释放，例如持续或延长释放。
用于口服的液体剂型包括溶液，乳液，悬浮液，糖浆和酏剂。
用于肠胃外给药的药物组合物包括无菌的含水和不含水可注射溶液，分散体，悬浮液或乳液以及使用之前可在无菌注射溶液或分散剂中重新组成的无菌粉末。长效可注射制剂同样包括在本发明的范围之内。
其它合适的给药形式包括栓剂，喷雾剂，药膏，乳剂，凝胶剂，吸入剂，皮肤贴片，植入片等等。
本发明的药物组合物的或根据本发明制造的药物组合物可以通过任何适宜的途径给药，例如以片剂、胶囊、粉末、糖浆等等的形式口服给药，或以注射溶液的形式胃肠外给药。就制备这样的组合物而言，可以使用本领域所熟知的方法，而且可以使用任何药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或本领域所通常使用的其它添加剂。
典型的内服量每天约0.001至约100mg/kg体重的范围，优选每天从约0.01至约50mg/kg体重，且更优选每天从约0.05至约10mg/kg体重，以一或多剂量例如1至3剂量给药。准确的剂量将取决于给药的频率和方式，所治疗患者的性别、年龄、体重和一般条件，所治疗病症和所治疗的任何伴生疾病的性质和严重度，及其它对于本领域技术人员明显的因素。
制剂可以通过本领域技术人员已知的方法方便地存在于单位剂型中。用于每天口服一或多次的，例如每天1至3次的典型单位剂型，可以含有0.05至约1000mg，优选约0.1至约500mg，且更优选约0.5mg至约200mg。
用于肠胃外途径例如静脉注射、鞘内、肌肉内和类似的给药，典型剂量大约是口服使用剂量的一半。
本发明的化合物通常以游离物质或其药学可接受的盐的形式使用。一个例子是具有游离酸效用的化合物的碱加成盐。当本发明的化合物含有游离酸时，这种盐可以以常规的方式、通过用化学当量的药学可接受的碱处理本发明化合物的游离酸溶液或悬浮液来制备。代表性的例子如上所述。
对于肠胃外给药，可以使用本发明的新化合物在无菌含水溶液、含水丙二醇、含水维生素E或芝麻油或花生油中的溶液。如果需要的话，应该将这种含水的溶液适当加以缓冲，并且首先用足够的生理盐水或葡萄糖为液体稀释剂提供等渗作用。含水溶液特别适合于静脉注射、肌肉内、皮下和腹膜内给药。使用的无菌水介质可以通过本领域技术人员已知的标准技术很容易地得到。
注射溶液可以通过将活性组分和可能的添加剂溶解在部分注射溶剂中，优选无菌水，将溶液调至所需体积，将溶液无菌处理并将其装到适宜的安瓿或小瓶中来制备。可以加入本领域所使用的任何适宜的添加剂，比如张力剂(tonicity agent)，防腐剂，抗氧化剂，等等。
合适的药学载体包括惰性固体稀释剂或填料，无菌含水溶液和各种有机溶剂。
固体载体的例子是乳糖，白陶土，蔗糖，环糊精，滑石粉，凝胶，琼脂，果胶，阿拉伯树胶，硬脂酸和纤维素的低级烷基醚，玉米淀粉，马铃薯淀粉，滑石粉，硬脂酸镁，明胶，乳糖，胶质等等。
可以使用通常被用于此目的的任何其它助剂或添加剂，比如着色剂，矫味剂，防腐剂等等，条件是它们与活性组分是相容的。
液体载体的例子是糖浆，花生油，橄榄油，磷脂，脂肪酸，脂肪酸胺，聚氧化乙烯和水。类似地，载体或稀释剂可以包括任何本领域已知的持续释放物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与石蜡混合。
通过混合本发明新的化合物和药学可接受的载体形成的药物组合物，可以容易地以各种适合于已公开的给药途径的剂型给予。制剂可以通过药学领域已知的方法方便地存在于单位剂型中。
适合于口服的本发明制剂，可以以分散单位形式提供，例如胶囊或片剂，每个含有预定数量的活性组分，并且其可以包括一或多种合适的赋形剂。此外，口服适宜的制剂可以是粉末或颗粒剂、在含水或非水液体中的溶液或混悬剂、或水包油或油包水液体乳剂的形式。
如果固体载体用于口服施用，制剂可以是压片，以粉末或小丸的形式放入硬胶囊中，或它可以是锭剂或糖锭剂的形式。
固体载体的量会在很大程度上改变，但通常从约25mg至约1g。
如果使用液体载体，制剂可以糖浆、乳液、软胶囊、无菌注射液体例如含水或非水液体混悬剂或溶液剂的形式。
如果需要的话，本发明的药物组合物可以包括与其它药理学活性物质，比如在上文中描述的那些，联用的式I，XI，XII，XIII，XIV或XV化合物。
本发明制剂的配方的典型实例如下：
1)按照游离碱计算，含有5.0mg本发明化合物的片剂：
式I，XI，XII，XIII，XIV或XV的化合物     5.0mg
乳糖                                    60mg
玉米淀粉                                30mg
羟丙基纤维素                            2.4mg
微晶纤维素                              19.2mg
交联羧甲基纤维素钠类型A                 2.4mg
硬脂酸镁                                0.84mg
2)按照游离碱计算，含有0.5mg本发明化合物的片剂：
式I，XI，XII，XIII，XIV或XV的化合物     0.5mg
乳糖                                    46.9mg
玉米淀粉                                23.5mg
聚维酮                                  1.8mg
微晶纤维素                              14.4mg
交联羧甲基纤维素钠类型A                 1.8mg
硬脂酸镁                                0.63mg
3)每毫升糖浆含有：
式I，XI，XII，XIII，XIV或XV的化合物     25mg
山梨糖醇                                500mg
羟丙基纤维素                            15mg
甘油                                    50mg
对羟基苯甲酸甲酯                        1mg
对羟基苯甲酸丙酯                        0.1mg
乙醇                                    0.005mL
矫味剂                                  0.05mg
糖精钠                                  0.5mg
水                                      加至1mL
4)每毫升注射溶液含有：
式I，XI，XII，XIII，XIV或XV的化合物    0.5mg
山梨糖醇                               5.1mg
乙酸                                   0.05mg
糖精钠                                 0.5mg
水                                     加至1mL
本发明化合物的制备
通式I的本发明的化合物，其中R1，R1′，R2，R2′，R3，U，Y，X，Z，q和s如以上所定义，可以通过如下方案表示的方法来制备，如下所述：
Figure A20048000677500541
在通式II、IIIa、IIIb、IV、V、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII和XXVIII中，R1、R1′、R2、R2′、R3、U、Y、X、Z、q和s如式I所定义，条件是R1在通式XXII、XXIII、XXIV和XXV的化合物中不是酰基。
通式II、XX、XXIII、XXIV和XXVI的化合物可以从商业渠道获得，或通过本领域熟练的化学工作者已知的标准方法来制备。
通式IIIa和IIIb的化合物可以从商业渠道获得，或通过以下列出的本领域熟练的化学工作者已知的标准方法来制备。
通式XXII的化合物可以通过通式XX的合适取代的对溴-苯胺或对碘-苯胺，在加入或不加入碱例如吡啶、三烷基胺、碳酸钾、、氧化镁或醇锂、醇钠或醇钾的条件下，在合适的溶剂例如乙酸乙酯、二噁烷、四氢呋喃、乙腈或乙醚中，在适宜的温度例如室温或回流温度下，与合适的亲电试剂例如合适取代的酰基氯、酰基溴、酰基碘、磺酰氯、氨甲酰基氯、氯甲酸酯、异氰酸酯反应来制备。然后将通式XXI的衍生物在NH-官能团上使用烷基卤化镁，比如甲基卤化镁，异丙基卤化镁，或使用二烷基镁，比如二丁基镁作为碱，在适宜的溶剂比如四氢呋喃或二乙醚中，在适宜的温度比如-30℃或0℃下进行酸碱反应。然后在原位进行酸碱反应，接着在合适的溶剂例如四氢呋喃或二乙醚中，在适宜的温度例如-78℃或0℃下，通过加入烷基锂例如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂，进行锂-卤素交换。然后使有机金属化合物与合适的甲酰化试剂例如DMF或合适的酰化试剂例如乙酰氯反应。一般参考文献见：Wakefield(B.J.Wakefield，“Organomagnesium Methodsin Organic Synthesis″，Academic Press，1995)和Brandsma &Verkruijsse(L.Brandsma和H.D.Verlcruijsse，″PreparativePolar Organometallic Chemistry″，Springer-Verlag，1987)。
或者，通式XXII的化合物可以通过钯催化的、在通式XXIII的合适取代的对溴或对碘衍生物和合适取代的酰胺或氨基甲酸酯之间的C-N键形成反应来制备，如S.L.Buchwald等人(J.Yin和S.L.Buchwald，Organic Letters，2000，2，1101)所描述的。
通式XXII的化合物可以通过通式XXIV的合适取代的苯胺，在加入或不加入碱例如吡啶、三烷基胺、碳酸钾、氧化镁或醇锂、醇钠或醇钾的条件下，在合适的溶剂例如乙酸乙酯、二噁烷、四氢呋喃、乙腈或乙醚中，在适宜的温度例如室温或回流温度下，与合适的亲电试剂例如合适取代的酰基氯、酰基溴、酰基碘、磺酰氯、氨甲酰基氯、氯甲酸酯、异氰酸酯反应来制备。
通式XXV的化合物可以在标准硝化条件下，例如乙酸酐/硝酸、硫酸/硝酸、硫酸/硝酸钠或硝酸钾、三氟乙酸/硝酸钠或硝酸钾，在适宜的温度例如0℃或室温下，通过式XXII的硝化来制备，其中(U)s-R2是氢。
通式XXVII的化合物可以通过通式XXVI的化合物，在加入或不加入碱例如吡啶、三烷基胺、碳酸钾、氧化镁或醇锂、醇钠或醇钾的条件下，在合适的溶剂例如乙酸乙酯、二噁烷、四氢呋喃、乙腈或乙醚中，在适宜的温度例如室温或回流温度下，与合适的亲电试剂例如合适取代的酰基氯、酰基溴、酰基碘、磺酰氯、氨甲酰基氯、氯甲酸酯、异氰酸酯反应来制备。
通式XXVIII的化合物可以由通式XXVII的化合物，在合适的溶剂例如四氯化碳或苯中，在适宜的温度例如回流温度下，通过本领域熟练的化学工作者已知的游离基卤化反应，例如与N-溴代琥珀酰亚胺和过氧化二苯甲酰反应来制备。
-些通式V的化合物可以在合适的溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、水、二噁烷或其混合物中，在加入或不加入催化量的酸例如乙酸或盐酸的条件下，在适宜的温度下，使用还原剂例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠，通过本领域熟练的化学工作者已知的通式XXV化合物与类型Y-NH2的胺进行还原胺化反应来制备。
或者，通式XXV的化合物可以在合适的溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲苯或其混合物中，在加入或不加入催化量的酸例如乙酸的条件下，在适宜的温度下，与类型Y-NH2的胺反应形成亚胺，其可以通过结晶或通过溶剂的蒸发来分离。然后在合适的溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、水、二噁烷或其混合物中，在加入或不加入催化量的酸例如乙酸的条件下，在适宜的温度下，使用还原剂例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠，将亚胺还原，产生通式V的化合物。
或者，一些通式V的化合物可以在合适的溶剂例如四氢呋喃、二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺中，在加入或不加入碱例如三烷基胺或碳酸钾的条件下，在适宜的温度下，通过通式XXVIII的化合物与Y-NH2类型的胺反应来制备。
或者，一些通式V的化合物可以通过下列方法制备：在标准硝化条件下，例如乙酸酐/硝酸、硫酸/硝酸、硫酸/硝酸钠或硝酸钾、三氟乙酸/硝酸钠或硝酸钾，在适宜的温度例如0℃或室温下，将通用结构IV其中(U)s-R2是氢的化合物硝化，接着在合适的溶剂例如四氢呋喃、二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺中，在加入或不加入碱例如三烷基胺或碳酸钾的条件下，在适宜的温度下，与类型Y-NH2的胺例如4-叔丁基苯胺反应。
或者，用合适的还原剂例如甲硼烷将合适的羧酸还原，并用合适的还原剂例如二异丁基氢化铝将羧酸酯还原。然后使产生的苄基醇与合适的氧化剂例如四丙基铵过钌酸盐/N-甲基吗啉-N-氧化物、氯铬酸吡啶或二甲亚砜/草酰氯反应，得到通式IIIb的化合物。
另外，对于进一步改变的R2，通式IIIa的化合物，其中R2＝甲基，U＝氧，和s＝1，可以在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在适宜的温度例如0℃或室温下，通过本领域熟练的化学工作者已知的方法例如用三溴化硼处理，进行脱甲基。然后可以将产生的苯酚通过本领域熟练的化学工作者已知的方法转变成通式IIIa的化合物，其中U＝氧，和s＝1。这种方法包括：(a)在合适的碱的例如碳酸钾存在下，在合适的溶剂例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或1，2-二氯乙烷中，在合适的温度例如室温或回流温度下，与亲电试剂例如烷基氯、烷基溴、烷基碘、苄基氯、溴化苄、苄基碘、碳酸氯化物(carbonic acid chlorides)、碳酸溴化物(carbonic acid bromides)或碳酸酐反应；(b)在被称为Mitsunobu反应的条件下，与烷基、苄基或杂芳烷基醇反应(0.Mitsunobu Synthesis 1981，1)。
或者，通式IIIa的化合物可以通过通用结构II的化合物，在加入或不加入碱例如吡啶、三烷基胺、碳酸钾、、氧化镁或醇锂、醇钠或醇钾的条件下，在合适的溶剂例如乙酸乙酯、二噁烷、四氢呋喃、乙腈或乙醚中，在适宜的温度例如室温或回流温度下，与合适的亲电试剂例如合适取代的酰基氯、酰基溴、酰基碘、磺酰氯、氨甲酰基氯、氯甲酸酯、异氰酸酯反应来制备。
通式IV的化合物可以由通式IIIa的化合物，在合适的溶剂例如四氯化碳或苯中，在适宜的温度例如回流温度下，通过本领域熟练的化学工作者已知的游离基卤化反应，例如与N-溴代琥珀酰亚胺和过氧化二苯甲酰反应来制备。
一些通式I的化合物可以在合适的溶剂例如四氢呋喃、二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺中，在加入或不加入碱例如三烷基胺或碳酸钾的条件下，在适宜的温度下，通过通式IV的化合物与Y-NH2类型的胺例如4-叔丁基苯胺反应来制备。
通式I的化合物可以在合适的溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、水、二噁烷或其混合物中，在加入或不加入催化量的酸例如乙酸或盐酸的条件下，在适宜的温度下，使用还原剂例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠，通过本领域熟练的化学工作者已知的、通式IIIb和XXII的化合物与类型Y-NH2的胺的还原胺化反应来制备。
或者，可以使通式IIIb和XXII的化合物在合适的溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲苯或其混合物中，在加入或不加入催化量的酸例如乙酸的条件下，在适宜的温度下，与类型Y-NH2的胺反应，形成亚胺，其可以通过结晶或通过溶剂的蒸发来分离。然后在合适的溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、水、二噁烷或其混合物中，在加入或不加入催化量的酸例如乙酸的条件下，在适宜的温度下，使用还原剂例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠，将亚胺还原，产生通式I的化合物。
或者，通式I的化合物可以在合适的溶剂例如四氢呋喃或乙醇中，通过通式V的化合物与合适的还原剂例如在盐酸水溶液或在氯化铵醇溶液或连二亚硫酸钠水溶液中的铁粉或锌粉反应来制备。
为了得到通式I的化合物，其中U是NR2′，s是1，R2和任选地R2′不是氢，在硝基还原之前，通过本领域熟练的化学工作者已知的方法，将保护基例如叔丁基氧基羰基引入到通式V化合物的苄基氮上。引入R2和任选的R2′后，通过已知的方法断裂保护基，所述的引入是使用-或多种下列方法实现的：
如上所述，在合适的溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、水、二噁烷或其混合物中，在加入或不加入催化量的酸例如乙酸的条件下，在适宜的温度下，使用合适的醛和还原剂例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠，通过还原烷基化方法引入R2。
如上所述，在合适的溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、水、二噁烷或其混合物中，在加入或不加入催化量的酸例如乙酸的条件下，在适宜的温度下，使用合适的醛和还原剂例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠，通过另外的还原烷基化方法任选地引入R2′。
或者，如上所述，可以在合适的溶剂例如乙酸乙酯、二噁烷、四氢呋喃、乙腈或乙醚中，在适宜的温度下，使用合适的亲电试剂，例如酰基氯，酰基溴，酰基碘，磺酰氯和烷基甲酸酯，加入碱例如三烷基胺、碳酸钾、氧化镁或醇锂、醇钠或醇钾，通过酰化反应引入R2′或R2。
实施例
分析性LC-MS数据是在装有离子喷射源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC体系的PE Sciex API 150EX仪器上获得的。柱：具有3.5μm粒径的30×4.6mm Waters Symmetry C18柱；溶剂体系：A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法：于4分钟内用90％A到100％B线性梯度洗脱，流速为2毫升/分钟。纯度用％表示，并且通过UV(254纳米)和ELSD痕迹联合测定。保留时间(RT)以分钟表示。
1H NMR谱是在500.13MHz处记录的，13C NMR谱是在125.76MHz处记录的，二者都在Bruker Avance DRX500仪器上记录。使用氘化的氯仿(99.8％D)或二甲亚砜(99.8％D)作为溶剂。使用TMS作为内标。化学位移值以ppm-值表示。用下面的缩写来表示NMR信号的多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，dq＝双四重峰，tt＝三重三重峰，m＝多重峰和b＝宽峰。
中间体的制备
(4-甲基-2-硝基苯基)-氨基甲酸乙酯
将4-甲基-2--硝基苯胺(45.7克，0.30摩尔)溶于四氢呋喃(350毫升)中，并加入K2CO3(50克，0.36摩尔)。加入溶于THF(50毫升)中的氯甲酸乙酯(39.1克，0.36摩尔)，将溶液回流18小时。冷却混合物至环境温度，滤出固体。将溶液真空浓缩，并将得到的固体用乙醇重结晶，得到47.1g(70％)的标题化合物黄色晶体。LC/MS(m/z)224.9(MH+)；RT＝3.08。1H NMR(CDCl3)：1.35(t，3H)；2.38(s，3H)；4.28(q，2H)；7.42(d，1H)；8.00(s，1H)；8.45(d，1H)；9.70(s，1H)。13C NMR(CDCl3)：14.4，20.4，61.9，120.7，125.6，132.4，133.1，135.9，136.9，153.3。
类似地制备下面的中间体：
(4-溴-2-氯苯基)氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)278.9(M+)；RT＝3.45。1H NMR(CDCl3)：1.38(t，3H)；4.30(q，2H)；7.10(br s，1H)；7.42(d，1H)；7.55(s，1H)；8.12(d，1H)。13C NMR(CDCl3)：14.9，62.2，115.5，121.3，123.0，131.2，131.8，134.5，153.4。
(4-溴-2-氟苯基)氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)262.8(M+)；RT＝3.21。1H NMR(CDCl3)：1.35(t，3H)；4.27(q，2H)；6.80(br s，1H)；7.30(br m，2H)；8.05(br m，1H)。
(4-溴-2-甲基苯基)氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)258.6(M+)；RT＝3.67。1H NMR(CDCl3)：1.38(t，3H)；2.35(s，3H)；4.30(q，2H)；7.05(br s，1H)；7.50(d，1H)；7.65(s，1H)；8.20(d，1H)。
(4-乙酰基苯基)氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)207.8(M+)；RT＝2.16。1H NMR(CDCl3)：1.35(t，3H)；2.60(s，3H)；4.27(q，2H)；7.00(br s，1H)；7.50(d，2H)；7.95(d，2H)。13C NMR(CDCl3)：14.9，26.8，62.0，118.0，130.3，132.5，142.9，153.5，197.4。
N-(4-溴-2-氯苯基)丁酰胺
LC/MS(m/z)277.8(MH+)；RT＝3.00。1H NMR(CDCl3)：0.95(t，3H)；1.70(m，2H)；2.35(t，2H)；7.32(d，1H)；7.45(s，1H)；7.50(brs，1H)；8.25(d，1H)。13C NMR(CDCl3)：14.1，19.8，40.3，117.1，122.9，123.5，131.2，131.8，134.3，171.6。
N-(4-溴苯基)丁酰胺
1H NMR(CDCl3)：1.05(t，3H)；1.80(m，2H)；2.35(t，2H)；7.15(brs，1H)；7.45(br m，4H)。
N-(4-溴-2-氟苯基)丁酰胺
1H NMR(CDCl3)：1.05(t，3H)；1.75(m，2H)；2.45(t，2H)；7.30(brm，3H)；8.30(br m，1H)。
N-(4-溴-2-甲基苯基)丁酰胺
LC/MS(m/z)256.0(M+)；RT＝2.60。1H NMR(CDCl3)：1.05(t，3H)；1.80(m，2H)；2.25(s，3H)；2.40(t，2H)；6.90(br s，1H)；7.35(br m，2H)；7.80(br d，1H)。13C NMR(CDCl3)：13.8，17.6，19.0，39.5，180.0，124.9，127.0，130.5，132.7，133.1，134.8，171.3。
(4-溴甲基-2-硝基苯基)-氨基甲酸乙酯
将(4-甲基-2-硝基苯基)-氨基甲酸乙酯(22.4克，0.10摩尔)溶于CCl4(300毫升)中，并加入N-溴代琥珀酰亚胺(17.8克，0.10mmol)，接着加入二苯甲酰基过氧化物(0.73克，0.003摩尔)。将混合物在回流下搅拌12小时，然后冷却到环境温度。过滤混合物，并将溶液真空浓缩。将残留的固体用甲醇重结晶，得到17.0g(56％)的标题化合物，为嫩黄晶体。LC/MS(m/z)304.3(MH+)；RT＝3.22。1HNMR(CDCl3)：1.38(t，3H)；4.29(q，2H)；4.50(s，2H)；7.65(d，1H)；8.25(s，1H)；8.58(d，1H)；9.85(s，1H)。13C NMR(CDCl3)：14.8，31.5，62.5，121.6，126.5，132.4，135.9，136.0，136.8，153.4。
(2-氯-4-甲酰基苯基)氨基甲酸乙酯
保持在氩气氛下，并在冰浴中冷却，向溶于无水四氢呋喃(100毫升)的(4-溴-2-氯苯基)氨基甲酸乙酯(6.1克，21.9mmol)中加入二丁基镁(11毫升的1.0M庚烷溶液，11mmol)，将溶液搅拌30分钟。然后使用丙酮/干冰槽将溶液冷却至-78℃，用30分钟加入正丁基锂(15毫升的1.6M己烷溶液)，同时保持温度低于-70℃。搅拌混合物1小时，然后滴加加入DMF(3.2克，43.8mmol)。使混合物达到环境温度，搅拌1小时，通过加入氯化铵水溶液(50mL)猝灭。分离各相，将有机相在真空中蒸发。将产物通过在Flashmaster系统上硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(线性梯度从1∶0至5∶1)洗脱。将含有产物的馏份集中，在真空中蒸发，得到标题化合物白色固体(2.5g，50％)。
LC/MS(m/z)228.1(M+)；RT＝2.55。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；4.22(q，2H)；7.45(br s，1H)；7.70(d，1H)；7.85(s，1H)；8.38(d，1H)；9.80(s，1H)。13C NMR(CDCl3)：14.4，62.2，118.9，122.2，129.9，130.2，131.7，140.2，152.7，189.7。
类似地制备下面的中间体：
(2-氟-4-甲酰基苯基)氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)211.9(M+)；RT＝2.24。1H NMR(CDCl3)：1.38(t，3H)；4.32(q，2H)；7.15(br s，1H)；7.60-7.72(br m，2H)；8.40(br m，1H)；9.90(s，1H)。13C NMR(CDCl3)：14.4，62.1，114.2，119.1，128.2，1131.5，132.6，150.7，152.7，190.0。
(4-甲酰基-2-甲基苯基)氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)207.8(M+)；RT＝2.18。1H NMR(CDCl3)：1.38(t，3H)；2.40(s，3H)；4.30(q，2H)；6.70(br s，1H)；7.70(d，1H)；7.80(s，1H)；8.25(d，1H)；9.93(s，1H)。13C NMR(CDCl3)：14.5，17.5，61.8，118.6，125.7，130.1，131.2，131.4，142.0，153.1，191.3。
N-(4-甲酰基苯基)丁酰胺
LC/MS(m/z)192.0(M+)；RT＝1.94。1H NMR(CDCl3)：1.00(t，3H)；1.80(m，2H)；2.40(t，2H)；7.60(br s，1H)；7.72(d，2H)；7.85(d，2H)；9.95(s，1H)。13C NMR(CDCl3)：13.7，18.9，39.8，119.2，131.2，132.2，143.6，171.7，191.1。
N-(2-氯-4-甲酰基苯基)丁酰胺
LC/MS(m/z)225.7(M+)；RT＝2.39。1H NMR(CDCl3)：1.08(t，3H)；1.82(m，2H)；2.50(t，2H)；7.80(d，1H)；7.90(br s，1H)；7.95(s，1H)；8.70(d，1H)；9.90(s，1H)。13C NMR(CDCl3)：13.7，18.8，40.0，120.6，122.8，129.6，130.3，132.2，139.8，171.5，189.8。
N-(2-氟-4-甲酰基苯基)丁酰胺
LC/MS(m/z)210.0(M+)；RT＝2.10。1H NMR(CDCl3)：1.05(t93H)；1.80(m，2H)；2.45(t，2H)；7.60(m，1H)；；7.70(br m，3H)；8.65(m，1H)；9.90(s，1H)。13C NMR(CDCl3)：13.7，18.8，39.8，113.9，120.8，128.3，132.2，151.0，152.9，171.7，190.0。
N-(4-甲酰基-2-甲基苯基)丁酰胺
LC/MS(m/z)206.0(M+)；RT＝1.98。1H NMR(CDCl3)：1.05(t，3H)；1.85(m，2H)；2.35(s，3H)；2.45(t，2H)；7.10(br s，1H)；7.70(br m，2H)；7.80(br m，1H)；8.35(b r m，1H)；9.95(s，1H)。13C NMR(CDCl3)：13.7，17.6，19.0，39.8，121.1，127.0，129.9，131.2，132.2，141.7，171.3，191.3。
(4-甲酰基苯基)氨基甲酸乙酯
在氩气氛下，将4-溴苯甲醛(9.25克，50mmol)、氨基甲酸乙酯(5.35克，60mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(288mg，1.0mol％)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(435毫克，1.5mol％)和碳酸铯(23.0克，70mmol)悬浮在无水四氢呋喃(100毫升)中，并将混合物加热至80℃过夜。冷却至环境温度后，用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，过滤，并滤过短的硅胶填料纯化。在真空中蒸发，得到标题化合物，为黄色固体(9.3g，96.3％)。
LC/MS(m/z)193.7(M+)；RT＝2.12。1H NMR(CDCl3)：1.28(t，3H)；4.20(q，2H)；6.95(br s，1H)；7.50(d，2H)；7.78(d，2H)；9.85(s，1H)。13C NMR(CDCl3)：14.9，62.2，118.4，131.7，132.0，144.2，153.4，191.4。
类似地制备下面的中间体：
(4-甲酰基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
1H NMR(CDCl3)：1.55(s，9H)；8.12(d，1H)；8.70(s，1H)；8.82(d，1H)；9.90(s，1H)；10.05(br s，1H)。
(4-甲酰基-2-硝基苯基)氨基甲酸乙酯
将(4-甲酰基苯基)氨基甲酸乙酯(6.34克，32.8mmol)溶于使用冰浴冷却至0℃的浓硫酸(150毫升)中。用20分钟加入小部分的硝酸钠(2.92g，34.4mmol)。加入完成后，将混合物在0℃下搅拌3小时，然后倒在碎冰上。滤出黄色沉淀，用水彻底地洗涤，在真空中干燥，得到7.11g(91％)标题化合物。
LC/MS(m/z)238.5(M+)；RT＝2.62。1H NMR(CDCl3)：1.40(t，3H)；4.32(q，2H)；8.15(d，1H)；8.75(s，1H)；8.85(d，1H)；9.95(s，1H)；10.15(br s，1H)。13C NMR(CDCl3)：14.7，63.0，121.2，128.9，130.5，131.7，135.6，140.7，153.0，189.2。
类似地制备下面的中间体：
(4-乙酰基-2-硝基苯基)氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)252.8(M+)；RT＝2.69。1H NMR(CDCl3)：1.40(t，3H)；2.65(s，3H)；4.35(q，2H)；8.22(d，1H)；8.75(d，1H)；8.85(s，1H)；10.10(br s，1H)。13C NMR(CDCl3)：14.7，26.7，62.9，120.8，127.0，131.4，135.4，135.6，139.6，153.3，195.2。
(4′-二甲基氨基-5-甲酰基联苯基-2-基)氨基甲酸乙酯
将(2-溴-4-甲酰基苯基)氨基甲酸乙酯(0.50克，1.84mmo l)、4-二甲基氨基-苯基-硼酸(0.90克，5.52mmol)和醋酸钯(II)(0.040克，0.18mmol)悬浮在丙酮(15毫升)中，加入5M的碳酸钾(2毫升，10mmol)。在微波炉中，用10分钟加热混合物至125℃。冷却至环境温度后，过滤混合物，真空浓缩，并通过在Flashmaster系统上硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(线性梯度从1∶0至3∶1)洗脱。将含有产物的馏份集中，在真空中蒸发，得到标题化合物，为黄色固体(260mg，45％)。
1H NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)；3.05(s，6H)；4.20(q，2H)；6.82(d，2H)；7.10(br s，1H)；7.21(d，2H)；7.70(s，1H)；7.82(d，1H)；8.40(d，1H)；9.95(s，1H)。
类似地制备下面的中间体：
(4′-氯-5-甲酰基联苯基-2-基)氨基甲酸乙酯
1H NMR(CDCl3)：1.28(t，3H)；4.20(q，2H)；6.78(br s，1H)；7.30(d，2H)；7.50(d，2H)；7.70(s，1H)；7.88(d，1H)；8.45(d，1H)；9.95(s，1H)。
{4-[(4-叔丁基苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯
将(4-溴甲基-2-硝基苯基)-氨基甲酸乙酯(0.5克，1.65mmol)、4-叔丁基-苯胺(0.28克，1.8mmol)和K2CO3(0.35克，2.5mmol)混合在四氢呋喃(15毫升)中，加热到回流温度，保持12小时。将混合物冷却至环境温度，过滤，在真空中蒸干。将产物通过在Flashmaster系统上硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(线性梯度从1∶0至5∶1)洗脱。将含有产物的馏份集中，在真空中蒸发，至得到标题化合物，为黄色固体(400mg，65％)。
LC/MS(m/z)372.2(MH+)；RT＝3.58，UV纯度＝97.9，ELS纯度＝98.1。
类似地制备下面的中间体：
(2-硝基-4-苯基氨基甲基苯基)-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)315.0(M+)；RT＝3.12，UV纯度＝92.1，ELS纯度＝95.0。
{2-硝基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)383.1(MH+)；RT＝3.62，UV纯度＝86.0，ELS纯度＝98.2。
{4-[(4-氯苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)349.1(M+)；RT＝3.58，UV纯度＝96.0，ELS纯度＝98.7。
[4-(萘-2-基氨基甲基)-2-硝基苯基]-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)366.3(MH+)；RT＝3.62，UV纯度＝87.9，ELS纯度＝92.3。
[2-硝基-4-(对甲苯基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)330.1(MH+)；RT＝2.87，UV纯度＝97.1，ELS纯度＝98.4。
{4-[(3-氟苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)332.0(M+)；RT＝3.33，UV纯度＝84.8，ELS纯度＝96.1。
{4-[(4-氟苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)332.0(M+)；RT＝3.10，UV纯度＝98.2，ELS纯度＝98.8。1H NMR(CDCl3)：1.33(t，3H)；4.00(br s，1H，NH)；4.28(q，2H)；4.33(s，2H)；6.52(m，2H)；6.88(m，2H)；7.65(m，1H)；8.20(s，1H)；8.55(m，1H)；9.78(s，1H，NH)。
{4-[(2-氟苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)333.8(MH+)；RT＝3.41，W纯度＝93.8，ELS纯度＝96.1。
[4-(联苯基-4-基氨基甲基)-2-硝基苯基]-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)392.3(MH+)；RT＝3.74，UV纯度＝87.0，ELS纯度＝94.5。
{4-[(2，4-二氟苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)351.3(M+)；RT＝3.45，W纯度＝96.1，ELS纯度＝97.2。
{4-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)346.1(MH+)；RT＝2.16，UV纯度＝87.3，ELS纯度＝96.9。
{4-[(4-环己基苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)397.2(M+)；RT＝3.87，UV纯度＝95.8，ELS纯度＝98.6。
[4-(茚满-5-基氨基甲基)-2-硝基苯基]-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)355.2(M+)；RT＝2.97，W纯度＝97.1，ELS纯度＝99.2。
{4-[(4-异丙基苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)358.1(MH+)；RT＝3.33，UV纯度＝98.1，ELS纯度＝99.3。
{4-[(4-丁基苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)371.8(M+)；RT＝3.10，W纯度＝92.3，ELS纯度＝94.1。
{4-[2-(4-氯-3-氟苯基)乙基-]2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯
将(4-甲酰基-2-硝基苯基)氨基甲酸乙酯(1.40克，5.88mmol)和4-氯-3-氟苯胺(0.86克，5.88mmol)在无水甲苯(30毫升)中的溶液回流12小时，并在真空中除去甲苯。然后将固体再溶解在乙醇(30mL)和乙酸(3mL)中，并用氰基硼氢化钠(1.50g，23.8mmol)处理。在环境温度下搅拌1小时后，用第二批硼氢化钠(1.50g，23.8mmol)处理混合物，并搅拌3小时。用碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应，滤出沉淀，用水洗涤，在真空中干燥，得到标题化合物黄色固体(1.84g，85％)。
LC/MS(m/z)367.1(M+)；RT＝3.70，UV纯度＝94.2，ELS纯度＝97.7。1H NMR(CDCl3)；1.38(t，3H)；4.15(q，2H)；4.28(d，2H)；4.65(br，1H)；6.28(m，2H)；7.05(m，1H)；7.55(d，1H)；8.10(s，1H)；8.50(d，1H)；9.70(s，1H)。
类似地制备下面的中间体：
{4-[(2，4-二氯苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯
1H NMR(CDCl3)：1.35(t，3H)；4.25(q，2H)；4.40(d，2H)；4.82(brt，1H)；6.45(d，1H)；7.02(d，1H)；7.22(m，1H)；7.60(d，1H)；8.15(m，1H)；8.55(d，1H)；9.75(br s，1H)。
{4-[(2，3-二氯苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯
1H NMR(CDCl3)：1.33(t，3H)；4.25(q，2H)；4.45(d，2H)；5.00(brt，1H)；6.40(d，1H)；6.80(d，1H)；6.98(m，1H)；7.60(m，1H)；8.17(m，1H)；8.55(d，1H)；9.70(br s，1H)。
{4-[(3，5-二氯苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯
1H NMR(CDCl3)：1.35(t，3H)；4.20-4.40(br m，5H)；6.45(s，2H)；6.70(m，1H)；7.60(d，1H)；8.15(m，1H)；8.58(d，1H)；9.80(brs，1H)。
{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯
1H NMR(CDCl3)：1.33(t，3H)；4.22-4.40(m，5H)；6.42(dd，1H)；6.65(d，1H)；7.20(d，1H)；7.58(d，1H)；8.15(s，1H)；8.55(d，1H)；9.80(br s，1H)。
{2-硝基-4-[(3-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
1H NMR(CDCl3)：1.35(t，3H)；4.27(q，2H)；4.40(br m，3H)；6.70(d，1H)；6.82(br s，1H)；6.98(d，1H)；7.22(m，1H)；7.62(d，1H)；8.20(s，1H)；8.55(d，1H)；9.75(br s，1H)。
{4-[(3-氟-4-三氟甲基苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)401.5(M+)；RT＝3.74，UV纯度＝92.1，ELS纯度＝98.5。1H NMR(CDCl3)：1.28(t，3H)；4.15(q，2H)；4.25(d，2H)；4.60(br，1H)；6.18-6.28(br m，2H)；7.32(m，1H)；7.50(d，1H)；8.05(s，1H)；8.45(d，1H)；9.70(s，1H)。
{4-[(3，4-二氟苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)351.1(M+)；RT＝3.53，UV纯度＝84.5，ELS纯度＝98.2。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；4.20(br，1H)；4.28(q，2H)；4.35(s，2H)；6.22(m，1H)；6.40(m，1H)；6.95(m，1H)；7.60(d，1H)；8.20(s，1H)；8.55(d，1H)；9.75(s，1H)。
{4-[(4-氰基苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)340.5(M+)；RT＝3.20，UV纯度＝85.6，ELS纯度＝93.1。1H NMR(CDCl3)：1.35(t，3H)；4.05(br，1H)；4.25(q，2H)；4.40(s，2H)；6.60(d，2H)；7.40(d，2H)；7.55(d，1H)；8.15(s，1H)；8.55(d，1H)；9.77(s，1H)。
{4-[(4-氟-3-三氟甲基苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)401.0(M+)；RT＝3.74，UV纯度＝92.7，ELS纯度＝99.6。1H NMR(CDCl3)：1.35(t，3H)；4.00(br，1H)；4.25(q，2H)；4.35(s，2H)；6.65(m，1H)；6.75(m，1H)；7.00(m，1H)；7.60(d，1H)；8.15(s，1H)；8.55(d，1H)；9.80(s，1H)。
{4-[(3-氯-4-甲基苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)364.1(M+)；RT＝3.87，UV纯度＝95.4，ELS纯度＝99.2。
{4-[(3-氯苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)351.2(M+)；RT＝3.58，UV纯度＝92.3，ELS纯度＝98.7。1H NMR(CDCl3)：1.35(t，3H)；4.18-4.30(m，3H)；4.38(s，2H)；6.45(d，1H)；6.55(s，1H)；6.70(d，1H)；7.05(m，1H)；7.65(d，1H)；8.20(s，1H)；8.55(d，1H)；9.80(b r  s，1H)。
[2-硝基-4-(间甲苯基氨甲基)苯基]氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)330.1(M+)；RT＝3.20，UV纯度＝96.6，ELS纯度＝98.2。1H NMR(CDCl3)：1.35(t，3H)；2.25(s，3H)；4.10(m，1H)；4.25(q，2H)；4.38(m，2H)；6.40(d，1H)；6.45(s，1H)；6.60(d，1H)；7.05(m，1H)；7.65(d，1H)；8.20(s，1H)；8.55(d，1H)；9.80(brs，1H)。
{4-[1-(4-氯苯基氨基)乙基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)363.2(M+)；RT＝3.68，UV纯度＝93.6，ELS纯度＝98.0。1H NMR(CDCl3)：1.35(t，3H)；1.55(d，3H)；4.10(s，1H)；4.22(q，2H)；4.45(q，1H)；6.38(d，2H)；7.05(d，2H)；7.60(d，1H)；8.15(s，1H)；8.55(d，1H)；9.72(s，1H)。
{2-硝基-4-[1-(4-三氟甲基苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)397.6(M+)；RT＝3.73，W纯度＝97.7，ELS纯度＝99.8.1H NMR(CDCl3)：1.35(t，3H)；1.50(d，3H)；4.10(q，2H)；4.35(d，1H)；4.50(m，1H)；6.15(d，2H)；7.00(d，2H)；7.50(d，1H)；8.15(s，1H)；8.55(d，1H)；9.72(s，1H)。
N-{4-[(3-氟苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}-2，2-二甲基丙酰胺
1H NMR(CDCl3)：1.35(s，9H)；4.30(br m，1H)；4.40(d，2H)；6.25(d，1H)；6.35(d，1H)；6.42(br m，1H)；7.08(m，1H)；7.65(d，1H)；8.20(s，1H)；8.80(d，1H)；10.70(br s，1H)。
本发明的化合物
实施例1
1a{2-氨基-4-[(4-叔丁基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
将{4-[(4-叔丁基苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯(400毫克，1.08mmol)溶于四氢呋喃(20毫升)中，并加热到40℃。加入溶于水(20mL)中的连二亚硫酸钠(1.13g，6.5mmol)。在40℃下剧烈搅拌混合物，根据TLC判断，直至所有的原料耗尽。冷却至环境温度后，加入盐水(10mL)，用四氢呋喃(2×15mL)提取混合物。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并真空蒸干。将产物通过在Flashmaster系统上硅胶色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(线性梯度从1∶0至4∶1)洗脱。将含有产物的馏份集中，在真空中蒸发，至得到标题化合物，为类白色固体(230mg，62％)。LC/MS(m/z)341.1(M+)；RT＝2.12，UV纯度＝97.8，ELS纯度＝99.1。1H NMR(CDCl3).1.27(s，9H)；1.32(t，3H)；3.75(br，2H，NH2)；3.80(br s，1H，NH)；4.22(brm，4H)；6.22(br s，1H，NH)；6.55(d，2H)；6.80(m，2H)；7.20(brm，3H)。
类似地制备下面的化合物：
1b(2-氨基-4-苯基氨基甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)285.1(M+)；RT＝1.46，UV纯度＝98.2，ELS纯度＝99.5。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；3.75(br s，2H，NH2)；3.95(brs，1H，NH)；4.22(br m，4H)；6.25(br s，1H，NH)；6.60(d，2H)；6.72(t，1H)；6.82(m，2H)；7.15(t，2H)；7.22(br m，1H)。
1c[2-氨基-4-(萘-2-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)336.2(MH+)；RT 2.20，UV纯度＝98.2，ELS纯度＝99.4。1H NMR(CDCl3)；1.31(t，3H)；3.80(br，3H，NH2+NH)；4.25(q，2H)；4.35(s，2H)；6.25(br s，1H，NH)；6.82(m，3H)；6.92(m，1H)；7.18(m，1H)；7.22(br m，1H)；7.35(m，1H)；7.65(br m，3H)。
1d[2-氨基-4-(对甲苯基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)298.1(M+)；RT＝1.50，UV纯度＝98.3，ELS纯度＝98.4。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；2.22(s，3H)；3.78(br，3H，NH2+NH)；4.22(br m，4H)；6.25(br s，1H，NH)；6.55(d，2H)；6.80(m，2H)；6.98(d，2H)；7.21(b rm，1H)。
1e  {2-氨基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)353.1(M+)；RT 2.58，UV纯度＝97.9，ELS纯度＝99.2。1H NMR(CDCl3)；1.30(t，3H)；3.76(br s，2H，NH2)；4.23(br m，4H)；4.40(br s，1H，NH)；6.28(br s，1H，NH)；6.60(d，2H)；6.75(m，2H)；7.20(br m，1H)；7.40(d，2H)。
1f{2-氨基-4-[(4-氯苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)319.0(MH+)；RT＝2.24，UV纯度＝98.9，ELS纯度＝98.7。1H NMR(CDCl3)：1.31(t，3H)；3.76(br s，2H，NH2)；4.00(brs，1H，NH)；4.22(br m，4H)；6.23(br s，1H，NH)；6.52(d，2H)；6.76(m，2H)；7.10(d，2H)；7.22(br m，1H)。
1g{2-氨基-4-[(3-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)303.1(M+)；RT＝2.08，UV纯度＝98.5，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.32(t，3H)；3.75(br s，2H，NH2)；4.15(br s，1H，NH)；4.24(br m，4H)；6.20(br s，1H，NH)；6.30(m，1H)；6.38(m，2H)；6.78(m，2H)；7.08(m，1H)；7.22(br m，1H)。
1h{2-氨基-4-[(4-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)304.2(M+)；RT＝1.58，UV纯度＝96.1，ELS纯度＝98.8。1H NMR(CDCl3)：1.32(t，3H)；3.82(br s，3H，NH+NH2)；4.18(s，2H)；4.23(q，2H)；6.25(br s，1H，NH)；6.52(m，2H)；6.77(m，2H)；6.88(m，2H)；7.20(br m，1H)。
1i{2-氨基-4-[(2-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)303.0(M+)；RT＝2.16，UV纯度＝99.5，ELS纯度＝99.8。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；3.75(br s，2H，NH2)；4.21(q，2H)；4.28(s，2H)；4.38(br s，1H，NH)；6.30(br s，1H，NH)；6.63(m，2H)；6.70(m，2H)；6.95(m，2H)；7.20(br m，1H)。
1j[2-氨基-4-(联苯基-4-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)361.2(M+)；RT＝2.45，W纯度＝97.0，ELS纯度＝98.3。1H NMR(CDCl3)：1.32(t，3H)；3.90(br s，3H，NH+NH2)；4.21(q，2H)；4.30(s，2H)；6.25(br s，1H，NH)；6.70(m，2H)；6.82(m，2H)；7.25(m，2H)；7.37(m，2H)；7.44(m，2H)；7.55(m，2H)。
1k(2-氨基-4-[(2，4-二氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)320.1(M+)；RT＝2.24，UV纯度＝95.9，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.31(t，3H)；3.75(br s，2H，NH2)；4.12(brs，1H，NH)；4.23(br m，4H)；6.27(br s，1H，NH)；6.55(m，1H)；6.70(m，1H)；6.78(m，3H)；7.22(br m，1H)。
11{2-氨基-4-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)314.9(M+)；RT＝1.29，UV纯度＝95.6，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.31(t，3H)；3.72(br m，6H，OCH3+NH+NH2)；4.18(s，2H)；4.24(q，2H)；6.30(br s，1H，NH)；6.60(d，2H)；6.78(br m，4H)；7.21(br m，1H)。
1m{2-氨基-4-[(4-环己基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)366.9(MH+)；RT＝2.45，UV纯度＝96.2，ELS纯度＝99.5。1H NMR(CDCl3)：1.30(br m，2H)；1.82(m，4H)；2.40(m，1H)；3.78(br，3H，NH2+NH)；4.22(br m，4H)；6.25(br s，1H NH)；6.57(d，1H)；6.62(d，1H)；6.80(m，2H)；7.02(m，2H)；7.20(br m，1H)。
1n[2-氨基-4-(茚满-5-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)325.2(MH+)；RT＝1.75，UV纯度＝96.1，ELS纯度＝98.4。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；2.02(m，2H)；2.80(m，4H)；3.75(br，3H，NH2+NH)；4.22(br m，4H)；6.27(br s，1H，NH)；6.42(d，1H)；6.55(s，1H)；6.80(m，2H)；7.00(d，1H)；7.21(br m，1H)。
1o{2-氨基-4-[(4-异丙基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)326.2(MH+)；RT＝1.91，UV纯度＝95.2，ELS纯度＝98.5。1H NMR(CDCl3)：1.20(d，6H)，1.32(t，3H)；2.80(m，1H)；3.75(br，3H，NH2+NH)；4.22(br m，4H)；6.25(br s，1H，NH)；6.57(d，2H)；6.81(m，2H)；7.05(d，2H)；7.20(br m，1H)。
1p{2-氨基-4-[(4-丁基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)340.2(M+)；RT＝2.16，UV纯度＝97.2，ELS纯度＝99.5。1H NMR(CDCl3)：0.90(t，3H)；1.32(m，5H)；1.55(m，2H)；2.52(t，2H)；3.72(br，2H，NH2)；3.88(br，1H，NH)；4.21(brm，4H)；6.22(br s，1H，NH)；6.56(d，2H)；6.80(m，2H)；6.98(d，2H)；7.20(br m，1H)。
实施例2
1q{2-氨基-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
将{4-[2-(4-氯-3-氟苯基)乙基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯(1.80克，4.89mmol)、锌(1.96g，29.4mmol)和氯化铵(2.60，48.9mmol)的悬浮液在甲醇(50ml)中回流3小时。将混合物滤出，并通过在Flashmaster系统上硅胶色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(线性梯度从1∶0至5∶1)洗脱。将含有产物的馏份集中，在真空中蒸发，得到标题化合物类白色固体(1.27g，77％)。
LC/MS(m/z)337.3(M+)；RT＝2.58，UV纯度＝95.7，ELS纯度＝98.3。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；3.80(br，2H)；4.20(q，2H)；4.35(br m，3H)；6.35(br m，3H)；6.75(m，2H)；7.10(m，1H)；7.22(m，1H)。
类似地制备下面的化合物：
1r{2-氨基-4-[(2，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)355.1(M+)；RT＝2.83，UV纯度＝99.5，ELS纯度＝99.7.1H NMR(CDCl3)：1.31(t，3H)；3.77(br s，2H)；4.20(q，2H)；4.28(br m，2H)；4.68(br t，1H)；6.27(br s，1H)；6.50(d，1H)；6.75(m，2H)；7.05(d，1H)；7.22(br m，2H)。
1s{2-氨基-4-[(2，3-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)355.0(M+)；RT＝2.79，UV纯度＝95.9，ELS纯度＝99.8。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；3.75(br s，2H)；4.20(q，2H)；4.30(br m，2H)；4.85(br m，1H)；6.30(br s，1H)；6.48(d，1H)；6.72-6.80(m，3H)；7.05(m，1H)；7.22(br d，1H)。
1t{2-氨基-4-[(3，5-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)354.9(M+)；RT＝2.85，UV纯度＝98.5，ELS纯度＝99.4。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；3.78(br s，2H)；4.15(m，2H)；4.25(br m，3H)；6.30(br s，1H)；6.45(s，2H)；6.65(s，1H)；6.75(m，2H)；7.22(br d，1H)。
1u{2-氨基-4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)354.0(M+)；RT＝2.66，UV纯度＝94.5，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；3.75(br s，2H)；4.15(brm，3H)；4.22(q，2H)；6.27(br s，1H)；6.45(d，1H)；6.65(s，1H)；6.75(m，2H)；7.12(d，1H)；7.20(br d，1H)。
Iv{2-氨基-4-[(3-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)353.1(M+)；RT＝2.66，UV纯度＝98.8，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；3.75(br s，2H)；4.18-4.28(br m，5H)；6.32(br s，1H)；6.70-6.80(br m，3H)；6.82(s，1H)；6.90(d，1H)；7.20(b rm，2H)。
1x{2-氨基-4-[(3-氟-4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)371.1(MF)；RT＝2.74，UV纯度＝95.2，ELS纯度＝99.5。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；3.70(br，2H)；4.10(m，4H)；4.50(br，1H)；6.30(br m，3H)；6.60(m，2H)；7.20(m，2H)。
1y{2-氨基-4-[(3，4-二氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)321.1(M+)；RT＝2.24，UV纯度＝95.3，ELS纯度＝98.0。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；3.80(br，3H)；4.15(s，2H)；4.25(q，2H)；6.22(m，1H)；6.40(brs，1H)；6.45(m，1H)；6.72(m，2H)；6.90(m，1H)；7.20(d，1H)。
1z{2-氨基-4-[(4-氰基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)310.0(M+)；RT＝2.04，UV纯度＝97.8，ELS纯度＝99.3。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；3.75(br，2H)；4.20(m，4H)；4.65(br，1H)；6.35(br，1H)；6.55(d，2H)；6.72(d，2H)；7.20(m，1H)；7.50(m，2H)。
1aa{2-氨基-4-[(4-氟-3-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)371.2(M+)；RT＝2.70，UV纯度＝98.0，ELS纯度＝98.8。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；3.90(br，3H)；4.15(s，2H)；4.25(q，2H)；6.40(br s，1H)；6.60(m，1H)；6.75(m，3H)；6.95(m，1H)；7.20(d，1H)。
1ba{2-氨基-4-[(3-氯-4-甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)334.0(M+)；RT＝2.49，UV纯度＝97.0，ELS纯度＝99.6。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；2.20(s，3H)；3.75(br，3H)；4.15(s，2H)；4.25(q，2H)；6.30(br，1H)；6.40(d，1H)；6.65(s，1H)；6.72(d，2H)；6.98(d，1H)；7.20(d，1H)。
1ca {2-氨基-4-[(3-氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)320.0(M+)；RT＝2.33，UV纯度＝97.5，ELS纯度＝99.7.1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；3.75(br，3H)；4.15(s，2H)；4.20(q，2H)；6.40-6.50(br，2H)；6.55(s，1H)；6.65-6.80(br，3H)；7.00(m，1H)；7.18(d，1H)。
Ida[2-氨基-4-(间甲苯基氨甲基)苯基]氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)298.1(M+)；RT＝1.66，UV纯度＝95.0，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；2.22(s，3H)；3.75(br，3H)；4.20(m，4H)；6.40(br，3H)；6.50(d，1H)；6.72(br，2H)；7.00(m，1H)；7.15(d，1H)。
1ea{2-氨基-4-[1-(4-氯苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)333.5(M+)；RT＝2.37，UV纯度＝98.1，ELS纯度＝99.4。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；1.45(d，3H)；3.70(br，2H)；3.95(br，1H)；4.20(q，2H)；4.40(q，1H)；6.25(br，1H)；6.40(d，2H)；6.75(m，2H)；7.00(d，2H)；7.20(d，1H)。
1fa{2-氨基-4-[1-(4-三氟甲基苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)368.2(M+)；RT＝2.70，UV纯度＝99.8，ELS纯度＝97.7。1H NMR(CDCl3)：1.20(t，3H)；1.40(d，3H)；4.05(q，2H)；4.30(q，1H)；4.80(br，2H)；6.55(br，3H)；6.63(s，1H)；6.80(d，1H)；7.10(d，1H)；7.30(d，2H)；8.45(br，1H)。
1cb N-(2-氨基-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺
LC/MS(m/z)316.5(MH+)；RT＝2.15，UV纯度＝94.6，ELS纯度＝99.7。1H NMR(CDCl3)：1.35(s，9H)；3.80(br s，2H)；4.15(brs，1H)；4.25(br m，2H)；6.28(d，1H)；6.40(m，2H)；6.78(m，2H)；7.08(m，1H)；7.15(d，1H)；7.30(br s，1H)。
实施例3
1ga{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
将(4-甲酰基苯基)氨基甲酸乙酯(0.50克，2.59mmol)和4-氯苯胺(0.43克，3.36mmol)在无水乙醇(10毫升)中的溶液回流12小时，在冰浴中冷却，滤出沉淀的亚胺。用冷水洗涤一次，并悬浮在甲醇(10mL)和乙酸(1mL)中。加入氰基硼氢化钠(0.42克，6.75mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌1小时。加入第二部分氰基硼氢化钠(0.42克，6.75mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)，滤出沉淀并用水洗涤两次。将产物通过在Flashmaster系统上用硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(线性梯度从1∶0至5∶1)洗脱。将含有产物的馏份集中，在真空中蒸发，得到标题化合物，为白色固体(0.50g，73％)。
LC/MS(m/z)305.8(MH+)；RT＝2.95，UV纯度＝97.2，ELS纯度＝99.5。1H NMR(CDCl3)：1.35(t，3H)；4.05(br s，1H)；4.25(brm，4H)；6.60(br m，3H)；7.15(d，2H)；7.35(br m，4H)。13C NMR(CDCl3)：15.0，48.3，61.7，114.3，119.3，122.5，128.6，129.5，134.2，137.6，147.0，154.0。
1ha{4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)339.4(MH+)；RT＝3.45，UV纯度＝97.2，ELS纯度＝98.3。1H NMR(CDCl3)：1.35(t，3H)；4.25(q，2H)；4.35(br m，3H)；6.55(br s，1H)；6.65(d，2H)；7.30-7.45(br m，6H)。13CNMR(CDCl3)：14.9，47.7，61.7，112.4，119.4，122.5，127.0，128.5，134.2，137.6，150.8，154.0。
1ia{4-[1-(4-氯苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)318.1(M+)；RT＝3.03，UV纯度＝97.5，ELS纯度＝98.1。1H NMR(CDCl3)：1.28(t，3H)；1.47(d，3H)；4.00(br，1H)；4.20(q，2H)；4.40(q，1H)；6.40(d，2H)；6.55(br，1H)；7.00(d，2H)；7.20(d，2H)；7.33(d，2H)。
1j a{4-[(4-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)302.1(M+)；RT＝2.20，UV纯度＝95.0，ELS纯度＝97.3。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；2.25(s，3H)；4.0(br s，1H)；4.25(br m，4H)；6.35(br s，1H)；6.55(br m，2H)；6.87(brm，2H)；7.17(br m，2H)；7.75(br d，1H)。13C NMR(CDCl3)：14.6，17.7，48.6，61.3，113.8，115.6，126.1，129.6，135.1，144.3，156.9。
1ka{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)318.1(M+)；RT＝3.12，UV纯度＝98.6，ELS纯度＝99.8。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；2.25(s，3H)；4.10(brs，1H)；4.25(br m，4H)；6.35(br s，1H)；6.55(d，2H)；7.15(brm，4H)；7.75(br d，1H)。13C NMR(CDCl3)：14.6，17.7，48.1，61.3，114.1，122.3，126.0，129.1，129.5，134.3，135.2，146.4，153.9。
11a{2-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)352.5(M)；RT＝3.45，UV纯度＝96.7，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；2.25(s，3H)；4.25(br m，4H)；4.40(br s，1H)；6.35(br s，1H)；6.62(d，2H)；7.15(br m，2H)；7.45(d，2H)；7.75(br d，1H)。13C NMR(CDCl3)：14.6，17.7，47.5，61.4，112.1，123.9，126.0，126.6，129.5，135.3，150.39153.9。
1ma{4-[(3，4-二氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)320.2(M+)；RT＝3.12，UV纯度＝95.6，ELS纯度＝99.1。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；2.25(s，3H)；4.00(br s，1H)；4.20(br m，4H)；6.20-6.35(br m，3H)；6.95(m，1H)；7.15(brm，2H)；7.75(br d，1H)。13C NMR(CDCl3)：14.6，17.7，48.3，61.4，101.5，108.1，117.4，121.4，126.0，129.5，129.9，134.1，135.3，142.1，144.9，149.9，153.9。
1na{4-[(3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)302.4(M+)；RT＝3.08，UV纯度＝96.7，ELS纯度＝98.0。1H NMR(CDCl3)：1.30(t，3H)；2.25(s，3H)；4.25(br m，5H)；6.35(br m，4H)；7.00-7.20(br m，3H)；7.75(br d，1H).13CNMR(CDCl3)：14.6，17.7，47.8，61.3，99.6，104.1，108.8，121.4，126.1，129.6，130.2，130.3，134.3，135.2，149.7，153.9，163.1，165.0。
1oa{2-氯-4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)339.1(M+)；RT＝3.58，UV纯度＝98.3，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.35(t，3H)；4.10(br，1H)；4.30(br，4H)；6.55(d，2H)；7.10(br m，3H)；7.22(d，1H)；7.40(s，1H)；8.15(d，1H)。
1pa{2-氯-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)372.3(M+)；RT＝3.74，UV纯度＝96.5，ELS纯度＝99.8。1H NMR(CDCl3)：1.35(t，3H)；4.25(q，2H)；4.35(s，2H)；4.45(br，1H)；6.65(d，2H)；7.10(br，1H)；7.22(d，1H)；7.35(s，1H)；7.45(d，2H)；8.20(d，1H)。
1qa{2-氯-4-[(4-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)323.1(M+)；RT＝2.91，UV纯度＝99.7，ELS纯度＝96.7。1H NMR(CDCl3)：1.32(t，3H)；4.10(br s，1H)；4.25(brm，4H)；6.55(m，2H)；6.88(m，2H)；7.10(br s，1H)；7.22(d，1H)；7.47(s，1H)；8.15(d，1H)。
1ra{2-氯-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)322.6(M+)；RT＝3.37，UV纯度＝99.9，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.33(t，3H)；4.00(br s，1H)；4.25(brm，4H)；6.28(d，1H)；6.40(m，2H)；7.08(m，2H)；7.22(d，1H)；7.37(s，1H)；8.15(d，1H)。
1s a{2-氯-4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)374.0(M+)；RT＝3.78，UV纯度＝99.9，ELS纯度＝97.6。1H NMR(CDCl3)：1.35(t，3H)；4.15(br s，1H)；4.25(brm，4H)；6.45(d，1H)；6.70(s，1H)；7.10(br s，1H)；7.15(d，1H)；7.20(d，1H)；7.35(s，1H)；8.15(d，1H)。
1ta{2-氯-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)358.0(M+)；RT＝3.62，UV纯度＝99.9，ELS纯度＝96.4。1H NMR(CDCl3)：1.32(t，3H)；4.15(br s，1H)；4.25(brm，4H)；6.35(m，2H)；7.10(m，2H)；7.22(d，1H)；7.35(s，1H)；8.15(d，1H)。
1ua{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)323.1(M+)；RT＝3.24，UV纯度＝99.9，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.32(t，3H)；4.15(br s，1H)；4.23(brm，4H)；6.50(m，2H)；6.78(br s，1H)；7.10(m，4H)；8.05(br m，1H)。
1va{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)340.6(M+)；RT＝3.37，UV纯度＝96.8，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.32(t，3H)；4.10(br s，1H)；4.25(brm，4H)；6.35(m，2H)；6.75(br s，1H)；7.10(m，3H)；8.07(br m，1H)。
1xa{2-氟-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)356.2(M+)；RT＝3.45，UV纯度＝97.1，ELS纯度＝97.8。1H NMR(CDCl3)：1.32(t，3H)；4.22(q，2H)；4.32(s，2H)；4.40(s，1H)；6.60(d，2H)；6.78(br s，1H)；7.08(m，2H)；7.40(d，2H)；8.05(br m，1H)。
1ya{4′-二甲基氨基-5-[(3-氟苯基氨基)甲基]联苯-2-基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)408.0(M+)；RT＝2.49，UV纯度＝97.9，ELS纯度＝99.7。1H NMR(CDC13)：1.25(t，3H)；3.00(s，6H)；4.10(br m，1H)；4.17(q，2H)；4.28(br s，2H)；6.30(d，1H)；6.38(m，2H)；6.75(br s，1H)；6.83(d，2H)；7.08(m，1H)；7.17(s，1H)；7.22(m，2H)；7.30(d，1H)；8.10(br m，1H)。
1za{4′-二甲基氨基-5-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]联苯-2-基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)458.0(M+)；RT＝3.09，UV纯度＝97.2，ELS纯度＝99.7。1H NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)；3.00(s，6H)；4.10(br m，1H)；4.17(q，2H)；4.28(br s，2H)；6.38(m，2H)；6.62(d，2H)；6.75(br s，1H)；6.83(d，2H)；7.17(s，1H)；7.30(d，1H)；7.40(d，2H)；8.10(br m，1H)。
1ab{4′-氯-5-[(3-氟苯基氨基)甲基]联苯-2-基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)397.4(M+)；RT＝4.22，UV纯度＝97.3，ELS纯度＝98.7。1H NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)；3.90(br m，1H)；4.15(q，2H)；4.35(br s，2H)；6.30(d，1H)；6.36(m，2H)；6.50(br s，1H)；7.05(m，1H)；7.20(s，1H)；7.22(s，1H)；7.30(d，1H)；7.40(d，1H)；7.50(d，2H)；8.10(br m，1H)。
1bb{4′-氯-5-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]联苯-2-基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)449.2(M+)；RT＝4.09，UV纯度＝97.7，ELS纯度＝91.9。1H NMR(CDCl3)：1.27(t，3H)；3.95(br m，1H)；4.15(q，2H)；4.35(br m，2H)；6.47(br s，1H)；6.62(d，2H)；7.15(s，1H)；7.28(d，2H)；7.35(d，1H)；7.40(d，2H)；7.48(d，2H)；8.10(brm，1H)。
1db N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺
LC/MS(m/z)303.3(M+)；RT＝2.73，UV纯度＝96.6，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.00(t，3H)；1.75(m，2H)；2.32(t，2H)；4.19(br s，1H)；4.25(s，2H)；6.55(d，2H)；7.05(br s，sH)；7.10(d，2H)；7.30(d，2H)；7.50(d，2H)。
1eb N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺
LC/MS(m/z)337.6(M+)；RT＝3.22，UV纯度＝96.0，ELS纯度＝99.6。1H NMR(CDCl3)：1.00(t，3H)；1.77(m，2H)；2.32(t，2H)；4.10(br s，1H)；4.25(s，2H)；6.45(d，1H)；6.70(s，1H)；7.10(br s，1H)；7.15(d，1H)；7.30(d，2H)；7.50(d，2H)。
1fb N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基苯基}丁酰胺
LC/MS(m/z)320.9(M+)；RT＝3.08，UV纯度＝96.9，ELS纯度＝99.6.1H NMR(CDCl3)：1.03(t，3H)；1.75(m，2H)；2.32(t，2H)；4.15(br s，1H)；4.22(s，2H)；6.32(m，1H)；6.40(m，1H)；7.10(m，2H)；7.30(d，2H)；7.55(d，2H)。
1gb N-{4-[(4-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺
LC/MS(m/z)300.6(M+)；RT＝1.89，UV纯度＝99.5，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.05(t，3H)；1.78(m，2H)；2.22(s，3H)；2.38(t，2H)；4.00(br，1H)；4.20(s，2H)；6.55(m，2H)；6.90(br m，3H)；7.18(m，2H)；7.80(d，1H)。
1hb N-{4-[(3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺
LC/MS(m/z)300.5(M+)；RT＝2.79，UV纯度＝99.5，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.05(t，3H)；1.78(m，2H)；2.22(s，3H)；2.38(t，2H)；4.15(br，1H)；4.23(s，2H)；6.28(m，1H)；6.40(m，2H)；6.95(br s，1H)；7.10(m，1H)；7.18(m，2H)；7.80(d，1H)。
1ib N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺
LC/MS(m/z)317.2(M+)；RT＝2.72，UV纯度＝99.4，ELS纯度＝94.8。1H NMR(CDCl3)：1.05(t，3H)；1.78(m，2H)；2.25(s，3H)；2.40(t，2H)；4.00(br，1H)；4.23(s，2H)；6.55(d，2H)；6.90(br s，1H)；7.10(d，2H)；7.18(d，2H)；7.78(d，1H)。
1jb N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺
LC/MS(m/z)351.6(M+)；RT＝3.28，UV纯度＝98.4，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.00(t，3H)；1.75(m，2H)；2.23(s，3H)；2.38(t，2H)；4.00(br，1H)；4.20(s，2H)；6.45(d，1H)；6.70(s，1H)，6.95(br s，1H)；7.15(m，3H)；7.80(d，1H)。
1kb N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺
LC/MS(m/z)334.7(M)；RT＝3.06，W纯度＝99.7，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.05(t，3H)；1.78(m，2H)；2.25(s，3H)；2.40(t，2H)；4.00(br，1H)；4.22(s，2H)；6.30(m，1H)；6.40(m，1H)；6.90(br s，1H)；7.10(m，1H)；7.15(m，2H)；7.80(d，1H)。
11b N-{2-氯-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基)丁酰胺
LC/MS(m/z)370.9(M+)；RT＝3.37，UV纯度＝99.4，ELS纯度＝99.2。1H NMR(CDCl3)：1.05(t，3H)；1.80(m，2H)；2.40(t，2H)；4.32(s，2H)；4.45(br，1H)；6.60(d，2H)；7.22(d，1H)；7.38(s，1H)；7.40(d，2H)；7.60(br s，1H)；8.40(d，1H)。
1mb N-{2-氯-4-[(4-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺
LC/MS(m/z)320.9(M+)；RT＝2.66，UV纯度＝94.8，ELS纯度＝99.2。1H NMR(CDCl3)：1.05(t，3H)；1.80(m，2H)；2.40(t，2H)；4.10(br，1H)；4.22(s，2H)；6.55(m，2H)；6.85(m，2H)；7.22(d，1H)；7.40(s，1H)；7.60(br s，1H)；8.45(d，1H)。
1nb N-{2-氯-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺
LC/MS(m/z)321.0(M+)；RT＝3.03，UV纯度＝99.01，ELS纯度＝99.8。1H NMR(CDCl3)：1.05(t，3H)；1.80(m，2H)；2.43(t，2H)；4.15(br 1H)；4.28(s，2H)；6.28(m，1H)；6.40(br m，2H)；7.08(m，1H)；7.22(d，1H)；7.38(s，1H)；7.55(br s，1H)；8.48(d，1H)。
1ob N-{2-氯-4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺
LC/MS(m/z)337.8(M+)；RT＝3.11，W纯度＝99.4，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.05(t，3H)；1.80(m，2H)；2.40(t，2H)；4.10(br，1H)；4.30(s，2H)；6.50(d，2H)；7.10(d，2H)；7.22(d，1H)；7.38(s，1H)；7.60(br s，1H)；8.40(d，1H)。
1pb N-{2-氯-4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺
LC/MS(m/z)371.9(M+)；RT＝3.45，UV纯度＝93.5，ELS纯度＝95.7。1H NMR(CDCl3)：1.05(t，3H)；1.80(m，2H)；2.40(t，2H)；4.12(br，1H)，4.23(s，2H)；6.40(m，1H)；6.65(s，1H)；7.17(d，1H)；7.22(d，1H)；7.35(s，1H)；7.60(br s，1H)；8.38(d，1H)。
1qb N-{2-氯-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺
LC/MS(m/z)355.24(M+)；RT＝3.34，UV纯度＝98.1，ELS纯度＝99.5。1H NMR(CDCl3)：1.05(t，3H)；1.80(m，2H)；2.42(t，2H)；4.25(s，2H)；4.35(br，1H)；6.35(br m，2H)；7.10(m，1H)；7.22(d，1H)；7.35(s，1H)；7.60(br s，1H)；8.35(d，1H)。
1rb N-{2-氟-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺
LC/MS(m/z)305.0(M)；RT＝2.97，UV纯度＝99.4，ELS纯度＝99.6。1H NMR(CDCl3)：1.00(t，3H)；1.75(m，2H)；2.40(t，2H)，4.15(br，1H)；4.30(s，2H)；6.27(d，1H)；6.40(br m，2H)；7.10(br m，3H)；7.30(br s，1H)；8.30(m，1H)。
1sb N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺
LC/MS(m/z)320.0(M+)；RT＝2.94，W纯度＝99.4，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.00(t，3H)；1.80(m，2H)；2.40(t，2H)；4.15(br，1H)；4.30(s，2H)；6.50(d，2H)；7.10(br m，4H)；7.30(brs，1H)；8.30(m，1H)。
1tb N-{2-氟-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺
LC/MS(m/z)354.0(M+)；RT＝3.20，UV纯度＝99.6，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.00(t，3H)；1.78(m，2H)；2.40(t，2H)；4.15(br，1H)；4.35(s，2H)；6.60(d，2H)；7.10(m，2H)；7.30(br s，1H)；7.40(d，2H)；8.30(m，1H)。
1ub N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺
LC/MS(m/z)355.0(M+)；RT＝3.29，UV纯度＝99.7，ELS纯度＝99.9。1H NMR(CDCl3)：1.00(t，3H)；1.78(m，2H)；2.40(t，2H)；4.20(br，1H)；4.28(s，2H)；6.42(d，1H)；6.65(s，1H)；7.05(m，2H)；7.18(d，1H)；7.30(br s，1H)；8.30(m，1H)。
1vb N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺
LC/MS(m/z)339.0(M+)；RT＝3.14，UV纯度＝99.4，ELS纯度＝97.9。1H NMR(CDCl3)：1.00(t，3H)；1.75(m，2H)；2.40(t，2H)；4.00(br，1H)；4.25(s，2H)；6.30(br m，2H)；7.05(br m，3H)；7.30(br s，1H)；8.30(m，1H)。
体外和体内试验
已经在一个或多个以下模型中对本发明的化合物进行了试验，并显示了效果：
通过KCNQ2通道的相对流出量
该试验举例说明了用于评价本发明化合物的KCNQ2筛选规程。该试验测定通过KCNQ2通道的相对流出量，并且按照Tang等人(Tang，W.等人，J.Biomol.Screen.2001，6，325-331)描述的方法进行，用于HERG钾通道测定，同时具有如下所述的改进。
在实验的当天，以足够得到单融合层的密度，将稳定地表达电位门KCNQ2通道的合适数量的CHO细胞涂覆在平盘上。在实验前一天接种细胞，并用1μCi/ml[86Rb]装载过夜。实验的当天，用含有HBSS的缓冲液洗涤细胞。将细胞用药物预培养30分钟，在药物的持续存在下，通过低限浓度的15mM KCl刺激86Rb+流出，刺激额外的30分钟。在合适的培养时间后，除去上清液，并在液体闪烁计数器(Tricarb)上计数。将细胞用2mM NaOH溶解，计算86Rb+的量。计算相对流出量：((CPM上清液/(CPM上清液+CPM细胞))化合物/(CPM上清液/(CPM上清液+CPM细胞))15mM KCt)*100-100。
本发明的化合物具有小于20000nM的EC50值，在大多数情况下小于2000nM，在很多情况下小于200nM。相应地，认为本发明的化合物可有效用于治疗与KCNQ家族钾通道有关的疾病。
电生理学膜片-钳记录
在全细胞膜片钳构造中，使用常规的膜片钳记录技术，由哺乳动物CHO细胞记录电压激活的KCNQ2电流(Hamill OP等人，PflugersArch 1981；391：85-100)。使具有电压激活的KCNQ2通道的稳定表达的CHO细胞在CO2孵化器中在正常细胞培养条件下生长，并在涂覆1-7天后将其用于电生理学记录。由拥有-100mV和-40mV之间电位的膜(Tatulian L等人J Neuroscience 2001；21(15)，5535-5545)，以5-20mV的增量(或用斜坡方式)、逐步增加到+80mV的电压来激活KCNQ2钾通道。用电压激活的KCNQ2电流的各种参数评估化合物诱导的电生理学的结果。研究了关于电流的激活端限值和极限感生电流的特别结果。
在此试验中对一些本发明的化合物进行了试验。活化阈的向左移位或极限诱导钾电流的增加，预计将降低在神经元网状结构中的活性，因而使化合物在具有增强的神经元活性的、类似于癫痫的疾病中是有效的。
最大电击
该试验是在雄性小鼠的群组中进行的，使用角膜电极并给予0.4秒钟26mA的矩形波电流，以便诱导特征在于强直性下肢延展的惊厥(Wlaz等人，Epilepsy Research 1998，30，219-229)。
毛果芸香碱诱导的癫痫发作
毛果芸香碱诱发的癫痫发作，是通过给雄性小鼠群组腹膜内注射250mg/kg的毛果芸香碱诱发的，在30分钟之内观察导致失态的癫痫发作活动(Starr等人，Pharmacology Biochemistry and Behavior1993，45，321-325)。
电致癫痫发作-阈试验
在雄性小鼠群组中，使用改进的上上下下(up-and-down)方法(Kimball等人，Radiation Research 1957，1-12)测定对角膜电击响应的诱导强直性下肢延展的中间阈。让每个群组的第一个小鼠接受14mA的电击(0.4s，50Hz)，观察癫痫发作活动。如果观察到癫痫发作，对于下一个小鼠减少1mA电流，然而，如果没有观察到癫痫发作，那么电流增加1mA。
对于试验组中的所有小鼠重复这种方法。
化学癫痫发作-阈试验
诱导阵挛性惊厥所需要的戊撑四唑的阈剂量，是通过定时给雄性小鼠群组的侧尾部静脉输注戊撑四唑(5mg/ml，0.5ml/min)来测定的。(Nutt等人，J Pharmacy and Pharmacology 1986，38，697-698)。
杏仁核点燃
对大鼠进行手术，将三极-电极植入背外侧的杏仁核中。手术后，在大鼠群组接受变化剂量的试验化合物或药物的赋形剂之前，使动物痊愈。将动物用它们的初始放电后阈值每天+25μA刺激3-5周，在每个时机记录下癫痫发作严重度、癫痫发作持续时间和放电后的电持续时间。(Racine.Electroencephalography and ClinicalNeurophysiology 1972，32，281-294)。
副作用
中枢神经系统副作用是通过测定小鼠保留在旋转(rotarod)装置上的时间来测定的(Capacio等人，Drug and Chemical Toxicology1992，15，177-201)；或通过计算在试验笼中交叉的红外线光线的数目测定它们的运动活动性((Watson等人，Neuropharynacology1997，36，1369-1375).通过能够测定温度的直肠探测器或植入的无线电遥测发射器，测定化合物在动物核心体温方面的体温过低作用(Keeney等人，Physiology and Behaviour 2001，74，177-184。
药物动力学
化合物的药物动力学性能是通过静脉注射和口服给药至SpraqueDawley大鼠、而后在20小时抽出血样来测定的。用LC/MS/MS测定血浆浓度。

Claims (24)

1.式I的取代的苯胺衍生物或其盐
其中
U是O、S或NR2′；
s是0或1；
X是CO或SO2；
Z是O，S或NR4，其中R4选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基和羟基-C3-8-环烷(烯)基；
q是0或1；
R1和R1′独立地选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，酰基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基和卤素-C3-8-环烷(烯)基；
R2选自氢，卤素，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-环烷(烯)基，酰基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素C1-6-烷(烯/炔)基，卤素C3-8-环烷(烯)基和氰基；条件是当R2是卤素或氰基时，那么s是0；
当s是1且U是NR2′时，那么R2′选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-环烷(烯)基，酰基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素C1-6-烷(烯/炔)基和卤素C3-8-环烷(烯)基；或R2和R2′-起形成任选地含有-个另外的杂原子的5-8元饱和或不饱和的环；
R3选自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-环烷(烯)基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素C1-6-烷(烯/炔)基和卤素C3-8-环烷(烯)基；
和
Y表示式VI，VII，VIII，IX或XXX的基团；
Figure A2004800067750003C1
其中
直线表示连接由Y表示的基团至氮原子的键；
W是O或S；
a是0，1，2或3；
b是0，1，2，3或4；
c是0或1；
d为0，1，2或3；
e是0，1或2；
f是0，1，2，3，4或5；
g是0，1，2，3或4；
h是0，1，2或3；和
每个R5独立地选自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，Ar，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，酰基，C1-6-(烷/烯/炔)基氧基，卤素，卤素C1-6-烷(烯/炔)基，-CO-NR6R6′，氰基，硝基，-NR7R7′，-S-R8，-SO2R8和SO2OR8，或两个取代基-起形成任选地含有一或两个杂原子的5-8元饱和或不饱和的环；
R6和R6′独立地选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar；
R7和R7′独立地选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar和酰基；和
R8选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar和-NR9R9′；其中R9和R9′独立地选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；条件是当R5是SO2OR8时，那么R8不是-NR9R9′和当R5是SO2R8时，那么R8不是氢原子；
条件是，式I的化合物不是：
N-[4-[[(4-氨基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[(4-氨基-2-甲基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[(4-氨基-3-甲基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
2-[[[4-(乙酰氨基)苯基]甲基]氨基]-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-苯甲酰胺；
N-[4-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[[3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[[2-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[(4-氨基-3，5-二氯苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[(2，4-二氨基-6-喹唑啉基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；或
N-[4-[[(2，4-二氨基-6-喹唑啉基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1和R1′独立地选自氢和C1-6-烷(烯/炔)基。
3.按照权利要求2的化合物，其中R1和R1′中的至少一个是氢原子。
4.按照权利要求1-3的任一项的化合物，其中s是1。
5.按照权利要求1-3的任一项的化合物，其中s是0。
6.按照权利要求4-5的任一项的化合物，其中R2选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，A r和卤素，条件是当R2是卤素时，那么s是0。
7.按照权利要求4的化合物，其中U是NR2′，且R2和R2′中的至少一个是氢原子。
8.按照权利要求7的化合物，其中R2和R2′两个都是氢原子。
9.按照权利要求1-8的任一项的化合物，其中X是CO。
10.按照权利要求1-9的任一项的化合物，其中q是0。
11.按照权利要求1-9的任一项的化合物，其中q是1。
12.按照权利要求11的化合物，其中Z是氧原子。
13.按照权利要求1-12的任一项的化合物，其中R3是C1-6-烷(烯/炔)基。
14.按照权利要求1-13的任一项的化合物，其中Y表示式IX或XXX的基团。
15.按照权利要求1-14的任一项的化合物，其中每个R5独立地选自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，Ar，氰基，卤素，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-(烷/烯/炔)基氧基，或两个相邻的取代基一起形成任选地含有一或两个杂原子的5-8元饱和或不饱和的环。
16.按照权利要求1-15的任一项的化合物或其盐，所述化合物选自：
{2-氨基-4-[(4-叔丁基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
(2-氨基-4-苯基氨基甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯；
[2-氨基-4-(萘-2-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；
[2-氨基-4-(对-甲苯基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-氯苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(3-(氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-(氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(2-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
[2-氨基-4-(联苯-4-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(2，4-二氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-环己基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
[2-氨基-4-(茚满-5-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-异丙基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-丁基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(2，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(2，3-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(3，5-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(3-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(3-氟-4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(3，4-二氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-氰基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(4-氟-3-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(3-氯-4-甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(3-氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
[2-氨基-4-(间甲苯基氨甲基)苯基]氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[1-(4-氯苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[1-(4-三氟甲基苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯；
N-{2-氨基-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺；
{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[1-(4-氯苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[(4-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[(3，4-二氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[(3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氯-4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氯-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；
{2-氯-4-[(4-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氯-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氯-4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氯-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}氨基甲酸乙酯；
{2-氟-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；
{4′-二甲基氨基-5-[(3-氟苯基氨基)甲基]联苯-2-基}氨基甲酸乙酯；
{4′-二甲基氨基-5-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]联苯-2-基}氨基甲酸乙酯；
{4′-氯-5-[(3-氟苯基氨基)甲基]联苯-2-基}氨基甲酸乙酯；
{4′-氯-5-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]联苯-2-基}氨基甲酸乙酯；
N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{4-[(4-氟-苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；
N-{4-[(3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；
N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；
N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；
N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；
N-{2-氯-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{2-氯-4-[(4-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{2-氯-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{2-氯-4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{2-氯-4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{2-氯-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{2-氟-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺；
N-{2-氟-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺；和
N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺。
17.-种药物组合物，包括-或多种药学可接受的载体或稀释剂和下面式I化合物或其盐：
Figure A2004800067750008C1
其中
U是O、S或NR2′；
s是0或1；
X是CO或SO2；
Z是O，S或NR4，其中R4选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基和羟基-C3-8-环烷(烯)基；
q是0或1；
R1和R1′独立地选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，酰基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素C1-6-烷(烯/炔)基和卤素C3-8-环烷(烯)基；
R2选自氢，卤素，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-环烷(烯)基，酰基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素C3-8-环烷(烯)基和氰基；条件是当R2是卤素或氰基时，那么s是0；
当s是1且U是NR2′时，那么R2′选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C16-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-环烷(烯)基，酰基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素C1-6-烷(烯/炔)基和卤素C3-8-环烷(烯)基；或R2和R2′一起形成5-8元饱和或不饱和的环，其任选地含有一个另外的杂原子；
R3选自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-环烷(烯)基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素C1-6-烷(烯/炔)基和卤素C3-8-环烷(烯)基；
和
Y表示式VI，VII，VIII，IX或XXX的基团：
Figure A2004800067750010C1
其中
直线表示连接由Y表示的基团至氮原子的键；
W是O或S；
a是0，1，2或3；
b是0，1，2，3或4；
c是0或1；
d为0，1，2或3；
e是0，1或2；
f是0，1，2，3，4或5；
g是0，1，2，3或4；
h是0，1，2或3；和
每个R5独立地选自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，Ar，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，酰基，C1-6-(烷/烯/炔)基氧基，卤素，卤素C1-6-烷(烯/炔)基，-CO-NR6R6′，氰基，硝基，-NR7R7′，-S-R8，-SO2R8和SO2OR8，或两个取代基-起形成任选地含有-或两个杂原子的5-8元饱和或不饱和的环；
R6和R6′独立地选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar；
R7和R7′独立地选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar和酰基；和
R8选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar和-NR9R9′；其中R9和R9′独立地选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；条件是当R5是SO2OR8时，那么R8不是-NR9R9′和当R5是SO2R8时，那么R8不是氢原子；
条件是，式I的化合物不是：
2-[[[4-(乙酰氨基)苯基]甲基]氨基]-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-苯甲酰胺；
N-[4-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[[3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[[2-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[(4-氨基-3，5-二氯苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[(2，4-二氨基-6-喹唑啉基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；或
N-[4-[[(2，4-二氨基-6-喹唑啉基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺。
18.药物组合物在提高哺乳动物例如人类的钾通道离子流中的用途，该组合物包括一或多种药学可接受的载体或稀释剂和下面式I化合物或其盐：
其中
U是O、S或NR2′；
s是0或1；
X是CO或SO2；
Z是O，S或NR4，其中R4选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基和羟基-C3-8-环烷(烯)基；
q是0或1；
R1和R1′独立地选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，酰基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基和卤素-C3-8-环烷(烯)基；
R2选自氢，卤素，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-环烷(烯)基，酰基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素C3-8-环烷(烯)基和氰基；条件是当R2是卤素或氰基时，那么s是0；
当s是1且U是NR2′时，那么R2′选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-环烷(烯)基，酰基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素C1-6-烷(烯/炔)基和卤素C3-8-环烷(烯)基；或R2和R2′一起形成5-8元饱和或不饱和的环，其任选地含有一个另外的杂原子；
R3选自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-环烷(烯)基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，羟基-C3-8-环烷(烯)基，卤素C1-6-烷(烯/炔)基和卤素C3-8-环烷(烯)基；
和
Y表示式VI，VII，VIII，IX或XXX的基团：
Figure A2004800067750013C1
其中
直线表示连接由Y表示的基团至氮原子的键；
W是O或S；
a是0，1，2或3；
b是0，1，2，3或4；
c是0或1；
d是0，1，2或3；
e是0，1或2；
f是0，1，2，3，4或5；
g是0，1，2，3或4；
h是0，1，2或3；和
每个R5独立地选自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，Ar，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，酰基，C1-6-(烷/烯/炔)基氧基，卤素，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基，-CO-NR6R6′，氰基，硝基，-NR7R7′，-S-R8，-SO2R8和SO2OR8，或两个取代基一起形成任选地含有一个或两个杂原子的5-8元饱和或不饱和的环；
R6和R6′独立地选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar；
R7和R7′独立地选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar和酰基；和
R8选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar和-NR9R9′；其中R9和R9′独立地选自氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；条件是当R5是SO2OR8时，那么R8不是-NR9R9′，和当R5是SO2R8时，那么R8不是氢原子。
19.按照权利要求18的用途，用于预防、治疗或抑制对钾通道中增强的离子流有响应的疾病或病症，这种疾病或病症优选中枢神经系统的疾病或病症。
20.按照权利要求19的用途，其特征在于疾病或病症选自癫痫发作病症例如惊厥、癫痫和癫痫持续状态。
21.按照权利要求19的用途，其特征在于疾病或病症选自：神经性和偏头痛障碍，例如异常性疼痛、痛觉过敏的疼痛、幻肢痛，与糖尿病性神经病变有关的神经性疼痛和与偏头痛有关的神经性疼痛。
22.按照权利要求19的用途，其特征在于疾病或病症选自焦虑障碍例如焦虑，广泛性焦虑障碍，惊恐焦虑，强迫症，社交恐怖症，行为焦虑，外伤后的应激反应障碍，急性的应激反应，适应障碍，忧郁症，分离焦虑障碍，广场恐怖症，特定恐怖症，由于通常的医学病症引起的焦虑障碍和物质诱发的焦虑障碍。
23按照权利要求19的用途，其特征在于疾病或病症选自：神经变性病症例如阿尔茨海默氏病，亨廷顿舞蹈病，多发性硬化症，肌萎缩性侧索硬化，AIDS诱导的脑病及其它由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体属和未知病原体所引起的感染涉及的脑病，克罗伊茨费尔特-雅各布氏病，帕金森氏症，外伤诱导的神经变性。
24.按照权利要求19的用途，其特征在于疾病或病症选自神经元的兴奋过度状态例如在药物戒除或药物中毒中的神经元兴奋过度状态。
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