CN1688552A - 嘧啶衍生物及其用作cb2调节剂的用途 - Google Patents

嘧啶衍生物及其用作cb2调节剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1688552A
CN1688552A CNA038241293A CN03824129A CN1688552A CN 1688552 A CN1688552 A CN 1688552A CN A038241293 A CNA038241293 A CN A038241293A CN 03824129 A CN03824129 A CN 03824129A CN 1688552 A CN1688552 A CN 1688552A
Authority
CN
China
Prior art keywords
trifluoromethyl
pyrimidine
carboxylic acid
amino
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA038241293A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100351239C (zh
Inventor
安德鲁·J·伊瑟顿
杰勒德·M·P·吉布林
理查德·H·格林
威康·L·米切尔
艾伦·内勒
德里克·A·罗林斯
布赖恩·P·斯林斯比
安德鲁·R·惠廷顿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31948030&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1688552(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0219501A external-priority patent/GB0219501D0/en
Priority claimed from GB0309326A external-priority patent/GB0309326D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CN1688552A publication Critical patent/CN1688552A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100351239C publication Critical patent/CN100351239C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及新的嘧啶衍生物，包含这些化合物的药物组合物以及其用于治疗疾病尤其是疼痛的用途，所述疾病直接地或间接地由大麻素受体活性的升高或降低引起。

Description

嘧啶衍生物及其用作CB2调节剂的用途
本发明涉及新颖的嘧啶衍生物，包含这些化合物的药物组合物以及其在治疗疾病尤其是疼痛中的用途，所述的疾病由大麻素受体活性的升高或降低而直接地或间接地引起。
大麻素是一类特定的存在于印度大麻(Cannabis sativa)的精神活性的化合物，包括约60种不同分子，最具代表性的是大麻酚、大麻双酚(cannabidiol)以及几种四氢大麻酚的异构体。大麻治疗活性的知识可以追溯到中国远古时代，在5,000年以前，大麻用来治疗哮喘、偏头痛以及一些妇科疾病。这些用途后来被确认，以致在约1850年，大麻提取物包括在美国药典中并且一直保持至1947年。
已知大麻素可以对多种系统和/或器官引起不同的作用，最重要的是对中枢神经系统以及心血管系统的作用。这些效果包括改善记忆以及认知、欣快以及镇静。大麻素也增加心率并改变全身动脉压。也观察到涉及支气管收缩、免疫调节以及炎症的外周作用。大麻素降低眼内压以及影响呼吸以及内分泌系统的能力也有很多文件证明。参见如L.E.Hollister，Health Aspects ofCannabis，Pharmacological Reviews，Vol.38，pp.1-20，(1986)。最近，已经发现大麻素抑制细胞和体液免疫应答并显示消炎作用。Wirth等，Anti-inflammatory Properties of Cannabichrome，Life Science，Vol.26，pp.1991-1995，(1980)。
尽管有前述的有利作用，大麻的治疗作用仍然存在争论，由于其相关的精神活性作用(引起依赖性以及成瘾性)，以及由于迄今尚未阐明的多方面的副作用。尽管自1940′年代以来，该领域的工作一直在进行，不是继发于CNS作用的、直接介导的大麻素外周作用的证据一直受制于受体表征缺乏、有关内源性大麻素配体的信息缺乏以及直至最近地，受体亚型选择性化合物的缺乏。
第一种大麻素受体发现主要位于脑部、在神经细胞中，并且只有很少的一部分，位于外周细胞。从其分布的角度考虑，称之为中枢受体(″CB1″)。参见Matsuda等，″Structure of a Cannabinoid receptor and FunctionalExpression of the Cloned cDNA，″Nature，Vol.346，pp.561-564(1990)。第二种大麻素受体(″CB2″)在脾中被鉴定出来，并被认为调节大麻素的非精神活性。参见Munro等，″Molecular Characterization of a Peripheral Receptor forCannabinoids，″Nature，Vol.365，pp.61-65(1993)。
最近，已经合成了一些能作为两种大麻素受体激动剂的化合物。例如，将二羟基吡咯-(1，2，3-d，e)-1，4-苯并噁嗪衍生物用于治疗青光眼以及将1，5-二苯基-吡唑衍生物作为免疫调节剂或影响精神剂用于治疗多种神经病、偏头痛、癫痫症、青光眼等，都是公知的。分别参见美国专利5,112,820和EP576357。但是，由于这些化合物对CB1和CB2受体二者都具有活性，会导致严重的精神活性作用。
前述适应症以及CB2受体在免疫系统的优先分布确证了CB2在调节对来自不同来源的刺激的免疫以及消炎响应方面的特定作用。
遭受疼痛的人口数目非常大(差不多3亿人)，主要遭受背痛、骨关节炎疼痛以及术后疼痛。神经性疼痛(与神经损伤有关的如由糖尿病、HIV、疱疹感染或中风诱导的那些)发生患病率较低，但是仍然基本上普遍，如癌症疼痛一样。
引起疼痛症状的发病机理分成两个主要类型：
-为炎性组织反应成分的那些(炎性疼痛)；
-源自一些形式的神经损伤的那些(神经性疼痛)。
慢性炎症疼痛主要由骨关节炎、慢性腰部疼痛和类风湿性关节炎组成。疼痛源自急性以及发生的损伤和/或炎症。可为自发的以及刺激的疼痛二者。
由于生理应激性增高以及进一步增强这种应激性增高的炎性介质的释放，存在潜在的病理超敏感性。CB2受体在炎性细胞(T细胞、B细胞、巨噬细胞、肥大细胞)上表达并通过抑制细胞相互作用/炎性介质的释放调节免疫抑制。CB2受体也在感觉神经末梢上表达并从而直接地抑制痛觉过敏。
目前正在研究CB2在免疫调节、炎症、骨质疏松、心血管、肾脏以及其他的疾病状况中的作用。从大麻素作用于能调节不同的功能性作用的受体的事实，以及基于CB2和CB1的低同源性，开发一类对特定受体亚型具有选择性的药物的重要性是显而易见的。目前已有的天然或合成的大麻素由于对两种受体都有作用，并不能满足这种作用。
基于前述论述，需要能选择性调节大麻素受体以及，因此选择性调节与所述的受体有关的病理的化合物。因此，CB2调节剂为免疫性疾病、炎症、骨质疏松、肾脏缺血以及其他病理生理性疾病的提供了一种独特的药物疗法。
本发明提供了新的式(I)嘧啶衍生物和其可药用衍生物，包含这些化合物或衍生物的药物组合物，以及其作为CB2受体调节剂的用途，其可用于治疗多种疾病。
本发明还包括治疗动物中包括人由CB2受体介导的疾病方法，所述的方法包括对需要的动物施用有效量的式(I)的化合物或其可药用衍生物。
本发明提供了式(I)的化合物：
其中：
Y为苯基，任选被1、2或3个取代基取代；
R1选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和卤代的C1-6烷基；
R2为(CH2)mR3其中m为0或1；
或者R1和R2与其相连的N一起形成任选取代的4-至8-员非芳香的杂环；
R3为任选取代的4-至8-员非芳香的杂环基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的直链或支链的C1-10烷基、C5-7环烯基或R5；
R4选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或卤代的C1-6烷基、COCH3和SO2Me；
R5为
Figure A0382412900072
其中p为0、1或2且X为CH2或O；
R6为甲基、氯或CHxFn其中n为1、2或3，x为0、1或2且n和x之和至多为3；
R7为OH、C1-6烷氧基、NR8aR8b、NHCOR9、NHSO2R9、SOqR9；
R8a为H或C1-6烷基；
R8b为H或C1-6烷基；
R9为C1-6烷基；
q为0、1或2；
以及其可药用衍生物。
在一种具体的实施方案中，Y为取代的苯基。
在一种具体的实施方案中，Y被1或2个取代基取代。如果被单取代，在一种具体的实施方案中，取代基位于3位。如果被二取代，在一种具体的实施方案中，取代基位于2-和4-位。
当Y被取代的时候，取代基或多个取代基优选选自C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基磺酰基、-CONH2、-NHCOCH3和-COOH。进一步取代基或多个的取代基可选自卤代的C1-6烷氧基以及SO2NR8aR8b其中R8a和R8b如上定义。另外地取代基或多个取代基可为SC1-6烷基。
在一种具体的实施方案中，Y被氯、氟、溴、氰基、CF3、甲基、CF3O-或SCH3和甲氧基取代；更具体地被卤素、氰基或甲氧基取代。
在一种具体的实施方案中，式(I)的化合物为式(Ia)的化合物
Figure A0382412900081
其中：
R1选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基以及卤代的C1-6烷基；
R2为(CH2)mR3其中m为0或1；
或者R1和R2与其相连的N一起形成选自下列基团的4-至8-员非芳香环：氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡啶基、氮杂、氧杂、氮杂环辛烷基、氮氧杂环辛烷基和氮硫杂环辛烷基，任一基团可未被取代或被1、2或3个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、卤素、磺酰基、甲基磺酰基、NR8aR8b、NHCOCH3、(＝O)和-CONHCH3的取代基取代。
R3为2-或3-氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫氧杂环丁基、硫氧杂环丁烷-s-氧化物、硫氧杂环丁烷-s，s-二氧化物、二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、硫吗啉基、硫吗啉基-s，s-二氧化物、四氢吡啶基、氮杂、氧杂、氮杂环辛烷基、氮氧杂环辛烷基、氮硫杂环辛烷基、氧杂环辛烷基、硫杂环辛烷基、C3-8环烷基、直链或支链的C1-10烷基、C5-7环烯基或R5，任一基团可未被取代或被1、2或3个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、卤素、磺酰基、甲基磺酰基、NR8aR8b、NHCOCH3、(＝O)和-CONHCH3的取代基取代；
R10选自C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基磺酰基、-CONH2、-NHCOCH3、-COOH、卤代的C1-6烷氧基、SC1-6烷基和SO2NR8aR8b；
R4选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基，或卤代的C1-6烷基、COCH3和SO2Me；
R5为
Figure A0382412900091
其中p为0、1或2且X为CH2或O；
R6为甲基、氯或CHxFn其中n为1、2或3，x为0、1或2且n和x之和至多为3；
R7为OH、C1-6烷氧基、NR8aR8b、NHCOR9、NHSO2R9、SOqR9；
R8a为H或C1-6烷基；
R8b为H或C1-6烷基；
R9为C1-6烷基；
q为0、1或2；
d为0、1、2或3
以及其可药用衍生物。
在一种具体的实施方案中，R1为氢。
在一种具体的实施方案中，R4为C1-6烷基或氢，更优选地甲基或氢甚至更优选地氢。
或者R1和R2与其相连的N一起形成任选取代的5-或6-员非芳香的杂环。
当R1和R2与其相连的N一起形成被取代的4-至8-员非芳香的杂环的时候，或当R3被取代的时候，所述的取代基或多个取代基优选选自：C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、卤素或磺酰基。另外地任选的取代基可选自甲基磺酰基、NR8aR8b、NHCOCH3、(＝O)或-CONHCH3。
在一种具体的实施方案中，R6为CHxFn，例如CF3、CHF2、CH2F，更优选地CF3。
在一种具体的实施方案中，R5为
其中p为0、1或2；
在一种具体的实施方案中，R7为OH。
在一种具体的实施方案中，R3为任选取代的4-至8-员非芳香的杂环基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的直链或支链的C1-10烷基或R5。
在一种具体的实施方案中，当R3为任选取代的C3-8环烷基或任选取代的4-至8-员非芳香的杂环基的时候，m为1。
在一种具体的实施方案中，R3为任选取代的C3-6环烷基或任选取代的4-或6-员非芳香的杂环基。
在一种具体的实施方案中，R1和R2与其相连的N一起形成4-至8-员非芳香的杂环，所述的杂环选自吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基和四氢吡啶基。
在一种具体的实施方案中，当R3为非芳香的杂环基的时候，其选自吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、硫吗啉基、硫吗啉基-s，s-二氧化物、四氢吡啶基。
在一种具体的实施方案中，式(I)的化合物为式(Ib)的化合物
Figure A0382412900102
其中：
R3为吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、硫吗啉基、硫吗啉基-s，s-二氧化物、四氢吡啶基、C3-8环烷基，任一基团可未被取代或被1、2或3个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、卤素、磺酰基、甲基磺酰基、NR8aR8b、NHCOCH3、(＝O)和-CONHCH3的取代基取代；
R10选自氯、氟、溴、氰基、CF3、甲基、CF3O-或SCH3和甲氧基；
R4选自氢或甲基；
R8a为H或C1-6烷基；
R8b为H或C1-6烷基；
m为0或1
d为0、1、2或3以及
以及其可药用衍生物。
在一种具体的实施方案中，m为1。
在一种具体的实施方案中，式(I)的化合物为式(Ic)的化合物
Figure A0382412900111
其中：
R1和R2与其相连的N一起形成5-至6-员非芳香环，选自吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基和四氢吡啶基，任一基团可未被取代或被1、2或3个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、卤素、磺酰基、甲基磺酰基、NR8aR8b、NHCOCH3、(＝O)，以及-CONHCH3的取代基取代。
R10选自氯、氟、溴、氰基、CF3、甲基、CF3O-或SCH3和甲氧基；
R4为氢或甲基；
R8a为H或C1-6烷基；
R8b为H或C1-6烷基；
d为0、1、2或3以及
以及其可药用衍生物。
在一种具体的实施方案中，化合物对CB2的选择性优于CB1。优选地，化合物具有100倍的选择性，即，式(I)的化合物对克隆的人大麻素CB2受体的EC50值至少为对克隆的人大麻素CB1受体的EC50值的100倍，或小于10％对CB1受体的效能。
本发明利用下述定义进行描述，除非另有说明。
术语“可药用衍生物”指式(I)化合物的任何可药用盐、酯、所述酯的盐或溶剂合物，或任何其他的化合物，经对接受者给药后能提供(直接地或间接地)式(I)的化合物或其活性代谢物或残留物。
本领域的普通技术人员应该意识到可对式(I)的化合物在化合物的任何官能团的位置进行修饰以提供可药用衍生物，并且式(I)的化合物可在多于一个位置的地方进行衍生化。
应该意识到，对于药用，上述盐为生理可接受盐，但是其他盐也可用于，例如制备式(I)的化合物和其生理可接受盐。可药用盐包括由Berge，Bighleyand Monkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中记载的那些盐。术语″可药用盐″指有可药用无毒碱包括无机碱以及有机碱制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰盐、钾、钠、锌等。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括衍生自下述碱的盐：伯、仲以及叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺以及碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、组氨酸、hydrabamine、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺、氨基丁三醇等。当本发明的化合物为碱性的时候，盐可从可药用无毒酸包括无机和有机酸进行制备。所述的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙(基)磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
优选的可药用盐的实例包括铵盐、钙盐、镁盐、钾盐以及钠盐，以及那些与富马酸、马来酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、氢氯酸、硫酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、环己基氨基磺酸、磷酸以及硝酸等形成的盐。
术语′卤素或卤’用来表示氟、氯、溴或碘。
作为基团或基团的一部分的术语‘烷基’指直链或支链烷基或其组合，例如甲基、乙基、正丙基、i-丙基、正丁基、s-丁基、t-丁基、戊基、己基、1，1-二甲基乙基，或其组合。
作为基团或作为基团的一部分的术语‘烷氧基’指具有与链相连的氧原子的直链、支链或环状的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、i-丙氧基、正丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、戊氧基、己氧基、环戊氧基或环己氧基。
术语‘环烷基’指闭合的非芳香的环，例如环丁基、环戊基、环己基或环庚基或环辛基。
作为基团或基团的一部分的术语‘环烯基″指包含至少一个CH＝CH部分的非芳香的环，例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基或环辛烯基。
当R1和R2与其相连的N一起形成任选取代的杂环的时候，该环可任选包含1、2、3或4个其他的杂原子。该环可为饱和的或不饱和的。优选地其他的杂原子选自氧、氮或硫。4-员杂环的实例为氮杂环丁基。5-员杂环的实例包括吡咯烷基。6-员杂环的实例为吗啉基、哌嗪基或哌啶基。其他的实例为四氢吡啶基。7-员杂环的实例为氮杂或氧杂。8-员杂环的实例为氮杂环辛烷基、氮氧杂环辛烷基或氮硫杂环辛烷基。
当R3为任选取代的非芳香的杂环基的时候，该环可包含1、2、3或4个杂原子。优选地杂原子选自氧、氮或硫。4-员基团的实例为2-或3-氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫氧杂环丁基、硫氧杂环丁烷-s-氧化物、硫氧杂环丁烷-s，s-二氧化物。在这种情形下，5-员杂环基的实例包括二氧杂环戊烷基、吡咯烷基或四氢呋喃基或四氢噻吩基。6-员杂环基的实例为吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、硫吗啉基或硫吗啉基-s，s-二氧化物。其他的实例为四氢吡啶基。7-员杂环的实例为氮杂或氧杂。8-员基团的实例为氮杂环辛烷基、氮氧杂环辛烷基或氮硫杂环辛烷基、氧杂环辛烷基或硫杂环辛烷基。
在一种具体的实施方案中，本发明的化合物可选自：
1-[2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-哌啶-1-基甲酮；
2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺；
1-[2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-吗啉-4-基-甲酮；
2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-苯基氨基-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
1-[2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-吗啉-4-基-甲酮；
1-[2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-吗啉-4-基-甲酮；
1-[2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-吗啉-4-基-甲酮；
1-[2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-吗啉-4-基-甲酮；
1-[2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-吗啉-4-基-甲酮；
1-[2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-吗啉-4-基-甲酮；
1-[2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-哌啶-4-基-甲酮；
1-[2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-吗啉-4-基-甲酮；
2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基酰胺；
2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环丁基酰胺；
2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(环戊基甲基)-酰胺；
2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(环戊基甲基)-酰胺；
2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺；
2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺；
2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺；
2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺；
2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺；
2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺；
2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环丁基酰胺；
2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环丁基酰胺；
2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环丁基酰胺；
2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环丁基酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环丁基酰胺；
2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环丁基酰胺；
2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环丁基酰胺；
2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
1-[2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-(吗啉-4-基)-甲酮；
2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
2-(3-氯4-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(3-氯2-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(5-氯2-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(4-氯2-三氟甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(3-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(3-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(3-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺；
2-(4-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(4-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(4-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺；
2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(2-甲硫基-3-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(5-氯2-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(环戊基甲基)-酰胺；
2-(3-氯4-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(3-氯2-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(4-氯3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(4-氯3-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-甲基-酰胺；
2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-甲基-酰胺；
2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-甲基-酰胺；
2-(5-氯2-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(3-氯4-三氟甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(3-氯4-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(3-氯2-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(3-氟-4-三氟甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(3-氯4-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基酰胺；
2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基酰胺；
2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丙基酰胺；
2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(3，3-二甲基丁基)-酰胺；
2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(2-氟-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(2-氟-5-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(4-氟-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(4-三氟甲氧基-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(4-氰基-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(4-三氟甲基-3-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(4-氰基-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺；
2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(1，1-二氧代-六氢-1l6-噻喃-4-基)-酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(2-氯4-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(2，4-二氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(2-氯4-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(2-氯4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(2-氟-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(2-氯4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(2-氟-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(2-溴-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(2-氯4-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(2-氯4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(2-氯4-氰基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(2-氯4-三氟甲基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(2-氯4-氰基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(2-溴-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(2-溴-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丙基甲基-酰胺；
2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丙基甲基-酰胺；
2-(2，3-二氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(2-氯4-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(4-氯3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(5-氯2-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺；
2-(3-氯4-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺；
2-(3-氯2-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺；
2-(2-氯5-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺；
2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺；
2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺；
2-(2-三氟甲基-4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；
2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢噻喃-4-基甲基)酰胺；
2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢噻喃-4-基甲基)酰胺；
以及其可药用衍生物。
式(I)的化合物可按照下述流程进行制备：
流程1：
其中L为离去基，例如卤素，PG为保护基例如甲基、乙基或苄基，X为离去基例如卤素、OC1-6烷基，如O-甲基或O-乙基或NRaRb其中Ra和Rb独立地选自C1-6烷基，如甲基，以及R1、R2、R4、R6和Y如式(I)的化合物中定义。
流程2：
Figure A0382412900211
其中L1和L2为独立地选自卤素，例如氯的离去基，R1、R2、R4、R6和Y如式(I)的化合物中定义。
应该理解为本发明包括式(I)的化合物和其可药用衍生物的所有异构体，包括所有的几何、互变以及光学异构体的形式，以及其混合物(如外消旋混合物)。其中其他的手性中性存在于式(I)的化合物中，本发明在其范围内包括所有可能的非对映异构体，包括其混合物。可利用常规的方法将不同的异构体形式分离开来或将一种异构体与另一种异构体分离开，或利用常规的合成方法或利用立体特异性的或不对称合成得到任何指定的异构体。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与在式I中引述的那些化合物相同，但是其中的一个或多个原子被具有与自然界发现的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子替换。可掺入本发明的化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘以及氯的同位素，如3H、11C、14C、18F、123I和125I。
包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的所述的化合物的本发明化合物以及可药用盐包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如放射活性同位素如3H、14C掺入到其中的那些化合物可用于药物和/或底物组织分布分析。由于易于制备以及检测，氚代的，即，3H，以及碳-14，即，14C，同位素特别优选。11C和8F同位素尤其可用于PET(正电子发射断层扫描术)，并且125I同位素尤其可用于SPECT(单光子发射计算机控制断层摄影术)，这些同位素都可用于脑部成像。此外，被较重的同位素如氘，即，2H的取代可提供一定的治疗上的优势，所述的优势源自更大的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或减小的剂量需求，因此，在某些情形下有利。同位素标记的式I的化合物以及其衍生物可按照流程和/或下述实施例中公开的步骤进行制备，利用易得得同位素标记得试剂代替非同位素标记的试剂。
式(I)的化合物可为晶体或非晶体形式，并且，如果为晶体，可为水合的或溶剂合的。本发明在其范围内包括化学计量的水合物或溶剂合物以及包含不定量的水和/或溶剂的化合物。
本发明的化合物选择性地结合CB2受体，并因此可用于治疗CB2受体介导的疾病。
从其结合CB2受体的能力的角度考虑，本发明的化合物可用于治疗下述的疾病。因此，式(I)的化合物可用作镇痛剂。例如它们可用于治疗慢性炎性疼痛(如与类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎有关的疼痛)包括疾病缓和以及关节结构保持的特性；肌肉骨骼疼痛；后背以及颈部疼痛；扭伤以及拉伤；神经性疼痛；交感神经持续性疼痛；肌炎；疼痛与有关的癌症和纤维肌痛；疼痛与有关的偏头痛；疼痛与有关的流感或其他的病毒感染，如普通感冒；风湿热；疼痛与有关的功能性肠不适如非溃疡性消化不良、非心脏的胸部疼痛以及过敏性肠综合征；与心肌缺血有关的疼痛；术后疼痛；头痛；牙痛；以及痛经。
本发明得化合物也可用于多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎中的疾病缓和以及关节结构保持。
本发明的化合物尤其可用于治疗神经性疼痛。在神经损伤后会发展神经性疼痛综合征，并且发生的疼痛会持续数月或数年，甚至在初始的损伤已经治愈之后。神经损伤可出现在外周神经、背侧根、脊髓或脑部的某些区域。神经性疼痛综合征通常根据致病的疾病或事件进行分类。神经性疼痛综合征包括：糖尿病神经病；坐骨神经痛；非特异性后背疼痛；多发性硬化疼痛；纤维肌痛；HIV-相关的神经病；疱疹后神经痛；三叉神经神经痛；以及源自物理性外伤、截肢手术、癌症、毒素或慢性炎性疾病的疼痛。这些疾病难以治疗并且尽管已知有几种药物，但效能有限，几乎不能实现完全的疼痛控制。神经性疼痛的症状为令人难以置信地多种多样，并且通常描述为自发的闪电样以及刀刺性痛，或不断发展的灼烧疼痛。此外，以及与下述通常地非疼痛感觉有关的疼痛：如″发麻″(感觉异常和感觉迟钝)、触觉增敏(感觉过敏)、无害刺激后的疼痛感觉(动态的、静态的或热异常性疼痛)、有害刺激的敏感性增加(热、冷、机械性痛觉过敏)、消除刺激后的持续疼痛感觉(痛觉过敏)或选择性感觉通路的缺乏或不足(痛觉感退)。
式(I)的化合物也可用于治疗发热。
式(I)的化合物也可用于治疗炎症，例如用于治疗皮肤病(如晒伤、烧伤、湿疹、皮炎、牛皮癣)；眼病如青光眼、视网膜炎、视网膜病变、眼色素层炎以及眼组织的急性损伤(如结膜炎)；肺疾病(如哮喘、支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、养鸽爱好者疾病、农夫肺、慢性阻塞性肺病(COPD)；胃肠道不适(如口疮性溃疡、节段性回肠炎、特(异反)应性的胃炎、varialoforme胃炎、溃疡性结肠炎、腹部疾病、节段性回肠炎、过敏性肠综合征、炎性肠病、胃食管返流疾病)；器官移植；带有炎性成分的其他疾病如血管疾病、偏头痛、结节性多动脉炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金(氏)病、硬皮病(sclerodoma)、重症肌无力、多发性硬化、sorcoidosis、肾病综合征、黑奇特(氏)综合征、多发性肌炎、齿龈炎、心肌缺血、发热、全身性红斑狼疮、腱炎、粘液囊炎以及斯耶格伦(氏)综合征。
式(I)的化合物也可用于治疗免疫性疾病如自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病或器官移植。式(I)的化合物对增加HIV感染的潜伏期也有效。
式(I)的化合物也可用于治疗血小板功能异常性疾病(如闭塞性血管病)。
式(I)的化合物可用于制备具有利尿作用的药物。
式(I)的化合物也可用于治疗阳萎或勃起机能障碍。
式(I)的化合物也可用于减轻非甾体消炎性药物(NSAID′s)和环氧合酶-2(COX-2)抑制剂的血液动力学副作用。
式(I)的化合物也可用于治疗神经退行性疾病以及神经退行性变如痴呆，尤其是退行性痴呆(包括老年性痴呆、阿耳茨海默(氏)病、皮克(氏)病、亨廷氏舞蹈病、帕金森(氏)病和克罗伊茨费尔特-雅各布病、运动神经元病)；血管性痴呆(包括多发性脑梗塞痴呆)；以及与颅内占位性病有关的痴呆；外伤；感染以及相关的疾病(包括HIV感染)；帕金森病中的痴呆；代谢病；毒素；缺氧症以及维生素缺乏；以及与衰老有关的轻度认知损害，尤其是年龄相关的记忆损害。化合物也可用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)和神经炎症。
式(I)的化合物也可用于神经保护用于治疗中风、心脏病发作、肺部旁路术、外伤性脑损伤、脊髓损伤等之后的神经变性。
式(I)的化合物也可用于治疗耳鸣。
式(I)的化合物也可用于治疗精神性疾病例如精神分裂症、抑郁(该术语包括双相抑郁症、单相抑郁症、单一的或再发严重抑郁发作，伴有或不伴精神病特征、紧张性精神症的特征、忧郁特征、非典型特征或产后发作，季节性情感障碍、心境恶劣障碍，早发或迟发以及伴有或不伴非典型性特征、官能性抑郁症以及社交恐怖症、伴有痴呆的抑郁例如阿耳茨海默型的，情感分裂性精神障碍或抑郁型，以及源自普通疾病的抑郁包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或早产等)、焦虑性疾病(包括一般性焦虑性疾病和社交焦虑障碍)、急性焦虑症、广场恐怖症、社交恐怖症、强制性障碍和创伤后精神紧张性(精神)障碍、记忆性疾病包括痴呆、遗忘症以及年龄相关的记忆损伤、进食行为失调，包括神经性厌食症和神经性贪食症，性功能障碍、睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠(症)、睡眠性呼吸暂停和发作性睡病)、下述药物滥用导致的脱瘾性脑综合征如可卡因、乙醇、烟碱、苯并二氮类、酒精、咖啡因、苯环己哌啶(苯环己哌啶-类化合物)、鸦片类(如大麻、海洛英、吗啡)、安非他明或安非他明-相关的药物(如右旋安非他命、甲基苯丙胺)或其组合。
式(I)的化合物也可用于预防或减轻对依赖性-诱导剂的依赖性，或预防或减轻对依赖性-诱导剂的耐受性或逆耐性。依赖性诱导剂的实例包括鸦片类(如吗啡)、CNS镇静剂(如酒精)、精神兴奋剂(如可卡因)和烟碱。
式(I)的化合物也可用于治疗肝脏功能紊乱(肾炎，尤其是肾小球膜增生性肾小球肾炎、肾炎综合征)、肝功能紊乱(肝炎、肝硬化)、胃肠功能紊乱(腹泻)和结肠癌。
应该理解为治疗包括既有症状的治疗以及预防性治疗，除非另有明确的表述。
根据本发明另一方面，我们提供了式(I)的化合物或其可药用衍生物用于人医或兽医。
根据本发明另一方面，我们提供了式(I)的化合物或其可药用衍生物用于治疗由大麻素2受体活性介导的疾病。
根据本发明另一方面，我们提供了一种治疗患由大麻素2受体活性介导的疾病的人或动物对象的方法，所述的方法包括对所述的对象施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用衍生物。
根据本发明另一方面我们提供了一种治疗患下述疾病的人或动物的方法：免疫性疾病、炎性疾病、疼痛、类风湿性关节炎，多发性硬化，骨关节炎或骨质疏松，所述的方法包括对所述的对象施用有效量的式(I)的化合物或其可药用衍生物。优选地疼痛选自炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、后背疼痛、muscular sceletal、术后疼痛、急性疼痛和偏头痛。更优选地炎性疼痛为与类风湿性关节炎或骨关节炎有关的疼痛。
根据本发明另一方面提供了式(I)的化合物或其可药用衍生物在制备用于治疗或预防疾病如免疫疾病、炎性疾病、疼痛、类风湿性关节炎、多发性硬化、骨关节炎或骨质疏松的治疗剂中的用途。
优选地疼痛选自炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、后背疼痛、muscular sceletal、术后疼痛、急性疼痛和偏头痛。更优选地炎性疼痛为与类风湿性关节炎或骨关节炎有关的疼痛。
为了将式(I)的化合物或其可药用衍生物用于治疗人以及其他的哺乳动物，通常依据标准的制药操作将其制备成药物组合物。因此，本发明的另一方面提供了一种适合用于人或兽医的药物组合物，包括式(I)的化合物或其可药用衍生物。
这里″调节剂″指拮抗剂、全部或部分激动剂以及反相激动剂。在本发明的一个实施方案中，调节剂为激动剂。
这里使用的术语″治疗″包括既有疾病的治疗，并且也包括其预防。这里使用的术语″预防″指预防已经受累的对象中的症状或预防受累过的对象中症状的复发，并且不限于苦恼的全部预防。
式(I)的化合物和其可药用衍生物可以标准的方式进行给药用于治疗显示的疾病，例如口服、肠胃外、舌下、皮肤、鼻内、透皮、直肠、经吸入或经口腔给药。
活性的式(I)和其可药用衍生物的组合物当经口给药的时候，可配制成糖浆、片剂、胶囊以及锭剂。糖浆剂通常由所述化合物或盐与调味剂或着色剂一起在液体载体例如，乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水中的悬浮液或溶液组成。当组合物为片剂的形式的时候，可使用任何用于制备固体制剂的常规药用载体。所述载体的实例包括硬脂酸镁、石膏粉、滑石、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。当组合物为胶囊形式的时候，任何常规的包封是合适的，例如在硬明胶胶囊壳中使用前述载体。当所述的组合物为软明胶壳胶囊形式的时候，可以考虑使用常规用于制备分散体或悬浮液的任何药用载体，例如含水橡胶、纤维素、硅酸盐或油类，并加入到软明胶胶囊壳中。
典型的肠胃外组合物由化合物或衍生物在无菌水性或非水性载体中的溶液或悬浮液组成，任选包含肠胃外可接受的油，例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。
供吸入的典型组合物为溶液、悬浮液或乳剂的形式，可以干粉的形式给药或为气雾剂的形式，利用常规的抛射剂二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷。
典型的栓剂包括当以这种方式给药的时候活性的式(I)的化合物或其可药用衍生物，以及粘合和/或润滑剂，例如聚乙二醇类、明胶、可可脂或其他的低熔点植物蜡或脂肪或其合成的类似物。
典型的皮肤以及透皮制剂包括常规的水性或非水性溶媒，例如乳膏、软膏、洗剂或糊剂或为加药的膏药、贴片或膜。
优选地组合物为单位剂量的形式，例如片剂、胶囊或计量气雾剂，以使病人可接受单剂量的给药。
口服给药的各剂量单位合适地包含从0.01mg/千克～500mg/千克，例如0.1mg～500mg/千克，并优选地从0.01mg～100mg/千克，例如1mg/千克～100mg/千克，并且肠胃外给药的各剂量单位合适地包含从0.1mg～100mg/千克的式(I)的化合物或其可药用衍生物，基于游离酸计算。鼻内给药的各剂量单位合适地包含1-400mg并优选地10～200mg每人。局部应用制剂合适地包含0.01～5.0％式(I)的化合物。
口服给药的日剂量方案合适地为约0.01mg/千克～40mg/千克的式(I)的化合物或其可药用衍生物，基于游离酸计算。肠胃外给药的日剂量方案合适地为约0.001mg/千克～40mg/千克的式(I)的化合物或其可药用衍生物，基于游离酸计算。鼻内给药的日剂量方案合适地为约10～约500mg/人。活性成分可以每天1～6次给药，足以显示需要的活性。
有利地将本发明的化合物制备成毫微粒的形式。这可以提高所述化合物的口服生物利用度。为了实现本发明的目的，″毫微粒″定义为50％颗粒的粒径小于1μm，更优选地小于0.75μm的固体颗粒。
化合物(I)的固体颗粒的粒径可用激光衍射测定。利用激光衍射测定粒径的合适的一起为Lecotrac激光粒径分析仪，利用装备QUIXEL分散装置的HELOS光学台。
已知由多种合成毫微粒形式的固体颗粒的方法。典型地，这些方法涉及研磨方法，优选地在表面改性剂存在下的湿磨方法，所述的表面改性剂抑制毫微粒一旦生成后的聚集和/或晶体的生长。或者，这些方法可涉及沉淀方法，优选地在水性介质中从在非水溶剂中的药物溶液的沉淀方法。
因此，另一方面，本发明提供了一种制备如前定义的毫微粒形式的化合物(I)，所述的方法包括研磨或沉淀。
制备毫微粒形式的固体颗粒的代表性方法记载在下述所列的专利以及公开中。
Violanto & Fischer的美国专利4,826,689、Liversidge等的美国专利5,145,684、Na & Rajagopalan的美国专利5,298,262、Liversidge等的美国专利5,302,401、Na & Rajagopalan的美国专利5,336,507、Illig & Sarpotdar的美国专利5,340,564、Na Rajagopalan的美国专利5,346,702、Hollister等的美国专利5,352,459、Lovrecich的美国专利5,354,560、Courteille等的美国专利5,384,124、June的美国专利5,429,824、Ruddy等的美国专利5,503,723、Bosch等的美国专利5,510118、Bruno等的美国专利5,518、Eickhoff等的美国专利5,518,738、De Castro的美国专利5,534,270、Canal等的美国专利5,536,508、Liversidge等的美国专利5,552,160、Eickhoff等的美国专利5,560,931、Bagchi等的美国专利5,560,932、Wong等的美国专利5,565,188、Eickhoff等的美国专利5,571,536、Desieno & Stetsko的美国专利5,573,783、Ruddy等的美国专利5,580,579、Ruddy等的美国专利5,585,108、Wong的美国专利5,587,143、Franson等的美国专利5,591456、Wong的美国专利5,622,938、Bagchi等的美国专利5,662,883、Bagchi等的美国专利5,665,331、Ruddy等的美国专利5,718,919、Wiedmann等的美国专利5,747,001、WO 93/25190、WO 96/24336、WO 97/14407、WO 98/35666、WO 99/65469、WO 00/18374、WO 00/27369、WO 00/30615以及WO 01/41760。
所述的方法很容易地适于制备毫微粒形式的式(I)化合物。所述的方法构成了本发明的另一方面。
本发明的方法优选地在磨如分散磨中使用湿磨步骤以产生毫微粒形式的化合物。本发明可利用常规的研磨技术进行实施，如在Lachman等，TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy，Chapter 2，″Milling″p.45(1986)中记载的技术。
更进一步地，WO02/00196(SmithKline Beecham plc)记载了一种湿磨步骤，利用其中至少部分表面由尼龙(聚酰胺)制成的磨，包括一或多种内部的润滑剂，用于制备毫微粒形式的药物的固体颗粒。
另一方面，本发明提供了制备毫微粒形式的本发明的化合物的方法，包括在具有至少一室以及搅动装置的磨中湿磨化合物的悬浮液，所述的室和/或搅动装置包括润滑了的尼龙，如WO02/00196中记载。
用于湿磨中的本发明化合物的悬浮液通常为在液体介质中的粗糙化合物的悬浮液。″悬浮″意指化合物基本上不溶于液体介质中。代表性的液体介质包括水性介质。利用本发明的方法，粗糙的本发明化合物的平均粒径(直径)可以高达1mm。这有利地避免了对所述化合物的预加工需求。
在本发明的另一方面，进行研磨的水性介质包括化合物(I)，存在的量为约1％～约40％w/w，优选地约10％～约30％w/w，更优选地约20％w/w。
水性介质还可包括一或多种可药用水溶性载体，所述的载体对灭菌稳定以及适于化合物(I)研磨后的对药物组合物后续加工，如喷雾干燥。对无菌稳定性以及喷雾干燥最合适的可药用赋形剂为表面活性剂如泊洛沙姆、月桂基硫酸钠以及聚山梨酯等；稳定剂如纤维素如羟基丙基甲基纤维素；以及载体如碳水化合物如甘露醇。
在本发明的又一方面，进行研磨的水性介质还可包括羟基丙基甲基纤维素(HPMC)，含量为约0.1～约10％w/w。
本发明的方法可包括干燥本发明的化合物得到粉末的后续步骤。
因此，在另一方面，本发明提供了一种包含本发明的化合物的药物组合物方法，所述的方法包括产生毫微粒形式的式(I)的化合物任选随后干燥得到粉末。
本发明的另一方面为药物组合物，包括式(I)的化合物或其可药用衍生物，其中式(I)的化合物或其可药用衍生物为毫微粒形式的固体颗粒，以及一或多种可药用载体或赋形剂。
″干燥″指去除将式(I)的化合物保留在液体悬浮液或溶液中的过程中使用的任何水或其他的液体溶媒。所述的干燥步骤可为本领域公知的任何干燥方法，包括冻干、喷雾制粒或喷雾干燥。在这些方法中，尤其优选喷雾干燥。所有这些技术都是本领域中公知的。最合适地利用喷雾干燥器如MobileMinor Spray Dryer[Niro，Denmark]，或流化床干燥器，如由Glatt，Germany制造的那些进行研磨组合物的喷雾干燥/流化床制粒。
在另一方面本发明提供了如前定义的干燥粉末形式的药物组合物，通过湿磨式(I)化合物的固体颗粒随后喷雾干燥得到的悬浮液得到。
优选地，如前定义的药物组合物，还包括HPMC，其量少于15％w/w，优选地在0.1～10％w/w的范围内。
用于本发明的CB2受体化合物可与其他治疗剂组合使用，例如COX-2抑制剂，如塞来考昔、地拉考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔或COX-189；5-脂氧合酶抑制剂；NSAID’s，如阿司匹林、双氯芬酸、消炎痛、萘丁美酮或布洛芬；白三烯受体拮抗剂；DMARD’s如甲氨蝶呤；腺苷A1受体激动剂；钠通道阻滞剂，如拉莫三嗪；NMDA受体调节剂，如氨基乙酸受体拮抗剂；加巴喷丁以及相关的化合物；三环类抗抑郁药如阿米替林；神经元稳定性抗癫痫剂；单胺能摄取抑制剂如文拉法辛；鸦片类镇痛剂；局麻剂；5HT1激动剂，如普坦类，例如舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、阿莫曲坦或利扎曲普坦；EP1受体的配体，EP4受体的配体；EP2受体的配体；EP3受体的配体；EP4拮抗剂；EP2拮抗剂和EP3拮抗剂；缓激肽受体的配体和香草素受体的配体、抗类风湿性关节炎药物，例如抗TNF药物如enbrel、remicade、抗-IL-1药物，或DMARDS如来氟米特。当化合物与其他的治疗剂组合使用的时候，化合物可以任何便利的途径先后或同时给药。
其他的COX-2抑制剂公开在US专利5,474,995、US5,633,272、US5,466,823、US6,310,099和US6,291，523；以及WO 96/25405、WO 97/38986、WO 98/03484、WO 97/14691、WO 99/12930、WO 00/26216、WO 00/52008、WO 00/38311、WO 01/58881和WO 02/18374中。
本发明化合物可组合其他的活性物质进行给药，如5HT3拮抗剂、NK-1拮抗剂、5-羟色胺激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、三环类抗抑郁药和/或多巴胺能药抗抑郁药。
可与本发明化合物组合的合适的5HT3拮抗剂包括例如昂丹司琼、格拉司琼、甲氧氯普胺。
可与本发明化合物组合的合适的5-羟色胺激动剂包括舒马普坦、异育亨宾碱、育亨宾、甲氧氯普胺。
可与本发明化合物组合的合适的SSRIs包括氟西汀、西酞普兰、非莫西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、吲达品、舍曲林、齐美定。
可与本发明化合物组合的合适的SNRIs包括文拉法辛和瑞波西汀。
可与本发明化合物组合的合适的三环类抗抑郁药包括丙米嗪、阿米替林、chlomipramine和去甲替林。
可与本发明化合物组合的合适的多巴胺能药抗抑郁药包括丁氨苯丙酮和阿米庚酸。
应该意识到任何上述组合或组合物的化合物可同时地(以相同或不同的药用制剂)、分开地或先后地给药。
本发明因此提供了，在另一方面，包括式(I)的化合物或其可药用衍生物以及另外的一种或多种治疗剂的组合。
上述组合可方便地为药用制剂的形式进行使用，并且因此包含如上定义的组合以及可药用载体或赋形剂的药用制剂构成了本发明的另一方面。所述组合的单一成分可依次地或同时地以分开的或组合的药用制剂进行给药。
当式(I)的化合物或其可药用衍生物与另一种治疗剂组合用于治疗相同地疾病状态的时候，各化合物的剂量可不同于化合物单用时的剂量。本领域的普通技术人员将很容易地知道合适的剂量。
大麻素CB1受体激动剂活性的测定
式(I)的化合物的大麻素CB1受体激动剂活性按照下述实验方法进行测定。
实验方法
表达人大麻素CB1受体的酵母(酿酒酵母)细胞通过将表达卡盒嵌入到酵母株MMY23的ura3染色体基因座中的大。该卡盒由编码人CB1受体的DNA序列，CB15′端连有酵母GPD启动子以及CB13′端连有酵母转录终止子序列组成。MMY23表达酵母/哺乳动物嵌合的G-蛋白α亚基，其中Gpa1的C-端5个氨基酸被人Gαi3的C-端5个氨基酸所代替(如Brown等(2000)，Yeast16：11-22中记载)。细胞在30℃下在缺乏尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤以及白氨酸的液体的Synthetic Complete(SC)酵母培养基中生长(Guthrie andFink(1991)，Methods in Enzymology，Vol.194)至对数生长晚期(约6OD600/ml)。
激动剂配制成在DMSO中的10mM储存液。利用在DMSO中的3-和5-倍之间的稀释评估EC50值(产生50％最大响应需要的浓度)(BiomekFX，Beckman)。激动剂的DMSO(1％最终分析体积)溶液转移到黑色、透明底的NUNC微量滴定板(96-或384-孔)中。将细胞以0.2OD600/ml的密度悬浮在SC培养基中，所述的培养基缺乏组氨酸、尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤以及白氨酸并补充10mM 3-氨基三唑、0.1M磷酸钠pH7.0，以及20μM荧光素二-β-D-吡喃型葡萄糖苷(FDGlu)。将该混合物(对384-孔板每孔50ul，对96-孔板每孔200ul)加入到分析板(Multidrop 384，Labsystems)中的激动剂中。在30℃孵育24小时后，利用Spectrofluor微量滴定板读取仪(Tecan；激发波长：485nm；发射波长：535nm)测定从外切葡聚糖酶导致的FDGlu降解得到的荧光素产生的荧光，所述的外切葡聚糖酶是在激动剂刺激细胞生长过程中产生的内源性酵母酶。将荧光对化合物浓度作图并利用四参数拟和得到迭代的拟和曲线以产生浓度效果值。利用下述等式计算效能(Emax)
Emax＝Max[化合物X]-Min[化合物X]/Max[HU210]-Min[HU210]×100％
其中Max[化合物X]和Min[化合物X]分别为从浓度效果曲线得到的化合物X的拟和的最大值和最小值，并且Max[HU210]和Min[HU210]分别为从浓度效果曲线得到的(6aR，10aR)-3-(1，1′-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氢-1-羟基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-甲醇(HU210；Tocris提供)的拟和的最大值和最小值。从下述等式计算等效摩尔比(EMR)值
EMR＝EC50[化合物X]/EC50[HU210]
其中EC50[化合物X]为化合物X的EC50且EC50[HU210]为HU210的EC50。
根据本方法测试的实施例化合物对克隆的人大麻素CB1受体的EC50值＞2000nM和/或效能值＜50％。
大麻素CB2受体激动剂活性的测定
式(I)的化合物对大麻素CB2受体的激动剂活性按照下述实验方法进行测定。
实验方法
表达人大麻素CB2受体的酵母(酿酒酵母)细胞通过将表达卡盒嵌入到酵母株MMY23的ura3染色体基因座中的大。该卡盒由编码人CB2受体的DNA序列，CB2 5′端连有酵母GPD启动子以及CB2 3′端连有酵母转录终止子序列组成。MMY23表达酵母/哺乳动物嵌合的G-蛋白α亚基，其中Gpa1的C-端5个氨基酸被人Gαi3的C-端5个氨基酸所代替(如Brown等(2000)，Yeast16：11-22中记载)。细胞在30℃下在缺乏尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤以及白氨酸的液体的Synthetic Complete(SC)酵母培养基中生长(Guthrie andFink(1991)，Methods in Enzymology，Vol.194)至对数生长晚期(约6OD600/ml)。
激动剂配制成在DMSO中的10mM储存液。利用在DMSO中的3-和5-倍之间的稀释评估EC50值(产生50％最大响应需要的浓度)(BiomekFX，Beckman)。激动剂的DMSO(1％最终分析体积)溶液转移到黑色、透明底的NUNC微量滴定板(96-或384-孔)中。将细胞以0.2OD600/ml的密度悬浮在SC培养基中，所述的培养基缺乏组氨酸、尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤以及白氨酸并补充10mM 3-氨基三唑、0.1M磷酸钠pH7.0，以及20μM荧光素二-β-D-吡喃型葡萄糖苷(FDGlu)。将该混合物(对384-孔板每孔50ul，对96-孔板每孔200ul)加入到分析板(Multidrop 384，Labsystems)中的激动剂中。在30℃孵育24小时后，利用Spectrofluor微量滴定板读取仪(Tecan；激发波长：485nm；发射波长：535nm)测定从外切葡聚糖酶导致的FDGlu降解得到的荧光素产生的荧光，所述的外切葡聚糖酶是在激动剂刺激细胞生长过程中产生的内源性酵母酶。将荧光对化合物浓度作图并利用四参数拟和得到迭代的拟和曲线以产生浓度效果值。利用下述等式计算效能(Emax)
Emax＝Max[化合物X]-Min[化合物X]/Max[HU210]-Min[HU210]×100％
其中Max[化合物X]和Min[化合物X]分别为从浓度效果曲线得到的化合物X的拟和的最大值和最小值，并且Max[HU210]和Min[HU210]分别为从浓度效果曲线得到的(6aR，10aR)-3-(1，1′-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氢-1-羟基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-甲醇(HU210；Tocris提供)的拟和的最大值和最小值。从下述等式计算等效摩尔比(EMR)值
EMR＝EC50[化合物X]/EC50[HU210]
其中EC50[化合物X]为化合物X的EC50且EC50[HU210]为HU210的EC50。
根据本方法测试的实施例化合物对克隆的人大麻素CB1受体的EC50值＞2000nM和/或效能值＜50％。
根据该方法测定的实施例1～23、31～56、68、163-256化合物对克隆的人大麻素CB2受体的EC50值20～300nM以及效能值＞50％。
根据该方法测定的实施例24～30以及73-113，以及257-259的化合物对克隆的人大麻素CB2受体的EC50值300～1000nM或效能值＞50％。
根据该方法测定的实施例57-67、69-72、114-162以及260-265化合物对克隆的人大麻素CB2受体的EC50值＞1000nM或效能值＜50％。
下述实施例是说明性的，但是不限制本发明的实施方案。
所有的NMR实验数据在400MHz记录。
用于质量-控制的自动纯化系统的条件、硬件以及软件
硬件
Waters 600梯度泵，Waters 2700样品控制器，Waters试剂控制器，Micromass ZMD质谱仪，GilsoN202-部分收集器，GilsoNAspec-废液收集器。
软件
Micromass Masslynx versioN3.5
柱
使用的柱通常为Supelco ABZ+柱，内径为10mm，长度为100mm。固定相粒径为5μm。
溶剂
A.含水溶剂＝水+0.1％甲酸
B.有机溶剂＝MeCN∶水 95∶5+0.05％甲酸
补充溶剂＝甲醇∶水 80∶20+50mMol乙酸铵
洗针溶剂＝甲醇∶水∶DMSO 80∶10∶10
方法
依据相关化合物的分析保留时间使用五种方法。
流速均为20ml/分钟以及15-分钟的运行时间，包括5-分钟柱冲洗以及再平衡步骤之后的10-分钟梯度洗脱。
方法1MDP 1.5-2.2＝0-30％B
方法2MDP 2.0-2.8＝5-30％B
方法3MDP 2.5-3.0＝15-55％B
方法4MDP 2.8-4.0＝30-80％B
方法5MDP 3.8-5.5＝50-90％B
参考例1：2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸苄基酰胺
(a).向苄基2-氯4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸酯(0.50g，ex Maybridge)在1，4-二噁烷(5ml)的溶液中加入3-氯苯胺(0.85ml)，并将溶液室温搅拌15小时。减压去除1，4-二噁烷并加入乙酸乙酯(15ml)。将溶液依次用2N氢氯酸(10ml)和水(3×10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发并用研磨己烷得到苄基2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸酯(524mg)。
NMR(DMSO-d6)δ5.35(2H，s)，7.14(1H，d)，7.35-7.45(6H，m)，7.68(1H，m)，7.98(1H，s)，9.13(1H，s)，10.95(1H，s)。
LC/MS，t＝3.70分钟，[MH+]408和410。
Figure A0382412900341
(b).向苄基2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸酯(0.50g)在乙醇中(15ml)的溶液中加入氢氧化钾(205mg)在乙醇中(10ml)的溶液，并将溶液回流搅拌15小时。减压去除乙醇并加入水(15ml)。将溶液用醚洗涤并加入浓盐酸以调节酸性至pH1。过滤沉淀的固体，用水洗涤并在50℃真空干燥得到2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(366mg)。
NMR(DMSO-d6)δ7.49(1H，d)，7.71(1H，t)，7.98(1H，d)，8.33(1H，s)，9.42(1H，s)，11.15(1H，s)，14.0(1H，br s)。
LC/MS，t＝3.44分钟，[MH+]318和320。
(c).向2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35mg)在二甲基甲酰胺(2ml)的溶液中依次地加入N-乙基吗啉(42μl)、苄基胺(15μl)、1-羟基苯并三唑水合物(23mg)和1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(25mg)。将溶液搅拌3小时并放置过夜。减压去除二甲基甲酰胺并加入乙酸乙酯(5ml)。将溶液依次用5％碳酸氢钠溶液(2.5ml)、水(2.5ml)、5％柠檬酸溶液(2.5ml)和盐水(2×2.5ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到标题化合物(45mg)。
NMR(DMSO-d6)δ4.47(2H，d)，7.10(1H，d)，7.25(1H，m)，7.36(5H，m)，7.69(1H，d)，7.98(1H，s)，8.89(1H，s)，9.12(1H，t)，10.65(1H，s)。
LC/MS，t＝3.23分钟，[MH+]407和409。
实施例1：1-[2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-哌啶-1-基甲酮
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35mg)和哌啶(13μl)得到标题化合物(38mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.3-1.65(6H，m)，3.28(2H，s)，3.6(2H，br s)，7.10(1H，d)，7.37(1H，t)，7.68(1H，d)，7.96(1H，s)，8.78(1H，s)，10.55(1H，s)。
LC/MS，t＝3.63分钟，[MH+]385和387。
实施例2：2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(100mg)和环戊基甲基胺盐酸盐(63mg，按照Kelley等，J.Med.Chem.，40，3207，(1997)中记载的方法制备)得到标题化合物(80mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.26(2H，m)，1.48-1.67(4H，m)，1.67-1.73(2H，m)，2.06-2.10(1H，五重峰)，3.15-3.18(2H，t)，7.09(1H，dt)，7.37(1H，q)，7.67(1H，d)，7.96(1H，d)，8.60-8.63(1H，t)，8.79(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.73分钟，[MH+]399。
实施例3：1-[2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-吗啉-4-基-甲酮
Figure A0382412900361
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35mg)和吗啉(11.5μl)得到标题化合物(43mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.4-3.75(8H，m)，7.10(1H，d)，7.38(1H，t)，7.68(1H，d)，7.98(1H，s)，8.80(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.29分钟，[MH+]387和389。
实施例4：2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环己基甲基酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35mg)和环己烷甲基胺(15mg)得到标题化合物(27mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.3(3H，m)，1.5(1H，m)，1.55-1.8(5H，m)，3.06(2H，t)，7.09(1H，d)，7.37(1H，t)，7.68(1H，d)，7.97(1H，s)，8.58(1H，t)，8.79(1H，s)，10.6(1H，s)。
LC/MS，t＝3.87分钟，[MH+]413和415。
实施例5：2-苯基氨基-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环己基-甲基-酰胺
Figure A0382412900371
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-苯基氨基-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(32mg)和环己烷甲基胺(15mg)得到标题化合物(33mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.05-1.3(3H，m)，1.5(1H，m)，1.55-1.8(5H，m)，3.08(2H，t)，7.06(1H，d)，7.35(2H，t)，7.76(2H，d)，8.56(1H，t)，8.74(1H，s)，10.4(1H，s)。
LC/MS，t＝3.66分钟，[MH+]379。
实施例6：1-[2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-吗啉-4-基-甲酮
Figure A0382412900372
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(24mg)和吗啉(10μl)得到标题化合物(17mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.4-3.8(8H，m)，7.40(1H，t)，7.54(1H，d)，7.60(1H，d)，8.78(1H，s)，10.15(1H，s)。
LC/MS，t＝3.32分钟，[MH+]421和423。
实施例7：1-[2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-吗啉-4-基-甲酮
Figure A0382412900373
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(30mg)和吗啉(10μl)得到标题化合物(31mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.3-3.8(8H，m)，7.52(1H，d of d)，7.68(1H，d)，7.76(1H，d)，8.73(1H，s)，10.05(1H，s)。
LC/MS，t＝3.37分钟，[MH+]421和423。
实施例8：1-[2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-吗啉-4-基-甲酮
Figure A0382412900381
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和吗啉(10μl)得到标题化合物(36mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.35-3.8(8H，m)，7.67(1H，d)，7.76(1H，d of d)，8.22(1H，s)，8.90(1H，s)，10.80(1H，s)。
LC/MS，t＝3.45分钟，[MH+]421和423。
实施例9：1-[2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-吗啉-4-基-甲酮
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和吗啉(14.5μl)得到标题化合物(27mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.4-3.75(8H，m)，7.32(1H，d of d)，7.66(1H，d)，7.78(1H，d)，8.71(1H，s)，10.05(1H，s)。
LC/MS，t＝3.31分钟，[MH+]421和423。
实施例10：1-[2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-吗啉-4-基-甲酮
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35mg)和吗啉(12μl)得到标题化合物(31mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.4-3.8(8H，m)，6.85(1H，t of d)，7.37(1H，q)，7.52(1H，d)，7.77(1H，d of t)，8.80(1H，s)，10.65(1H，s)。
LC/MS，t＝3.06分钟，[MH+]371。
实施例11：1-[2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-吗啉-4-基-甲酮
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35mg)和吗啉(10μl)得到标题化合物(31mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.4-3.8(8H，m)，7.22(1H，d)，7.30(1H，t)，7.71(1H，d)，8.11(1H，s)，8.81(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.25分钟，[MH+]431和433。
实施例12：1-[2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-哌啶-4-基甲酮
Figure A0382412900392
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35mg)和哌啶(12μl)得到标题化合物(31mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.3-1.7(6H，m)，3.26(2H，s)，3.60(2H，br s)，7.21(1H，d)，7.30(1H，t)，7.70(1H，d)，8.11(1H，s)，8.78(1H，s)，10.55(1H，s)。
LC/MS，t＝3.57分钟，[MH+]429和431。
实施例13：1-[2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-吗啉-4-基-甲酮
Figure A0382412900401
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和吗啉(14.5μl)得到标题化合物(42mg)。
NMR(DMSO-d6)δ3.4-3.75(8H，m)，7.35(1H，s)，7.89(2H，s)，8.87(1H，s)，10.80(1H，s)。
LC/MS，t＝3.52分钟，[MH+]421和423。
实施例14：2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基酰胺
Figure A0382412900402
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35mg)和环戊基胺(13μl)得到标题化合物(34mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.5(4H，m)，1.65(2H，m)，1.85(2H，m)，4.15(1H，m)，7.09(1H，d)，7.36(1H，t)，7.67(1H，d)，7.97(1H，s)，8.55(1H，d)，8.79(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.55分钟，[MH+]385和387。
实施例15：2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
Figure A0382412900403
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和环己烷甲基胺(16μl)得到标题化合物(30mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.3(3H，m)，1.45(1H，m)1.55-1.8(5H，m)，3.05(2H，t)，7.40(1H，t)，7.55(2H，d)，8.53(1H，t)，8.65(1H，s)10.15(1H，s)。
LC/MS，t＝3.84分钟，[MH+]447和449。
实施例16：2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和环己烷甲基胺(16μl)得到标题化合物(14mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.3(3H，m)，1.45(1H，m)，1.55-1.75(5H，m)，3.05(2H，t)，7.46(1H，d)，7.57(1H，d)，7.72(1H，s)，8.53(1H，t)，8.64(1H，s)，10.00(1H，s)。
LC/MS，t＝3.90分钟，[MH+]447和449。
实施例17：2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和环己烷甲基胺(16μl)得到标题化合物(31mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.8-1.0(2H，m)，1.1-1.3(3H，m)，1.5(1H，m)，1.55-1.8(5H，m)，3.06(2H，t)，7.62(1H，d)，7.69(1H，d)，8.18(1H，s)，8.59(1H，t)，8.82(1H，s)，10.70(1H，s)。
LC/MS，t＝4.01分钟，[MH+]447和449。
实施例18：2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
Figure A0382412900421
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和环己烷甲基胺(16μl)得到标题化合物(30mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.3(3H，m)，1.5(1H，m)，1.55-1.8(5H，m)，3.07(2H，t)，7.26(1H，s)，7.89(2H，s)，8.58(1H，t)，8.86(1H，s)，10.80(1H，s)。
LC/MS，t＝4.08分钟，[MH+]447和449。
实施例19：2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和环己烷甲基胺(18μl)得到标题化合物(38mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.3(3H，m)，1.5(1H，m)，1.55-1.8(5H，m)，3.09(2H，t)，6.87(1H，t of d)，7.39(1H，q)，7.53(1H，d)，7.78(1H，d of t)，8.59(1H，t)，8.80(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.68分钟，[MH+]397。
实施例20：2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和环己烷甲基胺(15μl)得到标题化合物(36mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.3(3H，m)，1.5(1H，m)，1.55-1.8(5H，m)，3.08(2H，t)，7.23(1H，d)，7.31(1H，t)，7.71(1H，d)，8.10(1H，s)，8.57(1H，t)，8.80(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.85分钟，[MH+]457和459。
实施例21：2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
Figure A0382412900431
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(33mg)和环己烷甲基胺(15μl)得到标题化合物(9mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.05-1.25(3H，m)，1.46(1H，m)，1.55-1.8(5H，m)，3.04(2H，t)，7.39(1H，t)，7.59(2H，d)，8.56(2H，m)，10.10(1H，s)。
LC/MS，t＝3.84分钟，[MH+]447和449。
实施例22：2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
Figure A0382412900432
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和4-氨基甲基四氢吡喃(13mg)得到标题化合物(25mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.62(2H，d)，1.74(1H，m)，3.13(2H，t)，3.27(2H，t)，3.86(2H，d)，7.10(1H，d)，7.37(1H，t)，7.66(1H，d)，7.97(1H，s)，8.63(1H，t)，8.82(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.22分钟，[MH+]415和417。
实施例23：2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环丁基-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和环丁基胺(10μl)得到标题化合物(28mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.6-1.75(2H，m)，1.9-2.05(2H，m)，2.2-2.3(2H，m)，4.32(1H，m)，7.10(1H，d)，7.37(1H，t)，7.67(1H，d)，7.96(1H，s)，8.82(2H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.45分钟，[MH+]371和373。
实施例24～30
表1)提供了24～30的实施例，栏1提供了按照类似于参考例1(a)的方式与甲基2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸酯反应的前体。按照类似于参考例1(b)的方式，制备得到合成酯的羧酸，最后，按照类似于参考例1(c)的方式，将得到的酸产物与栏2的前体反应得到栏3的最终产物。
表1
实施例31：2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和4-氨基甲基四氢吡喃(16mg)得到标题化合物(38mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.63(2H，d)，1.75(1H，m)，3.15(2H，t)，3.29(2H，t)，3.86(2H，d)，6.88(1H，td)，7.38(1H，q)，7.51(1H，d)，7.76(1H，dt)，8.64(1H，t)，8.82(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.08分钟，[MH+]399。
实施例32：2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)酰胺
Figure A0382412900472
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和4-氨基甲基四氢吡喃(135mg)得到标题化合物(36mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.62(2H，d)，1.74(1H，m)，3.13(2H，t)，3.27(2H，t)，3.86(2H，d)，7.23(1H，d)，7.31(1H，t)，7.71(1H，d)，8.11(1H，s)，8.63(1H，t)，8.82(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.26分钟，[MH+]459和461。
实施例33：2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)酰胺
Figure A0382412900481
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和4-氨基甲基四氢吡喃(12mg)得到标题化合物(25mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.25(2H，m)，1.60(2H，d)，1.72(1H，m)，3.11(2H，t)，3.26(2H，t)，3.85(2H，d)，7.40(1H，t)，7.55(2H，d)，8.60(1H，t)，8.66(1H，s)，10.10(1H，s)。
LC/MS，t＝3.29分钟，[MH+]449和451。
实施例34：2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺
Figure A0382412900482
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和4-氨基甲基四氢吡喃(12mg)得到标题化合物(34mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.25(2H，m)，1.59(2H，d)，1.72(1H，m)，3.11(2H，t)，3.26(2H，t)，3.85(2H，d)，7.47(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.72(1H，s)，8.60(1H，t)，8.65(1H，s)，10.05(1H，s)。
LC/MS，t＝3.33分钟，[MH+]449和451。
实施例34：2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺的另外一种合成方法
(a).向甲基2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸酯(0.50g，ex Maybridge)在1，4-二噁烷(5ml)的溶液中加入2，4-二氯苯胺(1.7g)并将溶液回流搅拌7小时。减压去除1，4-二噁烷并加入乙酸乙酯(15ml)。将溶液依次用2N氢氯酸(10ml)和水(3×10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发并用己烷研磨得到甲基2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸酯(358mg)。
NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，7.30(1H，dd)，7.45(1H，d)，8.00(1H，s)，8.5(1H，d)，9.05(1H，s)。
LC/MS，t＝3.74分钟，[MH+]366。
(b).向甲基2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸酯(0.358g)在乙醇中(8ml)的溶液中加入氢氧化钾(190mg)在乙醇中(8ml)的溶液并将溶液回流搅拌24小时。减压去除乙醇并加入水(15ml)。将溶液用醚洗涤并加入浓盐酸以调节酸性至pH 1。过滤沉淀的固体，用水洗涤并在50℃真空干燥得到2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(262mg)。
NMR(DMSO-d6)δ7.48(1H，dd)，7.60(1H，d)，7.73(1H，d)，8.95(1H，s)，10.3(1H，s)，13.6(1H，s)。
Figure A0382412900492
(c).向2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸30mg)在二甲基甲酰胺(2ml)的溶液中依次地加入N-乙基吗啉(33μl)、4-氨基甲基四氢吡喃(12mg)、1-羟基苯并三唑水合物(18mg)和1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(20mg)。将溶液搅拌3小时并放置过夜。减压去除二甲基甲酰胺并加入乙酸乙酯(5ml)。将溶液依次用5％碳酸氢钠溶液(2.5ml)、水(2.5ml)、5％柠檬酸溶液(2.5ml)和盐水(2×2.5ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到标题化合物(34mg)。NMR(DMSO-d6)δ1.20(2H，m)，1.58(2H，d)，1.70(1H，m)，3.10(2H，t)，3.23(2H，t)，3.84(2H，dd)，7.46(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.71(1H，d)，8.59(1H，t)，8.63(1H，s)，10.00(1H，s)。
LC/MS，t＝3.33分钟，[MH+]449。
实施例34：2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺的其他合成
Figure A0382412900501
(a).向甲基2-氯4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸酯(70g，ex Maybridge 22g，exFluorochem 48g)在1，4-二噁烷(100ml)的溶液中加入2，4-二氯苯胺(142g)并将溶液回流搅拌10.5小时。减压部分去除1，4-二噁烷(约50ml)并加入2NHCl(800ml)。将混合物用机械搅拌器(overhead stirring)搅拌3小时并将得到的固体过滤到烧结物上。将固体用2N HCl(2×300ml)和水(4×400ml)洗涤然后在氢氧化钠上50℃真空干燥得到甲基2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸酯。得到的固体含约5％的2，4-二氯苯胺。
NMR(DMSO-d6)δ3.84(3H，s)，7.47(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.74(1H，d)，8.96(1H，s)，10.45(1H，s)。
LC/MS，t＝3.66分钟，[MH+]366。
(b).向2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸甲基酯(107g)在甲醇(700ml)的溶液中加入氢氧化钾(50g)在甲醇(700ml)中的溶液并将溶液回流搅拌24小时。减压去除甲醇并加入水(800ml)。将溶液用醚(3×400ml，去除残留的2，4-二氯苯胺)洗涤并加入浓盐酸以调节酸性至pH1。过滤沉淀的固体，用2N HCl和水洗涤直至滤液的pH呈中性。将固体50℃真空干燥得到2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(86.9g)。
NMR(DMSO-d6)δ7.48(1H，dd)，7.60(1H，d)，7.73(1H，d)，8.95(1H，s)，10.3(1H，s)，13.6(1H，s)。
LC/MS，t＝4.35分钟，[MH+]352。
(c).向2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(86g)在二甲基甲酰胺(800ml)中的溶液中依次地加入N-乙基吗啉(93ml)、4-氨基甲基四氢吡喃(29.5g)、1-羟基苯并三唑水合物(51.5g)和1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(56.2g)。将溶液搅拌24小时。减压部分去除二甲基甲酰胺(约650ml)并加入5％碳酸氢钠溶液(3×500ml，分批加入以控制二氧化碳的释放)。将混合物用机械搅拌3小时并将得到的固体过滤到烧结物上。将固体用5％碳酸氢钠(4×400ml)和水(3×400ml)洗涤然后在氢氧化钠上在50℃真空干燥得到标题化合物(109.1g)。
NMR(DMSO-d6)δ1.20(2H，m)，1.58(2H，d)，1.70(1H，m)，3.10(2H，t)，3.23(2H，t)，3.84(2H，dd)，7.46(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.71(1H，d)，8.59(1H，t)，8.63(1H，s)，10.00(1H，s)。
LC/MS，t＝3.41分钟，[MH+]449。
实施例35：2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺
Figure A0382412900511
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(50mg)和4-氨基甲基四氢吡喃(25mg)得到标题化合物(63mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.60(2H，d)，1.72(1H，m)，3.12(2H，t)，3.27(2H，t)，3.85(2H，d)，7.35(1H，dd)，7.59(1H，d)，7.73(1H，s)，8.62(1H，t)，8.70(1H，s)，10.05(1H，s)。
LC/MS，t＝3.30分钟，[MH+]449和451。
实施例36：2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺
Figure A0382412900512
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(50mg)和4-氨基甲基四氢吡喃(25mg)得到标题化合物(68mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.35(2H，m)，1.62(2H，d)，1.72(1H，m)，3.14(2H，t)，3.28(2H，t)，3.86(2H，d)，7.25(1H，s)，7.88(2H，s)，8.66(1H，t)，8.88(1H，s)，10.75(1H，s)。
实施例37：2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺
Figure A0382412900521
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和4-氨基甲基四氢吡喃(14.5mg)得到标题化合物(29mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.25(2H，m)，1.61(2H，d)，1.74(1H，m)，3.13(2H，t)，3.27(2H，t)，3.74(3H，s)，3.86(2H，d)，6.63(1H，d)，7.25(2H，m)，7.53(1H，s)，8.62(1H，t)，8.76(1H，s)，10.35(1H，s)。
LC/MS，t＝2.97分钟，[MH+]411。
实施例38：2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和环戊基甲基胺盐酸盐(17mg，按照Kelley等，J.Med.Chem.，40，3207，(1997)中记载的方法制备)得到标题化合物(17mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.30(2H，m)，1.45-1.68(4H，m)，1.68-1.77(2H，m)，2.1(1H，五重峰)，3.19(2H，t)，6.89(1H，dt)，7.40(1H，q)，7.54(1H，d)，7.78(1H，d)，8.64(1H，t)，8.80(1H，s)，10.70(1H，s)。
LC/MS，t＝3.53分钟，[MH+]383。
实施例39：2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36.5mg)和环戊基甲基胺盐酸盐(17mg)得到标题化合物(28mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.39-1.52(2H，m)，1.69-1.90(4H，m)，1.90-2.02(2H，m)，2.34(1H，五重峰)，3.4(2H，t)，7.48(1H，d)，7.57(1H，t)，7.95(1H，d)，8.37(1H，s)。8.86(1H，t)，9.02(1H，s)，10.80(1H，s)。
LC/MS，t＝3.33分钟，[MH+]443和445。
实施例40：2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和环戊基甲基胺盐酸盐(15mg)得到标题化合物(30mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.30(2H，m)，1.44-1.78(6H，m)，2.10(1H，五重峰)，3.16(2H，t)，7.41(2H，t)，7.54(1H，m)，8.58(1H，br t)，8.78(1H，s)，10.10(1H，s)。
LC/MS，t＝3.71分钟，[MH+]433和435。
实施例41：2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺
Figure A0382412900533
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和环戊基甲基胺盐酸盐(15mg)得到标题化合物(27mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.2-1.3(2H，m)，1.4-1.79(6H，m)，2.10(1H，五重峰)，3.17(2H，t)，7.50(1H，d)，7.60(1H，d)，7.75(1H，d)，8.68(1H，t)，8.78(1H，s)，10.10(1H，s)。
LC/MS，t＝3.76分钟，[MH+]433和435。
实施例42：2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和环戊基甲基胺盐酸盐(15mg)得到标题化合物(23mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.30(2H，m)，1.45-1.79(6H，m)，2.08(1H，五重峰)，3.18(2H，t)，7.38(1H，d)，7.62(1H，d)，7.75(1H，s)，8.61(1H，br t)，8.71(1H，s)，10.05(1H，s)。
LC/MS，t＝3.76分钟，[MH+]433和435。
实施例43：2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺
Figure A0382412900542
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和环戊基甲基胺盐酸盐(15mg)得到标题化合物(25mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.30(2H，m)，1.45-1.78(6H，m)，2.08(1H，五重峰)，3.15(2H，t)，7.4(1H，t)，7.6-7.68(2H，m)，8.5-8.7(2H，m)，10.20(1H，s)。
LC/MS，t＝3.49分钟，[MH+]433和435。
实施例44：2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和环戊基甲基胺盐酸盐(15mg)得到标题化合物(29mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.12-1.3(2H，m)，1.44-1.8(6H，m)，2.1(1H，五重峰)。3.17(2H，t)，7.62(1H，br d)，7.72(1H，d)，8.18(1H，d)，8.60-8.69(1H，br t)，8.83(1H，s)，10.80(1H，s)。
LC/MS，t＝3.87分钟，[MH+]433和435。
实施例45：2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺
Figure A0382412900552
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和环戊基甲基胺盐酸盐(15mg)得到标题化合物(27mg)。
NMR(DMSO-d6)1.14-1.34(2H，m)，1.45-1.8(6H，m)，2.10(1H，五重峰)，3.20(2H，t)，7.28(1H，s)，7.91(2H，s)，8.6-8.7(1H，br t)，8.9(1H，s)，10.75(1H，s)。
LC/MS，t＝3.94分钟，[MH+]433和435。
实施例46：2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和环戊基甲基胺盐酸盐(17mg)得到标题化合物(21mg)。
NMR(DMSO-d6)1.25-1.38(2H，m)，1.50-1.85(6H，m)，2.15(1H，五重峰)，3.25(2H，t)，3.85(3H，s)，6.70(1H，br d)，7.26-7.37(2H，m)，7.60(1H，m)，8.68(1H，t)，8.80(1H，s)，10.50(1H，s)。
LC/MS，t＝3.46分钟，[MH+]395。
实施例47：2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环丁基酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和环丁基胺(10μl)得到标题化合物(30mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.70(2H，m)，1.97(2H，m)，2.22(2H，m)，4.32(1H，m)，7.22-7.33(2H，m)，7.70(1H，d)，8.10(1H，s)，8.81-8.83(2H，m)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.47分钟，[MH+]415和417。
实施例48：2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环丁基酰胺
Figure A0382412900562
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(25mg)和环丁基胺(10μl)得到标题化合物(20mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.70(2H，m)，1.97(2H，m)，2.22(2H，m)，4.32(1H，m)，7.38-7.56(3H，m)，8.65(1H，s)，8.80(1H，d)，10.10(1H，s)。
LC/MS，t＝3.48分钟，[MH+]405和407。
实施例49：2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环丁基酰胺
Figure A0382412900571
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和环丁基胺(10μl)得到标题化合物(26mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.70(2H，m)，1.97(2H，m)，2.22(2H，m)，4.32(1H，m)，7.46-7.72(3H，m)，8.64(1H，s)，8.80(1H，d)，10.00(1H，s)。
LC/MS，t＝3.54分钟，[MH+]405和407。
实施例50：2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环丁基酰胺
Figure A0382412900572
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(50mg)和环丁基胺(19μl)得到标题化合物(56mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.70(2H，m)，1.97(2H，m)，2.22(2H，m)，4.30(1H，m)，7.33-7.73(3H，m)，8.70(1H，s)，8.80(1H，d)，10.00(1H，s)。
LC/MS，t＝3.52分钟，[MH+]405和407。
实施例51：2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸N-环丁基酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和环丁基胺(10μl)得到标题化合物(34mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.70(2H，m)，1.97(2H，m)，2.22(2H，m)，4.30(1H，m)，7.36-7.60(3H，m)，8.59(1H，s)，8.80(1H，d)，10.15(1H，s)。
LC/MS，t＝3.24分钟，[MH+]405和407。
实施例52：2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环丁基酰胺
Figure A0382412900581
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(50mg)和环丁基胺(19μl)得到标题化合物(56mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.70(2H，m)，1.97(2H，m)，2.22(2H，m)，4.32(1H，m)，7.25-7.87(3H，m)，8.85(1H，d)，8.88(1H，s)，10.80(1H，s)。
LC/MS，t＝3.73分钟，[MH+]405和407。
实施例53：2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环丁基酰胺
Figure A0382412900582
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和环丁基胺(10.5μl)得到标题化合物(27mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.70(2H，m)，1.97(2H，m)，2.22(2H，m)，3.75(3H，s)，4.32(1H，m)，7.53-7.87(4H，m)，8.76(1H，s)，8.81(1H，d)，10.40(1H，s)。
LC/MS，t＝3.20分钟，[MH+]367。
实施例54：2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
(a)在氮气气氛下室温用10分钟，将硼烷-四氢呋喃复合物溶液(1M的四氢呋喃溶液，120ml)加入到环丁烷腈(8.1g)[Lancaster]在干燥的四氢呋喃(20ml)的溶液中。将溶液回流过夜然后冷却至20°。用15分钟滴加甲醇(150ml)保持温度低于25°，然后将混合物冷却至0°并将干燥的氯化氢通入30分钟。将得到的混合物回流90分钟，蒸发并将残留物用甲醇再蒸发两次。加入醚(150ml)并过滤出得到的固体。然后溶解在热异丙醇(50ml)中，过滤并加入热的乙腈(30ml)。将混合物冷却并滤出固体得到C-环丁基甲基胺盐酸盐(5.7g)。
NMR(400MHz，DMSO-d6)F6382 1.8(4H，m)，2.0(2H，m)，2.54(1H，m)，2.80(2H，d)，8.0(3H，br s)。
Figure A0382412900591
(b)按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(32mg)和C-环丁基甲基胺盐酸盐(13mg)得到标题化合物(28mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.70(2H，m)，1.82(2H，m)，2.00(2H，m)，2.50(1H，m)，3.26(2H，m)，7.08-7.95(4H，m)，8.55(1H，t)，8.77(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.56分钟，[MH+]385。
Figure A0382412900592
实施例55：2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和4-氨基甲基四氢吡喃(20mg，ex CombiBlocks)得到标题化合物(32mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.16-1.22(2H，m)，1.58(2H，d)，1.70(1H，m)，3.09(2H，t)，3.23(2H，m)，3.84(2H，d)，7.38(1H，t)，7.59(2H，d)，8.61(2H，m)，10.10(1H，s)
LC/MS，t＝3.02分钟，观察到的分子离子(MH+)＝449与分子式C18H17 35Cl2F3N4O2一致。
实施例56：2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和4-氨基甲基四氢吡喃(20mg，ex CombiBlocks)得到标题化合物(38mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.25(2H，m)，1.62(2H，d)，1.74(1H，m)，3.1(2H，t)，3.25(2H，m)，3.85(2H，d)，7.60(1H，t)，7.69(1H，m)，8.16(1H，dd)，8.64(1H，t)，8.84(1H，s)，10.70(1H，s)
LC/MS，t＝3.45分钟，观察到的分子离子(MH+)＝449与分子式C18H17N4O2 35Cl2F3一致。
实施例68：1-[2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-(吗啉-4-基)-甲酮
Figure A0382412900602
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和吗啉(15mg，ex Aldrich)得到标题化合物(36mg)。
NMR(DMSO-d6)δ)3.7(8H，s)，7.65(1H，d)，7.75(1H，dd)，8.2(1H，d)，8.9(1H，s)，10.80(1H，s)
LC/MS，t＝3.45分钟，观察到的分子离子(MH+)＝421与分子式C16H13N4O2 35Cl2F3一致。
表2：
实施例57-67和69-73按照上述化合物相应的方式进行制备。
表2
表3
化合物74～87根据表1中化合物描述的方法进行制备，并利用P栏中提供的下述方法进行纯化：
方法A：参考实施例166部分(b)的步骤。
方法B：质量-控制的自动纯化，利用实验部分开始的详细步骤。
方法C：利用在Merck 9385硅胶(25g)上的Biotage层析纯化，用1-2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。
中间体A：4-氨基甲基四氢吡喃-4-醇盐酸盐
Figure A0382412900641
在氮气气氛下，向1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(20ml)中加入4-羟基四氢吡喃-4-腈(0.50g，按照Eiden等，Arch.Pharm.，320，348，(1987)中记载的方法制备)在四氢呋喃(2ml)中的溶液，并将溶液回流搅拌6小时。小心加入水(1ml)和2N氢氧化钠溶液(1ml)，并过滤得到的固体并用醚洗涤。将滤液干燥(MgSO4)，蒸发并将残留物溶解在在乙醇(3ml)中并加入浓盐酸(0.5ml)。减压去除溶剂并将得到的固体用醚洗涤并在40℃真空干燥得到标题化合物(234mg)。
NMR(DMSO-d6)1.45-1.6(4H，m)，2.78(2H，q)，3.61(4H，m)。5.07(1H，brs)，7.89(3H，br s)。
Figure A0382412900651
表4
在下表4中，栏2给出了按照类似于实施例166部分(a)的方式与2-氯4-(三氟甲基)嘧啶-5-酰氯反应的前体R2NH2得到的产物按照类似于实施例166部分(b)的方式与栏3的YNH2前体反应，提供栏4的最终产物。
制备方法A：参考实施例166部分(b)中提供的步骤。
制备方法B：该方法由实施例109例证说明，将2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)酰胺(50mg)和2-氯2-氰基苯胺(118mg)在微波仪器(由′Personal Chemistry′提供的使用的型号为′Creator′，以300瓦运行)中进行辐照，在190℃辐照30分钟。例如利用方法，使用的取代的苯胺YNH2的当量，以及辐照的持续时间显示在方法B后的括号中。
标有″Prep″的栏指使用的制备方法。
产物然后按照下述方法之一进行纯化。标有″Pure″的栏指使用的纯化方法。
纯化方法A：指实施例166部分(b)中给出的步骤。
纯化方法B：质量-控制的自动纯化，利用实验开始部分的详细的步骤。
纯化方法C：反应按照实施例166部分(b)进行后处理，并且粗品进一步利用在Merck 9385硅胶上的Biotage层析进行纯化，用异己烷/乙酸乙酯进行洗脱。
表4
Figure A0382412900731
Figure A0382412900741
**在实施例103中-制备方法B(5当量，15分钟)N.B.。反应混合物还包含0.5ml MeCN并且纯化方法C。之后用异己烷研磨进行纯化。
方法C-同方法B，但是使用的溶剂1，4-二噁烷不是MeCN。
表5
化合物114～145按照表2化合物制备的方法进行制备，并且按照如下的方法进行纯化：
纯化方法A：同参考例1c，
纯化方法C：反应按照实施例1c进行后处理，并且产物利用下述溶剂系统经Biotage层析进行纯化：
Sol 1乙酸乙酯
Sol 2 1％甲醇的二氯甲烷溶液
Sol 3 2％甲醇的二氯甲烷溶液
Figure A0382412900801
Figure A0382412900811
表6
制备方法A：参考实施例166部分(b)中给出的步骤。
制备方法B：由实施例154所例示：将2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)、3，5-二氰基苯胺(69mg)和乙腈(0.5ml)的混合物在微波仪器(利用′Personal Chemistry′提供的型号′Creator′，以300瓦运行)中辐照，在180℃辐照60分钟。温度、辐照的持续时间以及使用的取代的-苯胺当量数在表中方法栏中给出。
制备方法C：由实施例162例示：将2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺(80mg)和4-氟-2-(三氟甲基)苯胺(111mg)的混合物在微波仪器(使用的型号为′Personal Chemistry′提供的′Creator′，以300瓦运行)中辐照，在190℃辐照45分钟。
按照表中的详细资料进行纯化得到产物。
纯化方法A：参见实施例166部分(b)中给出的步骤。
纯化方法B：质量-监控的自动纯化，利用实验开始部分的详细步骤。
纯化方法C：将反应按照实施例166部分(b)的步骤进行后处理，并且粗品进一步在Merck 9385硅胶上利用Biotage层析纯化，利用异己烷/乙酸乙酯(7∶3)进行洗脱。
表6
Figure A0382412900831
Figure A0382412900841
Figure A0382412900861
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟-甲基嘧啶-5-羧酸(32mg)和环己烷甲胺(16μl，ex Lancaster)得到标题化合物(28mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.25(3H，m)，1.5(1H，m)，1.55-1.75(5H，m)，3.06(2H，t)，3.74(3H，s)，6.63(1H，d)，7.2-7.3(2H，m)，7.54(1H，s)，8.57(1H，t)，8.74(1H，s)，10.35(1H，s)。
LC/MS，t＝3.57分钟，观察到的分子离子[MH+]＝409与分子式C20H23F3N4O2一致。
实施例164：2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(1-羟基环己基甲基)-酰胺
Figure A0382412900872
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟-甲基嘧啶-5-羧酸(32mg)和1-氨基甲基-1-环己醇盐酸盐(20mg，ex Aldrich)得到标题化合物(29mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.3(1H，m)，1.4-1.5(7H，m)，1.6(2H，m)，3.28(2H，d)，4.34(1H，s)，7.16(1H，d)，7.43(1H，t)，7.73(1H，d)，8.04(1H，t)，8.51(1H，t)，8.91(1H，s)，10.65(1H，s)。
LC/MS，t＝3.39分钟，观察到的分子离子[M-H]-＝427与分子式C19H20 35ClF3N4O2一致。
实施例165：2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(1-羟基环己基甲基)-酰胺
Figure A0382412900881
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟-甲基嘧啶-5-羧酸(36.5mg)和1-氨基甲基-1-环己醇盐酸盐(20mg，ex Aldrich)得到标题化合物(28mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.25(1H，m)，1.35-1.45(7H，m)，1.6(2H，m)，3.23(2H，d)，4.28(1H，s)，7.23(1H，d)，7.31(1H，t)，7.71(1H，d)，8.12(1H，s)，8.45(1H，t)，8.85(1H，s)，10.55(1H，s)。
LC/MS，t＝3.43分钟，观察到的分子离子[M-H]-＝471与分子式C19H20 79BrF3N4O2一致。
实施例166：2-(3-氯4-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
(a).在-40°下，向2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-酰氯(750mg，ex Maybridge)在二氯甲烷(15ml)的溶液中，用30分钟滴加环己烷甲胺(0.35ml，ex Lancaster)和三乙基胺(0.41ml)在二氯甲烷(15ml)中的溶液。减压去除二氯甲烷并加入乙酸乙酯(20ml)。将溶液依次用水、5％碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发并用醚：己烷研磨得到2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺(666mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.25(3H，m)，1.5(1H，m)，1.55-1.75(5H，m)，3.12(2H，t)，8.75(1H，t)，9.18(1H，s)。
LC/MS，t＝3.31分钟，观察到的分子离子[MH+]＝322与分子式C13H15 35ClF3N3O一致。
Figure A0382412900882
(b).向2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺(100mg)在1，4-二噁烷(1ml)的溶液中加入3-氯4-氟苯胺(228mg，ex Lancaster)并将溶液回流搅拌4小时。减压去除二噁烷并加入乙酸乙酯(5ml)。将溶液依次用2N氢氯酸(2×3ml)和水(3×3ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发并用研磨异己烷得到标题化合物(107mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.25(3H，m)，1.45(1H，m)，1.6-1.75(5H，m)，3.06(2H，t)，7.25(1H，t)，7.43(1H，t)，7.56(1H，t)，8.56(1H，t)，8.69(1H，s)，10.20(1H，s)。
LC/MS，t＝3.81分钟，观察到的分子离子[MH+]＝431与分子式C19H19 35ClF4N4O一致。
Figure A0382412900891
实施例167：2-(3-氯2-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
按照类似于实施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺(100mg)和3-氯2-氟苯胺(230mg，ex Acros)得到标题化合物(101mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.25(3H，m)，1.5(1H，m)，1.6-1.8(5H，m)，3.08(2H，t)，7.43(1H，t)，7.67(1H，m)，8.07(1H，d)，8.58(1H，t)，8.80(1H，s)，10.60(1H，s)。
LC/MS，t＝3.71分钟，观察到的分子离子[MH+]＝431与分子式C19H19 35ClF4N4O一致。
实施例168：2-(5-氯2-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
按照类似于实施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺(100mg)和5-氯2-氟苯胺(230mg，ex Avocado)得到标题化合物(116mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.25(3H，m)，1.5(1H，m)，1.6-1.75(5H，m)，3.07(2H，t)，7.29(1H，m)，7.36(1H，t)，7.77(1H，d of d)，8.57(1H，t)，8.72(1H，s)，10.15(1H，s)。
LC/MS，t＝3.73分钟，观察到的分子离子[MH+]＝431与分子式C19H19 35ClF4N4O一致。
实施例169：2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
按照类似于实施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺(100mg)和3，5-二氟苯胺(200mg，ex Lancaster)得到标题化合物(110mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.25(3H，m)，1.5(1H，m)，1.6-1.75(5H，m)，3.09(2H，t)，6.89(1H，t)，7.54(2H，d)，8.60(1H，t)，8.85(1H，s)，10.80(1H，s)。
LC/MS，t＝3.74分钟，观察到的分子离子[MH+]＝415与分子式C19H19F5N4O一致。
按照类似于实施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺(80mg)和4-氯2-三氟甲基苯胺(107mg，ex Lancaster)经质量控制的自动制备技术纯化后提供标题化合物(6mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.25(3H，m)，1.5(1H，m)，1.55-1.75(5H，m)，3.06(2H，t)，7.76(1H，d)，7.88(1H，d)，7.97(1H，s)，8.56(1H，t)，8.70(1H，s)，10.15(1H，s)。
LC/MS，t＝3.97分钟，观察到的分子离子[MH+]＝481与分子式C20H19 35ClF6N4O一致。
实施例171：2-(3-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
向2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺(50mg)在乙腈(0.5ml)的溶液中加入3-氨基苄腈(92mg，ex Aldrich)并将溶液在微波条件下在200℃加热45分钟。减压去除乙腈并加入乙酸乙酯(5ml)。将溶液依次用2N氢氯酸(2×3ml)和水(3×3ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发并将残留物利用硅胶层析纯化，利用1∶1乙酸乙酯∶异己烷洗脱得到标题化合物(37mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.25(3H，m)，1.5(1H，m)，1.6-1.8(5H，m)，3.08(2H，t)，7.50(1H，d)，7.57(1H，t)，8.00(1H，d)，8.25(1H，s)，8.59(1H，t)，8.83(1H，s)，10.75(1H，s)。
LC/MS，t＝3.51分钟，观察到的分子离子[MH+]＝404与分子式C20H20F3N5O一致。
实施例172：2-(3-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-氰基苯基氨基)-4-三氟-甲基嘧啶-5-羧酸(32mg)和4-氨基甲基四氢吡喃(14mg，ex Combi Blocks)得到标题化合物(26mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.25(2H，m)，1.62(2H，d)，1.74(1H，m)，3.14(2H，t)，3.27(2H，t)，3.86(2H，d of d)，7.50(1H，d)，7.57(1H，t)，8.00(1H，d)，8.26(1H，s)，8.65(1H，t)，8.85(1H，s)，10.70(1H，s)。
LC/MS，t＝2.94分钟，观察到的分子离子[MH+]＝406与分子式C19H18F3N5O2一致。
实施例173：2-(3-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺
Figure A0382412900922
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-氰基苯基氨基)-4-三氟-甲基嘧啶-5-羧酸(32mg)和环戊烷甲胺盐酸盐(17mg)得到标题化合物(16mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.30(2H，m)，1.45-1.6(4H，m)，1.65-1.75(2H，m)，2.08(1H，五重峰)，3.19(2H，t)，7.50(1H，d)，7.57(1H，t)，8.00(1H，d)，8.25(1H，s)，8.63(1H，t)，8.82(1H，s)，10.70(1H，s)。
LC/MS，t＝3.42分钟，观察到的分子离子[MH+]＝390与分子式C19H18F3N5O一致。
实施例174：2-(4-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
Figure A0382412900923
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(4-氰基苯基氨基)-4-三氟-甲基嘧啶-5-羧酸(32mg)和环己烷甲胺(16μl，ex Lancaster)得到标题化合物(18mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.0(2H，m)，1.1-1.25(3H，m)，1.5(1H，m)，1.6-1.8(5H，m)，3.08(2H，t)，7.81(2H，d)，7.97(2H，d)，8.61(1H，t)，8.85(1H，s)，10.90(1H，s)。
LC/MS，t＝3.51分钟，观察到的分子离子[MH+]＝404与分子式C20H20F3N5O一致。
实施例175：2-(4-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(4-氰基苯基氨基)-4-三氟-甲基嘧啶-5-羧酸(32mg)和4-氨基甲基四氢吡喃(14mg，ex Combi Blocks)得到标题化合物(6mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.25(2H，m)，1.60(2H，d)，1.75(1H，m)，3.14(2H，t)，3.27(2H，t)，3.86(2H，d)，7.82(2H，d)，7.97(2H，d)，8.67(1H，t)，8.87(1H，s)，10.85(1H，s)。
LC/MS，t＝2.92分钟，观察到的分子离子[MH+]＝406与分子式C19H18F3N5O2一致。
实施例176：2-(4-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(4-氰基苯基氨基)-4-三氟-甲基嘧啶-5-羧酸(32mg)和环戊烷甲胺盐酸盐(17mg)得到标题化合物(22.5mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.30(2H，m)，1.45-1.65(4H，m)，1.65-1.75(2H，m)，2.08(1H，五重峰)，3.17(2H，t)，7.82(2H，d)，7.97(2H，d)，8.64(1H，t)，8.84(1H，s)，10.90(1H，s)。
LC/MS，t＝3.40分钟，观察到的分子离子[MH+]＝390与分子式C19H18F3N5O一致。
实施例177：2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺
(a).向2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-酰氯(1.5g)在二氯甲烷(20ml)的溶液中在-2°滴加4-氨基甲基四氢吡喃(0.70g，ex Combi Blocks)和三乙基胺(1.05ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液并将溶液在0°搅拌1小时。减压去除二氯甲烷并加入乙酸乙酯(30ml)。将溶液用2N氢氯酸(3×20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发并将残留物利用硅胶层析纯化，利用1∶1乙酸乙酯∶异己烷洗脱得到2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基-甲基)-酰胺(1.20g)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.61(2H，d)，1.74(1H，m)，3.17(2H，t)，3.25(2H，t)，3.86(2H，d of d)，8.81(1H，t)，9.20(1H，s)。
LC/MS，t＝2.54分钟，观察到的分子离子[MH+]＝324与分子式C12H13 35ClF3N3O2一致。
Figure A0382412900941
(b).按照类似于实施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)和3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(148mg，exAldrich)搅拌回流24小时后得到标题化合物(51mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.62(2H，d)，1.74(1H，m)，3.13(2H，t)，3.27(2H，t)，3.83(3H，s)，3.86(2H，d)，6.92(1H，s)，7.73(1H，s)，7.80(1H，s)，8.64(1H，t)，8.85(1H，s)，10.65(1H，s)。
LC/MS，t＝3.38分钟，观察到的分子离子[MH+]＝479与分子式C20H20F6N4O3一致。
Figure A0382412900951
实施例178：2-(3，5-双-三氟甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照类似于实施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)和3，5-双(三氟甲基)苯胺(177mg，ex Aldrich)回流搅拌80小时并经质量监控的自动制备技术纯化后提供标题化合物(24.5mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.62(2H，d)，1.75(1H，m)，3.14(2H，t)，3.28(2H，t)，3.86(2H，d)，7.72(1H，s)，8.49(2H，s)，8.67(1H，t)，8.93(1H，s)，11.05(1H，s)。
LC/MS，t＝3.62分钟，观察到的分子离子[MH+]＝517与分子式C20H17F9N4O2一致。
实施例179：2-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺
Figure A0382412900953
按照类似于实施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)和3-溴-5-(三氟-甲基)苯胺(185mg，ex Avocado)回流搅拌80小时并经质量监控的自动制备技术纯化后提供标题化合物(28mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.62(2H，d)，1.74(1H，m)，3.14(2H，t)，3.28(2H，t)，3.86(2H，d)，7.60(1H，s)，8.24(1H，s)，8.29(1H，s)，8.66(1H，t)，8.99(1H，s)，10.90(1H，s)。
LC/MS，t＝3.63分钟，观察到的分子离子[M-H]-＝527与分子式C19H17 79BrF6N4O2一致。
实施例180：2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照类似于实施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)和3-氟-5-(三氟甲基)苯胺(138mg，exFluorochem)回流搅拌24小时后得到标题化合物(44mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.62(2H，d)，1.75(1H，m)，3.14(2H，t)，3.28(2H，t)，3.86(2H，d)，7.32(1H，d)，7.96(1H，d)，8.06(1H，s)，8.67(1H，t)，8.90(1H，s)，10.90(1H，s)。
LC/MS，t＝3.45分钟，观察到的分子离子[MH+]＝467与分子式C19H17F7N4O2一致。
实施例181：2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照类似于实施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)和2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(138mg，ex Aldrich)回流搅拌80小时并经质量监控的自动制备技术纯化后提供标题化合物(15mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.25(2H，m)，1.60(2H，d)，1.73(1H，m)，3.11(2H，t)，3.26(2H，t)，3.85(2H，d)，7.43(1H，t)，7.61(1H，t)，7.92(1H，s)，8.63(1H，t)，8.72(1H，s)，10.30(1H，s)。
LC/MS，t＝3.28分钟，观察到的分子离子[MH+]＝467与分子式C19H17F7N4O2一致。
实施例182：2-(2-甲硫基-3-(三氟甲基)苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺
Figure A0382412900971
将2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)，2-甲硫基-3-(三氟甲基)苯胺(125mg，ex Maybridge)和乙腈(0.5ml)在微波辐照下在190°加热30分钟。真空蒸发溶剂并将残留物经质量监控的自动制备技术纯化得到标题化合物(11mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.25(2H，m)，1.60(2H，d)，1.73(1H，m)，2.24(3H，s)，3.12(2H，t)，3.26(2H，t)，3.85(2H，d)，7.65(2H，d)，8.11(1H，t)，8.64(1H，t)，8.72(1H，s)，9.81(1H，s)。
LC/MS，t＝3.53分钟，观察到的分子离子[MH+]＝495与分子式C20H20F6N4O2S一致。
实施例183：2-(5-氯2-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(环戊基甲基)-酰胺
(a).在-2°下，向2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-酰氯(1.0g，ex Maybridge)在二氯甲烷(7ml)的溶液中滴加加入环-戊烷甲胺盐酸盐(0.55g)和三乙基胺(1.4ml)在二氯甲烷(13ml)中的溶液并将溶液在0°搅拌1小时。减压去除二氯甲烷并加入乙酸乙酯(20ml)。将溶液用2N氢氯酸(3×15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发并用异己烷研磨得到2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(环戊基甲基)-酰胺(838mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.3(2H，m)，1.45-1.65(4H，m)，1.65-1.8(2H，m)，2.07(1H，五重峰)，3.20(2H，t)，8.78(1H，t)，9.17(1H，s)。
LC/MS，t＝3.22分钟，观察到的分子离子[M-H]-＝306与分子式C12H13 35ClF3N3O一致。
Figure A0382412900981
(b).按照类似于实施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基酰胺(47.5mg)和5-氯2-甲基苯胺(110mg，ex Aldrich)回流搅拌30小时得到标题化合物(41mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.4-1.6(4H，m)，1.65-1.75(2H，m)，2.06(1H，五重峰)，2.20(3H，s)，3.14(2H，t)，7.19(1H，d)，7.29(1H，d)，7.48(1H，s)，8.55(1H，t)，8.63(1H，s)，9.83(1H，s)。
LC/MS，t＝3.68分钟，观察到的分子离子[MH+]＝413与分子式C19H20 35ClF3N4O一致。
实施例184：2-(3-氯4-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照类似于实施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)和3-氯4-甲基-苯胺(109mg)回流搅拌24小时并经质量监控的自动制备技术纯化后提供标题化合物(35mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.61(2H，d)，1.74(1H，m)，2.28(3H，s)，3.13(2H，t)，3.27(2H，t)，3.86(2H，d of d)，7.31(1H，d)，7.56(1H，d)，7.94(1H，s)，8.61(1H，t)，8.79(1H，s)，10.50(1H，s)。
LC/MS，观察到的分子离子[MH+]＝429与分子式C19H20 35ClF3N4O2一致。
实施例185：2-(3-氯2-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照类似于实施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)和3-氯2-甲基-苯胺(109mg，已知化合物CASNo 87-60-5)回流搅拌24小时并经质量监控的自动制备技术纯化后提供标题化合物(30mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.25(2H，m)，1.59(2H，d)，1.72(1H，m)，2.21(3H，s)，3.10(2H，t)，3.26(2H，t)，3.84(2H，d of d)，7.24(1H，t)，7.3(2H，m)，8.56(1H，t)，8.61(1H，s)，9.99(1H，s)。
LC/MS，t＝3.19分钟，观察到的分子离子[MH+]＝429与分子式C19H20 35ClF3N4O2一致。
实施例186：2-(4-氯3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照类似于实施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)和4-氯3-甲氧基-苯胺(122mg)回流搅拌24小时并经质量监控的自动制备技术纯化后提供标题化合物(33mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.25(2H，m)，1.61(2H，d)，1.73(1H，m)，3.13(2H，t)，3.27(2H，t)，3.83(3H，s)，3.86(2H，d)，7.27(1H，d)，7.37(1H，d)，7.81(1H，s)，8.63(1H，t)，8.80(1H，s)，10.50(1H，s)。
LC/MS，t＝3.26分钟，观察到的分子离子[MH+]＝445与分子式C19H20 35ClF3N4O3一致。
实施例187：2-(4-氯3-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照类似于实施例166(b)的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺(50mg)和4-氯3-甲基-苯胺(109mg，ex Lancaster)回流搅拌24小时并经质量监控的自动制备技术纯化后提供标题化合物(33mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.3(2H，m)，1.61(2H，d)，1.73(1H，m)，2.31(3H，s)，3.12(2H，t)，3.27(2H，t)，3.86(2H，d)，7.37(1H，d)，7.62(1H，d)，7.72(1H，s)，8.61(1H，t)，8.77(1H，s)，10.45(1H，s)。
LC/MS，t＝3.41分钟，观察到的分子离子[MH+]＝429与分子式C19H20 35ClF3N4O2一致。
实施例188：2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-甲基-酰胺
a)N-(环丁基甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺
在0℃下将C-环丁基-甲基胺盐酸盐(1.82g)加入到N，N-二异丙基乙基胺(4.14g)在干燥的四氢呋喃(30ml)的溶液中。将混合物在0℃搅拌5分钟然后冷却至-20℃。用10分钟滴加三氟乙酸酐(3.57g)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，并将混合物室温搅拌1小时。将溶液用醚(100ml)和水(75ml)稀释，分离并将有机层用水、稀盐酸、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到标题化合物(2.63g)。
NMR(CDCl3)δ1.70(2H，m超过的)，1.93(2H，m)，2.10(2H，m)，2.53(1H，m)，3.39(2H，t)，6.2(1H，br s)。
b)N-(环丁基甲基)-N-甲基胺
将N-(环丁基甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺(2.62g)和碘甲烷(3.6ml)溶解在在干燥的丙酮(75ml)中。加入粉末状的氢氧化钾(3.2g)，并将混合物加热回流5分钟。减压去除过量的碘甲烷和丙酮，加入水(75ml)并将溶液加热回流1小时。将混合物冷却并加入醚(75ml)。分层并将有机层用稀盐酸(75ml)萃取。将含水的萃取物用醚洗涤，然后用氢氧化钠调节至强碱并用醚萃取(2×75ml)。将萃取物干燥(K2CO3)并蒸发得到标题化合物(517mg)
NMR(CDCl3)δ1.3(1H，m超过的)，1.65(2H，m)，1.9(2H，m)，2.05(2H，m)，2.45(4H，m)，2.55(2H，d)。
c)2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-甲基-酰胺
向N-(环丁基甲基)-N-甲基胺(17mg)在二甲基甲酰胺(1.5ml)的溶液中依次地加入2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)、N，N-二异丙基乙基胺(38ul)、1-羟基苯并三唑水合物(23mg)和1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(25mg)。将溶液搅拌过夜。减压去除二甲基甲酰胺并加入乙酸乙酯(10ml)。将溶液依次用10ml的水、饱和的碳酸氢钠溶液、水、稀的氢氯酸、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到标题化合物(31mg)。
NMR(DMSO-d6)比例为60∶40的旋转异构体δ1.5-2.1(6H，m)，2.50(0.4H，m超过的)，2.65(0.6H，m)，2.84(1.8H，s)，2.94(1.2H，s)，3.22(0.4H，d)，3.50(1.6H，br s)，7.09(1H，d)，7.36(1H，m)，7.66(1H，m)，7.96(1H，s)，8.76(1H，d)，10.5(1H，s)。
LC/MS t＝3.66分钟，观察到的分子离子(MH+)＝399与分子式C18H18 35ClF3N4O一致。
实施例189：2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-甲基-酰胺
a)N-(环己基甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure A0382412901021
按照类似于实施例188a)的方式，利用环己烷甲胺(2.83g)(Lancaster)得到标题化合物(5.09g)。
NMR(CDCl3)δ0.95(2H，m)，1.22(3H，m)，1.54(1H，m超过的)，1.70(5H，m)，3.21(2H，t)，6.3(1H，br s)。
b)N-(环己基甲基)-N-甲基胺
按照类似于实施例188b)的方式，利用N-(环己基甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺(2.98g)得到标题化合物(1.41g)。
NMR(CDCl3)δ0.9(2H，m)，1.23(4H，m)，1.46(1H，m超过的)，1.72(5H，m)，2.4(5H，m)。
c)2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基一甲基-酰胺
按照类似于实施例188c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和N-(环己基甲基)-N-甲基胺(21mg)得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)比例为63∶37的旋转异构体δ0.65-1.30(5H，m)，1.5-1.8(6H，m)，2.87(1.9H，s)，2.97(1.1H，s)，3.03(0.7H，d)，3.30(1.3H，d超过的)，7.09(1H，d)，7.36(1H，m)，7.66(1H，d)，7.96(1H，m)，8.73(0.37H，s)，8.78(0.63H，s)，10.6(1H，s)。
LC/MS t＝3.87分钟，观察到的分子离子(MH+)＝427与分子式C20H22 35ClF3N4O一致。
实施例190：2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-甲基-酰胺
a)N-(环戊基甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure A0382412901031
按照类似于实施例188a)的方式，利用(环戊基甲基)胺(1.02g)(实施例2)得到标题化合物(1.47g)。
NMR(CDCl3)δ1.21(2H，m)，1.4(4H，m)，1.78(2H，m)，2.10(1H，m)，3.31(2H，t)，6.3(1H，br s)。
b)N-(环戊基甲基)-N-甲基胺盐酸盐
按照类似于实施例188b)的方式，利用N-(环戊基甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺(1.46g)用氯化氢的1，4-二噁烷溶液处理后得到标题化合物(0.77g)。
NMR(D2O)δ1.12(2H，m)，1.5(4H，m)，1.75(2H，m)，2.08(1H，m)，2.61(3H，s)，2.90(2H，d)。
c)2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-甲基-酰胺
按照类似于实施例188c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和N-(环戊基甲基)-N-甲基胺盐酸盐(21mg)与额外当量的N，N-二异丙基乙基胺一起得到标题化合物(42mg)
NMR(DMSO-d6)比例为65∶35的旋转异构体δ1.0-1.8(8H，m)，2.13(0.35H，m)，2.27(0.65H，m)，2.88(1.95H，s)，2.99(1.05H，s)，3.14(0.7H，d)，3.41(1.3H，br s)，7.09(1H，d)，7.36(1H，t)，7.66(1H，d)，7.96(1H，m)，8.77(1H，s)，10.6(1H，s)。
LC/MS t＝3.77分钟，观察到的分子离子(MH+)＝413与分子式C19H20 35ClF3N4O一致。
实施例191：2-(5-氯2-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
a)2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
将2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-酰氯(613mg)(Maybridge)和C-环丁基甲基胺盐酸盐(304mg)在干燥的二氯甲烷(10ml)的混合物冷却至-30℃并滴加N，N-二异丙基乙基胺(958ul)。将混合物室温搅拌1小时。加入水(10ml)，分层并将有机层依次用10ml的水、稀盐酸、水、稀碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶层析纯化(二氯甲烷/醚25∶1)得到标题化合物(449mg)。
NMR(CDCl3)δ1.75(2H，m)，1.93(2H，m)，2.10(2H，m)，2.57(1H，m)，3.50(2H，t)，5.86(1H，br s)，8.90(1H，s)。
b)2-(5-氯2-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
Figure A0382412901042
按照类似于实施例166的方式，利用5-氯2-氟苯胺(109mg)(Avacado)和2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺(44mg)得到标题化合物(45mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，1.99(2H，m)，2.47(1H，m超过的)，3.25(2H，t)，7.3(2H，m)，7.76(1H，m)，8.56(1H，t)，8.70(1H，s)，10.2(1H，s)
LC/MS t＝3.52分钟，观察到的分子离子(MH+)＝403与分子式C17H15 35ClF4N4O一致。
实施例192：2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
按照类似于实施例166的方式，利用3，5-二氟苯胺(97mg)(Lancaster)和2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺(44mg)得到标题化合物(46mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超过的)，3.27(2H，t)，6.88(1H，m)，7.55(2H，m)，8.60(1H，t)，8.83(1H，s)，10.8(1H，s)
LC/MS t＝3.54分钟，观察到的分子离子(MH+)＝387与分子式C17H15F5N4O一致。
实施例193：2-(3-氯4-三氟甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
按照类似于实施例166的方式，利用3-氯4-三氟甲氧基苯胺(159mg)(Lancaster)和2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺(44mg)得到标题化合物(59mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超过的)，3.27(2H，t)，7.56(1H，d)，7.76(1H，m)，8.16(1H，d)，8.59(1H，t)，8.81(1H，s)，10.8(1H，s)
LC/MS t＝3.82分钟，观察到的分子离子(MH+)＝469与分子式C18H15 35ClF6N4O2一致。
实施例194：2-(3-氯4-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
按照类似于实施例166的方式，利用3-氯4-氟苯胺(109mg)(Lancaster)和2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺(44mg)得到标题化合物(50mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超过的)，3.27(2H，t)，7.42(1H，t)，7.67(1H，m)，8.04(1H，m)，8.57(1H，t)，8.77(1H，s)，10.6(1H，s)
LC/MS t＝3.60分钟，观察到的分子离子(MH+)＝403与分子式C17H15 35ClF4N4O一致。
实施例195：2-(3-氯2-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
按照类似于实施例166的方式，利用3-氯2-氟苯胺(109mg)(Acros)和2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺(44mg)得到标题化合物(47mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超过的)，3.23(2H，t)，7.22(1H，t)，7.42(1H，t)，7.54(1H，t)，8.55(1H，t)，8.65(1H，s)，10.2(1H，s)
LC/MS t＝3.49分钟，观察到的分子离子(MH+)＝403与分子式C17H15 35ClF4N4O一致。
实施例196：2-(3-氟-4-三氟甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
按照类似于实施例166的方式，利用3-氟-4-三氟甲基苯胺(134mg)(ABCR)和2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸C-环丁基甲基-酰胺(44mg)得到标题化合物(41mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超过的)，3.26(2H，t)，7.67(1H，d)，7.75(1H，t)，8.02(1H，d)，8.62(1H，t)，8.87(1H，s)，11.0(1H，s)
LC/MS t＝3.71分钟，观察到的分子离子(MH+)＝437与分子式C18H15F7N4O一致。
实施例197：2-(3-氯4-氰基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
按照类似于实施例166的方式，利用3-氯4-氰基苯胺(114mg)(Lancaster)和2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺(44mg)得到标题化合物(26mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超过的)，3.27(2H，t)，7.83(1H，m)，7.93(1H，d)，8.24(1H，s)，8.62(1H，t)，8.89(1H，s)，11.1(1H，s)
LC/MS t＝3.50分钟，观察到的分子离子(MH+)＝410与分子式C18H15 35ClF3N5O一致。
实施例198：2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
Figure A0382412901081
按照类似于实施例188的方式，利用2-(3-氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和C-环丁基甲基胺盐酸盐(18mg)得到标题化合物(31mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超过的)，3.26(2H，t)，6.86(1H，m)，7.37(1H，m)，7.50(1H，d)，7.76(1H，m)，8.58(1H，t)，8.78(1H，s)，10.6(1H，s)
LC/MS t＝3.42分钟，观察到的分子离子(MH+)＝369与分子式C17H16F4N4O一致。
实施例199：2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
按照类似于实施例188的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36mg)和C-环丁基甲基胺盐酸盐(18mg)得到标题化合物(33mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超过的)，3.26(2H，t)，7.22(1H，d)，7.31(1H，t)，7.70(1H，d)，8.10(1H，t)，8.57(1H，t)，8.78(1H，s)，10.6(1H，s)
LC/MS t＝3.60分钟，观察到的分子离子(MH+)＝431与分子式C17H16 81BrF3N4O一致。
实施例200：2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
Figure A0382412901083
按照类似于实施例188的方式，利用2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36mg)和C-环丁基甲基胺盐酸盐(18mg)得到标题化合物(36mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超过的)，3.24(2H，t)，7.40(1H，t)，7.54(2H，m)，8.54(1H，t)，8.63(1H，s)，10.1(1H，s)
LC/MS t＝3.61分钟，观察到的分子离子(MH+)＝419与分子式C17H15 35Cl2F3N4O一致。
实施例201：2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
按照类似于实施例188的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36mg)和C-环丁基甲基胺盐酸盐(18mg)得到标题化合物(37mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超过的)，3.24(2H，t)，7.47(1H，m)，7.58(1H，d)，7.72(1H，d)，8.54(1H，t)，8.65(1H，s)，10.0(1H，s)
LC/MS t＝3.66分钟，观察到的分子离子(MH+)＝419与分子式C17H15 35Cl2F3N4O一致。
实施例202：2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
Figure A0382412901092
按照类似于实施例188的方式，利用2-(2，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36mg)和C-环丁基甲基胺盐酸盐(18mg)得到标题化合物(33mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超过的)，3.24(2H，t)，7.34(1H，m)，7.58(1H，d)，7.72(1H，d)，8.55(1H，t)，8.66(1H，s)，10.0(1H，s)
LC/MS t＝3.65分钟，观察到的分子离子(MH+)＝419与分子式C17H15 35Cl2F3N4O一致。
实施例203：2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
Figure A0382412901101
按照类似于实施例188的方式，利用2-(2，6-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36mg)和C-环丁基甲基胺盐酸盐(18mg)得到标题化合物(35mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超过的)，3.22(2H，t)，7.39(1H，t)，7.59(2H，d)，8.56(2H，m)，10.1(1H，s)。
LC/MS t＝3.38分钟，观察到的分子离子(MH+)＝419与分子式C17H15 35Cl2F3N4O一致。
实施例204：2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
按照类似于实施例188的方式，利用2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36mg)和C-环丁基甲基胺盐酸盐(18mg)得到标题化合物(36mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超过的)，3.26(2H，t)，7.60(1H，d)，7.69(1H，m)，8.16(1H，d)，8.58(1H，t)，8.80(1H，s)，10.7(1H，s)
LC/MS t＝3.77分钟，观察到的分子离子(MH+)＝419与分子式C17H15 35Cl2F3N4O一致。
实施例205：2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
按照类似于实施例188的方式，利用2-(3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(31mg)和C-环丁基甲基胺盐酸盐(18mg)得到标题化合物(38mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超过的)，3.26(2H，t)，3.74(3H，s)，6.63(1H，d)，7.24(2H，m)，7.52(1H，s)，8.56(1H，t)，8.72(1H，s)，10.4(1H，s)
LC/MS t＝3.35分钟，观察到的分子离子(MH+)＝381与分子式C18H19F3N4O2一致。
实施例206：2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
Figure A0382412901112
按照类似于实施例188的方式，利用2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36mg)和C-环丁基甲基胺盐酸盐(18mg)得到标题化合物(36mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.7(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.47(1H，m超过的)，3.26(2H，t)，7.60(1H，d)，7.69(1H，m)，8.16(1H，d)，8.58(1H，t)，8.80(1H，s)，10.7(1H，s)
LC/MS t＝3.84分钟，观察到的分子离子(MH+)＝419与分子式C17H15 35Cl2F3N4O一致。
实施例207：2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基酰胺
按照类似于实施例188的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36mg)和环戊基胺(18mg)得到标题化合物(28mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.5(4H，m)，1.66(2H，m)，1.86(2H，m)，4.16(1H，m)，7.22(1H，d)，7.31(1H，t)，7.70(1H，d)，8.10(1H，t)，8.53(1H，d)，8.79(1H，s)，10.6(1H，s)
LC/MS t＝3.39分钟，观察到的分子离子(MH+)＝431与分子式C17H16 81BrF3N4O一致。
实施例208：2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基酰胺
按照类似于实施例188的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(26mg)和环戊基胺(18mg)得到标题化合物(21mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.5(4H，m)，1.63(2H，m)，1.84(2H，m)，4.14(1H，m)，7.47(1H，m)，7.56(1H，d)，7.71(1H，d)，8.50(1H，d)，8.62(1H，s)，10.0(1H，s)
LC/MS t＝3.40分钟，观察到的分子离子(MH+)＝419与分子式C17H15 35Cl2F3N4O一致。
实施例209：2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丙基酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35mg)和环丙基胺(9mg，ex Lancaster)得到标题化合物(32mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.49-0.52(2H，m)，0.69-0.74(2H，m)，2.78(1H，m)，7.09(1H，d)，7.36(1H，t)，7.65(1H，d)，7.95(1H，s)，8.65(1H，d)，8.80(1H s)，10.60(1H，s)
LC/MS，t＝3.25分钟，观察到的分子离子(MH+)＝357与分子式C15H12N4OF3 35Cl一致。
实施例210：2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(3，3-二甲基丁基)-酰胺
Figure A0382412901132
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(50mg)和3，3-二甲基丁基胺(17mg，ex Aldrich)得到标题化合物(32mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.96(6H，d)，1.85(1H，m)，3.12(2H，t)，7.16(1H，d)，7.42(1H，t)，7.71(1H，d)，8.02(1H，s)，8.65(1H，t)，8.86(1H s)，10.70(1H，s)
LC/MS，t＝3.49分钟，观察到的分子离子(MH+)＝373与分子式C16H16N4OF3 35Cl一致。
实施例211：2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
(a).在0℃下向4-氨基甲基四氢吡喃(500mg，ex Combi-Blocks，Inc.)在二氯甲烷(10ml)的溶液中加入三乙基胺(1.2ml)，然后加入焦碳酸二叔丁酯(1.14g)在二氯甲烷(4ml)中的溶液。将反应在0℃搅拌1小时。减压去除二氯甲烷并加入乙酸乙酯(10ml)。将溶液依次用2N氢氯酸(10ml)、水(10ml)、5％碳酸氢钠溶液(10ml)和水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物经层析纯化，用2％甲醇/CH2Cl2洗脱得到N-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(809mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15(2H，m)，1.45(9H，s)，1.80-1.95(3H，d，m)，2.87(2H，t)，3.30(2H，t)，3.90(2H，d，d)，6.95(1H，t)。
(b).室温氮气氛围下，向N-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(800mg)在THF(10ml)的溶液中分批加入60％氢化钠(164mg，ex Aldrich)。搅拌反应直至冒泡停止，然后加入碘甲烷(280μl，ex Lancaster)。室温下继续搅拌过夜。减压去除THF并加入乙酸乙酯(10ml)。将其用水(10ml)洗涤三次，干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物经层析纯化，用3％甲醇/CH2Cl2洗脱得到N-甲基-N-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(745mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15(2H，m)，1.45(9H，s)，1.50(2H，m)，1.80(1H，m)2.80(3H，d)，3.08(2H，d)，3.28(2H，t)，3.85(2H，d)。
Figure A0382412901142
(c).将N-甲基-N-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(740mg)在4N氢氯酸在1，4-二噁烷(10ml，ex Aldrich)中的溶液室温搅拌1小时。减压去除二噁烷并将残留物用醚研磨。将固体过滤到烧结物上，用醚洗涤并干燥，得到N-甲基-N-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺盐酸盐(460mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15(2H，m)，1.65(2H，d)，1.95(1H，m)2.50(3H，d)，2.80(2H，d)，3.30(2H，t)，3.85(2H，d)，9.0(2H，s)。
(d).按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(50mg)和N-甲基-N-(四氢-吡喃-4-基甲基)胺盐酸盐(39mg)在硅胶上经Biotage层析，利用1％甲醇/CH2Cl2洗脱得到标题化合物(33mg)。
NMR(DMSO-d6)比例为65∶35的旋转异构体δ1.05(0.7H，m)，1.23(1.3H，m)，1.45(0.7H，d)，1.58(1.3H，d)，1.85(0.35H，m)，2.0(0.65H，m)，2.89(1.95H，s)，2.98(1.05H，s)，3.10-3.40(4H，m)，3.80(0.7H，d)，3.88(1.3H，d)，7.10(1H，d)，7.36(1H，t)，7.65(1H，t)，7.97(1H，s)，8.75(0.35H，s)，8.80(0.65H，s)，10.6(1H，s)
LC/MS，t＝3.29分钟，观察到的分子离子(MH+)＝429与分子式C19H20N4O2F3 35Cl一致。
Figure A0382412901151
实施例212：2-(2-氟-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
Figure A0382412901152
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(100mg)和2-氟-3-氯苯胺(225mg，ex Acros)用异己烷研磨纯化后得到标题化合物(85mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.14-1.23(2H，m)，1.6(2H，d)，1.72(1H，m)，3.1(2H，t)，3.25(2H，m)，3.85(2H，d)，7.24(1H，t)，7.42(1H，t)，7.55(1H，t)，8.61(1H，t)，8.70(1H，s)，10.20(1H，s)
LC/MS，t＝3.14分钟，观察到的分子离子(MH+)＝433与分子式C18H17N4O2F4 35Cl一致。
实施例213：2-(2-氟-5-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
Figure A0382412901161
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(100mg)和2-氟-5-氯苯胺(225mg，ex Avocado)用异己烷研磨纯化后得到标题化合物(96mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.17-1.23(2H，m)，1.6(2H，d)，1.72(1H，m)，3.1(2H，t)，3.25(2H，m)，3.85(2H，d)，7.27-7.37(2H，t，m)，7.76(1H，dd)，8.62(1H，t)，8.73(1H，s)，10.15(1H，s)
LC/MS，t＝3.15分钟，观察到的分子离子(MH+)＝433与分子式C18H17N4O2F4 35Cl一致。
实施例214：2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照类似于实施例167的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(100mg)和3，5-二氟苯胺(199mg，ex Lancaster)用异己烷研磨纯化后得到标题化合物(98mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.25(2H，m)，1.61(2H，d)，1.74(1H，m)，3.13(2H，t)，3.27(2H，m)，3.85(2H，d)，6.88(1H，t，)，7.527.55(2H，m)，8.66(1H，t)，8.86(1H，s)，10.80(1H，s)
LC/MS，t＝3.18分钟，观察到的分子离子(MH+)＝417与分子式C18H17N4O2F5一致。
实施例215：2-(4-氟-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(100mg)和4-氟-3-氯苯胺(225mg，ex Lancaster)用异己烷研磨纯化后得到标题化合物(134mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.23(2H，m)，1.61(2H，d)，1.75(1H，m)，3.1(2H，t)，3.25(2H，m)，3.85(2H，d)，7.42(1H，t)，7.65(1H，m)，8.05(1H，dd)，8.63(1H，t)，8.80(1H，s)，10.65(1H，s)
LC/MS，t＝3.25分钟，观察到的分子离子(MH+)＝433与分子式C18H17N4O2F4 35Cl一致。
实施例216：2-(4-三氟甲氧基-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(100mg)和4-三氟甲氧基-3-氯苯胺(327mg，ex Lancaster)用异己烷研磨纯化后得到标题化合物(135mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.23(2H，m)，1.61(2H，d)，1.74(1H，m)，3.13(2H，t)，3.25(2H，m)，3.85(2H，d)，7.57(1H，d)，7.75(1H，dd)，8.14(1H，d)，8.63(1H，t)，8.84(1H，s)，10.74(1H，s)
LC/MS，t＝3.51分钟，观察到的分子离子(MH+)＝499与分子式C19H17N4O3F6 35Cl一致。
实施例217：2-(4-氰基-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
Figure A0382412901181
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(100mg)和4-氰基-3-氯苯胺(236mg，ex Lancaster)得到标题化合物(8mg)。样品利用质量监控的自动制备系统纯化。
LC/MS，t＝3.51分钟，观察到的分子离子(MH+)＝440与分子式C19H17N5O2F3 35Cl一致。
实施例218：2-(4-三氟甲基-3-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
Figure A0382412901182
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(100mg)和4-三氟甲基-3-氟苯胺(277mg，ex ABCR)用异己烷研磨纯化后得到标题化合物(125mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.16-1.25(2H，m)，1.61(2H，d)，1.73(1H，m)，3.14(2H，t)，3.25(2H，m)，3.85(2H，d)，7.67(1H，d)，7.75(1H，t)，8.02(1H，d)，8.68(1H，t)，8.90(1H，s)，11.00(1H，s)
LC/MS，t＝3.38分钟，观察到的分子离子(MH+)＝467与分子式C19H17N4O2F7一致。
实施例219：2-(4-氰基-3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基酰胺(70mg)和4-氰基-3-氯苯胺(173mg，ex Lancaster)得到标题化合物(125mg)。利用经1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱的层析纯化。
NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.25(2H，m)，1.48-1.73(6H，m)，2.08(1H，m)，3.18(2H，t)，7.83(1H，dd)，7.84(1H，d)，8.24(1H，d)，8.66(1H，t)，8.90(1H s)，11.10(1H，s)
LC/MS，t＝3.68分钟，观察到的分子离子(MH+)＝424与分子式C19H17N5OF3 35Cl一致。
实施例220：2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(1，1-二氧代-六氢-1l6-噻喃-4-基)-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(50mg)和(1，1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)胺盐酸盐(40mg)(Ref.WO 02/18380)得到标题化合物(64mg)。利用经2％甲醇/CH2Cl2洗脱的层析纯化。
NMR(DMSO-d6)δ1.97(2H，m)，2.13(2H，m)，3.13(2H，m)，3.27(2H，m)，4.10(1H，m)，7.47(1H，dd)，7.56(1H，d)，7.72(1H，d)，8.67(1H t)，8.7(1H，s)，10.05(1H，s)
LC/MS，t＝3.22分钟，观察到的分子离子(MH+)＝483与分子式C17H15N4O3F3 35Cl2S一致。
实施例221：2-(2，4-二氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
Figure A0382412901192
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺(80mg)和2，4-二氟苯胺(160mg，ex Lancaster)用异己烷/乙醚研磨纯化后得到标题化合物(77mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.95(2H，m)，1.15-1.20(3H，m)，1.46-1.47(1H，m)，1.60-1.72(5H，m)，3.05(2H，t)，7.10(1H，t)，7.35(1H，m)，7.52(1H，m)，8.53(1H t)，8.62(1H，s)，10.00(1H，s)
LC/MS，t＝3.63分钟，观察到的分子离子(MH+)＝433与分子式C19H19N4OF5一致。
实施例222：2-(2-氯4-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺(80mg)和2-氯4-氟苯胺(181mg，ex Lancaster)得到标题化合物(91mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.95(2H，m)，1.15-1.20(3H，m)，1.44-1.46(1H，m)，1.62-1.72(5H，m)，3.05(2H，t)，7.27(1H，m)，7.55(2H，m)，8.52(1H t)，8.60(1H，s)，10.00(1H，s)
LC/MS，t＝3.73分钟，观察到的分子离子(MH+)＝431与分子式C19H19N4OF4 35Cl一致。
实施例223：2-(2，4-二氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
Figure A0382412901202
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺(80mg)和2，4-二氟苯胺(198mg，ex Lancaster)用异己烷/乙醚研磨纯化后得到标题化合物(82mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.67-2.01(6H，m)，2.47(1H，m)，3.23(2H，t)，7.10(1H，t)，7.35(1H，m)，7.52(1H，m)，8.53(1H t)，8.62(1H，s)，10.00(1H，s)
LC/MS，t＝3.40分钟，观察到的分子离子(MH+)＝386与分子式C17H15N4OF5一致。
实施例224：2-(2-氯4-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
Figure A0382412901211
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺(80mg)和2-氯4-氟苯胺(198mg，ex Lancaster)反应、用2N氢氯酸研磨纯化后得到标题化合物(80mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.67-2.00(6H，m)，2.46(1H，m)，3.23(2H，t)，7.27(1H，m)，7.55(2H，m)，8.52(1H t)，8.58(1H，s)，9.90(1H，s)
LC/MS，t＝3.51分钟，观察到的分子离子(MH+)＝403与分子式C17H15N4OF4 35C1一致。
实施例225：2-(2-氯4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺(80mg)和2-氯4-溴苯胺(257mg，ex Lancaster)反应用2N氢氯酸研磨纯化后得到标题化合物(96mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.95(2H，m)，1.15-1.20(3H，m)，1.44-1.46(1H，m)，1.62-1.72(5H，m)，3.05(2H，t)，7.52(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.82(1H，d)，8.55(1H t)，8.63(1H，s)，10.00(1H，s)
LC/MS，t＝3.97分钟，观察到的分子离子(MH+)＝493与分子式C19H19N4OF3 35Cl81Br一致。
实施例226：2-(2-氟-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺(80mg)和2-氟-4-氯苯胺(180mg，ex Lancaster)反应、用2N氢氯酸研磨纯化后得到标题化合物(73mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.95-0.98(2H，m)，1.15-1.20(3H，m)，1.44-1.46(1H，m)，1.66-1.72(5H，m)，3.05(2H，t)，7.31(1H，d)，7.53(1H，dd)，7.60(1H，t)，8.55(1H t)，8.66(1H，s)，10.00(1H，s)
LC/MS，t＝3.79分钟，观察到的分子离子(MH+)＝431与分子式C19H19N4OF4 35Cl一致。
实施例227：2-(2-氯4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
Figure A0382412901222
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺(80mg)和2-氯4-溴苯胺(281mg，ex Lancaster)反应、用2N氢氯酸研磨纯化后得到标题化合物(103mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.67-2.00(6H，m)，2.45(1H，m)，3.23(2H，t)，7.50(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.82(1H，d)，8.53(1H t)，8.61(1H，s)，10.00(1H，s)
LC/MS，t＝3.77分钟，观察到的分子离子(MH+)＝465与分子式C17H15N4OF3 35Cl81Br一致。
实施例228：2-(2-氟-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺(80mg)和2-氟-4-氯苯胺(198mg，ex Lancaster)反应、用2N氢氯酸研磨纯化后得到标题化合物(94mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.67-2.08(6H，m)，2.45(1H，m)，3.23(2H，t)，7.31(1H，d)，7.53(1H，dd)，7.60(1H，t)，8.53(1H t)，8.64(1H，s)，10.00(1H，s)
LC/MS，t＝3.59分钟，观察到的分子离子(MH+)＝403与分子式C17H15N4OF435Cl一致。
实施例229：2-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
Figure A0382412901232
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺(80mg)和2-氟-4-溴苯胺(259mg，ex Lancaster)反应、用2N氢氯酸研磨纯化后得到标题化合物(95mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.67-2.00(6H，m)，2.45(1H，m)，3.23(2H，t)，7.43(1H，d)，7.54(1H，t)，7.63(1H，dd)，8.53(1H t)，8.64(1H，s)，10.00(1H，s)
LC/MS，t＝3.63分钟，观察到的分子离子(MH+)＝449与分子式C17H15N4OF4 81Br一致。
实施例230：2-(2-溴-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺(80mg)和2-溴-4-氯苯胺(281mg，ex Lancaster)反应、用2N氢氯酸研磨纯化后得到标题化合物(105mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.67-2.08(6H，m)，2.45(1H，m)，3.23(2H，t)，7.52(2H，m)，7.85(1H，s)，8.53(1H t)，8.60(1H，s)，10.00(1H，s)
LC/MS，t＝3.75分钟，观察到的分子离子(MH+)＝465与分子式C17H15N4OF3 35Cl81Br一致。
实施例231：2-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
Figure A0382412901242
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺(80mg)和2-氟-4-溴苯胺(236mg，ex Lancaster)反应、用2N氢氯酸研磨纯化后得到标题化合物(96mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.90-0.92(2H，m)，1.15-1.20(3H，m)，1.44-1.46(1H，m)，1.63-1.72(5H，m)，3.05(2H，t)，7.44(1H，d)，7.55(1H，t)，7.64(1H，dd)，8.55(1H t)，8.66(1H，s)，10.00(1H，s)
LC/MS，t＝3.83分钟，观察到的分子离子(MH+)＝477与分子式C19H19N4OF4 81Br一致。
实施例232：2-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
Figure A0382412901251
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(80mg)和2-氟-4-溴苯胺(235mg，ex Lancaster)反应、用2N氢氯酸研磨纯化后得到标题化合物(100mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.16-1.23(2H，m)，1.60(2H，d)，1.71(1H，m)，3.1(2H，t)，3.25(2H，m)，3.85(2H，d)，7.43(1H，d)，7.55(1H，t)，7.64(1H，dd)，8.60(1H，t)，8.65(1H，s)，10.10(1H，s)
LC/MS，t＝3.28分钟，观察到的分子离子(MH+)＝479与分子式C18H17N4O2F4 81Br一致。
实施例233：2-(2-氯4-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(80mg)和2-氯4-氟苯胺(180mg，ex Lancaster)反应、用2N氢氯酸研磨纯化后得到标题化合物(95mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.14-1.23(2H，m)，1.59(2H，d)，1.71(1H，m)，3.1(2H，t)，3.25(2H，m)，3.85(2H，d)，7.27(1H，m)，7.55(2H，m)，8.58(1H，t)，8.61(1H，s)，10.00(1H，s)
LC/MS，t＝3.14分钟，观察到的分子离子(MH+)＝433与分子式C18H17N4O2F4 35Cl一致。
实施例234：2-(2-氯4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
Figure A0382412901261
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(80mg)和2-氯4-溴苯胺(255mg，ex Lancaster)反应、用2N氢氯酸研磨纯化后得到标题化合物(102mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.14-1.23(2H，m)，1.58(2H，d)，1.72(1H，m)，3.1(2H，t)，3.28(2H，m)，3.84(2H，d)，7.51(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.82(1H，d)，8.58(1H，t)，8.63(1H，s)，10.00(1H，s)
LC/MS，t＝3.42分钟，观察到的分子离子(MH+)＝495与分子式C18H17N4O2F3 35Cl81Br一致。
实施例235：2-(2-氯4-氰基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
Figure A0382412901262
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(80mg)和2-氯4-氰基苯胺(188mg，ex Lancaster)得到标题化合物(22mg)。样品利用质量监控的自动制备系统纯化。
NMR(DMSO-d6)δ1.14-1.23(2H，m)，1.59(2H，d)，1.72(1H，m)，3.12(2H，t)，3.23(2H，m)，3.85(2H，d)，7.87(1H，d)，7.92(1H，d)，8.14(1H，s)，8.65(1H，t)，8.75(1H，s)，10.20(1H，s)
LC/MS，t＝3.11分钟，观察到的分子离子(MH+)＝440与分子式C19H17N5O2F3 35Cl一致。
实施例236：2-(2-氯4-三氟甲基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氧-吡喃-4-基甲基)-酰胺
Figure A0382412901271
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(80mg)和2-氯4-三氟甲基苯胺(241mg，ex Lancaster)得到标题化合物(48mg)。样品利用质量监控的自动制备系统纯化。
NMR(DMSO-d6)δ1.17-1.23(2H，m)，1.59(2H，d)，1.72(1H，m)，3.12(2H，t)，3.23(2H，m)，3.85(2H，d)，7.77(1H，d)，7.88(1H，d)，7.96(1H，s)，8.63(1H，t)，8.72(1H，s)，10.15(1H，s)
LC/MS，t＝3.47分钟，观察到的分子离子(MH+)＝483与分子式C19H17N4O2F6 35Cl一致。
实施例237：2-(2-氯4-氰基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺(80mg)和2-氯4-氰基苯胺(189mg，ex Lancaster)得到标题化合物(15mg)。样品利用质量监控的自动制备系统纯化。
NMR(DMSO-d6)δ0.90(2H，m)，1.15-1.23(3H，m)，1.44-1.46(1H，m)，1.67-1.73(5H，m)，3.06(2H，t)，7.87(1H，dd)，7.92(1H，d)，8.14(1H，d)，8.58(1H t)，8.74(1H，s)，10.10(1H，s)
LC/MS，t＝3.67分钟，观察到的分子离子(MH+)＝438与分子式C20H19N5OF3 35Cl一致。
实施例238：2-(2-溴-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
Figure A0382412901281
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺(80mg)和2-溴-4-氯苯胺(257mg，ex Lancaster)得到标题化合物(23mg)。样品利用质量监控的自动制备系统纯化。
NMR(DMSO-d6)δ0.89-0.95(2H，m)，1.15-1.20(3H，m)，1.44-1.46(1H，m)，1.62-1.72(5H，m)，3.04(2H，t)，7.52(2H，m)，7.85(1H，d)，8.53(1H t)，8.61(1H，s)，10.00(1H，s)
LC/MS，t＝3.94分钟，观察到的分子离子(MH+)＝493与分子式C19H19N4OF3 35Cl81Br一致。
实施例239：2-(2-溴-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
Figure A0382412901282
按照类似于实施例166的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(80mg)和2-溴-4-氯苯胺(255mg，ex Lancaster)得到标题化合物(6mg)。样品利用质量监控的自动制备系统纯化。
NMR(DMSO-d6)δ1.14-1.23(2H，m)，1.58(2H，d)，1.72(1H，m)，3.1(2H，t)，3.28(2H，m)，3.84(2H，d)，7.50(2H，m)，7.82(1H，d)，8.58(1H，t)，8.63(1H，s)，10.00(1H，s)
LC/MS，t＝3.40分钟，观察到的分子离子(MH+)＝495与分子式一致C18H17N4O2F3 35Cl81Br
实施例240：2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丙基甲基-酰胺
Figure A0382412901291
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3-溴苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(80mg)和环丙基甲基胺(19mg，ex Lancaster)得到标题化合物(24mg)。样品利用质量监控的自动制备系统纯化。
NMR(DMSO-d6)δ0.22(2H，m)，0.45(2H，m)，1.67(1H，m)，3.13(2H，t)，7.23(1H，d)，7.30(1H，t)，7.72(1H，d)，8.10(1H，m)，8.68(1H，t)，8.80(1H s)，10.60(1H，s)
LC/MS，t＝3.49分钟，观察到的分子离子(MH+)＝417与分子式C16H14N4OF3 81Br一致。
实施例241：2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丙基甲基-酰胺
Figure A0382412901292
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(80mg)和环丙基甲基胺(19mg，ex Lancaster)得到标题化合物(58mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.22(2H，m)，0.45(2H，m)，1.67(1H，m)，3.13(2H，t)，7.23(1H，d)，7.30(1H，t)，7.72(1H，d)，8.10(1H，m)，8.68(1H，t)，8.80(1H s)，10.60(1H，s)
LC/MS，t＝3.56分钟，观察到的分子离子(MH+)＝405与分子式C16H13N4OF3 35Cl一致。
实施例242：2-(2，3-二氟苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
向2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺(实施例166a)(50mg)在1，4-二噁烷(1ml)的溶液中加入2，3-二氟苯胺(Aldrich)(113mg)并将混合物利用Radleys Greenhouse Parallel Synthesiser搅拌回流47小时。利用氮气通入元件去除二噁烷。将残留物溶解在甲醇(0.5ml)和二甲基亚砜(0.5ml)中，并利用质量监控的自动制备系统纯化得到标题化合物(16mg)。
NMR(氯仿-d6)δ0.94-1.08(2H，m)，1.15-1.34(3H，m)，1.5-1.6(＞1H，m&water)1.65-1.73(1H，m)，1.73-1.83(4H，m)，3.30(2H，t，)，5.91(1H，bs)6.88-6.98(1H，m)7.08-7.1(1H，m)，7.66(1H，bs)，8.16-8.25(1H，m)，8.75(1H，s)。
LC/MS t＝3.66分钟，[MH+]415与分子式C19H19F5N4O一致。
实施例243：2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
按照类似于实施例242的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺(实施例166a)(50mg)在1，4-二噁烷(1ml)中的溶液和2-氟-3-三氟甲基苯基胺(Aldrich)(156mg)反应得到标题化合物(11mg)。
NMR(氯仿-d6)δ0.94-1.08(2H，m)，1.15-1.34(3H，m)，1.55-1.59(1H，m)，1.65-1.73(1H，m)，1.73-1.83(4H，m)，3.30(2H，t，)，5.91(1H，bs)，7.28-7.37(2H，m)，7.74(1H，bs)，8.65-8.73(1H，m)，8.77-8.80(1H，m)
LC/MS t＝3.66分钟[MH+]＝465与分子式C20H19F7N4O一致。
实施例244：2-(2-氯4-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
Figure A0382412901311
向2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺(实施例166a)(50mg)在1，4-二噁烷(1ml)的溶液中加入2-氯4-甲基苯基胺(Aldrich)(109mg)，并将混合物利用Radleys Greenhouse Parallel Synthesiser搅拌回流24小时。利用氮气通入元件去除二噁烷。将残留物溶解在甲醇(0.5ml)和二甲基亚砜(0.5ml)中，并利用质量监控的自动制备系统纯化得到标题化合物(24mg)。
NMR(甲醇-d6)δ1.50-1.60(2H，m)，1.70-1.89(3H，m)，2.06-215(1H，m)，2.2-2.26(1H，m)，2.27-2.38(4H，m)，2.88(3H，s)，3.71(2H，d)，7.68(1H，d)，7.85(1H，s)，8.31(1H，d)，9.10(1H，s)。
LC/MS t＝3.81分钟，[MH+]＝427与分子式C20H22 35ClF3N4O一致。
实施例245：2-(4-氯3-甲氧基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
Figure A0382412901312
按照类似于实施例243的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺(实施例166a)(50mg)在1，4-二噁烷(1ml)中的溶液和4-氯3-甲氧基-苯基胺(Wychem)(122mg)反应得到标题化合物(33mg)。
NMR(甲醇-d6)δ0.95-1.06(2H，m)，1.20-1.34(3H，m)，1.55-1.64(1H，m)，1.65-171(1H，m)，1.72-1.85(4H，m)，3.19(2H，d)，3.90(3H，s)，7.18(1H，dd)，7.27(1H，d)，7.80(1H，bs)，8.64(1H，s)。
LC/MS t＝3.79min，[MH+]443与分子式C20H22 35ClF3N4O2一致。
实施例246：2-(5-氯2-甲基苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺
按照类似于实施例243的方式，利用2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环己基甲基-酰胺(实施例166a)(50mg)在1，4-二噁烷(1ml)中的溶液和5-氯2-甲基苯胺(Aldrich)(110mg)反应得到标题化合物(36mg)。
NMR(甲醇-d6)δ1.47-1.59(2H，m)，1.72-1.89(3H，m)，2.05-2.18(1H，m)2.19-2.25(1H，m)，2.31(4H，t)，2.79(3H，s)，3.71(2H，d)，7.76(1H，dd)，7.76(1H，d)，8.17(1H，d)，9.09(1H，s)
LC/MS t＝3.77分钟[MH+]＝427与分子式C20H22 35ClF3N4O一致。
实施例247：2-(3-氯4-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺
Figure A0382412901322
将2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺(116mg实施例183a)、3-氯4-氟苯胺(ex-Aldrich，275mg)以及1，4-二噁烷(1.2ml)在100℃在氮气气氛下搅拌6小时。将冷却的混合物真空蒸发，用乙酸乙酯(5ml)处理，用2M盐酸(2×3ml)洗涤，然后用盐水处理并干燥(Na2SO4)。将溶液真空蒸发得到标题化合物(104mg)。
NMRδ(DMSO-d6)1.15-1.32(2H，m)，1，46-1.66(4H，m)1.66-1.78(2H，m)，2.1(1H，q)，3.17(2H，t)，7.4(1H，t)，7.63-7.7(1H，m)，8.05(1H，dd)，8.61(1H，t)，8.79(1H，s)，10.6(1H，s)。
LC/MS t＝3.7分钟，观察到的分子离子[MH+]＝417与分子式C18H17ClF4N4O一致。
实施例248：2-(3-氯2-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺
按照类似于实施例247的方式，利用3-氯2-氟苯胺(ex-Acros，275mg)反应18小时，类似地进行后处理，然后在异己烷(6ml)中搅拌并过滤得到标题化合物(82mg)。
NMRδ(CDCl3)1.2-1.34(2H，m)，1.55-1.76(＞4H，m+H2O)，1.78-1.89(2H，m)，2.16(1H，q)，3.41(1H，t)，5.83-5.95(1H，brt)，7.1-7.18(2H，m)，7.28(1H，s)，7.66(1H，brs)，8.3-8.4(1H，m)，8.75(1H，s)。
LC/MS t＝3.7分钟，观察到的分子离子[MH+]417与分子式C18H17ClF4N4O一致。
实施例249：2-(2-氯5-氟-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺
将2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺(100mg实施例183a)、2-氯5-氟苯胺(ex-Fluorochem，237mg)以及1，4-二噁烷(1ml)在氮气气氛下在100℃搅拌18小时。真空蒸发冷却的反应混合物，用乙酸乙酯(5ml)处理，用2M盐酸(2×3ml)洗涤，然后用水(2×3ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。真空蒸发溶液并将残留物经质量监控的自动制备系统纯化得到标题化合物(35mg)。
NMRδ(CDCl3)1.2-1.35(2H，m)，1.53-1.76(＞4H，m+H2O)，1.78-1.90(2H，m)，2.17(1H，q)，3.41(2H，dd)，5.9(1H，brt)，7.0-7.11(2H，m)，7.65-7.7(1H，m)8.56(1H，dd)，8.79(1H，s)。
LC/MS t＝3.67分钟，观察到的分子离子[MH+]417与分子式C18H17ClF4N4O一致。
实施例250：2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(3，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和4-氨基甲基四氢吡喃(20mg，ex CombiBlocks)得到标题化合物(38mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.25(2H，m)，1.62(2H，d)，1.74(1H，m)，3.1(2H，t)，3.25(2H，m)，3.85(2H，d)，7.60(1H，t)，7.69(1H，m)，8.16(1H，dd)，8.64(1H，t)，8.84(1H，s)，10.70(1H，s)
LC/MS，t＝3.45分钟，观察到的分子离子(MH+)＝449与分子式C18H17N4O2 35Cl2F3一致。
实施例251：2-(苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环戊基甲基-酰胺
按照类似于参考例1(c)的方式，利用2-(苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30mg)和环戊基甲基胺盐酸盐(21mg)反应、利用乙醚研磨纯化后得到标题化合物(32mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.25(2H，m)，1.48-1.72(6H，m)，2.07(1H，m)，3.13(2H，t)，7.04(1H，t)，7.34(2H，t)，7.74(2H，d)，8.58(1H，t)，8.70(1H s)，10.35(1H，s)
LC/MS，t＝3.52分钟，观察到的分子离子(MH+)＝365与分子式C18H19N4OF3一致。
实施例252：2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
Figure A0382412901351
将2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺(200mg)在2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(0.5ml)中的溶液在微波辐照下在180℃反应30分钟。将残留物溶解在二氯甲烷中并利用Biotage HorizoN系统经硅胶(Merck 9385)纯化、用10％乙酸乙酯/异己烷～100％乙酸乙酯梯度洗脱得到标题化合物。
NMR(CDCl3)δ1.70-1.81(2H，m)，1.86-2.00(2H，m)，2.07-2.17(2H，m)，2.51-2.65(1H，m)，3.48(2H，dd)，5.78-5.86(1H，m)，7.25-7.36(2H，m)，7.70-7.76(1H，bs)，8.64-8.72(1H，m)，8.75-8.79(1H，s)
LC/MS，t＝3.64分钟，观察到的分子离子(MH+)＝437与分子式C18H15F7N4O一致。
实施例253：2-(2-甲基-4-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺
向2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸环丁基甲基-酰胺(50mg)在1，4-二噁烷(1.0ml)的溶液中加入2-甲基-4-氯苯胺(120mg)并将溶液在微波辐照下在180℃反应30×2分钟。将残留物溶解在1∶1DMSO∶甲醇(1.0ml)中，并经质量监控的自动纯化系统纯化得到标题化合物(36mg)。
NMR(CDCl3)δ1.79-1.80(2H，m)，1.85-1,99(2H，m)，2.05-2.16(2H，m)，2.25-2.63 91H，m)，5.74-5.83(1H，m)，7.15(1H，bs)，7.2-7.78(2H，m)，7.81(1H，d)，8.66(1H，s)
LC/MS，t＝3.6分钟，观察到的分子离子(MH+)＝398与分子式C18H18ClF3N4O一致。
实施例254：2-(2-三氟甲基-4-溴-苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺
Figure A0382412901361
将2-氯4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(80mg)在2-三氟甲基-4-溴苯胺(0.5ml)中在微波辐照下在190℃反应20分钟。将样品经质量监控的自动纯化系统纯化得到标题化合物(21mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.23(2H，m)，1.57(2H，d)，1.60(1H，m)，3.09(2H，t)，3.26(2H，t)，3.84(2H，d)，7.51(1H，d)，7.95(2H，m)，8.58(2H，s，t)，10.00(1H，s)
LC/MS，t＝3.41分钟，观察到的分子离子(MH+)＝529与分子式C19H17N4O2F6 81Br一致。
实施例255：2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢噻喃-4-基甲基)酰胺
a)4-(氨基甲基)四氢噻喃
在氮气气氛室温下，用5分钟，将硼烷-四氢呋喃复合物的溶液(1M四氢呋喃溶液，11ml)加入到四氢-2H-噻喃-4-腈(1.27g)[Heimgartner等，Helv.Chim.Acta 80(5)，1528(1997)]在干燥的四氢呋喃(5ml)的溶液中。将溶液加热回流过夜，然后冷却至20℃。滴加甲醇(15ml)保持温度低于25℃，然后将混合物冷却至0℃并通入干燥的氯化氢15分钟。将得到的混合物加热回流1.5小时，蒸发并将残留物从甲醇中再蒸发两次。加入醚(30ml)得到白色的油状的固体。轻轻倒出醚并将残留物溶解在水(30ml)中，并用二氯甲烷(2×30ml)萃取。用氢氧化钠将剩余的水层调节至强碱并用二氯甲烷(2×30ml)萃取。将合并的萃取物在碳酸钾上干燥并蒸发得到标题化合物(390mg)。
NMR(DMSO)δ1.2(5H，m)，2.0(2H，m)，2.36(2H，m)，2.55(4H，m)。
b)2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢噻喃-4-基甲基)酰胺
按照类似于参考例1b)的方式，利用2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(95mg)和4-(氨基甲基)四氢噻喃(79mg)(上述的)得到标题化合物(92mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.26(2H，m)，1.55(1H，m)，2.01(2H，m)，2.60(4H，m)，3.10(2H，t)，7.09(1H，m)，7.37(1H，t)，7.65(1H，m)，7.96(1H，m)，8.63(1H，t)，8.81(1H，s)，10.6(1H，s)。
LC/MS CF111437，t＝3.61分钟，观察到的分子离子(MH+)＝431与分子式C18H18 35ClF3N4OS一致。
实施例256：2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氢噻喃-4-基甲基)酰胺
Figure A0382412901372
按照类似于参考例1b)的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(106mg)和4-(氨基甲基)四氢噻喃(79mg)(实施例255a)得到标题化合物(82mg)。
NMR(DMSO-d6)δ1.27(2H，m)，1.55(1H，m)，2.00(2H，m)，2.59(4H，m)，3.08(2H，t)，7.47(1H，m)，7.57(1H，d)，7.72(1H，m)，8.59(1H，t)，8.64(1H，s)，10.0(1H，s)。
LC/MS CF111493，t＝3.70分钟，观察到的分子离子(MH+)＝465与分子式C18H17 35Cl2F3N4OS一致。
实施例263：2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(2-氧代-丙基)-酰胺
Figure A0382412901381
在0℃下，向搅拌的2-(3-氯苯基氨基)-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(2-羟基-丙基)-酰胺(200mg)在二甲基亚砜(6.0ml)和三乙基胺(324mg)溶液中加入三氧化硫-吡啶复合物(250mg)在二甲基亚砜(6.0ml)中的溶液。将其温热至室温并且2小时之后，将混合物用二氯甲烷稀释并用0.1N氢氯酸洗涤两次。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。将样品利用质量控制的自动纯化系统纯化得到标题化合物(91mg)。
NMR(DMSO-d6)δ2.15(3H，s)，4.13(2H，d)，7.10(1H，d)，7.36(1H，t)，7.67(1H，d)，7.96(1H，s)，8.84(1H，s)，8.94(1H，t)，10.55(1H，s)
LC/MS，t＝3.18分钟，观察到的分子离子(MH+)＝373与分子式C15H12N4O2F3 35Cl一致。
实施例264：2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(二氧代-六氢-1l6-噻喃-4-基甲基)-酰胺
将2-(3-氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢-噻喃-4-基甲基)-酰胺(实施例255)(82mg)溶解在二氯甲烷(15ml)中并在冰浴上冷却。用5分钟滴加3-氯过苯甲酸(95mg；Lancaster 50-56％)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。将得到的溶液室温搅拌2小时然后加入饱和的亚硫酸钠溶液(10ml)并将混合物搅拌15分钟。加入二氯甲烷(20ml)、饱和的碳酸氢钠溶液(20ml)和水(30ml)，分层并将有机层用水洗涤(2×30ml)，在硫酸镁上干燥并蒸发得到醇。经硅胶层析纯化(二氯甲烷/甲醇10∶1)得到标题化合物(17mg)。
LC/MS t＝3.09分钟，观察到的分子离子(MH+)＝463与分子式C18H18 35ClF3N4O3S一致。
实施例265：2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(二氧代-六氢-1l6-噻喃-4-基甲基)-酰胺
Figure A0382412901391
以类似于实施例264的方式，利用2-(2，4-二氯苯基氨基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氢-噻喃-4-基甲基)-酰胺(实施例256)(72mg)和3-氯过苯甲酸(146mg)得到标题化合物(63mg)。
LC/MS t＝3.21分钟，观察到的分子离子(MH+)＝497与分子式C18H17 35Cl2F3N4O3S一致。
实施例266：毫微磨的化合物的制备
将2.5g的实施例176化合物称重装入10ml离心管中。将25ml的0.3mm钇锆(YTZ)陶瓷研磨珠(制造商：Tosoh，Japan；供应商：GleNCrestoNLtd.，批号：5280130030)″)称重到50ml研磨罐中。用计量量筒测量22.5ml的1.5％HPMC水溶液装入到100ml烧杯中。将该溶液用Ultra Turrax T25匀浆器匀浆3秒。将2.5g化合物中的约200mg加入到HPMC溶液中并以最低速度设置匀化直至粉末变湿。重复该过程直至所有的化合物都已加入。然后将匀浆器的速度调节至最大并将悬浮液再匀浆3分钟。将悬浮液放置30分钟以使一些泡沫散开。然后将悬浮液倾入到含YTZ研磨珠50ml罐中，搅拌以释放任何截流的空气。然后将罐盖上盖子，并将罐用一些Nesco膜密封。对第二个50ml毫微磨罐重复盖步骤，并将两个罐放置在Retsch磨上并总共研磨8小时。
从Retsch磨上撤下研磨罐并放置过过夜以使之冷却以及泡沫散开。次日上午，将悬浮液以及珠混合物通过200μ，40mm直径筛网。每个50ml罐的内容物用水性1.5％HPMC：10％的初始悬浮体积(即2.5ml)洗涤。将2个罐中的悬浮液合并成1批。从上述方法得到的悬浮液称之为浓缩物。
浓缩物的样品用1.5％HPMC水溶液按照1∶4稀释得到25mg/ml的名义上的浓度。将初次稀释物用HPLC分析。计算得到浓缩物的浓度为91.21mg/ml。
HPLC条件
柱：Symmetry C18 5μ 3.9×150mm柱；流速1.0ml/分钟；柱温40℃.；UV检测波长280nm。
流动相梯度A：水+0.1％三氟乙酸(TFA)
B：乙腈+0.1％TFA
       表A：HPLC梯度
        时间(分钟)       A(％)       B(％)
            0        90        10
           15        10        90
           20        10        90
           20.1        90        10
           30        90        10
粒径分析在Lecotrac激光粒径分析仪上进行。结果显示在表B中，同时也列出了起始原料的数值进行比较：
                     表B：粒径分析
化合物                    毫微磨前                  毫微磨后
      50％百分点(μ)       95％百分点(μ)       50％百分点(μ)       95％百分点(μ)
      实施例176         13.15          68.7          0.33          1.78
利用21.36ml的浓缩物以及(100-20.34)ml＝83.64ml的稀释剂(1.5％HPMC水溶液)配制名义上的15.0mg/ml的稀释物。
利用上述方法以1g规模毫微磨实施例19、34、194、217、228、247的化合物，并分析毫微磨前以及毫微磨后的粒径。结果见表C。
                             表C
      化合物                   毫微磨前                  毫微磨后
50％百分点(μ) 95％百分点(μ) 50％百分点(μ) 95％百分点(μ)
     实施例247         13.2         68.7         0.64         2.53
     实施例217         5.70         34.9         0.34         1.30
     实施例19         5.22         25.5         0.40         1.40
4.65 47.1 0.44 1.69
6.78 33.7 0.56 1.97
10.46 32.7 0.18 0.56
包含毫微磨前或后的本发明化合物的药用制剂与众多赋形剂可配制成多种形式。这些制剂的实例如下。
实施例267：吸入制剂
每次使用的时候，式(I)的化合物或其可药用衍生物(1mg～100mg)从定量剂量吸入器发生雾化以输送需要量的药物。
实施例268：片剂制剂
片剂/成分每一片剂
1.活性成分                                       40mg
(式(I)的化合物或可药用衍生物)
2.玉米淀粉                                       20mg
3.海藻酸                                         20mg
4.藻酸钠                                         20mg
5.硬脂酸镁                                   1.3mg
片剂制剂的步骤：
成分1、2、3和4在合适的混合器/搅拌机中混合。分批加入足量的水至混合物中，每次加入后小心搅拌直至块达到一致以使其转化成湿颗粒。将湿块通过摆动式制粒机利用8目(2.38mm)筛网变成颗粒。湿颗粒然后在烤箱中在140°F(60℃)干燥直至变干。干燥颗粒用成分5润滑，并且润滑过的颗粒在合适的压片机上压制。
实施例269：肠胃外制剂
用于肠胃外给药的药物组合物通过在加热下将适量的式(I)的化合物溶解在聚乙二醇中制备得到。该溶液然后用注射用水Ph Eur.稀释(至100ml)。所得的溶液通过滤过0.22微米的膜滤器进行灭菌并密封在无菌的容器中。

Claims (11)

1.式(I)的化合物：
其中：
Y为苯基，任选被1、2或3个取代基取代；
R1选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基以及卤代的C1-6烷基；
R2为(CH2)mR3其中m为0或1；
或R1和R2与其相连的N一起形成任选取代的4-至8-员非芳香的杂环；
R3为任选取代的4-至8-员非芳香的杂环基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的直链或支链的C1-10烷基、C5-7环烯基或R5；
R4选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或卤代的C1-6烷基、COCH3和SO2Me；
R5为
Figure A038241290002C2
其中p为0、1或2且X为CH2或O；
R6为甲基、氯或CHxFn其中n为1、2或3，x为0、1或2且n和x之和至多为3；
R7为OH、C1-6烷氧基、NR8aR8b、NHCOR9、NHSO2R9、SOqR9；
R8a为H或C1-6烷基；
R8b为H或C1-6烷基；
R9为C1-6烷基；
q为0、1或2；
或其可药用衍生物。
2.权利要求1的化合物，其中Y为取代的苯基。
3.权利要求1的化合物，其中所述的化合物为下式(Ia)化合物：
Figure A038241290003C1
其中：
R1自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基以及卤代的C1-6烷基；
R2为(CH2)mR3其中m为0或1；
或R1和R2与其相连的N一起形成4-至8-员非芳香环，所述的环选自氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡啶基、氮杂、氧杂、氮杂环辛烷基、氮氧杂环辛烷基和氮硫杂环辛烷基，任一基团可未被取代或被1、2或3个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、卤素、磺酰基、甲基磺酰基、NR8aR8b、NHCOCH3、(＝O)以及-CONHCH3的取代基取代；
R3为2-或3-氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫氧杂环丁基、硫氧杂环丁烷-s-氧化物、硫氧杂环丁烷-s，s-二氧化物、二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、硫吗啉基、硫吗啉基-s，s-二氧化物、四氢吡啶基、氮杂、氧杂、氮杂环辛烷基、氮氧杂环辛烷基、氮硫杂环辛烷基、氧杂环辛烷基、硫杂环辛烷基、C3-8环烷基、直链或支链的C1-10烷基、C5-7环烯基或R5，任一基团可未被取代或被1、2或3个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、卤素、磺酰基、甲基磺酰基、NR8aR8b、NHCOCH3、(＝O)和-CONHCH3的取代基取代；
R10选自C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基磺酰基、-CONH2、-NHCOCH3、-COOH、卤代的C1-6烷氧基、SC1-6烷基和SO2NR8aR8b；
R4选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或卤代的C1-6烷基、COCH3和SO2Me；
R5为
其中p为0、1或2且X为CH2或O；
R6为甲基、氯或CHxFn其中n为1、2或3，x为0、1或2且n和x之和至多为3；
R7为OH、C1-6烷氧基、NR8aR8b、NHCOR9、NHSO2R9、SOqR9；
R8a为H或C1-6烷基；
R8b为H或C1-6烷基；
R9为C1-6烷基；
q为0、1或2；
d为0、1、2或3
或其可药用衍生物。
4.权利要求1～3中任一项的化合物，其中R4为C1-6烷基或氢。
5.权利要求1～4中任一项的化合物，其中R6为CF3。
6.根据权利要求1或3的化合物，选自实施例1～265中任一项的化合物或其可药用衍生物。
7.权利要求1～6中任一项的化合物的毫微粒形式。
8.一种药物组合物，包含权利要求1～7中任一项的化合物或其可药用衍生物。
9.权利要求8的药物组合物，还包括可药用载体或稀释剂。
10.一种治疗患有由大麻素2受体活性调节的疾病的人或动物对象的方法，所述方法包括对所述的对象施用治疗有效量的权利要求1～7中任一项的化合物或其可药用衍生物。
11.权利要求10的治疗方法，其中所述的疾病为免疫性疾病、炎性疾病、疼痛、类风湿性关节炎、多发性硬化、骨关节炎或骨质疏松。
CNB038241293A 2002-08-21 2003-08-19 嘧啶衍生物及其用作cb2调节剂的用途 Expired - Fee Related CN100351239C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0219501A GB0219501D0 (en) 2002-08-21 2002-08-21 Compounds
GB0219501.4 2002-08-21
GB0309326A GB0309326D0 (en) 2003-04-24 2003-04-24 Compounds
GB0309326.7 2003-04-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1688552A true CN1688552A (zh) 2005-10-26
CN100351239C CN100351239C (zh) 2007-11-28

Family

ID=31948030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038241293A Expired - Fee Related CN100351239C (zh) 2002-08-21 2003-08-19 嘧啶衍生物及其用作cb2调节剂的用途

Country Status (35)

Country Link
US (2) US7635701B2 (zh)
EP (2) EP1878725B1 (zh)
JP (1) JP4583174B2 (zh)
KR (1) KR20050058367A (zh)
CN (1) CN100351239C (zh)
AP (1) AP2005003219A0 (zh)
AR (1) AR041016A1 (zh)
AT (2) ATE489369T1 (zh)
AU (1) AU2003264076B2 (zh)
BR (1) BR0313676A (zh)
CA (1) CA2495880C (zh)
CY (1) CY1107871T1 (zh)
DE (2) DE60317348T2 (zh)
DK (1) DK1539712T3 (zh)
EA (2) EA010130B1 (zh)
EC (1) ECSP055613A (zh)
ES (1) ES2295682T3 (zh)
HK (1) HK1079193A1 (zh)
IL (2) IL166552A0 (zh)
IS (1) IS7749A (zh)
MA (1) MA27428A1 (zh)
MX (1) MXPA05001960A (zh)
MY (1) MY137053A (zh)
NO (1) NO20051451L (zh)
NZ (1) NZ537886A (zh)
OA (1) OA12910A (zh)
PE (1) PE20040898A1 (zh)
PL (1) PL376047A1 (zh)
PT (1) PT1539712E (zh)
SI (1) SI1539712T1 (zh)
TW (1) TW200410946A (zh)
UA (1) UA83194C2 (zh)
UY (1) UY27939A1 (zh)
WO (1) WO2004018433A1 (zh)
ZA (1) ZA200500913B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103038218A (zh) * 2010-07-29 2013-04-10 安斯泰来制药株式会社 稠环吡啶化合物

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
EP1546115A4 (en) 2002-09-27 2010-08-04 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED PYRIMIDINES
TW200505902A (en) * 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0402356D0 (en) * 2004-02-03 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0402355D0 (en) * 2004-02-03 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2005231507B2 (en) 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
WO2006024034A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
GB0517188D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
BR122021011788B1 (pt) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
WO2007070760A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
US20090275611A1 (en) * 2006-04-07 2009-11-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds Which Modulate The CB2 Receptor
US7935715B2 (en) 2006-07-28 2011-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
WO2008032764A1 (fr) * 2006-09-13 2008-03-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Dérivé hétérocyclique fusionné
JP5030114B2 (ja) 2006-09-25 2012-09-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体をモジュレートする化合物
BRPI0717822A2 (pt) * 2006-10-04 2013-11-12 Hoffmann La Roche Composto, processo de fabricação de composto da fórmula i, composição farmacêutica, método de tratamento e/ou profilaxia de doenças que são associadas à modulação de receptores de cb2 e uso de composto.
WO2008048914A1 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polycyclic compounds which modulate the cb2 receptor
US9422235B2 (en) 2006-12-19 2016-08-23 Pharmos Corporation Sulfonamide derivatives with therapeutic indications
GB0705803D0 (en) * 2007-03-28 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20100100858A (ko) * 2007-11-06 2010-09-15 에모리 유니버시티 안전한 ｎｍｄａ 수용체 길항제의 식별 방법
EP2217565B1 (en) 2007-11-07 2013-05-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
CA2730037A1 (en) 2008-07-10 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor
EP2342199B1 (en) 2008-09-25 2014-02-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Sulfonyl compounds which selectively modulate the CB2 receptor
TW201031649A (en) 2008-12-02 2010-09-01 Organon Nv 1-(4-(pyridin-2-yl)benzyl)imidazolidine-2,4-dione derivatives
TW201031650A (en) * 2008-12-02 2010-09-01 Organon Nv 1-(biphenyl-4-ylmethyl)imidazolidine-2,4-dione
CA2757188A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Astellas Pharma Inc. Pyrimidine compound
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
WO2010147791A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor
JP2013505295A (ja) 2009-09-22 2013-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節する化合物
WO2011088015A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2011109324A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
EP2595959B1 (en) 2010-07-22 2015-11-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US20150261260A1 (en) * 2013-03-15 2015-09-17 Royce J. Nicholas Method of water-proofing electronic components
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
RU2695358C2 (ru) * 2013-10-23 2019-07-23 Академия Синика Соединения для предотвращения и лечения нейродегенеративных заболеваний и боли
MX2018012913A (es) 2016-04-22 2019-01-30 Receptor Life Sciences Inc Compuestos medicinales y suplementos nutricionales de base vegetal de rapida accion.
EA201892396A1 (ru) 2016-12-02 2019-04-30 Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5518A (en) 1848-04-18 Geaijst-drieb
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
FR2634376B1 (fr) 1988-07-21 1992-04-17 Farmalyoc Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
US5112820A (en) 1990-03-05 1992-05-12 Sterling Drug Inc. Anti-glaucoma compositions containing 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl- or 6-phenylthio-2,3-dihydropyrrolo-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines and method of use thereof
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
HUT63941A (en) * 1992-05-15 1993-11-29 Hoechst Ag Process for producing 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilide derivatives, and fungicidal compositions comprising same
CA2118517C (en) 1992-06-10 2003-10-14 Gary G. Liversidge Surface modified nsaid nanoparticles
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
EP0723533A1 (en) 1993-10-12 1996-07-31 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5585108A (en) 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5503723A (en) 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5622938A (en) 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
CN1107058C (zh) 1995-02-13 2003-04-30 G·D·瑟尔公司 用于治疗类症的取代的异噁唑
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
AU726522B2 (en) * 1995-09-01 2000-11-09 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5811428A (en) 1995-12-18 1998-09-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
UA57002C2 (uk) 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
AU709262B2 (en) 1995-10-17 1999-08-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Insoluble drug delivery
FR2742148B1 (fr) 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
PL195955B1 (pl) 1996-04-12 2007-11-30 Searle & Co Związek, pochodna benzenosulfonamidu, sposób jegowytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca go oraz jego zastosowanie
HU227732B1 (en) 1996-07-18 2012-01-30 Merck Frosst Canada Ltd Substituted pyridine derivatives as selective cyclooxigenase-2 inhibitors and use thereof
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
CO4960662A1 (es) 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
EP1510519B1 (en) 1997-09-05 2006-02-15 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2,3-diarylpyrazolo[1,5-B]pyridazine derivatives
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
CA2335472C (en) 1998-06-19 2008-10-28 Rtp Pharma Inc. Processes to generate submicron particles of water-insoluble compounds
EP1117384A1 (en) 1998-10-01 2001-07-25 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
DE69919887T2 (de) 1998-11-03 2005-09-15 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrazolopyridin derivative als selektive cox-2 inhibitoren
US6180136B1 (en) 1998-11-10 2001-01-30 Idexx Laboratories, Inc. Phospholipid-coated microcrystals for the sustained release of pharmacologically active compounds and methods of their manufacture and use
WO2000030615A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Rtp Pharma Inc. Method of preparing stable suspensions of insoluble microparticles
US6025683A (en) 1998-12-23 2000-02-15 Stryker Corporation Motor control circuit for regulating a D.C. motor
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002538157A (ja) 1999-02-27 2002-11-12 グラクソ グループ リミテッド ピラゾロピリジン
GB9927844D0 (en) * 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PL351944A1 (en) 1999-12-08 2003-07-14 Pharmacia Corp Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
GB0003224D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2413330A1 (en) 2000-06-28 2002-01-03 Smithkline Beecham P.L.C. Wet milling process
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1275964C (zh) 2000-08-31 2006-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为细胞增殖抑制剂的7－氧代吡啶并嘧啶
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
CA2436133A1 (en) 2001-01-29 2002-08-08 University Of Connecticut Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
PL372944A1 (en) 2001-02-20 2005-08-08 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-disubstituted pyrimidine-5-carboxamide derivatives as kcnq potassium channel modulators
FR2839718B1 (fr) 2002-05-17 2004-06-25 Sanofi Synthelabo Derives d'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP1539693B9 (en) 2002-06-19 2008-10-08 Schering Corporation Cannabinoid receptor agonists
JP4529685B2 (ja) 2002-06-28 2010-08-25 アステラス製薬株式会社 ジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体
UY27939A1 (es) * 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
WO2004018434A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Glaxo Group Limited Pyrimidine compounds
GB0222493D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1546115A4 (en) 2002-09-27 2010-08-04 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED PYRIMIDINES
GB0222495D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103038218A (zh) * 2010-07-29 2013-04-10 安斯泰来制药株式会社 稠环吡啶化合物
CN103038218B (zh) * 2010-07-29 2016-04-13 安斯泰来制药株式会社 稠环吡啶化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2495880A1 (en) 2004-03-04
ZA200500913B (en) 2006-07-26
CY1107871T1 (el) 2013-06-19
EP1539712A1 (en) 2005-06-15
DE60317348D1 (de) 2007-12-20
EP1878725B1 (en) 2010-11-24
UY27939A1 (es) 2004-03-31
MA27428A1 (fr) 2005-07-01
AU2003264076B2 (en) 2007-09-20
EA010130B1 (ru) 2008-06-30
US20060293354A1 (en) 2006-12-28
MY137053A (en) 2008-12-31
ATE377591T1 (de) 2007-11-15
KR20050058367A (ko) 2005-06-16
DK1539712T3 (da) 2008-03-17
BR0313676A (pt) 2005-06-21
NO20051451D0 (no) 2005-03-18
DE60317348T2 (de) 2008-08-28
PE20040898A1 (es) 2005-01-07
IL166552A0 (en) 2006-01-15
HK1079193A1 (en) 2006-03-31
IS7749A (is) 2005-03-17
EP1878725A2 (en) 2008-01-16
EA200500392A1 (ru) 2005-08-25
TW200410946A (en) 2004-07-01
NO20051451L (no) 2005-03-18
SI1539712T1 (sl) 2008-04-30
UA83194C2 (ru) 2008-06-25
IL185549A0 (en) 2008-01-06
AR041016A1 (es) 2005-04-27
EA012703B1 (ru) 2009-12-30
NZ537886A (en) 2007-05-31
CA2495880C (en) 2010-04-27
EP1539712B1 (en) 2007-11-07
CN100351239C (zh) 2007-11-28
AP2005003219A0 (en) 2005-03-31
ATE489369T1 (de) 2010-12-15
PT1539712E (pt) 2008-02-08
US7635701B2 (en) 2009-12-22
US20100041654A1 (en) 2010-02-18
OA12910A (en) 2006-10-13
DE60335151D1 (de) 2011-01-05
EP1878725A3 (en) 2008-01-30
EA200700934A1 (ru) 2007-08-31
PL376047A1 (en) 2005-12-12
AU2003264076A1 (en) 2004-03-11
ECSP055613A (es) 2005-04-18
JP2006501228A (ja) 2006-01-12
WO2004018433A1 (en) 2004-03-04
MXPA05001960A (es) 2005-04-28
JP4583174B2 (ja) 2010-11-17
ES2295682T3 (es) 2008-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100351239C (zh) 嘧啶衍生物及其用作cb2调节剂的用途
CN1067071C (zh) 咔啉衍生物
CN1703402A (zh) 用作cb2受体调节剂的吡啶衍生物
CN1224614C (zh) 吲哚满－2－酮衍生物、其制备方法及其作为催产素受体配体的应用
CN1191249C (zh) 用于治疗、特别是治疗良性前列腺增生的喹啉和喹唑啉化合物
CN1761671A (zh) 用作PDE7抑制剂的4－氨基噻吩并[2,3－d]嘧啶－6－甲腈衍生物
CN1751023A (zh) 哌啶－苯磺酰胺衍生物
CN1934091A (zh) 治疗神经变性障碍的咪唑化合物
CN1290700A (zh) 苯基哌嗪衍生物
CN1157619A (zh) 嘧啶并[5，4-d]嘧啶，含该化合物的药物，其用途及其制备方法
CN1433417A (zh) 用于治疗神经变性疾病的吡啶并嘧啶酮衍生物
CN101044137A (zh) 作为plk抑制剂的2,4－二（氨基苯基）嘧啶
CN101056845A (zh) 取代的苯胺衍生物
CN1720225A (zh) 具有5－羟色胺受体亲和性的n－芳基磺酰－3－取代吲哚及其制备方法和含有其的药物组合物
CN1444573A (zh) 甲酰胺化合物及其作为人11cby受体拮抗剂的用途
CN1665502A (zh) Mchir拮抗剂
CN1059908A (zh) 嘧啶衍生物及其药物
CN1111622A (zh) 丙烯酸衍生物
CN1708306A (zh) 作为钙阻滞剂的喹唑啉酮化合物
CN1761657A (zh) Ep4受体拮抗剂
CN1129578C (zh) 四氢苯并吲哚衍生物
CN1084169A (zh) 新的苯基吡咯衍生物及其制备方法和用途
CN1028527C (zh) 香豆素衍生物的制备方法
CN1668589A (zh) 6－位置经取代的吲哚啉衍生物、其制备及用作药剂的用途
CN1100425A (zh) 噻唑并嘧啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20071128

Termination date: 20110819