EA012703B1 - Производные пиримидина и их применение в качестве модуляторов cb2 - Google Patents

Производные пиримидина и их применение в качестве модуляторов cb2 Download PDF

Info

Publication number
EA012703B1
EA012703B1 EA200700934A EA200700934A EA012703B1 EA 012703 B1 EA012703 B1 EA 012703B1 EA 200700934 A EA200700934 A EA 200700934A EA 200700934 A EA200700934 A EA 200700934A EA 012703 B1 EA012703 B1 EA 012703B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
trifluoromethylpyrimidine
carboxylic acid
amide
ylmethyl
chloro
Prior art date
Application number
EA200700934A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700934A1 (ru
Inventor
Эндрю Джон Итертон
Джерард Мартин Пол Гиблин
Ричард Ховард Грин
Уилльям Леонард Митчелл
Алан Нэйлор
Дерек Энтони Ролингз
Брайан Питер Слингсби
Эндрю Ричард Уиттингтон
Original Assignee
Глэксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31948030&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA012703(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0219501A external-priority patent/GB0219501D0/en
Priority claimed from GB0309326A external-priority patent/GB0309326D0/en
Application filed by Глэксо Груп Лимитед filed Critical Глэксо Груп Лимитед
Publication of EA200700934A1 publication Critical patent/EA200700934A1/ru
Publication of EA012703B1 publication Critical patent/EA012703B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Данное изобретение относится к новым производным пиримидина, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и их применению при лечении болезней, в частности боли, вызванных непосредственно или косвенно повышением или понижением активности каннабиноидных рецепторов.

Description

Данное изобретение включает в свой объем стехиометрические гидраты или сольваты, а также соединения, содержащие переменные количества воды и/или растворителя.
Соединения изобретения связываются селективно с рецептором СВ2 и, следовательно, являются пригодными при лечении болезни, опосредованной рецептором СВ2.
В связи с их способностью связываться с рецептором СВ2 соединения изобретения могут быть пригодны при лечении расстройств, перечисленных далее. Так, соединения формулы (I) могут быть пригодны в качестве аналгетиков. Например, они могут быть пригодны при лечении хронической воспалительной боли (например, боли, связанной с ревматоидным артритом, остеоартритом, ревматоидным спондилитом, подагрическим артритом и ювенильным артритом), включая свойство модифицировать болезнь и сохранять структуру сустава; боли в скелетных мышцах; боли в нижней части спины и шее; растяжений и напряжений; невропатической боли; симпатически поддерживаемой боли; миозита; боли, связанной с раковым заболеванием и фибромиалгией; боли, связанной с мигренью; боли, связанной с гриппом или другими вирусными инфекциями, такими как насморк; ревматической лихорадки; боли, связанной с функциональными расстройствами кишечника, такими как неязвенная диспепсия, экстракардиальная боль в грудной клетке и синдром разраженной толстой кишки; боли, связанной с миокардиальной ишемией; послеоперационной боли; головной боли; зубной боли и дисменореи.
Соединения изобретения также могут быть пригодны для изменения болезни или сохранения структуры сустава при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, остеоартрите, ревматоидном спондилите, подагрическом артрите и ювенильном артрите.
Соединения изобретения могут быть пригодны, в частности, при лечении невропатической боли. Синдромы невропатической боли могут развиваться после повреждений нейронов, и в результате такая боль может сохраняться на протяжении месяцев или лет даже после заживления начального повреждения. Повреждение нейронов может иметь место в периферических нервах, спинных корешках, спинном мозге или некоторых участках головного мозга. Синдромы невропатической боли традиционно классифицируют по заболеванию или событию, вызвавшему их. Синдромы невропатической боли включают диабетическую невропатию; ишиалгию; неспецифическую боль в нижней части спины; боль при рассеянном склерозе; фибромиалгию; невропатию, связанную с ВИЧ; постгерпетическую невралгию; тригеминальную невралгию и боль в результате физической травмы, ампутации, рака, токсинов или хронического воспаления. Такие состояния трудно лечить, и хотя известны некоторые лекарственные средства с ограниченной эффективностью, полного контроля над болью достигают редко. Симптомы невропатической боли поразительно неоднородны и часто описываются как спонтанная стреляющая и режущая боль или постоянная обжигающая боль. Кроме того, существует боль, связанная с обычно безболезненными ощущениями, такая как булавки и иголки (парестезия и дизестезия), повышенная чувствительность зубов (гиперестезия), болезненное ощущение после безвредного раздражения (динамическая, статическая или тепловая аллодиния), повышенная чувствительность к вредным разражителям (тепловая, холодовая, механическая гипералгезия), длительное ощущение боли после устранения раздражения (гиперпатия) или отсутствие или нехватка селективных сенсорных проводящих путей (гипоалгезия).
Соединения формулы (I) также могут быть пригодны при лечении лихорадки.
Соединения формулы (I) также могут быть пригодны при лечении воспаления, например при лечении кожных болезней (например, солнечных ожогов, ожогов, экземы, дерматита, псориаза); глазных болезней, таких как глаукома, ретинит, ретинопатия, увеит и острое повреждение глазной ткани (например, конъюнктивит); легочных расстройств (например, астмы, бронхита, эмфиземы, аллергического ринита, респираторного дистресс-синдрома, болезни голубятников, легкого фермера, хронической обструктивной болезни легких (С0РЭ); расстройств желудочно-кишечного тракта (например, афтозной язвы, бо
- 11 012703 лезни Крона, атопического гастрита, разных форм гастрита, неспецифического язвенного колита, кишечного инфантилизма, регионарного илеита, синдрома раздраженной толстой кишки, воспалительного заболевания пищеварительного тракта, гастроэзофагиального рефлюкса); при пересадке органов; других состояний с воспалительным компонентом, таких как сосудистая болезнь, мигрень, нодозный периартрит, тиреоидит, апластическая анемия, болезнь Ходжкина, склерома, тяжелая псевдопаралитическая миастения, рассеянный склероз, соркоидоз, нефротический синдром, синдром Бехчета, полимиозит, гингивит, миокардиальная ишемия, пирексия, системная красная волчанка, тендинит, бурсит и синдром Шегрена.
Соединения формулы (I) также пригодны при лечении различных иммунологических заболеваний, таких как аутоиммунные болезни, болезни иммунологического дефицита или пересадки органов. Соединения формулы (I) также эффективны при повышении латентного периода ВИЧ-инфекции.
Соединения формулы (I) также пригодны при лечении болезней аномальной функции тромбоцитов (например, окклюзивных сосудистых болезней).
Соединения формулы (I) также пригодны для получения лекарственного средства с диуретическим действием.
Соединения формулы (I) также пригодны при лечении импотенции и эриктильной дисфункции.
Соединения формулы (I) также пригодны для ослабления гемодинамического побочного действия нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (Ν8ΑΣΟ) и ингибиторов циклооксигеназы-2 (СОХ-2).
Соединения формулы (I) также пригодны при лечении нейродегенеративных болезней и нейродегенерации, такой как деменция, в частности дегенеративная деменция (в том числе, сенильная деменция, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона и болезнь КрейтцфельдаЯкоба, моторная нейронная деменция), сосудистая деменция (в том числе деменция множественного инфаркта), а также деменция, связанная с повреждениями, занимающими интракраниальное пространство; травм; инфекций и родственных состояний (в том числе ВИЧ-инфекции); деменции при болезни Паркинсона; метаболизма; отравления токсинами; аноксии и при дефиците витаминов; и умеренного ухудшения познавательной способности, связанного со старением, в частности ухудшения памяти, связанного с возрастом. Соединения также могут быть пригодными для лечениия бокового амиотрофного склероза (АБ8) и нейровоспаления.
Соединения формулы (I) также пригодны при нейропротекции и при лечении нейродегенерации после удара, остановки сердца, легочного шунтирования, травматического повреждения головного мозга, повреждения спинного мозга или подобного повреждения.
Соединения формулы (I) также пригодны при лечении тиннита.
Соединения формулы (I) также пригодны при лечении психической болезни, например шизофрении, депрессии (этот термин, используемый в данном случае, включает биполярную депрессию, униполярную депрессию, одиночные или рецидивные большие депрессивные эпизоды без или с психотическими признаками, кататоническими признаками, меланхолическими признаками, атипичными признаками, или послеродовое начальное, сезонное аффективное расстройство, дистимические расстройства с ранним или поздним началом и без или с атипичными признаками, невротическую депрессию и социальные фобии, депрессию, сопровождающую деменцию, например деменцию типа по Альцгеймеру, шизоаффективное расстройство или депрессивного типа, и депрессивные расстройства, являющиеся результатом общего медицинского состояния, в том числе, но не ограничиваясь этим, инфаркта миокарда, диабета, выкидыша или аборта и т. д.), тревожных расстройств (в том числе генерализованного общего расстройства и социального тревожного расстройства), панической атаки, агорафобии, социальной фобии, обсессивно-компульсивного расстройства и посттравматического стресса, расстройства памяти, в том числе деменции, амнезийных расстройств и ухудшения памяти, связанного с возрастом, расстройств пищевого поведения, в том числе нервно-психической анорексии и нервно-психической булимии, половой дисфункции, расстройств сна (в том числе нарушений циркадного ритма, диссомнии, инсомнии, апноэ во сне и нарколепсии), состояния отвыкания от злоупотребления лекарственными средствами, такими как кокаин, этанол, никотин, бензодиазепины, алкоголь, кофеин, фенилциклидин (фенилциклидиноподобные соединения), опиаты (например, героин, морфин), амфетамин или родственные амфетамину лекарственные средства (например, декстроамфетамин, метиламфетамин) или их сочетания.
Соединения формулы (I) также пригодны при предупреждении или ослаблении зависимости от или при предупреждении или ослаблении толерантности или возвратной толерантности к средству, вызывающему зависимость. Примерами средств, вызывающих зависимость, являются опиаты (например, морфин), ЦНС-депрессанты (например, этанол), психостимуляторы (например, кокаин) и никотин.
Соединения формулы (I) также пригодны при лечении почечной дисфункции (нефрита, в частности, мезангиального пролиферативного гломерулонефрита, нефритического синдрома), дисфункции печени (гепатита, цирроза), гастроинтестинальной дисфункции (диареи) и рака толстой кишки.
Следует иметь в виду, что ссылки на лечение включают как лечение установленных симптомов, так и профилактическое лечение, если явно не указано иное.
Согласно другому аспекту изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевти
- 12 012703 чески приемлемому производному для применения в медицине или ветеринарии.
Согласно другому аспекту изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемому производному для применения при лечении состояния, которое опосредуется активностью каннабиноидных рецепторов 2.
Согласно другому аспекту изобретение относится к способу лечения субъекта - человека или животного, страдающего от состояния, которое опосредуется активностью каннабиноидных рецепторов 2, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного.
Согласно другому аспекту изобретение относится к способу лечения субъекта - человека или животного, страдающего от иммунного расстройства, воспалительного расстройства, боли, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, остеоартрита или остепороза, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного.
Предпочтительно боль выбирают из воспалительной боли, висцеральной боли, боли при раковом заболевании, боли в нижней части спины, боли в скелетных мышцах, послеоперационной боли, острой боли и мигрени. Предпочтительнее воспалительная боль является болью, связанной с ревматоидным артритом или остеоартритом.
Согласно еще одному аспекту изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного для получения лечебного средства для лечения или предупреждения состояния, такого как иммунное расстройство, воспалительное расстройство, боль, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, остеоартрит или остеопороз.
Предпочтительно боль выбирают из воспалительной боли, висцеральной боли, боли при раковом заболевании, невропатической боли, боли в нижней части спины, боли в скелетных мышцах, послеоперационной боли, острой боли и мигрени. Предпочтительнее воспалительная боль является болью, связанной с ревматоидным артритом или остеоартритом.
Для того чтобы применять соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное для лечения людей и других млекопитающих, его обычно вводят в состав, который получают согласно обычной фармацевтической практике как фармацевтическую композицию. Поэтому в другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное, адаптированные для применения в медицине или ветеринарии.
Используемый в данном описании термин модулятор обозначает как антагониста, так и частичного или полного агониста и инверсного агониста. В одном воплощении модуляторы настоящего изобретения являются агонистами.
Используемый в данном описании термин лечение или лечащий включает лечение установленных расстройств, а также включает их профилактику. В данном описании термин профилактика используется для обозначения предупреждения симптомов у уже пораженного субъекта или предупреждения рецидива симптомов у пораженного субъекта и не ограничивается полным предупреждением поражения.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые производные для лечения указанных заболеваний можно вводить стандартными способами, например перорально, парентерально, подъязычно, дермально, интраназально, трансдермально, ректально, ингаляцией или буккальным введением.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые производные, активные при пероральном введении, можно вводить в композиции в виде сиропов, таблеток, капсул и пастилок.
Композиция в виде сиропа, как правило, будет состоять из суспензии или раствора соединения или его соли в жидком носителе, например этаноле, арахисовом масле, глицерине или воде, с добавлением корригента или красителя. Когда композиция имеет форму таблетки, можно использовать любой фармацевтически приемлемый носитель, обычно используемый для получения твердых составов. Примеры таких носителей включают стеарат магния, каолин, тальк, желатин, аравийскую камедь, стеариновую кислоту, крахмал, лактозу и сахарозу. Когда композиция имеет форму капсулы, подходящим является любое инкапсулирование, например, с использованием вышеуказанных носителей в капсуле с твердой желатиновой оболочкой. Когда композиция имеет форму капсулы с мягкой желатиновой оболочкой, можно рассматривать любой фармацевтический носитель, обычно используемый для получения дисперсий или суспензий, например водные смолы, целлюлозы, силикаты или масла, и вносить их в капсулу с мягкой желатиновой оболочкой.
Типичные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии соединения или его производного в стерильном водном или неводном носителе, необязательно содержащем парентерально приемлемое масло, например полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, лецитин, арахисовое масло или сезамовое масло.
Типичные композиции для ингаляции имеют форму раствора, суспензии или эмульсии, которые можно вводить в виде сухого порошка или в форме аэрозоля с использованием обычного пропеллента, такого как дихлордифторметан или трихлорфторметан.
- 13 012703
Типичная композиция суппозитория содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное, активное при введении указанным способом, в смеси со связующим веществом и/или смазывающим веществом, например полигликолями, желатином, маслом какао или другими низкоплавкими растительными восками, или жирами, или их синтетическими аналогами.
Типичные дермальные и трансдермальные композиции содержат обычный водный или неводный наполнитель, как, например, крем, мазь, лосьон или паста, или имеют форму содержащего лекарственное средство пластыря, пэтча или пленки.
Предпочтительно композиция находится в стандартной лекарственной форме, например таблетки, капсулы или установленной дозы аэрозоля, так что пациент может ввести однократную дозу.
Каждая стандартная лекарственная форма для перорального введения содержит, соответственно, от 0,01 до 500 мг/кг, например от 0,1 мг до 500 мг/кг, и предпочтительно от 0,01 до 100 мг/кг, например от 1 до 100 мг/кг, и каждая стандартная лекарственная форма для парентерального введения содержит, соответственно, от 0,1 до 100 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного в расчете на свободную кислоту. Каждая стандартная лекарственная форма для интраназального введения содержит, соответственно, 1-400 мг и предпочтительно 10-200 мг на человека. Местная композиция содержит, соответственно, 0,01-5,0% соединения формулы (I).
Ежесуточная схема приема лекарственного средства в случае перорального введения составляет, соответственно, примерно от 0,01 до 40 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного в расчете на свободную кислоту. Ежесуточная схема приема лекарственного средства в случае парентерального введения составляет, соответственно, примерно от 0,001 до 40 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного в расчете на свободную кислоту. Ежесуточная схема приема лекарственного средства в случае интраназального введения и оральной ингаляции составляет, соответственно, от примерно 10 мг до примерно 550 мг на человека. Активный ингредиент можно вводить от 1 до 6 раз в сутки - достаточно для проявления нужной активности.
Может оказаться выгодным получать соединения настоящего изобретения в виде наночастиц. Так можно улучшить пероральную биологическую доступность соединений. Для целей настоящего изобретения наночастицы определяются как твердые частицы, 50% которых имеют размер менее 1 мкм, предпочтительнее менее примерно 0,75 мкм.
Размер твердых частиц соединения (I) можно определить методом дифракции лучей лазера. Подходящим прибором для определения размера частиц методом дифракции лучей лазера является лазерный анализатор размера частиц Ьесо1гас с использованием оптической скамьи НЕЬО8, снабженной диспергирующим устройством С)ЫХЕ1..
Известны многие способы синтеза твердых частиц в форме наночастиц. Типично такие способы включают процесс перемалывания, предпочтительно мокрого перемалывания, в присутствии вещества, модифицирующего поверхность, которое ингибирует агрегацию и/или рост кристаллов только что созданных наночастиц. С другой стороны, такие способы могут включать процесс осаждения, предпочтительно процесс осаждения в водной среде из раствора лекарственного средства в неводном растворителе.
Характерные способы получения твердых частиц в форме наночастиц описаны в патентах и публикациях, перечисленных ниже.
Патент США № 4826689, Ую1ап!о & Иксйет; патент США № 5145684, Ыуегмбде е! а1.; патент США № 5298262, Ыа & Ка)адора1ап; патент США № 5302401, Ыуегабде е! а1.; патент США № 5336507, Ыа & Ка)адора1ап; патент США № 5340564, Ш1д & 8атро!бат; патент США № 5346702, Ыа & Ка)адора1ап; патент США № 5352459, НоШйет е! а1.; патент США № 5354560, Ьоутесюй; патент США № 5384124, СоийеШе е! а1.; патент США № 5429824, 1иие; патент США № 5503723, Киббу е! а1.; патент США № 5510118, Воксй е! а1.; патент США № 5518, Вгипо е! а1.; патент США № 5518738, ЕюкйоГГ е! а1.; патент США № 5534270, Эе Са§1го; патент США № 5536508, Сапа1 е! а1.; патент США № 5552160, Ыуегмбде е! а1.; патент США № 5560931, ЕккйоГГ е! а1.; патент США № 5560932, ВадсЫ е! а1.; патент США № 5565188, Аопд е! а1.; патент США № 5571536, ЕюкйоГГ е! а1.; патент США № 5573783, Эемепо & 8!е!§ко; патент США № 5580579, Киббу е! а1.; патент США № 5585108, Киббу е! а1.; патент США № 5587143, Аопд; патент США № 5591456, Етешзоп е! а1.; патент США № 5622938, Аопд; патент США № 5662883, ВадсЫ е! а1.; патент США № 5665331, ВадсЫ е! а1.; патент США № 5718919, Киббу е! а1.; патент США № 5747001, \\!ес11п;11111 е! а1.; АО 93/25190, 96/24336, 97/14407, 98/35666, 99/65469,
00/18374, 00/27369, 00/30615 и 01/41760.
Такие способы можно легко приспособить для получения соединения (I) в форме наночастиц. Такие способы образуют еще один аспект изобретения.
В способе настоящего изобретения, для того чтобы получить форму наночистиц соединения, используют предпочтительно стадию мокрого перемалывания, осуществляемую в мельнице, такой как дисперсионная мельница. Настоящее изобретение можно осуществить с использованием обычного метода мокрого перемалывания, такого как метод, описанный в Ьасйшапп е! а1., ТНе ТНеогу апб Ртасйсе оГ [пби51па1 РНагтасу, СНар!ег 2, МШшд, р/45 (1986).
В дополнительное уточнение в АО 02/00196 (§тййК1ше ВеесНат р1с) для применения при получении твердых частиц лекарственного вещества в форме наночастиц описывается процедура мокрого пе
- 14 012703 ремалывания с использованием мельницы, в которой, по меньшей мере, некоторые поверхности изготовлены из нейлона (полиамида), содержащего одну или несколько внутренних смазок.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединений в форме наночастиц, включающему мокрое перемалывание суспензии соединения в мельнице, имеющей по меньшей мере одну камеру и средства для перемешивания, причем указанная(ые) камера(ы) и/или указанные средства для перемешивания содержат содержащий смазку нейлон, описанный в νθ 02/00196.
Суспензия соединения изобретения для применения при мокром перемалывании типично представляет собой жидкую суспензию грубо измельченного соединения в жидкой среде. Термин суспензия означает, что соединение, по существу, является нерастворимым в жидкой среде. Представленная жидкая среда включает водную среду. Используя способ настоящего изобретения, средний размер частиц соединения по изобретению, по существу, составляет до 1 мм в диаметре. При этом выгодно устраняется необходимость предварительно обрабатывать соединение.
В другом аспекте изобретения водная среда, подвергаемая обработке в мельнице, содержит соединение (I), присутствующее в количестве от примерно 1 до примерно 40 мас./мас.%, предпочтительно от примерно 10 до примерно 30 мас./мас.%, предпочтительнее примерно 20 мас./мас.%.
Водная среда также может содержать один или несколько фармацевтически приемлемых водорастворимых носителей, подходящих для стерической стабилизации и последующей переработки для фармацевтической композиции соединения (I) после перемалывания, например распылительной сушки.
Фармацевтически приемлемыми эксципиентами, наиболее подходящими для стерической стабилизации и распылительной сушки, являются поверхностно-активные вещества, такие как полоксамеры, лаурилсульфат натрия и полисорбаты, и т.д.; стабилизаторы, такие как целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлоза; и носители, такие как углеводы, например маннит.
В другом аспекте изобретения водная среда, подвергаемая обработке в мельнице, также может содержать гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), присутствующую в количестве от примерно 0,1 до примерно 10 мас./мас.%.
Способ настоящего изобретения может включать последующую стадию сушки соединения изобретения с образованием порошка.
Соответственно, в другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения, включающему получение соединения формулы (I) в форме наночастиц, необязательно с последующей сушкой с получением порошка.
Другим аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное, в которой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное находятся в виде твердых частиц в форме наночастиц в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.
Сушкой называют удаление воды или другого жидкого носителя, используемого в способе для сохранения соединения формулы (I) в жидкой суспензии или растворе. Такая стадия сушки может представлять собой любой способ сушки, известный в технике, в том числе сушку вымораживанием, грануляционную сушку или распылительную сушку. Из указанных способов особенно предпочтительна распылительная сушка. Все такие методы хорошо известны в технике. Распылительную сушку/грануляцию в псевдоожиженном слое размолотых композиций наиболее удобно осуществлять с использованием распылительной сушилки, такой как МоЫ1е Μίηοτ §ртау Огуег [Νίτο, Оепшатк], или сушилки с псевдоожиженным слоем, такие как изготовляет С1ай, Германия.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, как она определена ранее, в форме сухого порошка, который можно получить мокрым перемалыванием твердых частиц соединения формулы (I) с последующей распылительной сушкой полученной суспензии.
Предпочтительно фармацевтическая композиция, как она определена ранее, содержит НРМС в количестве менее примерно 15 мас./мас.%, предпочтительно в количестве в интервале от 0,1 до 10 мас./мас.%.
Соединения для рецепторов СВ2 для применения в данном изобретении можно использовать в сочетании с другими лечебными средствами, например ингибиторами СОХ-2, такими как целекоксиб, деракоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб или СОХ-189; ингибиторами 5-липоксигеназы; ΝδΆΓΌ, такими как аспирин, диклофенак, индометацин, набуметон или ибупрофен; антагонистами лейкотриеновых рецепторов; ΌΜΆΚΌ, такими как метотрексат; агонистами аденозинового рецептора А1; блокираторами натриевых каналов, такими как ламотригин; модуляторами рецепторов ΝΜΌΆ, такими как антагонисты глициновых рецепторов; габапентином и родственными соединениями; трициклическими антидепрессантами, такими как амитриптилин; нейронстабилизирующими противоэлиптическими лекарственными средствами; ингибиторами моноаминергического поглощения, такими как венлафаксин; опиатными аналгетиками; местными анестетиками; агонистами 5НТЬ такими как триптаны, например суматриптан, наратриптан, золмитриптан, элетриптан, фроватриптан, алмотриптан или ризатриптан; лигандами рецептора ЕР!, лигандами рецептора ЕР4; лигандами рецептора ЕР2; лигандами рецептора ЕР3; антагонистами ЕР4; антагонистами ЕР2 и антагонистами ЕР3; лигандами брадикининовых рецепторов и лигандом
- 15 012703 ваниллоидного рецептора; лекарственными средствами против ревматоидного артрита, например лекарственными средствами против ΤΝΕ, например энбрелом, ремикадом, лекарственными средствами против ΙΌ-1 или ΌΜΑΚΌ, например лефлунамидом. Когда соединения используют в сочетании с другими лечебными средствами, соединения можно вводить или последовательно, или одновременно любым удобным способом.
Другие ингибиторы СОХ-2 описаны в патентах США №№ 5474995, 5633272, 5466823, 6310099 и 6291523, и в КО 96/25405, 97/38986, 98/03484, 97/14691, 99/12930, 00/26216, 00/52008, 00/38311, 01/58881 и 02/18374.
Соединение настоящего изобретения можно вводить в сочетании с другими активными веществами, такими как антагонисты 5НТ3, антагонисты ΝΚ-1, агонисты серотонина, селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (88Ш), ингибиторы повторного поглощения норадреналина (8ΝΚΙ), трициклические антидепрессанты и/или допаминергические антидепрессанты.
Подходящие антагонисты 5НТ3, которые можно использовать в сочетании с соединением изобретения, включают, например, онданстерон, гранистерон, метоклопрамид.
Подходящие агонисты серотонина, которые можно использовать в сочетании с соединением изобретения, включают суматриптан, рауволсцин, иохимбин, метоклопрамид.
Подходящие 88К1, которые можно использовать в сочетании с соединением изобретения, включают флуоксетин, циталопрам, фемоксетин, флувоксамин, пароксетин, индалпин, сертралин, цимелдин.
Подходящие 8ΝΚΙ, которые можно использовать в сочетании с соединением изобретения, включают венлафаксин и ребоксетин.
Подходящие трициклические антидепрессанты, которые можно использовать в сочетании с соединением изобретения, включают имипрамин, амитриптилин, хломипрамин и нортриптилин.
Подходящие допаминергические антидепрессанты, которые можно использовать в сочетании с соединением изобретения, включают бупропион и аминептин.
Следует иметь в виду, что соединения любых вышеуказанных сочетаний и композиций можно вводить одновременно (или в единой, или в разных фармацевтических композициях), раздельно или последовательно.
Таким образом, в еще одном аспекте изобретение относится к сочетанию, включающему соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемое производное, наряду с другим лечебным средством или средствами.
Сочетания, указанные выше, для применения можно удобно представить в форме фармацевтической композиции, и, таким образом, фармацевтические композиции, содержащие сочетание, указанное выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом составляют дополнительный аспект изобретения. Отдельные компоненты таких сочетаний можно вводить или последовательно, или одновременно в отдельных или комбинированных фармацевтических композициях.
Когда соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемое производное используют в сочетании с другим лечебным средством, активным против того же болезненного состояния, доза каждого соединения может отличаться от дозы, когда соединение вводят одно. Соответствующие дозы могут быть легко установлены специалистами в данной области техники.
Определение активности агониста каннабиноидного рецептора СВ 1.
Активность агонистов каннабиноидного рецептора СВ1 соединений формулы (I) определяют согласно экспериментальному методу, описанному далее.
Экспериментальный метод.
Клетки дрожжей (Зассйатотусек есгсуыас). экспрессирующие человеческий каннабиноидный рецептор СВ1, получают путем интеграции экспрессирующих кассет в хромосомный локус ига3 штамма дрожжей ΜΜΥ23. Такая кассета состоит из последовательности ДНК, кодирующей человеческий рецептор СВ1, фланкированной дрожжевым промотором ΟΡΌ по 5'-концу СВ1 и транскрипционной концевой последовательностью дрожжей по 3'-концу СВ1. ΜΜΥ23 экспрессирует альфа-субъединицу химерного О-белка дрожжей/млекопитающего, в которой 5 С-концевых аминокислот Ора1 заменены 5 С-концевыми аминокислотами человеческого Οαί3 (как описано в ΒΐΌ\νπ е1 а1. (2000), Υе8ΐ, 16:11-22). Клетки выращивают при 30°С в жидких синтетических полных (8С) дрожжевых средах (Си111пе апб Ршк (1991), Ι^ΐΐιοάδ ίη Еп7ушо1о§у, Уо1. 194), лишенных урацила, триптофана, аденина и лейцина, до поздней логарифмической фазы (приблизительно 6 ОО600/мл).
Агонисты получают в виде 10 мМ исходных растворов в ДМСО. Величины ЕС50 (концентрация, необходимая для получения 50% максимальной реакции) оценивают с использованием 3-5-кратных разведений (ВютекРХ, Весктап) в ДМСО. Растворы агонистов в ДМСО (1% от конечного объема смеси для анализа) переносят в темные с прозрачным дном титрационные микропланшеты от ΝΠΝΕ (96- или 384-луночные). Клетки суспендируют при плотности 0,2 ОО600/мл в 8С средах, лишенных гистидина, урацила, триптофана, аденина и лейцина, и с добавлением 10 мМ 3-аминотриазола, 0,1 М фосфата натрия, рН 7,0, и 20 мкМ флуоресцеина ди-З-Э-глюкопиранозида (ΕΌΟΙιι). Полученную смесь (50 мкл на лунку для 384-луночных планшетов, 200 мкл на лунку для 96-луночных планшетов) добавляют к агони
- 16 012703 сту в аналитических планшетах (Ми1йбгор 384, ЬаЪ8у81еш8). После инкубации при 30°С в течение 24 ч определяют с использованием аппарата для считывания титрационных микропланшетов 8рес1гойиог (Тесап; длина волны возбуждения 485 нм; длина волны испускания 535 нм) флуоресценцию, являющуюся результатом разложения флуоресцентного красителя 1Τ)Ο1ιι до экзоглюканазы - эндогенного дрожжевого фермента, продуцируемого во время роста клеток, стимулированного агонистом. Флуоресценцию откладывают на графике против концентрации соединения, и итеративно вычерчивают кривую с использованием соответствия четырех параметров для получения величины влияния концентрации. Эффективность (Етах) вычисляют из уравнения
Етах ~~ Мах [соединение ·- ΜΪΠ [ соединение X] / Мах [ни210] ~ М1П[ни210] к 100%, где Мах [соединение х] и Мт [соединение х] являются максимумом и минимумом, соответственно, найденными из кривой влияния концентрации для соединения X, и Мах[ни21о] и Мт^гю] являются максимумом и минимумом, соответственно, найденными из кривой влияния концентрации для (6аК,10аК)-3-(1,1'-диметилгептил)6а,7,10,10а-тетрагидро-1-гидрокси-6,6-диметил-6Н-дибензо[Ъ,б]пиран-9-метанола (НП210, доступен от Тоспз). Величины равноэффективного молярного отношения (ЕМЕ) вычисляют из уравнения
ЕМК. = ЕС50 [соединение X] /ЕС50 [Ηυ210] ζ где ЕС50[соединение Х] представляет собой ЕС50 соединения X, и ЕС50[Ни210] представляет собой ЕС50 НИ210.
Соединения примеров, испытанные согласно такому методу, имеют величины ЕС50 >2000 нМ и/или величины эффективности <50% для клонированного каннабиноидного рецептора СВ1.
Определение активности агониста каннабиноидного рецептора СВ2.
Активность агонистов каннабиноидного рецептора СВ2 соединений формулы (I) определяют согласно экспериментальному методу, описанному далее.
Экспериментальный метод.
Клетки дрожжей (Вассйаготусез сегехнзате), экспрессирующие человеческий каннабиноидный рецептор СВ2, получают путем интеграции экспрессирующих кассет в хромосомный локус ига3 штамма дрожжей ММУ23. Такая кассета состоит из последовательности ДНК, кодирующей человеческий рецептор СВ2, фланкированной дрожжевым промотором СРЭ по 5'-концу СВ2 и транскрипционной концевой последовательностью дрожжей по 3'-концу СВ2. ММУ23 экспрессирует альфа-субъединицу химерного Θ-белка дрожжей/млекопитающего, в которой 5 С-концевых аминокислот Ора1 заменены 5 С-концевыми аминокислотами человеческого Θαΐ3 (как описано в Вгомп е! а1. (2000), Уез!, 16:11-22). Клетки выращивают при 30°С в жидких синтетических полных (8С) дрожжевых средах (СиШпе апб 1дп1< (1991), МеФобз ίη Еп7уто1оду, Уо1. 194), лишенных урацила, триптофана, аденина и лейцина, до поздней логарифмической фазы (приблизительно 6 ОЭ600/мл).
Агонисты получают в виде 10 мМ исходных растворов в ДМСО. Величины ЕС50 (концентрация, необходимая для получения 50% максимальной реакции) оценивают с использованием 3-5-кратных разведений (ВютекЕХ, Весктап) в ДМСО. Растворы агонистов в ДМСО (1% от конечного объема смеси для анализа) переносят в темные с прозрачным дном титрационные микропланшеты от ИиКС (96- или 384-луночные). Клетки суспендируют при плотности 0,2 ОЭ600/мл в 8С средах, лишенных гистидина, урацила, триптофана, аденина и лейцина, и с добавлением 10 мМ 3-аминотриазола, 0,1 М фосфата натрия, рН 7,0 и 20 мкМ флуоресцеина ди-З-Э-глюкопиранозида (ТЭС1и). Полученную смесь (50 мкл на лунку для 384-луночных планшетов, 200 мкл на лунку для 96-луночных планшетов) добавляют к агонисту в аналитических планшетах (Ми1йбгор 384, ВаЬзуз1етз). После инкубации при 30°С в течение 24 ч определяют, с использованием аппарата для считывания титрационных микропланшетов 8рес1гойиог (Тесап; длина волны возбуждения 485 нм; длина волны испускания 535 нм), флуоресценцию, являющуюся результатом разложения флуоресцентного красителя ЕЭС1и до экзоглюканазы - эндогенного дрожжевого фермента, продуцируемого во время роста клеток, стимулированного агонистом. Флуоресценцию откладывают на графике против концентрации соединения, и итеративно вычерчивают кривую с использованием соответствия четырех параметров для получения величины влияния концентрации. Эффективность (Етах) вычисляют из уравнения
Ещах ~ Мах [соедИнеНие X] ~ ΜίΠ[ соединение X] /Мах [ни210] ~ М1П[ни210] х 100%, где Мах [соединение χ и Мт [соединение χ являются максимумом и минимумом, соответственно, найденными из кривой влияния концентрации для соединения X, и Мах[ни210] и МЁп[ни210] являются максимумом и минимумом, соответственно, найденными из кривой влияния концентрации для (6аЕ,10аЕ )-3-( 1,1'-диметилгептил)6а,7,10,10а-тетрагидро-1-гидрокси-6,6-диметил-6н-дибензо[Ъ,б]пиран-9-метанола (ни210, доступен от Тоспз). Величины равноэффективного молярного отношения (ЕМЕ) вычисляют из уравнения
ЕМК. = ЕС50 [соединение X]/ЕС50 [ни210] , где ЕС50[соединение Х] представляет собой ЕС50 соединения X, и ЕС50[ни210] представляет собой ЕС50 ни210.
Соединения примеров 1-23, 31-56, 68 и 163-256, испытанные согласно такому методу, имеют величины ЕС50 20-300 нМ и величины эффективности >50% для клонированного каннабиноидного рецептора СВ2.
- 17 012703
Соединения примеров 24-30, 73-113 и 257-259, испытанные согласно такому методу, имеют величины ЕС50 300-1000 нМ и величины эффективности >50% для клонированного каннабиноидного рецептора СВ2.
Соединения примеров 57-67, 69-72, 114-162 и 260-265, испытанные согласно такому методу, имеют величины ЕС50 >1000 нМ и величины эффективности <50% для клонированного каннабиноидного рецептора СВ2.
Приведенные далее примеры являются пояснительными, но не ограничивающими воплощения настоящего изобретения.
Все экспериментальные результаты ЯМР регистрируют при 400 МГц.
Условия, приборы и программное обеспечение, используемые для масс-направленной автоматической очистки.
Приборы.
Градиентный насос Ша1егз 600, система управления для образцов Ша1егз 2700, система управления для реагентов Ша1егз, масс-спектрометр М1сгоша88 ΖΜΏ, коллектор фракций Οίίδοπ 202, коллектор отходов Οίίδοη Азрес.
Программное обеспечение.
М1сгоша88 Мазз1упх, версия 3,5.
Колонка.
Используемая колонка типично является колонкой 8ире1со ΑΒΖ+ с размерами внутреннего диаметра 10 мм и длиной 100 мм. Размер частиц неподвижной фазы 5 мкм.
Растворители.
А. Водный растворитель = вода + 0,1% муравьиной кислоты.
Β. Органический растворитель = МеСУ/вода (95:5) + 0,05% муравьиной кислоты.
Кондиционный растворитель = МеОН:вода (80:20) + 50 ммоль ацетата аммония.
Растворитель для промывания иглы = МеОН: вода: ДМСО (80:10:10).
Методы.
Используют пять методов в зависимости от аналитического времени удерживания интересующего соединения. Во всех методах скорость потока 20 мл/мин и время прогона 15 мин, в которое входят 10-минутный градиент и последующие 5 мин на промывку колонки и стадию повторного уравновешива ния.
Метод 1. МИР 1,5-2,2 = 0-30% В
Метод 2. МИР 2,0-2,8 = 5-30% В
Метод 3. МИР 2,5-3,0 = 15-55% В
Метод 4. МИР 2,8-4,0 = 30-80% В
Метод 5. МИР 3,8-5,5 = 50-90% В
Ссылочный пример 1. Бензиламид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (а) К раствору бензил 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилата (0,50 г, обр. от МауЬпбде) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют 3-хлоранилин (0,85 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. 1,4-Диоксан удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат (15 мл). Раствор последовательно промывают 2 N соляной кислотой (10 мл) и водой (3x10 мл), сушат (Мд804), упаривают, остаток обрабатывают гексаном, и получают бензил-2-(3-хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоксилат (524 мг).
ЯМР (ДМСО-66) δ 5,35 (2Н, с), 7,14 (1Н, д), 7,35-7,45 (6Н, м), 7,68 (1Н, м), 7,98 (1Н, с), 9,13 (1Н, с),
10,95 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,70 мин, [МН+] 408 и 410.
(Ь) К раствору бензил 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилата (0,50 г) в этаноле (15 мл) добавляют раствор гидроксида калия (205 мг) в этаноле (10 мл), и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 ч. Этанол удаляют при пониженном давлении и добавляют воду (15 мл). Раствор промывают эфиром и добавляют концентрированную соляную кислоту для доведения до кислотности с рН 1. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 50°С, и получают 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин5-карбоновую кислоту (366 мг).
ЯМР (ДМСО-66) δ 7,49 (1Н, д), 7,71 (1Н, т), 7,98 (1Н, д), 8,33 (1Н, с), 9,42 (1Н, с), 11,15 (1Н, с), 14,0 (1 Н, ушир. с).
- 18 012703
ЖХ/МС, ! = 3,44 мин, [МН+] 318 и 320.
но
(с) К раствору 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) в диметилформамиде (2 мл) последовательно добавляют Ν-этилморфолин (42 мкл), бензиламин (15 мкл), гидрат 1-гидроксибензотриазола (23 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (25 мг). Раствор перемешивают в течение 3 ч и оставляют на ночь. Диметилформамид удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат (5 мл). Раствор последовательно промывают 5% раствором бикарбоната натрия (2,5 мл), водой (2,5 мл), 5% раствором лимонной кислоты (2,5 мл) и рассолом (2x2,5 мл), сушат (М§8О4), упаривают и получают названное в заголовке соединение (45 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 4,47 (2Н, д), 7,10 (1Н, д), 7,25 (1Н, м), 7,36 (5Н, м), 7,69 (1Н, д), 7,98 (1Н, с),
8,89 (1Н, с), 9,12 (1Н, т), 10,65 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,23 мин, [МН+] 407 и 409.
Пример 1. 1-[2-(3-Хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1-пиперидин-1-илметанон
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и пиперидина (13 мкл) получают названное в заголовке соединение (38 мг).
ЯМР (ДМСО-Й6) δ 1,3-1,65 (6Н, м), 3,28 (2Н, с), 3,6 (2Н, ушир.с), 7,10 (1Н, д), 7,37 (1Н, т), 7,68 (1Н, д), 7,96 (1Н, с), 8,78 (1Н, с), 10,55 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,63 мин, [МН+] 385 и 387.
Пример 2. Циклопентилметиламид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг) и гидрохлорида циклопентилметиламина (63 мг, получают так, как описано в Ке11еу е! а1., I. Мей. Сйет., 40, 3207 (1997)) получают названное в заголовке соединение (80 мг) .
ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,20-1,26 (2Н, м), 1,48-1,67 (4Н, м), 1,67-1,73 (2Н, м), 2,06-2,10 (1Н, квинтет), 3,15-3,18 (2Н, т), 7,09 (1Н, дт), 7,37 (1Н, кв.), 7,67 (1Н, д), 7,96 (1Н, д), 8,60-8,63 (1Н, т), 8,79 (1Н, с), 10,60 (1Н, с).
ЖХ/МС, ! = 3,73 мин, [МН+] 399.
Пример 3. 1-[2-(3-Хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1-морфолин-4-илметанон
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и морфолина (11,5 мкл) получают названное в заголовке соединение (43 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 3,4-3,75 (8Н, м), 7,10 (1Н, д), 7,38 (1Н, т), 7,68 (1Н, д), 7,98 (1Н, с), 8,80 (1Н, с),
10,60 (1Н, с).
ЖХ/МС, ! = 3,29 мин, [МН+] 387 и 389.
- 19 012703
Пример 4. Циклогексилметиламид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и циклогексанметиламина (15 мг) получают названное в заголовке соединение (27 мг).
ЯМР (ДМСОМб) δ 0,85-1,0 (2Н, м), 1,1-1,3 (3Н, м), 1,5 (1Н, м), 1,55-1,8 (5Н, м), 3,06 (2Н, т), 7,09 (1Н, д), 7,37 (1Н, т), 7,68 (1Н, д), 7,97 (1Н, с), 8,58 (1Н, т), 8,79 (1Н, с), 10,6 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,87 мин, [МН+] 413 и 415.
Пример 5. Циклогексилметиламид 2-фениламино-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кисло ты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-фениламино-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (32 мг) и циклогексанметиламина (15 мг) получают названное в заголовке соединение (33 мг).
ЯМР (ДМСО-ф,) δ 0,85-1,0 (2Н, м), 1,05-1,3 (3Н, м), 1,5 (1Н, м), 1,55-1,8 (5Н, м), 3,08 (2Н, т), 7,06 (1Н, д), 7,35 (2Н, т), 7,76 (2Н, д), 8,56 (1Н, т), 8,74 (1Н, с), 10,4 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,66 мин, [МН+] 379.
Пример 6. 1 -[2-(2,3-Дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1 -морфолин-4-илмета нон
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,3-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (24 мг) и морфолина (10 мкл) получают названное в заголовке соединение (17 мг).
ЯМР (ДМСО-ф,) δ 3,4-3,8 (8Н, м), 7,40 (1Н, т), 7,54 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 8,78 (1Н, с), 10,15 (1Н, с). ЖХ/МС, ΐ = 3,32 мин, [МН+] 421 и 423.
Пример 7. 1-[2-(2,4-Дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1-морфолин-4-илметанон
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,4-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (30 мг) и морфолина (10 мкл) получают названное в заголовке соединение (31 мг).
ЯМР (ДМСО-ф,) δ 3,3-3,8 (8Н, м), 7,52 (1Н, дд), 7,68 (1Н, д), 7,76 (1Н, д), 8,73 (1Н, с), 10,05 (1Н, с). ЖХ/МС, ΐ = 3,37 мин, [МН+] 421 и 423.
Пример 8. 1-[2-(3,4-Дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1-морфолин-4-илметанон
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3,4-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (30 мг) и морфолина (10 мкл) получают названное в заголовке соединение (36 мг).
ЯМР (ДМСО-ф,) δ 3,35-3,8 (8Н, м), 7,67 (1Н, д), 7,76 (1Н, дд), 8,22 (1Н, с), 8,90 (1Н, с), 10,80 (1Н, с). ЖХ/МС, ΐ = 3,45 мин, [МН+] 421 и 423.
- 20 012703
Пример 9. 1-[2-(2,5-Дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1-морфолин-4-илметанон
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,5-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и морфолина (14,5 мкл) получают названное в заголовке соединение (27 мг).
ЯМР (ДМСО-бб) δ 3,4-3,75 (8Н, м), 7,32 (1Н, дд), 7,66 (1Н, д), 7,78 (1Н, д), 8,71 (1Н, с), 10,05 (1Н, с). ЖХ/МС, 1 = 3,31 мин, [МН+] 421 и 423.
Пример 10. 1-[2-(3-Фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1-морфолин-4-илметанон
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и морфолина (12 мкл) получают названное в заголовке соединение (31 мг).
ЯМР (ДМСО-66) δ 3,4-3,8 (8Н, м), 6,85 (1Н, тд), 7,37 (1Н, кв.), 7,52 (1Н, д), 7,77 (1Н, дт), 8,80 (1Н, с), 10,65 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,06 мин, [МН+] 371.
Пример 11. 1-[2-(3-Бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1-морфолин-4-илметанон
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и морфолина (10 мкл) получают названное в заголовке соединение (31 мг).
ЯМР (ДМСО-бб) δ 3,4-3,8 (8Н, м), 7,22 (1Н, д), 7,30 (1Н, т), 7,71 (1Н, д), 8,11 (1Н, с), 8,81 (1Н, с), 10,60 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,25 мин, [МН+] 431 и 433.
Пример 12. 1-[2-(3-Бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1-пиперидин-4-илметанон
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и пиперидина (12 мкл) получают названное в заголовке соединение (31 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,3-1,7 (6Н, м), 3,26 (2Н, с), 3,60 (2Н, ушир.с), 7,21 (1Н, д), 7,30 (1Н, т), 7,70 (1Н, д), 8,11 (1Н, с), 8,78 (1Н, с), 10,55 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,57 мин, [МН+] 429 и 431.
Пример 13. 1 - [2-(3,5 - Дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1 -морфолин-4-илметанон
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3,5-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и морфолина (14,5 мкл) получают названное в заголовке соединение (42 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 3,4-3,75 (8Н, м), 7,35 (1Н, с), 7,89 (2Н, с), 8,87 (1Н, с), 10,80 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,52 мин, [МН+] 421 и 423.
- 21 012703
Пример 14. Циклопентиламид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и циклопентиламина (13 мкл) получают названное в заголовке соединение (34 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,5 (4Н, м), 1,65 (2Н, м), 1,85 (2Н, м), 4,15 (1Н, м), 7,09 (1Н, д), 7,36 (1Н, т), 7,67 (1Н, д), 7,97 (1Н, с), 8,55 (1Н, д), 8,79 (1Н, с), 10,60 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,55 мин, [МН+] 385 и 387.
Пример 15. Циклогексилметиламид 2-(2,3-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,3-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и циклогексанметиламина (16 мкл) получают названное в заголовке соединение (30 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 0,85-1,0 (2Н, м), 1,1-1,3 (3Н, м), 1,45 (1Н, м), 1,55-1,8 (5Н, м), 3,05 (2Н, т), 7,40 (1Н, т), 7,55 (2Н, д), 8,53 (1Н, т), 8,65 (1Н, с), 10,15 (1Н, с). ЖХ/МС, ΐ = 3,84 мин, [МН+] 447 и 449.
Пример 16. карбоновой кислоты
Циклогексилметиламид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,4-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и циклогексанметиламина (16 мкл) получают названное в заголовке соединение (14 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 0,85-1,0 (2Н, м), 1,1-1,3 (3Н, м), 1,45 (1Н, м), 1,55-1,75 (5Н, м), 3,05 (2Н, т), 7,46 (1Н, д), 7,57 (1Н, д), 7,72 (1Н, с), 8,53 (1Н, т), 8,64 (1Н, с), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,90 мин, [МН+] 447 и 449.
Пример 17. Циклогексилметиламид 2-(3,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3,4-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и циклогексанметиламина (16 мкл) получают названное в заголовке соединение (31 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 0,8-1,0 (2Н, м), 1,1-1,3 (3Н, м), 1,5 (1Н, м), 1,55-1,8 (5Н, м), 3,06 (2Н, т), 7,62 (1Н, д), 7,69 (1Н, д), 8,18 (1Н, с), 8,59 (1Н, т), 8,82 (1Н, с), 10,70 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 4,01 мин, [МН+] 447 и 449.
Пример 18. Циклогексилметиламид 2-(3,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1 (с), из 2-(3,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и циклогексанметиламина (16 мкл) получают названное в заголовке соединение (30 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 0,85-1,0 (2Н, м), 1,1-1,3 (3Н, м), 1,5 (1Н, м), 1,55-1,8 (5Н, м), 3,07 (2Н, т), 7,26
- 22 012703 (1Н, с), 7,89 (2Н, с), 8,58 (1Н, т), 8,86 (1Н, с), 10,80 (1Н, с). ЖХ/МС, 1 = 4,08 мин, [МН+] 447 и 449.
Пример 19. Циклогексилметиламид 2-(3-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и циклогексанметиламина (18 мкл) получают названное в заголовке соединение (38 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 0,85-1,0 (2Н, м), 1,1-1,3 (3Н, м), 1,5 (1Н, м), 1,55-1,8 (5Н, м), 3,09 (2Н, т), 6,87 (1Н, тд), 7,39 (1Н, кв.), 7,53 (1Н, д), 7,78 (1Н, дт), 8,59 (1Н, т), 8,80 (1Н, с), 10,60 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,68 мин, [МН+] 397.
Пример 20. Циклогексилметиламид 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и циклогексанметиламина (15 мкл) получают названное в заголовке соединение (36 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 0,85-1,0 (2Н, м), 1,1-1,3 (3Н, м), 1,5 (1Н, м), 1,55-1,8 (5Н, м), 3,08 (2Н, т), 7,23 (1Н, д), 7,31 (1Н, т), 7,71 (1Н, д), 8,10 (1Н, с), 8,57 (1Н, т), 8,80 (1Н, с), 10,60 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1= 3,85 мин, [МН+] 457 и 459.
Пример 21. Циклогексилметиламид 2-(2,6-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,6-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (33 мг) и циклогексанметиламина (15 мкл) получают названное в заголовке соединение (9 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 0,85-1,0 (2Н, м), 1,05-1,25 (3Н, м), 1,46 (1Н, м), 1,55-1,8 (5Н, м), 3,04 (2Н, т), 7,39 (1Н, т), 7,59 (2Н, д), 8,56 (2Н, м), 10,10 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,84 мин, [МН+] 447 и 449.
Пример 22. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (30 мг) и 4-аминометилтетрагидропирана (13 мг) получают названное в заголовке соединение (25 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,15-1,3 (2Н, м), 1,62 (2Н, д), 1,74 (1Н, м), 3,13 (2Н, т), 3,27 (2Н, т), 3,86 (2Н, д), 7,10 (1Н, д), 7,37 (1Н, т), 7,66 (1Н, д), 7,97 (1Н, с), 8,63 (1Н, т), 8,82 (1Н, с), 10,60 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,22 мин, [МН+] 415 и 417.
Пример 23. Циклобутиламид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и циклобутиламина (10 мкл) получают названное в заголовке
- 23 012703 соединение (28 мг).
ЯМР (ДМСО-06) δ 1,6-1,75 (2Н, м), 1,9-2,05 (2Н, м), 2,2-2,3 (2Н, м), 4,32 (1Н, м), 7,10 (1Н, д), 7,37 (1Н, т), 7,67 (1Н, д), 7,96 (1Н, с), 8,82 (2Н, с), 10,60 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,45 мин, [МН+] 371 и 373.
Примеры 24-30.
В табл. 1 приводятся примеры 24-30, в колонке 1 указываются предшественники, которые вводят во взаимодействие с метил-2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилатом способом, подобным способу ссылочного примера 1(а). Способом, подобным способу ссылочного примера 1(Ь), получают эфир полученной карбоновой кислоты. Наконец, способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), полученный из кислоты продукт вводят во взаимодействие с предшественником из колонки 2, и получают конечный продукт, указанный в колонке 3.
Таблица 1
Пр. 1 2 3 - Продукт Структура ЖХ/МС 1. Время удерживания (мин) 2. МН+ 3. Формула
24 Анилин Пиперидин 1-(2-Фениламино-4трифторметилпиримидин-5ил)-1-пиперидин-1-илметанон саУ 3,38 351 С17Н17Р3Ы4О
25 Анилин Морфолин 1-Морфолин-4-ил-1-(2фениламино-4 трифторметилпиримидин-5 ил)метанон о.,Мр 3,04 353 С16Н15Р3Ы4О2
26 3-Хлоранилин Аминоацетонитрил Цианометиламид 2-(3хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты хцхА 3,27 356 С14Н9 35С1 Р3Ы5О
27 3-Хлоранилин 3,3Диме тилбутиламин (3,3-Диметилбутил)амид 2 (3-хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты 3,80 401 С18Н20 35С1 ρ3ν4ο
28 3-Хлоранилин Неопентиламин (2,2-Диметилпропил)амид 2(3-хлорфениламино)-4триф т орметилпиримидин- 5 карбоновой кислоты 3,69 387 С17Н18 35С1 ρ3ν4ο
29 З-Фторанилин Циклобутиламин Циклобутиламид 2-(3фторфениламино)-4трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты 3,29 355 С16Н14Р4К4О
30 3,4Дихлоранилин Циклобутиламин Циклобутиламид 2-(3,4дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты А 3,66 405 С1бН13 35С12 Ρ3Ν4Ο
Пример 31. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и 4-аминометилтетрагидропирана (16 мг) получают названное в заголовке соединение (38 мг).
ЯМР (ДМСО-06) δ 1,15-1,3 (2Н, м), 1,63 (2Н, д), 1,75 (1Н, м), 3,15 (2Н, т), 3,29 (2Н, т), 3,86 (2Н, д),
6,88 (1Н, тд), 7,38 (1Н, кв.), 7,51 (1Н, д), 7,76 (1Н, дт), 8,64 (1Н, т), 8,82 (1Н, с), 10,60 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,08 мин, [МН+] 399.
- 24 012703
Пример 32. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин5-карбоновой кислоты
Е
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и 4-аминометилтетрагидропирана (13,5 мг) получают названное в заголовке соединение (36 мг).
ЯМР (ДМСО-бб) δ 1,15-1,3 (2Н, м), 1,62 (2Н, д), 1,74 (1Н, м), 3,13 (2Н, т), 3,27 (2Н, т), 3,86 (2Н, д), 7,23 (1Н, д), 7,31 (1Н, т), 7,71 (1Н, д), 8,11 (1Н, с), 8,63 (1Н, т), 8,82 (1Н, с), 10,60 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,26 мин, [МН+] 459 и 461.
Пример 33. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,3-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
!
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,3-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (30 мг) и 4-аминометилтетрагидропирана (12 мг) получают названное в заголовке соединение (25 мг).
ЯМР (ДМСО-бв) δ 1,1-1,25 (2Н, м), 1,60 (2Н, д), 1,72 (1Н, м), 3,11 (2Н, т), 3,26 (2Н, т), 3,85 (2Н, д), 7,40 (1Н, т), 7,55 (2Н, д), 8,60 (1Н, т), 8,66 (1Н, с), 10,10 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,29 мин, [МН+] 449 и 451. Пример 34. (Тетрагидропиран-4-илметил) пиримидин-5-карбоновой кислоты
2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметиламид
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (30 мг) и 4-аминометилтетрагидропирана (12 мг) получают названное в заголовке соединение (34 мг).
ЯМР (ДМСО-бв) δ 1,1-1,25 (2Н, м), 1,59 (2Н, д), 1,72 (1Н, м), 3,11 (2Н, т), 3,26 (2Н, т), 3,85 (2Н, д), 7,47 (1Н, дд), 7,57 (1Н, д), 7,72 (1Н, с), 8,60 (1Н, т), 8,65 (1Н, с), 10,05 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,33 мин, [МН+] 449 и 451.
Дополнительный синтез примера 34. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (а) К раствору метил 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилата (0,50 г, обр. от МауЪпбде) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют 2,4-дихлоранилин (1,7 г) и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 7 ч. 1,4-Диоксан удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат (15 мл).
Раствор последовательно промывают 2 N соляной кислотой (10 мл) и водой (3x10 мл), сушат (М§804), упаривают, остаток обрабатывают гексаном и получают метил-2-(2,4-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоксилат (358 мг).
ЯМР(СЭС13) δ 3,95 (3Н, с), 7,30 (1Н, дд), 7,45 (1Н, д), 8,00 (1Н, с), 8,5 (1Н, д), 9,05 (1Н, с). ЖХ/МС, ΐ = 3,74 мин, [МН+] 366.
(Ъ) К раствору метил 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилата (0,358 г) в этаноле (8 мл) добавляют раствор гидроксида калия (190 мг) в этаноле (8 мл) и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Этанол удаляют при пониженном давлении и добавляют воду (15 мл). Раствор промывают эфиром и добавляют концентрированную соляную кислоту для доведения до кислотности с рН 1. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 50°С, и получают 2-(2,4-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновую кислоту (262 мг).
- 25 012703
ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,48 (1Н, дд), 7,60 (1Н, д), 7,73 (1Н, д), 8,95 (1Н, с), 10,3 (1Н, с), 13,6 (1Н, с).
Я V**
(с) К раствору 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (30 мг) в диметилформамиде (2 мл) последовательно добавляют Ν-этилморфолин (33 мкл), 4-аминометилтетрагидропиран (12 мг), гидрат 1-гидроксибензотриазола (18 мг) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (20 мг). Раствор перемешивают в течение 3 ч и оставляют на ночь.
Диметилформамид удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат (5 мл). Раствор последовательно промывают 5% раствором бикарбоната натрия (2,5 мл), водой (2,5 мл), 5% раствором лимонной кислоты (2,5 мл) и рассолом (2x2,5 мл), сушат (Мд§04), упаривают и получают названное в заголовке соединение (34 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,20 (2Н, м), 1,58 (2Н, д), 1,70 (1Н, м), 3,10 (2Н, т), 3,23 (2Н, т), 3,84 (2Н, дд), 7,46 (1Н, дд), 7,57 (1Н, д), 7,71 (1Н, д), 8,59 (1Н, т), 8,63 (1Н, с), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,33 мин, [МН+] 449.
Дополнительный синтез примера 34. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (a) К раствору метил 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилата (70 г, обр. от МауЬпбде 22 г, обр. от Р1иотосЕет 48 г) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляют 2,4-дихлоранилин (142 г), и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 10,5 ч. 1,4-Диоксан удаляют при пониженном давлении (приблизительно 50 мл) и добавляют 2 Ν НС1 (800 мл). Смесь перемешивают подвесной мешалкой в течение 3 ч и полученное твердое вещество отфильтровывают на керамическом фильтре. Твердое вещество промывают 2 Ν НС1 (2x300 мл) и водой (4x400 мл), затем сушат над гидроксидом натрия в вакууме при 50°С и получают метил 2-(2,4-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоксилат. Твердое вещество содержит приблизительно 5% 2,4дихлоранилина.
ЯМР (ДМСО-бб) δ 3,84 (3Н, с), 7,47 (1Н, дд), 7,49 (1Н, д), 7,74 (1Н, д), 8,96 (1Н, с), 10,45 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,66 мин, [МН+] 366.
(b) К раствору метил 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилата (107 г) в метаноле (700 мл) добавляют раствор гидроксида калия (50 г) в метаноле (700 мл) и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Метанол удаляют при пониженном давлении и добавляют воду (800 мл). Раствор промывают эфиром (3x400 мл, который удаляет оставшийся 2,4-дихлоранилин) и добавляют концентрированную соляную кислоту для доведения до кислотности с рН 1. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают 2 Ν НС1 и водой до тех пор, пока рН фильтрата не будет нейтральным. Твердое вещество сушат в вакууме при 50°С и получают 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновую кислоту (86,9 г).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,48 (1Н, дд), 7,60 (1Н, д), 7,73 (1Н, д), 8,95 (1Н, с), 10,3 (1Н, с), 13,6 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 4,35 мин, [МН+] 352.
(c) К раствору 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (86 г) в диметилформамиде (800 мл) последовательно добавляют Ν-этилморфолин (93 мл), 4-аминометилтетрагидропиран (29,5 г), гидрат 1-гидроксибензотриазола (51,5 г) и гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (56,2 г). Раствор перемешивают в течение 24 ч. Диметилформамид частично удаляют (приблизительно 650 мл) при пониженном давлении и добавляют 5% раствор бикарбоната натрия (3x500 мл, добавляют частями, контролируя выделение диоксида углерода). Смесь перемешивают подвесной мешалкой в течение 3 ч и полученное твердое вещество отфильтровывают на керамическом фильтре. Твердое вещество промывают 5% раствором бикарбоната натрия (4x400 мл) и водой (3x400 мл), сушат над гидроксидом натрия в вакууме при 50°С и получают названное в заголовке соединение (109,1 г).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,20 (2Н, м), 1,58 (2Н, д), 1,70 (1Н, м), 3,10 (2Н, т), 3,23 (2Н, т), 3,84 (2Н, дд), 7,46 (1Н, дд), 7,57 (1Н, д), 7,71 (1Н, д), 8,59 (1Н, т), 8,63 (1Н, с), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,41 мин, [МН+] 449.
- 26 012703
Пример 35. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,5-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг) и 4-аминометилтетрагидропирана (25 мг) получают названное в заголовке соединение (63 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,15-1,3 (2Н, м), 1,60 (2Н, д), 1,72 (1Н, м), 3,12 (2Н, т), 3,27 (2Н, т), 3,85 (2Н, д), 7,35 (1Н, дд), 7,59 (1Н, д), 7,73 (1Н, с), 8,62 (1Н, т), 8,70 (1Н, с), 10,05 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,30 мин, [МН+] 449 и 451.
Пример 36. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг) и 4-аминометилтетрагидропирана (25 мг) получают названное в заголовке соединение (68 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,15-1,35 (2Н, м), 1,62 (2Н, д), 1,72 (1Н, м), 3,14 (2Н, т), 3,28 (2Н, т), 3,86 (2Н, д), 7,25 (1Н, с), 7,88 (2Н, с), 8,66 (1Н, т), 8,88 (1Н, с), 10,75 (1Н, с).
Пример 37. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3-метоксифениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-метоксифениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карболовой кислоты (32 мг) и 4-аминометилтетрагидропирана (14,5 мг) получают названное в заголовке соединение (29 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,1-1,25 (2Н, м), 1,61 (2Н, д), 1,74 (1Н, м), 3,13 (2Н, т), 3,27 (2Н, т), 3,74 (3Н, с), 3,86 (2Н, д), 6,63 (1Н, д), 7,25 (2Н, м), 7,53 (1Н, с), 8,62 (1Н, т), 8,76 (1Н, с), 10,35 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 2,97 мин, [МН+] 411.
Пример 38. Циклопентилметиламид 2-(3-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (30 мг) и гидрохлорида циклопентилметиламина (17 мг, получают так, как описано в Ке11еу е! а1., I. Меб. СЕет., 40, 3207 (1997)) получают названное в заголовке соединение (17 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,20-1,30 (2Н, м), 1,45-1,68 (4Н, м), 1,68-1,77 (2Н, м), 2,1 (1Н, квинтет), 3,19 (2Н, т), 6,89 (1Н, дт), 7,40 (1Н, кв.), 7,54 (1Н, д), 7,78 (1Н, д), 8,64 (1Н, т), 8,80 (1Н, с), 10,70 (1Н, с) .
ЖХ/МС, ! = 3,53 мин, [МН+] 383.
Пример 39. Циклопентилметиламид 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
ссылочного примера 1(с), из 2-(3-бромфениламино)-4кислоты (36,5 мг) и гидрохлорида циклопентилметиламина
Способом, подобным способу трифторметилпиримидин-5-карбоновой
- 27 012703 (17 мг) получают названное в заголовке соединение (28 мг).
ЯМР (ДМСО-бб) δ 1,39-1,52 (2Н, м), 1,69-1,90 (4Н, м), 1,90-2,02 (2Н, м), 2,34 (1Н, квинтет), 3,4 (2Н, т), 7,48 (1Н, д), 7,57 (1Н, т), 7,95 (1Н, д), 8,37 (1Н, с), 8,86 (1Н, т), 9,02 (1Н, с), 10,80 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,33 мин, [МН+] 443 и 445.
Пример 40. Циклопентилметиламид карбоновой кислоты
2-(2,3-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,3-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (32 мг) и гидрохлорида циклопентилметиламина (15 мг) получают названное в заголовке соединение (30 мг).
ЯМР (ДМСО-бб) δ 1,15-1,30 (2Н, м), 1,44-1,78 (6Н, м), 2,10 (1Н, квинтет), 3,16 (2Н, т), 7,41 (2Н, т), 7,54 (1Н, м), 8,58 (1Н, ушир.т), 8,78 (1Н, с), 10,10 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ= 3,71 мин, [МН+] 433 и 435.
Пример 41. Циклопентилметиламид карбоновой кислоты
2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (32 мг) и гидрохлорида циклопентилметиламина (15 мг) получают названное в заголовке соединение (27 мг).
ЯМР (ДМСО-ф,) δ 1,2-1,3 (2Н, м), 1,4-1,79 (6Н, м), 2,10 (1Н, квинтет), 3,17 (2Н, т), 7,50 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 7,75 (1Н, д), 8,68 (1Н, т), 8,78 (1Н, с), 10,10 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,76 мин, [МН+] 433 и 435.
Пример 42. Циклопентилметиламид 2-(2,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты. (32 мг) и гидрохлорида циклопентилметиламина (15 мг) получают названное в заголовке соединение (23 мг).
ЯМР (ДМСО-бб) δ 1,15-1,30 (2Н, м), 1,45-1,79 (6Н, м), 2,08 (1Н, квинтет), 3,18 (2Н, т), 7,38 (1Н, д), 7,62 (1Н, д), 7,75 (1Н, с), 8,61 (1Н, ушир.т), 8,71 (1Н, с), 10,05 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,76 мин, [МН+] 433 и 435.
Пример 43. карбоновой кислоты
Циклопентилметиламид 2-(2,6-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,6-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (32 мг) и гидрохлорида циклопентилметиламина (15 мг) получают названное в заголовке соединение (25 мг).
ЯМР (ДМСО-а6) δ 1,15-1,30 (2Н, м), 1,45-1,78 (6Н, м), 2,08 (1Н, квинтет), 3,15 (2Н, т), 7,4 (1Н, т),
7,6-7,68 (2Н, м), 8,5-8,7 (2Н, м), 10,20 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,49 мин, [МН+] 433 и 435.
- 28 012703
Пример 44. Циклопентилметиламид 2-(3,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Р
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (32 мг) и гидрохлорида циклопентилметиламина (15 мг) получают названное в заголовке соединение (29 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,12-1,3 (2Н, м), 1,44-1,8 (6Н, м), 2,1 (1Н, квинтет), 3,17 (2Н, т), 7,62 (1Н, ушир.д), 7,72 (1Н, д), 8,18 (1Н, д), 8,60-8,69 (1Н, ушир.т), 8,83 (1Н, с), 10,80 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,87 мин, [МН+] 433 и 435.
Пример 45. Циклопентилметиламид 2-(3,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (32 мг) и гидрохлорида циклопентилметиламина (15 мг) получают названное в заголовке соединение (27 мг) .
ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,14-1,34 (2Н, м), 1,45-1,8 (6Н, м), 2,10 (1Н, квинтет), 3,20 (2Н, т), 7,28 (1Н, с), 7,91 (2Н, с), 8,6-8,7 (1Н, ушир.т), 8,9 (1Н, с), 10,75 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,94 мин, [МН+] 433 и 435.
Пример 46. Циклопентилметиламид 2-(3-метоксифениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-метоксифениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (3,2 мг) и гидрохлорида циклопентилметиламина (17 мг) получают названное в заголовке соединение (21 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,25-1,38 (2Н, м), 1,50-1,85 (6Н, м), 2,15 (1Н, квинтет), 3,25 (2Н, т), 3,85 (3Н, с), 6,70 (1Н, ушир.д), 7,26-7,37 (2Н, м), 7,60 (1Н, м), 8,68 (1Н, т), 8,80 (1Н, с), 10,50 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,46 мин, [МН+] 395.
Пример 47. Циклобутиламид 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и циклобутиламина (10 мкл) получают названное в заголовке соединение (30 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,70 (2Н, м), 1,97 (2Н, м), 2,22 (2Н, м), 4,32 (1Н, м), 7,22-7,33 (2Н, м), 7,70 (1Н, д), 8,10 (1Н, с), 8,81-8,83 (2Н, м), 10,60 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,47 мин, [МН+] 415 и 417.
Пример 48. Циклобутиламид 2-(2,3-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,3-дихлорфениламино)-4-трифтор- 29 012703 метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (25 мг) и циклобутиламина (10 мкл) получают названное в заголовке соединение (20 мг).
ЯМР (ДМСО-66) δ 1,70 (2Н, м), 1,97 (2Н, м), 2,22 (2Н, м), 4,32 (1Н, м), 7,38-7,56 (3Н, м), 8,65 (1Н, с),
8,80 (1Н, д), 10,10 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,48 мин, [МН+] 405 и 407.
Пример 49. Циклобутиламид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,4- дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (30 мг) и циклобутиламина (10 мкл) получают названное в заголовке соединение (26 мг).
ЯМР (ДМСО-06) δ 1,70 (2Н, м), 1,97 (2Н, м), 2,22 (2Н, м), 4,32 (1Н, м), 7,46-7,72 (3Н, м), 8,64 (1Н, с),
8,80 (1Н, д), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,54 мин, [МН+] 405 и 407.
Пример 50. Циклобутиламид 2-(2,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг) и циклобутиламина (19 мкл) получают названное в заголовке соединение (56 мг).
ЯМР (ДМСО-66) δ 1,70 (2Н, м), 1,97 (2Н, м), 2,22 (2Н, м), 4,30 (1Н, м), 7,33-7,73 (3Н, м), 8,70 (1Н, с),
8,80 (1Н, д), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,52 мин, [МН+] 405 и 407.
Пример 51. Ν-циклобутиламид 2-(2,6-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,6-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (30 мг) и циклобутиламина (10 мкл) получают названное в заголовке соединение (34 мг).
ЯМР (ДМСО-66) δ 1,70 (2Н, м), 1,97 (2Н, м), 2,22 (2Н, м), 4,30 (1Н, м), 7,36-7,60 (3Н, м), 8,59 (1Н, с),
8,80 (1Н, д), 10,15 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,24 мин, [МН+] 405 и 407.
Пример 52. Циклобутиламид 2-(3,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3,5-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг) и циклобутиламина (19 мкл) получают названное в заголовке соединение (56 мг).
ЯМР (ДМСО-66) δ 1,70 (2Н, м), 1,97 (2Н, м), 2,22 (2Н, м), 4,32 (1Н, м), 7,25-7,87 (3Н, м), 8,85 (1Н, д), 8,88 (1Н, с), 10,80 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,73 мин, [МН+] 405 и 407.
- 30 012703
Пример 53. Циклобутиламид 2-(3-метоксифениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-метоксифениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (32 мг) и циклобутиламина (10,5 мкл) получают названное в заголовке соединение (27 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,70 (2Н, м), 1,97 (2Н, м), 2,22 (2Н, м), 3,75 (3Н, с), 4,32 (1Н, м), 7,53-7,87 (4Н, м), 8,76 (1Н, с), 8,81 (1Н, д), 10,40 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,20 мин, [МН+] 367.
Пример 54. Циклобутилметиламид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой ки слоты (а) Раствор борантетрагидрофуранового комплекса (1 М в тетрагидрофуране, 120 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют в течение 10 мин к раствору циклобутанкарбонитрила (8,1 г) [Ьапса81ег] в сухом тетрагидрофуране (20 мл). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждают до 20°С. В течение 15 мин добавляют по каплям метанол (150 мл), поддерживая температуру ниже 25°С, затем смесь охлаждают до 0°С, и через нее в течение 30 мин барботируют сухой хлороводород. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин, упаривают и остаток снова дважды упаривают из метанола. Добавляют эфир (150 мл) и полученное твердое вещество отфильтровывают. Его растворяют в горячем изопропаноле (50 мл), раствор фильтруют и добавляют горячий ацетонитрил (30 мл). Смесь охлаждают, твердое вещество отфильтровывают и получают гидрохлорид С-циклобутилметиламина (5,7 г).
ЯМР (400 ΜΗζ, ДМСО-б6) Р6382 1,8 (4Н, м), 2,0 (2Н, м), 2,54 (1Н, м), 2,80 (2Н, д), 8,0 (3Н, ушир.с).
на (Ь) Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (32 мг) и гидрохлорида С-циклобутилметиламина (13 мг) получают названное в заголовке соединение (28 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,70 (2Н, м), 1,82 (2Н, м), 2,00 (2Н, м), 2,50 (1Н, м), 3,26 (2Н, м), 7,08-7,95 (4Н, м), 8,55 (1Н, т), 8,77 (1Н, с), 10,60 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,56 мин, [МН+] 385.
Пример 55. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,6-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,6-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (30 мг) и 4-аминометилтетрагидропирана (20 мг, обр. от СошЬ1В1оскз) получают названное в заголовке соединение (32 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,16-1,22 (2Н, м), 1,58 (2Н, д), 1,70 (1Н, м), 3,09 (2Н, т), 3,23 (2Н, м), 3,84 (2Н, д), 7,38 (1Н, т), 7,59 (2Н, д), 8,61 (2Н, м), 10,10 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,02 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 449, соответствует молекулярной формуле С18Н1735С12Р3Ы4О2.
Пример 56. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3,4-дихлорфениламино)-4-трифтор- 31 012703 метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (30 мг) и 4-аминометилтетрагидропирана (20 мг, обр. от СотЫВ1оск§) получают названное в заголовке соединение (38 мг).
ЯМР (ДМСО-06) δ 1,18-1,25 (2Н, м), 1,62 (2Н, д), 1,74 (1Н, м), 3,1 (2Н, т), 3,25 (2Н, м), 3,85 (2Н, д), 7,60 (1Н, т), 7,69 (1Н, м), 8,16 (1Н, дд), 8,64 (1Н, т), 8,84 (1Н, с), 10,70 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,45 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 449, соответствует молекулярной формуле С18Н17^О235С12Р3.
Пример 68. 1-[2-(3,4-Дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1-(морфолин-4ил)метанон
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (30 мг) и морфолина (15 мг, обр. от ЛШпсЬ) получают названное в заголовке соединение (36 мг).
ЯМР (ДМСО-ФО δ 3,7 (8Н, с), 7,65 (1Н, д), 7,75 (1Н, дд), 8,2 (1Н, д), 8,9 (1Н, с), 10,80 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,45 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 421, соответствует молекулярной формуле ^6Η13Ν40235Ο2Τ3.
Таблица 2.
Соединения примеров 57-67 и 69-73 получают способом, соответствующим способам получения вышеуказанных соединений.
Таблица 2
Название соединения Структура Детали массспектр . 1. Время удерживания (мин) 2 .МН+ 3. Формула, соотв. МН+
57 Циклогептиламид 2-(3-хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты 3,78 413 С19Н20 35С1РзН4О
58 [(5)-1-(Тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 2-(3хлорфениламино)-4 -трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты 3,25 401 С17Н16 35С1Р3Ы4О2
59 [ (5)-1-(Тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 2-(3фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты 3,10 385 С17Н16Р4Н4О2
60 [ (5)-1-(Тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 2-(3бромфениламино)-4 -трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты 3,29 447 С17Н1 81ВгР3Ы4О2
- 32 012703
61 (1-Метансульфонилпиперидин-4-илметил)амид 2-(3хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты 3,22 492 С19Н2Г5С1Р3Ы5О38
62 Циклогексилметиламид 2-(2,5-дихлорфениламино)-4- Г+ 3,90
трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты ¢4 А 447
С19Н19 35С12Р3Ы4О
63 (1-Этилпропил)амид 2-(3-хлорфениламино)-4- -р я X 3,60
трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты Χψί ДА 387 С17Н18 35С1Р3Ы4О
64 (трет-Бутил)амид 2-(3-хлорфениламино)-4- А 3,55
трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты И 1 373
С16Н1б 35С1Р3Ы4О
65 (Тетрагидропиран-4-ил)амид 2-(3-хлорфениламино)-4- -Р о 3,18
трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты о 401 С17Н16 35С1Р3Ы4О2
66 Циклогексиламид 2-(3-хлорфениламино)-4- 4 А 3,67
трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты 4ϊΙ Г 399
С18Н1835С1Р3Ы4О
67 1-[2-(3,5-Дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин- I А 3,84
5-ил]-1-(пиперидин-1-ил)метанон Ад 419
А С17Н15 35С12Р3Ы4О
69 (2,2-Диметилпропил)амид 2-фениламино-4- 3,48
трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты 353
С17Н19Р3П4О
70 (3,3-Диметилбутил)амид 2-фениламино-4- 3,60
трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты оДг 367 С18Н21Р3Ы4О
71 Трифторацетат (пиперидин-4-илметил)амида 2-(3- 2,46
хлорфениламино)-4 -трифторметилпиримидин-5-карбоновой хА 414
кислоты Н' С18Н19 35С1Р3Ы5О
72 1- [2- (3-Хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5- 2,42
ил]-1-(пиперазин-1-ил)метанон А т 1Г А я- 386
С1бН15 35С1Р3Ы5О
73 [(К)-1-(Тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 2-(3- г 3,10
фторфениламино)-4 -трифторметилпиримидин-5-карбоновой 385
кислоты С17Н1бБ4Н4О2
Таблица 3.
Соединения 74-87 получают согласно условиям, описанным в случае табл. 1, и очищают их способом, указанным в колонке Р, как описано далее.
Способ А: соответствует процедуре в части (Ь) примера 166.
Способ В: масс-направленная автоматическая очистка с использованием процедур, подробно описанных в начале экспериментального раздела.
Способ С: очистка с использованием хроматографии Вю1аде, на силикагеле Мегск 9385 (25 г), элюирование смесями 1-2% метанола в дихлорметане.
Промежуточное соединение А. Гидрохлорид 4-аминометилтетрагидропиран-4-ола
НСк СН2ЫН2.НС1
К 1,0 М раствору алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота добавляют раствор 4-гидрокситетрагидропиран-4-карбонитрила (0,50 г, получают так, как описано в ЕИеп е1 а1., АгсГ. РГагш., 320, 348 (1987)) в тетрагидрофуране (2 мл), и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Осторожно добавляют воду (1 мл) и 2 Ν раствор гидроксида натрия (1 мл), и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и промывают эфиром. Фильтрат сушат (Мд8О4), упаривают, остаток растворяют в этаноле (3 мл) и добавляют концентрированную соляную кислоту (0,5 мл). Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывают эфиром и сушат в вакууме при 40°С, и получают названное в заголовке соединение (234 мг).
ЯМР (ДМСО-^6) 1,45-1,6 (4Н, м), 2,78 (2Н, кв.), 3,61 (4Н, м), 5,07 (1Н, ушир.с), 7,89 (3Н, ушир.с).
- 33 012703
Пр. 1 2 3 - Продукт Р ЖХ/МС 1. Время удерживания (мин) 2. МН+ 3. Формула
74 3,4Дихлоранилин (Ьапсавбег) Циклопентиламин (АШгхсЬ) Циклопентиламид 3,4дихлорфениламино-4 трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты А А С1 А 3,53 419 С17Н15 35С12 Ρ3Ν4Ο
75 3,5Дихлоранилин (Ьапсазбег) Циклопентиламин (АЫггсЬ) Циклопентиламид 3,5дихлорфениламино- 4 трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты л А А 3,60 419 С17Н15 35С12 Ρ3Ν4Ο
76 3Метоксианилин (ЬапсаэЪег) Циклопентиламин (А1йг1сЬ) Циклопентиламид 3метоксифениламино-4трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты А ньг'й А». А 3,08 381 Οι8Η19Ρ3Ν402
77 2,3Дихлоранилин (ЬапсазЬег) Циклопентиламин (А1с1г1сЬ) Циклопентиламид 2,3дихлорфениламино-4трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты .А X А 3,60 419 С17Н15 35С12 Ρ3Ν4Ο
78 З-Фторанилин (ЬапсазЬег) Пиперидин (ΑΐάΓίοΗ) 1- [2- (3-фторфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-ил]1-пиперидин-1-илметанон оАа А 3,39 369 σ17Η16Ν4Ρ4θ
79 З-Хлоранилин (ЬапсазЬег) 1Метансульфонилпиперазин (ЦБ 5081147) 1- [2-(3-хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-ил]1-(4-метансульфонилпиперазин1-ил)метанон А 3,21 464 С17Н17С135Р3 Ν5Ο38
80 З-Броманилин (Ьапсазбег) К-1(Тетрагидрофуран -2-ил)ме тиламин (Ьапсазбег) [К-1-(Тетрагидрофуран-2ил)метил]амид 2-(3бромфениламино)-4трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты Ад А 3,29 447 С17Н1б 81Вг ρ3ν4ο2
81 2,3Дихлоранилин Тетрагидротиопиран -4-иламин ЦОС 46(22), 4376-83 1981 (Тетрагидротиопиран-4-ил)амид 2-(2,3-дихлорфениламино)- 4 трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты С 3,74 451 С17Н1535С12 Ρ3Ν4Ο5
82 2,3Дихлоранилин Гидрохлорид (1,1диоксотетрагидро -2Н-тиопиран-4 ил)амин N0 02/18380 (1,1-Диоксотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)амид 2-(2,3дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты С 3,29 483 С17Н1535С12 Ρ3Ν4Ο33
83 3-Фторанилин (ЬапсазЁег) Циклопропилметиламин (ЬапсазСег) Циклопропилметиламид 2-(3фторфениламино)-4трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты Адо, А 3,32 355 Οι6Η14Ρ4Ν4θ
84 З-Хлоранилин (ЬапсазЪег) Циклопропилметиламин (ЬапсазСег) Циклопропилметиламид 2-(3хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты Аа В 3,46 371 с16н14 35с1р3 ν4ο
85 2,5Дихлоранилин (обр. от Ъапсазбег) Морфолин (обр. от АШггсЬ) 1- [2- (2,5-Дихлорфениламино)4 -трифторметилпиримидин-5ил]-1-пиперидин-1-илметанон ДА А 3,64 419 С17Н15 35С12 Ρ3Ν4Ο
- 34 012703
86 З-Фторанилин (обр. от Ьапсазбег) Гидрохлорид 1аминометил-1циклогексанола (обр. от ΑΐάΓΪοΙι) (1Гидроксициклогексилметил)амид 2-(3-фторфениламино)-4трифторметилпиримидин- 5 карбоновой кислоты А 3,25 411
87 З-Броманилин (обр. от Ьапсазбег) Гидрохлорид 4аминометилтетрагидро-4Нпиран-4-ола (промежуточное соединение А) (4-Гидрокситетрагидропиран-4 илме тил)амид 2-(3 бромфениламино) - 4 трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты А 3,05 473 С18Н18 79ВгЕ3 ЩОз
Таблица 4.
В приведенной далее табл. 4 в колонке 2 указываются предшественники Κ2ΝΗ2, которые вводят во взаимодействие с 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбонилхлоридом способом, подобным способу в части (а) примера 166. Полученный продукт вводят во взаимодействие с предшественником ΥΝΗ2, указанным в колонке 3, способом, подобным способу в части (Ъ) примера 166, и получают конечный продукт, указанный в колонке 4.
Способ получения А: соответствует процедуре, указанной в части (Ъ) примера 166.
Способ получения В. Как пример, пример 109. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг) и 2-хлор-2-цианоанилин (118 мг) облучают в установке СВЧ (используют модель СгеаЮг, поставляемую Регзопа1 Сйет^гу, работающую при 300 Вт) при 190°С в течение 30 мин. В примерах с использованием такого способа используемые эквиваленты замещенного анилина ΥΝΗ2 и длительность облучения указываются в скобках после способа В.
Колонка, озаглавленная Получ., относится к используемому способу получения.
Затем продукт очищают согласно одному из способов, описанных ниже. Колонка, озаглавленная Очистка, относится к используемому способу очистки.
Способ очистки А: соответствует процедуре, приведенной в части (Ъ) примера 166.
Способ очистки В: масс-направленная автоматическая очистка с использованием процедуры, подробно описанной в начале экспериментального раздела.
Способ очистки С. Реакцию осуществляют так, как в части (Ъ) примера 166, и затем сырой продукт реакции очищают хроматографией Вю1аде на силикагеле Мегск 9385 с элюированием смесью изогексан/этилацетат.
Таблица 4
Структура
ΝΚ2Η2 υνη2 Соединение Получ. Очистка Структура жх/мс 1. Время удерживания (мин) 2. МН+ 3. Формула, соотв. МН+
88 Циклогексанметанамин (ΑΙάΓίοΙι) 3,5-Вистрифторметилфениламин (А1Вг1с11) Циклогексилметиламид 2-(3,5-бистрифторметилфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А в 4,09 515 С21Н19Р9Н4О
89 Циклогексанметанамин 5-Аминоизофталонитрил Циклогексилметиламид 2-(3,5дицианофениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А в 3,59 429 С21Н19Р3Ы6О
90 Циклогексанметанамин З-Фтор-5трифторметилфениламин (ЗиррИег Αροΐΐο) Циклогексилметиламид 2-(3-фтор-5трифторметилфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А в 7+7 3,96 465 С20Н19Р7Ы4О
- 35 012703
91 Циклогексанметанамин 3-Бром-5трифторметил фениламин (ЗиррИег Ανасас^ο) Циклогексилметиламид 2-(3-бром-5трифторметилфениламино)-4трифт орме тилпиримидин-5-карбоновой кислоты А В АА° 4,13 524 С20Н13 79ВгР6Ы4О
92 Циклогексанметанамин 2-Хлор-3метилфениламин (N0 97/41846 продукт гидрирования 2-хлор-3 нитротолуола) Циклогексилметиламид 2-(2-хлор-3метилфениламино)-4трифт орме тилпиримидин-5-карбоновой кислоты А В νΑ 3,82 427 С20Н22 35С1Р3Ы4О
93 Циклогексанметанамин 3-Хлор-2метилфениламин (ЗиррИег АЫгхсЬ) Циклогексилметиламид 2-(3-хлор-2метилфениламино)-4трифт орме тилпиримидин-5-карбоновой кислоты А В 3,76 427 С20Н22 35С1Р3Ц4О
94 Циклогексанметанамин 4-Хлор-2 метилфениламин (ЗиррИег АНгтсЬ) Циклогексилметиламид 2-(4-хлор-2метилфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А В 3,77 427 С20Н22 35С1Р3Ы4О
95 Циклогексанметанамин 4-Хлор-2,6диметилфенил амин (ЗиррИег Ва’уоз) Циклогексилметиламид 2-(4-хлор-2,6диметилфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А В 3,79 441 С21Н24 35С1Р3Ы4О
96 Циклопентанметанамин 3,5Дифторанилин (ΆΙάΓίοΙι) Циклопентилметиламид 2 - (3,5дифторфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А с 3,70 401 с18н17р5и4о
97 Циклопентанметанамин З-Фтор-4(трифторметил)анилин (Р1иогосЬет) Циклопентилметиламид 2-(4трифторметил-3-фторфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А в 3,86 451 С19Н17Р7Ы4О
98 4-Аминометилтетрагидропиран (СотЫ В1оскз) 2,4Диф т ор а нилин (Ьапсазиег) (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2(2,4-дифторфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А А 3,03 417 С18Н17Р5Ы4О2
99 4-Аминометилтетрагидропиран (СотЫ В1оскз) 2-Фтор-4хлоранилин (Ьапсазйег) (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2(2-фтор-4-хлорфениламино)-4трифт орме тилпиримидин-5-карбоновой кислоты А А 3,23 433 С18Н17 35С1Р4Ы4О2
100 Циклогексанметанамин (ЬапсазЪег) 2Трифт орме тил -4фторанилин (ЬапсазЬег) Циклогексилметиламид 2-(2трифт орме тил-4 -фт орфениламино) - 4 трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А в 3,69 465 С20Н19Р7Ы4О
101 Циклобутанметанамин 2Триф т орме тил -4фторанилин (ЬапсазЬег) Циклобутилметиламид 2-(2трифторметил-4-фторфениламино) -4 триф т орме тилпиримидин-5-карбоновой кислоты А в 3,49 437 С1аН15Р7Ы4О
102 Циклобутанметанамин 2-Хлор-4трифторметил -анилин (Ьапсазбег) Циклобутилметиламид 2-(2-хлор-4трифторметилфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А В Ху- 3,79 453 С18Н15 35С1Р6Ы4О
103 Циклобутанметанамин 2-Хлор-4цианоанилин (ЬапсазЪег) Циклобутилметиламид 2-(2-хлор-4цианофениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты В С X 3,47 410 С18Н15 35С1Р3К5О
104 4-Аминометилтетрагидропиран (СотЫВ1оскз) 2Трифторметил -4хлоранилин (ЬапсазЬег) (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2(2 -трифторметил-4-хлорфениламино)-4 трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А А 3,34 483 С19Н17 35С1Р6Ы4О2
105 Циклобутилметиламин 2Трифторметил -4броманилин (Ьапсазбег) Циклобутилметиламид 2-(2трифт орме тил-4 -бромфениламино) - 4 трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты В (5 экв. , 45 мин) В А/ 3,71 499 С1аН15 81ВгР6Ы4О
- 36 012703
106 Циклогексилметиламин 2Трифторметил -4броманилин (Ьапсазбег) Циклогексилметиламид 2-(2трифторметил-4-бромфениламино)-4 трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты В (2,5 экв. , 45 мин) В 3,89 527 С20Н19 31ВгР6Ы4О
107 4-Аминометилтетрагидропиран (обр. от СотЫВ1оскз) 2,3Дифторанилин (обр. от АЫгтсЬ) (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2(2,3-дифторфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А В 3,64 417 С18Н17Г5Ы4О2
108 4 -Аминометилтетрагидропиран (обр. от СотЫВ1оскз) 5-Хлор-2метиланилин (обр. от АЫггсЬ) (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2(5-хлор-2-метилфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А в ФДуо 3,64 429 С19Н20 35С1Г3Ц4О2
109 4-Аминометилтетрагидропиран (обр. от СотЫ В1оскз) 3-Хлор-2 цианоанилин (обр. от Ьапсазбег) (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2(З-хлор-2-цианофениламино)-4трифт орме тилпиримидин-5-карбонов ой кислоты В (5 экв. , 30 мин) в ΟΝ Н 3,64 440 С19Н17 35С1Р3Ы5О2
110 4-Аминометилтетрагидропиран (обр. от СотЫ В1оскз) 2-Хлор-4метиланилин (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2(2-хлор-4-метилфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А в 3,27 429 С19Н20 35С1Р3Ц4О2
111 4-Аминометилтетрагидропиран (обр. от СошЫВ1оскз) 4-Хлор-Зцианоанилин (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2(4-хлор-З-цианофениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А в 3,22 440 С19Н17 35С1Р3Ы5О2
112 4-Аминометилтетрагидропиран (обр. от СотЫ В1оскз) 4-Хлор-2метиланилин (обр. от ΆΙάχχση) (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2(4-хлор-2-метилфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А в сн3 н 3,23 429 С1ЭН2о35С1Р3К402
113 4-Аминометилтетрагидропиран (обр. от СотЫ В1оскз) 2-Хлор-5метиланилин (обр. от ΑΙάΓΪοΙι) (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2(2-хлор-5-метилфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А в 3,28 429 С19Н20 35С1Г3Ы4О2
257 (Циклобутилметил)амин 2-Хлоранилин Циклобутилметиламид 2-(2хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты С (5 эквивалентов, 2 х 30 мин) в ΗΝ'^'Ν^ А 3,52 385 С17Н16 35С1Р3Ц4О
258 (Циклобутилметил)амин З-Фтор-5трифторметил -анилин Циклобутилметиламид 2-(3-фтор-5трифторметилфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты С (5 эквивалентов, 2 х 30 мин) в :Ад, 3,80 437 С18Н15Р7ЦоО
259 (Циклобутилметил)амин 5-Хлор-2ме тиланилин Циклобутилметиламид 2-(5-хлор-2метилфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты С (5 эквивалентов, 2 X 30 мин) в ч'У'йАЗ .ύ 3,61 399 С18Н18 35С1Р3Ы4О
** В примере 103 - способ получения В (5 экв., 15 мин). Примечание: реакционная смесь также содержит 0,5 мл МеСК, и способ очистки С. После этого продукт реакции очищают обработкой изогексаном. Способ С - как способ В, но используемым растворителем является 1,4-диоксан без МеСК.
Таблица 5. Соединения 114-145 получают так, как указано в случае табл. 2, и очищают так, как описано далее. Способ очистки А соответствует примеру 1с.
Способ очистки С. Реакцию осуществляют так, как в примере 1с, и продукт очищают хроматографией В1о1аде с использованием систем растворителей раств. 1 - этилацетат, раств. 2 - 1% метанола в дихлорметане,
- 37 012703 раств. 3 - 2% метанола в дихлорметане.
Название соединения Структура Способ очистки Детали массспектр . 1. Время удерживания (мин) 2. МН+ 3. Формула, соотв. МН+
114 Циклопентиламид 3-фторфениламино- 4 трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты /¼° НГГ'Г а А 3,23 369 С17Н16Р4П4О
115 Циклопентиламид 2,6-дихлорфениламино4 -трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты Н1|Г7Г Ут' А 3,17 419 С17Н15 35С12Р3Ы4О
116 (2-Этилбутил)амид З-хлорфениламино-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты ньГЧг снз άα А 3,79 401 С18Н20 35С1Р3Ы4О
117 (2-Метоксиэтил)амид 2-фениламино-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А 2,98 339 С15Н15Р3Ы4О2
118 [2 -(Диметиламино)этил]амид 2 фениламино-4 -трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты о сн. А 2,32 354 С15Н18Е3Ы5О
119 1- [2- (З-Хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-ил]-1-(4метоксипиперидин-1-ил)метанон А 3,33 415 С18Н18 35С1Р3ЩО2
120 1-[2-(3-Хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-ил]-1-(1,1диоксотиоморфолин-4-ил)метанон А 3,16 435 С18Н14 35С1Е3Ч4О35
121 Ν-((К)-1-{1-[2-(3-Хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5ил]метаноил}пирролидин-3-ил)ацетамид А 2,91 428 С18Н17 35С1Р3Ы5О2
122 Ν-((5)-1-{1-[2-(3-Хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин- 5 ил]метаноил}пирролидин-3-ил)ацетамид А 2,91 428 С18Н17 35С1Р3Ы5О2
123 Метиламид 1-{1-[2-(3-Хлорфениламино)4 -трифторметилпиримидин- 5 ил]метаноил}пиперидин-4-карбоновой кислоты О С раств.1 2,98 442 С1ЭН19 35С1Р3Ы5О2
124 (4-Гидрокситетрагидропиран-4 илметил)амид 2-(3-хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты άΛάΑι А 3,00 429 С18Н18 35С1Р3Ы4О3
125 (1-Гидрокситетрагидропиран-4илметил)амид 2-(3-фторфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А 2,86 413 0ι8Η18Ρ4Ν4Ο3
126 1- [2-(3-Хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-ил]-1-(4метилпиперазин-1-ил)метанон А 2,53 400 6ι7Ηΐ735Ο1Ρ3Ν5Ο
- 38 012703
127 (2-Метоксиэтил)амид 2-(3хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты Χ>- А 3,23 375 С15Н14 35С1Е3ЩО2
128 (2-Диметиламиноэтил)амид 2-(3хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5 -карбоновой кислоты η У % А 2,51 388 С16Н17 35С1Р3Ы5О
129 [К.-1- (Тетрагидрофуран-2-ил) метил] амид 2-(3-хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А 3,25 401 С17Н16 35С1Р3Ы4О2
130 (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2(фениламино)-4-трифторметилпиримидин5-карбоновой кислоты а,Ух. А 3,01 381 6ι8Ηι9Ρ3Ν4Ο2
131 Циклогексиламид 2- (2,3дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты С раств.2 3,74 433 С18Н17 35С12Р3Ы4О
132 Циклогексиламид 2-(3-фторфениламино)4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А 3,56 383 с18н18р4ы4о
133 Циклогексиламид 2-(3-бромфениламино)4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты ,χΑ0 А 3,74 445 С18Н18 81ВгР3Ы4О
134 (Тетрагидропиран-4-ил)амид 2-(3фторфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А 3,06 385 С17Н15Р4Ы4О2
135 (Тетрагидропиран-4-ил)амид 2-(3бромфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты х>° А 3,26 447 С17Н1б 81ВгР3Ы4О2
136 (Тетрагидропиран-4-ил)амид 2- (2,4дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты Х>° а А 3,33 435 С17Н15 35С12Р3Ы4О2
137 Циклогексиламид 2 - (2,4дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А 3,79 433 ο18Η17 35σι2ρ3Ν4ο
138 Циклогексиламид 2 - (3,4дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты х>° А 3,90 433 0ι8Η17 35Ό12Ρ3Ν4Ο
139 (Тетрагидропиран-4-ил)амид 2- (2,3дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А 3,26 435 С17Н15 35С12Р3Ы4О2
140 (Тетрагидротиопиран-4-ил)амид 2-(3фторфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты С раств.2 3,37 401 С17Н16Р4Ы4ОЗ
141 (Тетрагидротиопиран-4-ил)амид 2- (3хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты χίχο С раств.2 3,51 417 С17Н16 35С1Р3Ы4ОЗ
142 (Тетрагидротиопиран-4-ил)амид 2-(3бромфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты С раств.2 3,55 463 С17Н16 81ВгР3Ы4ОЗ
- 39 012703
143 (Тетрагидротиопиран-4-ил)амид 2- (2,4дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты с раств.2 3,61 451 Οι7Ηι5 35612Ε3Ν4Ο!3
144 (Тетрагидротиопиран-4-ил)амид 2-(3,4дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты С раств.2 3,72 451 Οι7Ηι5 35Ο12Γ3Ν4Ο3
145 (1,1-Диоксогексагидро-126-тиопиран-4ил)амид 2-(3,4-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты хуХ5” С раств.3 3,32 483 С17Н15 35С12РзН4ОзЗ
260 2-(Гидроксипропил)амид 3хлорфениламино-4 трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты Е нЛЗ Н Τη X А 3,09 375 015Η143501Ε’3Ν402
Таблица 6.
Способ получения А: соответствует процедуре, приведенной в части (Ь) примера 166.
Способ получения В. Как пример, пример 154. Смесь (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг), 3,5-дицианоанилина (69 мг) и ацетонитрила (0,5 мл) облучают в установке СВЧ (используют модель Сгеа!ог, поставляемую Регзопа1 Сйет181гу, работающую при 300 Вт) при 180°С в течение 60 мин. Температура, длительность облучения и число эквивалентов используемого замещенного анилина указываются в таблице после способа.
Способ получения С. Как пример, пример 162. Смесь (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 4-фтор-2-(трифторметил)анилина (111 мг) облучают в установке СВЧ (используют модель Сгеа!ог, поставляемую Регзопа1 Сйет181гу, работающую при 300 Вт) при 190°С в течение 5 мин.
Осуществляют очистку, указанную в таблице, и получают продукт.
Способ очистки А: соответствует процедуре, приведенной в части (Ь) примера 166.
Способ очистки В: масс-направленная автоматическая очистка с использованием процедуры, подробно описанной в начале экспериментального раздела.
Способ очистки С. Реакцию осуществляют так, как в части (Ь) примера 166, и затем сырой продукт реакции очищают хроматографией Вю!а§е на силикагеле Μе^ск 9385 с элюированием смесью изогексан/этилацетат (7:3).
Таблица 6
Пр. Название соединения Структура Способ получения Способ очистки ЖХ/МС 1. Время удерживания (мин) 2. МН+ 3. Соотв. формула
146 Циклогексилметиламид 2-(3-метокси-5трифторметилфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А В 3,91 477 Γ2ιΗ22ΕθΝ4Ο2
147 Циклогексилметиламид 2-(4-хлор-3метилфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты хХ А В 3,96 427 С20Н22 35С1Е3Ы4О
148 Ν-Циклогексилметиламид 2-(3-хлор-4метилфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты А В 3,92 427 С20Н22 35С1Г3Ы4О
- 40 012703
149 Циклогексилметиламид 2-(4-хлор-3 цианофениламино)-4трифторметилпиримидин-5 -карбоновой кислоты А В 3,76 438 С20Н19 35С1Р3М5О
150 Циклогексилметиламид 2-(2-хлор-5- А В 3,82
метилфениламино)-4- Α ΑΌ 427
трифторметилпиримидин-5-карбоновой гА С20Н22 35С1Р3Ы4О
кислоты
151 Циклогексилметиламид 2-(3-хлор-2,6- А/ рАг~О А В 3,76
диметилфениламино)-4- 441
трифторметилпиримидин-5-карбоновой С21Н24 35С1ЕзИ4О
кислоты
152 Циклогексилметиламид 2-(З-хлор-4- А А 4,00
трифторметоксифениламино)-4- Όοψοάτο 497
трифторметилпиримидин-5-карбоновой С20Н19 35С1Р6ЩО2
кислоты
153 Циклогексилметиламид 2-(3-фтор-4- А С 3,89
трифторметилфениламино)-4- -η г/сп 465
трифторметилпиримидин-5-карбоновой 62οΗι9Ρ7Ν40
кислоты
154 (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2- В В 3,01
(3,5-дицианофениламино)-4- Г (180°, 431
трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты ДрСфО 60 мин, 3 эквив.) С20Н17Р3П6О2
155 (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2- (3- А В 3,22
хлор-2,6-диметилфениламино)-4- АгпАп 443
трифторметилпиримидин-5-карбоновой νγνΑ, А-о 6н3 н С20Н22 35С1Р3П4О2
кислоты
156 (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2- В В 3,05
хлор-6-метилфениламино)-4- (180°, 429
трифторметилпиримидин-5-карбоновой ςνχτο 60 мин, Сз9Н2о35С1РзМ402
кислоты СН, 5
эквив.)
157 (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2- А В 3,27
хлор-3-метилфениламино)-4- Λ 429
трифторме тилпиримидин-5-карбоновой 619η20 3561ρ3ν4ο2
кислоты
158 (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(4- А В 3,26
хлор-2,6-диметилфениламино)-4- Υ·0 443
трифторметилпиримидин-5-карбоновой сн, н С20Н22 35С1Р3М4О2
кислоты
159 (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(5- В В 3,08
хлор-2-сульфамоилфениламино)-4- 3Ο2ΝΗ2 (180°, 494
трифторметилпиримидин-5-карбоновой 60 мин, С18Н19 35С1Р3Ы5О45
кислоты 5
эквив.)
160 Циклобутилметиламид 2-(2-фтор-4- Г „ А А 3,67
трифторметилфениламино)-4- 437
трифторметилпиримидин-5-карбоновой С18н15р7п4о
кислоты
161 Циклогексилметиламид 2-(2-хлор-4- А В 3,97
трифторметилфениламино)-4- 481
трифторметилпиримидин-5-карбоновой С20Н19 35С1Р6Ы4О
кислоты
162 (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2- г т г С В 3,16
трифторметил-4-фторфениламино)-4 - у/Ха 467
трифторметилпиримидин-5 -карбоновой С19Н17Ы4О2Р7
кислоты
261 (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2- Р В В 3,37
фтор-4 -трифторметилфениламино)-4 - 180° , 467
трифторметилпиримидин-5 -карбоновой 2x42 С19Н17Р7Ы4О2
кислоты у мин, 5
эквив.
- 41 012703
262 Циклобутилметиламид 2 -(3,5- В В Наблюдаемый
бистрифторметилфениламино)-4- Е 180°, 30 молекулярный
трифторметилпиримидин-5-карбоновой мин, 5 ион [М-Н]
кислоты эквив. соответствует
молекулярной
формуле
С19Н15Р9Ы4О
Пример 163. Циклогексилметиламид 2-(3-метоксифениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-метоксифениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (32 мг) и циклогексанметанамина (16 мкл, обр. от Ьапсаз1ег) получают названное в заголовке соединение (28 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,85-1,0 (2Н, м), 1,1-1,25 (3Н, м), 1,5 (1Н, м), 1,55-1,75 (5Н, м), 3,06 (2Н, т), 3,74 (3Н, с), 6,63 (1Н, д), 7,2-7,3 (2Н, м), 7,54 (1Н, с), 8,57 (1Н, т), 8,74 (1Н, с), 10,35 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,57 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 409, соответствует молекулярной формуле С2оН23ЬУ402.
Пример 164. (1-Гидроксициклогексилметил) амид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметил пиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (32 мг) и гидрохлорида 1-аминометил-1-циклогексанола (20 мг, обр. от АШпсй) получают названное в заголовке соединение (29 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,3 (1Н, м), 1,4-1,5 (7Н, м), 1,6 (2Н, м), 3,28 (2Н, д), 4,34 (1Н, с), 7,16 (1Н, д), 7,43 (1Н, т), 7,73 (1Н, д), 8/04 (1Н, т), 8,51 (1Н, т), 8,91 (1Н, с), 10,65 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,39 мин, наблюдаемый молекулярный ион [М-Н]- = 427, соответствует молекулярной формуле С19Н20 ОТ^Оз.
Пример 165. (1-Гидроксициклогексилметил)амид 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметил пиримидин-5-карбоновой кислоты р
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметил пиримидин-5-карбоновой кислоты (36,5 мг) и гидрохлорида 1-аминометил-1-циклогексанола (20 мг, обр. от АШпсй) получают названное в заголовке соединение (28 мг).
ЯМР (ДМСО-06) δ 1,25 (1Н, м), 1,35-1,45 (7Н, м), 1,6 (2Н, м), 3,23 (2Н, д), 4,28 (1Н, с), 7,23 (1Н, д), 7,31 (1Н, т), 7,71 (1Н, д), 8,12 (1Н, с), 8,45 (1Н, т), 8,85 (1Н, с), 10,55 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,43 мин, наблюдаемый молекулярный ион [М-Н]- = 471, соответствует молекулярной формуле С19Н2079ВгР3У4О2.
Пример 166. Циклогексилметиламид 2-(3-хлор-4-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты (а) К раствору 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбонилхлорида (750 мг, обр. от МауЬпбде) в дихлорметане (15 мл) при -40°С добавляют по каплям в течение 30 мин раствор циклогексанметанамина (0,35 мл, обр. от Ьапсаз1ег) и триэтиламина (0,41 мл) в дихлорметане (15 мл). Дихлорметан удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат (20 мл). Раствор последовательно промывают водой, 5% раствором бикарбоната натрия и водой, сушат (М§804), упаривают, остаток обрабатывают смесью эфир:гексан и получают циклогексилметиламид 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (666 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,85-1,0 (2Н, м), 1,1-1,25 (3Н, м), 1,5 (1Н, м), 1,55-1,75 (5Н, м), 3,12 (2Н,т), 8,75 (1Н, т), 9,18 (1Н, с).
- 42 012703
ЖХ/МС, 1 = 3,31 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 322, соответствует молекулярной формуле С13Н1535С1Р3ИзО.
’С!
(Ь) К раствору циклогексилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляют 3-хлор-4-фторанилин (228 мг, обр. от Ьапса81ег) и раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Диоксан удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат (5 мл). Раствор последовательно промывают 2 N соляной кислотой (2x3 мл) и водой (3x3 мл), сушат (М§8О4), упаривают, остаток обрабатывают изогексаном и получают названное в заголовке соединение (107 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,85-1,0 (2Н, м), 1,1-1,25 (3Н, м), 1,45 (1Н, м), 1,6-1,75 (5Н, м), 3,06 (2Н, т), 7,25 (1Н, т), 7,43 (1Н, т), 7,56 (1Н, т), 8,56 (1Н, т), 8,69 (1Н, с), 10,20 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,81 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 431, соответствует молекулярной формуле С19Н1935С1Р4И4О.
Пример 167. Циклогексилметиламид 2-(3-хлор-2-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166(Ь), из циклогексилметиламида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг) и 3-хлор-2-фторанилина (230 мг, обр. от Асгоз) получают названное в заголовке соединение (101 мг).
(1Н, т), 7,67 (1Н, м), 8,07 (1Н, д), 8,58 (1Н, т), 8,80 (1Н, с), 10,60 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,71 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 431, соответствует молекулярной формуле С19Н1935С1Р4И4О.
Пример 168. Циклогексилметиламид 2-(5-хлор-2-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166(Ь), из циклогексилметиламида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг) и 5-хлор-2-фторанилина (230 мг, обр. от Ауосабо) получают названное в заголовке соединение (116 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,85-1,0 (2Н, м), 1,1-1,25 (3Н, м), 1,5 (1Н, м), 1,6-1,75 (5Н, м), 3,07 (2Н, т), 7,29 (1Н, м), 7,36 (1Н, т), 7,77 (1Н, дд), 8,57 (1Н, т), 8,72 (1Н, с), 10,15 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,73 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 431, соответствует молекулярной формуле С19Н1935С1Р4И4О.
Пример 169. Циклогексилметиламид 2-(3,5-дифторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Ν Ν' Н
Способом, подобным способу примера 166(Ь), из циклогексилметиламида 2-хлор-4-трифторметил пиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг) и 3,5-дифторанилина (200 мг, обр. от Ьапса81ег) получают названное в заголовке соединение (110 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,85-1,0 (2Н, м), 1,1-1,25 (3Н, м), 1,5 (1Н, м), 1,6-1,75 (5Н, м), 3,09 (2Н, т), 6,89 (1Н, т), 7,54 (2Н, д), 8,60 (1Н, т), 8,85 (1Н, с), 10,80 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,74 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 415, соответствует молекулярной формуле С19Н19Р5И4О.
Пример 170. Циклогексилметиламид 2-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)-4-трифторметил
- 43 012703 пиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166(Ь), из циклогексилметиламида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 4-хлор-2-трифторметиланилина (107 мг, обр. от Ьапса81ег) получают названное в заголовке соединение (6 мг) после очистки методом масснаправленной автоматической очистки.
ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,85-1,0 (2Н, м), 1,1-1,25 (3Н, м), 1,5 (1Н, м), 1,55-1,75 (5Н, м), 3,06 (2Н, т), 7,76 (1Н, д), 7,88 (1Н, д), 7,97 (1Н, с), 8,56 (1Н, т), 8,70 (1Н, с), 10,15 (1Н, с).
ЖХ/МС, ! = 3,97 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 481, соответствует молекулярной формуле С20Н1935С1Р6Ы4О.
Пример 171. Циклогексилметиламид 2-(3-цианофениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
К раствору циклогексилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг) в ацетонитриле (0,5 мл) добавляют 3-аминобензонитрил (92 мг, обр. от Л1бпсй) и раствор греют при 200°С в условиях обработки СВЧ в течение 45 мин. Ацетонитрил удаляют при пониженном давлении, и добавляют этилацетат (5 мл). Раствор последовательно промывают 2 N соляной кислотой (2x3 мл) и во дой (3x3 мл), сушат (МдЗО4), упаривают, остаток очищают с использованием хроматографии на силикагеле со смесью этилацетат: изогексан (1:1) и получают названное в заголовке соединение (37 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,85-1,0 (2Н, м), 1,1-1,25 (3Н, м), 1,5 (1Н, м), 1,6-1,8 (5Н, м), 3,08 (2Н, т), 7,50 (1Н, д), 7,57 (1Н, т), 8,00 (1Н, д), 8,25 (1Н, с), 8,59 (1Н, т), 8,83 (1Н, с), 10,75 (1Н, с).
ЖХ/МС, ! = 3,51 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 404, соответствует молекулярной формуле С20Н20Р3Ы5О.
Пример 172. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3-цианофениламино)-4-трифторметил пиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-цианофениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (32 мг) и 4-аминометилтетрагидропирана (14 мг, обр. от СотЫ В1оскз) получают названное в заголовке соединение (26 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,15-1,25 (2Н, м), 1,62 (2Н, д), 1,74 (1Н, м), 3,14 (2Н, т), 3,27 (2Н, т), 3,86 (2Н, дд), 7,50 (1Н, д), 7,57 (1Н, т), 8,00 (1Н, д), 8,26 (1Н, с), 8,65 (1Н, т), 8,85 (1Н, с), 10,70 (1Н, с).
ЖХ/МС, ! = 2,94 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 406, соответствует молекулярной формуле С19Н18Р3Ы5О2.
Пример 173. Циклопентилметиламид 2-(3-цианофениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-цианофениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (32 мг) и гидрохлорида циклопентанметанамина (17 мг) получают названное в заголовке соединение (16 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,20-1,30 (2Н, м), 1,45-1,6 (4Н, м), 1,65-1,75 (2Н, м), 2,08 (1Н, квинтет), 3,19 (2Н, т), 7,50 (1Н, д), 7,57 (1Н, т), 8,00 (1Н, д), 8,25 (1Н, с), 8,63 (1Н, т), 8,82 (1Н, с), 10,70 (1Н, с).
ЖХ/МС, ! = 3,42 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 390, соответствует молекулярной формуле С19Н18Р3Ы5О.
- 44 012703
Пример 174. Циклогексилметиламид 2-(4-цианофениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
н
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(4-цианофениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (3,2 мг) и циклогексанметанамина (16 мкл, обр. от Ьапса§1ег) получают названное в заголовке соединение (18 мг).
ЯМР (ДМСО-66) δ 0,85-1,0 (2Н, м), 1,1-1,25 (3Н, м), 1,5 (1Н, м), 1,6-1,8 (5Н, м), 3,08 (2Н, т), 7,81 (2Н, д), 7,97 (2Н, д), 8,61 (1Н, т), 8,85 (1Н, с), 10,90 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,51 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 404, соответствует молекулярной формуле С20Н20Г3^О.
Пример 175. (Тетрагидропиран-4-млметил)амид 2-(4-цианофениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(4-цианофениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (32 мг) и 4-аминометилтетрагидропирана (14 мг, обр. от СотЬ1 В1оск§) получают названное в заголовке соединение (6 мг).
ЯМР (ДМСО-66) δ 1,15-1,25 (2Н, м), 1,60 (2Н, д), 1,75 (1Н, м), 3,14 (2Н, т), 3,27 (2Н, т), 3,86 (2Н, д), 7,82 (2Н, д), 7,97 (2Н, д), 8,67 (1Н, т), 8,87 (1Н, с), 10,85 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 2,92 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 406, соответствует молекулярной формуле С19Н18Г3^О2.
Пример 176. Циклопентилметиламид 2-(4-цианофениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(4-цианофениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (32 мг) и гидрохлорида циклопентанметанамина (17 мг) получают названное в заголовке соединение (22,5 мг).
ЯМР (ДМСО-66) δ 1,15-1,30 (2Н, м), 1,45-1,65 (4Н, м), 1,65-1,75 (2Н, м), 2,08 (1Н, квинтет), 3,17 (2Н, т), 7,82 (2Н, д), 7,97 (2Н, д), 8,64 (1Н, т), 8,84 (1Н, с), 10,90 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,40 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 390, соответствует молекулярной формуле С19Н18Е^5О.
Пример 177. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3-метокси-5-(трифторметил)фениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (а) К раствору 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбонилхлорида (1,5 г) в дихлорметане (20 мл) при -2°С добавляют по каплям раствор 4-аминометилтетрагидропирана (0,70 г, обр. от СотЬ1 В1оск§) и триэтиламина (1,05 мл) в дихлорметане (10 мл), и раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Дихлорметан удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат (30 мл). Раствор промывают 2 N соляной кислотой (3x20 мл), сушат (М§8О4), упаривают, остаток очищают с использованием хроматографии на силикагеле со смесью этилацетат:изогексан (1:1) и получают (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,20 г).
ЯМР (ДМСО-06) δ 1,15-1,3 (2Н, м), 1,61 (2Н, д), 1,74 (1Н, м), 3,17 (2Н, т), 3,25 (2Н, т), 3,86 (2Н, дд), 8,81 (1Н, т), 9,20 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 2,54 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 324, соответствует молекулярной формуле С12Н1335С1Г3Х3О2.
(Ь) Способом, подобным способу примера 166(Ь), из (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг) и 3-метокси-5-(трифторметил) анилина (148 мг, обр. от Лк1пс11) после перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч получают названное в заголовке соединение (51 мг).
- 45 012703
ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,15-1,3 (2Н, м), 1,62 (2Н, д), 1,74 (1Н, м), 3,13 (2Н, т), 3,27 (2Н, т), 3,83 (3Н, с),
3,86 (2Н, д), 6,92 (1Н, с), 7,73 (1Н, с), 7,80 (1Н, с), 8,64 (1Н, т), 8,85 (1Н, с), 10,65 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,38 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 479, соответствует молекулярной формуле С20Н20ВД»О3.
Пример 178. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3,5-бистрифторметилфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166(Ь), из (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг) и 3,5-бис(трифторметил)анилина (177 мг, обр. от Лк1пс11) получают после перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 80 ч и очистки методом масс-направленной автоматической очистки названное в заголовке соединение (24,5 мг).
ЯМР (ДМСО-Д,) δ 1,15-1,3 (2Н, м), 1,62 (2Н, д), 1,75 (1Н, м), 3,14 (2Н, т), 3,28 (2Н, т), 3,86 (2Н, д), 7,72 (1Н, с), 8,49 (2Н, с), 8,67 (1Н, т), 8,93 (1Н, с), 11,05 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,62 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 517, соответствует молекулярной формуле С20Н17Г9Н|О2.
Пример 179. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3-бром-5-(трифторметил)фениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166(Ь), из (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг) и 3-бром-5-(трифторметил)анилина (185 мг, обр. от Луосайо) получают после перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 80 ч и очистки методом масс-направленной автоматической очистки названное в заголовке соединение (28 мг).
ЯМР (ДМСО-Й6) δ 1,15-1,3 (2Н, м), 1,62 (2Н, д), 1,74 (1Н, м), 3,14 (2Н, т), 3,28 (2Н, т), 3,86 (2Н, д), 7,60 (1Н, с), 8,24 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 8,66 (1Н, т), 8,99 (1Н, с), 10,90 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,63 мин, наблюдаемый молекулярный ион [М-Н]- = 527, соответствует молекулярной формуле С19Н1779ВгГ6Н|О2.
Пример 180. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3-фтор-5-(трифторметил)фениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166(Ь), из (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг) и 3-фтор-5-(трифторметил)анилина (138 мг, обр. от Ииогосйет) получают после перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч названное в заголовке соединение (44 мг).
ЯМР (ДМСО-Й6) δ 1,15-1,3 (2Н, м), 1,62 (2Н, д), 1,75 (1Н, м), 3,14 (2Н, т), 3,28 (2Н, т), 3,86 (2Н, д), 7,32 (1Н, д), 7,96 (1Н, д), 8,06 (1Н, с), 8,67 (1Н, т), 8,90 (1Н, с), 10,90 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,45 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 467, соответствует молекулярной формуле С19Н17Г7Н|О2.
Пример 181. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2-фтор-3-(трифторметил)фениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
- 46 012703
Способом, подобным способу примера 166(Ь), из (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг) и 2-фтор-3-(трифторметил)анилина (138 мг, обр. от Ак.1пс11) получают после перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 80 ч и очистки методом масс-направленной автоматической очистки названное в заголовке соединение (15 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,1-1,25 (2Н, м), 1,60 (2Н, д), 1,73 (1Н, м), 3,11 (2Н, т), 3,26 (2Н, т), 3,85 (2Н, д), 7,43 (1Н, т), 7,61 (1Н, т), 7,92 (1Н, с), 8,63 (1Н, т), 8,72 (1Н, с), 10,30 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,28 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 467, соответствует молекулярной формуле С19Н17Р7И4О2.
Пример 182. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2-метилтио-3-(трифторметил)фениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг), 2-метилтио-3-(трифторметил)анилин (125 мг, обр. от МауЬпбде) и ацетонитрил (0,5 мл) греют при 190°С в условиях обработки СВЧ в течение 30 мин. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают методом масс-направленной автоматической очистки и получают названное в заголовке соединение (11 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,1-1,25 (2Н, м), 1,60 (2Н, д), 1,73 (1Н, м), 2,24 (3Н, с), 3,12 (2Н, т), 3,26 (2Н, т), 3,85 (2Н, д), 7,65 (2Н, д), 8,11 (1Н, т), 8,64 (1Н, т), 8,72 (1Н, с), 9,81 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,53 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 495, соответствует молекулярной формуле С20Н20р6И4О28.
Пример 183. (Циклопентилметил)амид 2-(5-хлор-2-метилфениламино)-4-трифторметилпиримидин5-карбоновой кислоты (а) К раствору 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбонилхлорида (1,0 г, обр. от МауЬпбде) в дихлорметане (7 мл) при -2°С добавляют по каплям раствор гидрохлорида циклопентанметанамина (0,55 г) и триэтиламина (1,4 мл) в дихлорметане (13 мл), и раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Дихлорметан удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат (20 мл). Раствор промывают 2 N соляной кислотой (3x15 мл), сушат (Мд8О4), упаривают, остаток обрабатывают изогексаном и получают (циклопентилметил)амид 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (838 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,1-1,3 (2Н, м), 1,45-1,65 (4Н, м), 1,65-1,8 (2Н, м), 2,07 (1Н, квинтет), 3,20 (2Н, т), 8,78 (1Н, т), 9,17 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,22 мин, наблюдаемый молекулярный ион [М-Н]- = 306, соответствует молекулярной формуле С12Н1335С1РзИзО.
(Ь) Способом, подобным способу примера 166(Ь), из циклопентилметиламида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (47,5 мг) и 5-хлор-2-метиланилина (110 мг, обр. от А1бпсР) после перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 30 ч получают названное в заголовке соединение (41 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,15-1,3 (2Н, м), 1,4-1,6 (4Н, м), 1,65-1,75 (2Н, м), 2,06 (1Н, квинтет), 2,20 (3Н, с), 3,14 (2Н, т), 7,19 (1Н, д), 7,29 (1Н, д), 7,48 (1Н, с), 8,55 (1Н, т), 8,63 (1Н, с), 9,83 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,68 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 413, соответствует молекулярной формуле С19Н2035С1РзИ4О.
Пример 184. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3-хлор-4-метилфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166(Ь), из (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг) и 3-хлор-4-метиланилина (109 мг) получают
- 47 012703 после перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч и очистки методом масс-направленной автоматической очистки названное в заголовке соединение (35 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,15-1,3 (2Н, м), 1,61 (2Н, д), 1,74 (1Н, м), 2,28 (3Н, с), 3,13 (2Н, т), 3,27 (2Н, т),
3,86 (2Н, дд), 7,31 (1Н, д), 7,56 (1Н, д), 7,94 (1Н, с), 8,61 (1Н, т), 8,79 (1Н, с), 10,50 (1Н, с).
ЖХ/МС, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 429, соответствует молекулярной формуле С19Н2035С1Р3Ы4О2.
Пример 185. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2-(3 -хлор-2-метилфениламино)-4-
Способом, подобным способу примера 166(Ь), из (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг) и 3-хлор-2-метиланилина (109 мг, известное соединение САЗ № 87-60-5) получают после перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч и очистки методом масс-направленной автоматической очистки названное в заголовке соединение (30 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,1-1,25 (2Н, м), 1,59 (2Н, д), 1,72 (1Н, м), 2,21 (3Н, с), 3,10 (2Н, т), 3,26 (2Н, т), 3,84 (2Н, дд), 7,24 (1Н, т), 7,3 (2Н, м), 8,56 (1Н, т), 8,61 (1Н, с), 9,99 (1Н, с).
ЖХ/МС, ! = 3,19 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 429, соответствует молекулярной формуле С19Н2035С1Р3Ы4О2.
Пример 186. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(4-хлор-3-метоксифениламино)-4-трифторметил-
Способом, подобным способу примера 166(Ь), из (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг) и 4-хлор-3-метоксианилина (122 мг) получают после перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч и очистки методом масс-направленной автоматической очистки названное в заголовке соединение (33 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,1-1,25 (2Н, м), 1,61 (2Н, д), 1,73 (1Н, м), 3,13 (2Н, т), 3,27 (2Н, т), 3,83 (3Н, с),
3,86 (2Н, д), 7,27 (1Н, д), 7,37 (1Н, д), 7,81 (1Н, с), 8,63 (1Н, т), 8,80 (1Н, с), 10,50 (1Н, с).
ЖХ/МС, ! = 3,26 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 445, соответствует молекулярной формуле С19Н2035С1Р3Ы4О3.
Пример 187. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(4-хлор-3-метилфениламино)-4-трифторметил-
Способом, подобным способу примера 166(Ь), из (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг) и 4-хлор-3-метиланилина (109 мг, обр. от Ьапсаз!ег) получают после перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч и очистки методом масс-направленной автоматической очистки названное в заголовке соединение (33 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,15-1,3 (2Н, м), 1,61 (2Н, д), 1,73 (1Н, м), 2,31 (3Н, с), 3,12 (2Н, т), 3,27 (2Н, т),
3,86 (2Н, д), 7,37 (1Н, д), 7,62 (1Н, д), 7,72 (1Н, с), 8,61 (1Н, т), 8,77 (1Н, с), 10,45 (1Н, с).
ЖХ/МС, ! = 3,41 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 429, соответствует молекулярной формуле С19Н2035С1Р3Ы4О2.
Пример 188. Циклобутилметилметиламид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
а) Ы-(Циклобутилметил)-2,2,2-трифторацетамид
К раствору Ν,Ν-диизопропилэтиламина (4,14 г) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С добав
- 48 012703 ляют гидрохлорид С-циклобутилметиламина (1,82 г). Смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин и затем охлаждают до -20°С. Добавляют по каплям в течение 10 мин раствор трифторуксусного ангидрида (3,57 г) в тетрагидрофуране (10 мл), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор разбавляют эфиром (100 мл) и водой (75 мл), слои разделяют и органический слой промывают водой, разбавленной соляной кислотой, водой и рассолом, сушат (Мд804) и упаривают и получают названное в заголовке соединение (2,63 г).
ЯМР (СБС13) δ 1,70 (2Н, м избыток), 1,93 (2Н, м), 2,10 (2Н, м), 2,53 (1Н, м), 3,39 (2Н, т), 6,2 (1Н, ушир.с).
b) У-(Циклобутилметил)-У-метиламин
У-(Циклобутилметил)-2,2,2-трифторацетамид (2,62 г) и подметай (3,6 мл) растворяют в сухом ацетоне (75 мл). Добавляют измельченный гидроксид калия (3,2 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 мин. Избыток иодметана и ацетон удаляют при пониженном давлении, добавляют воду (75 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают и добавляют эфир (75 мл). Слои разделяют, и органический слой экстрагируют разбавленной соляной кислотой (75 мл). Водный экстракт промывают эфиром, затем сильно подщелачивают гидроксидом натрия и экстрагируют эфиром (2x75 мл). Экстракты сушат (К2С03) и упаривают, и получают названное в заголовке соединение (517 мг).
ЯМР (СБС13) δ 1,3 (1Н, м избыток), 1,65 (2Н, м), 1,9 (2Н, м), 2,05 (2Н, м), 2,45 (4Н, м), 2,55 (2Н, д).
c) Цпклобутплметплметплампд 2-(3-хлорфеиплампио)-4-трпфторметплппрпмпдпи-5-карбоиовой кислоты
Р
н
К раствору N-(цпклобутплметпл)-N-метплампиа (17 мг) в диметилформамиде (1,5 мл) последовательно добавляют 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновую кислоту (35 мг), N,N-дппзопропплэтплампи (38 мкл), гидрат 1-гпдрокспбеизотрпазола (23 мг) и гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (25 мг). Раствор перемешивают в течение ночи. Диметилформамид удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат (10 мл). Раствор последовательно промывают 10-мл порциями воды, насыщенного раствора бикарбоната натрия, воды, разбавленной соляной кислоты, воды и рассола, сушат (Мд804) и упаривают, и получают названное в заголовке соединение (31 мг).
ЯМР (ДМСО-6б) Ротамеры в соотношении 60:40 δ 1,5-2,1 (6Н, м), 2,50 (0,4Н, м избыток), 2,65 (0,6Н, м), 2,84 (1,8Н, с), 2,94 (1,2Н, с), 3,22 (0,4Н, д), 3,50 (1,6Н, ушир.с), 7,09 (1Н, д), 7,36 (1Н, м), 7,66 (1Н, м), 7,96 (1Н, с), 8,76 (1Н, д), 10,5 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,66 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 399, соответствует молекулярной формуле С18Н1835С1Р3У40.
Пример 189. Цпклогексплметплметплампд 2-(3-хлорфеиплампио)-4-трпфторметплппрпмпдпи-5карбоновой кислоты
а) N-(Цпклогексплметпл)-2,2,2-трпфторацетампд
Способом, подобным способу примера 188а), из цпклогексаиметплампиа (2,83 г) (Ьапсаз1ег) получают названное в заголовке соединение (5,09 г).
ЯМР (СБС13) δ 0,95 (2Н, м), 1,22 (3Н, м), 1,54 (1Н, м избыток), 1,70 (5Н, м), 3,21 (2Н, т), 6,3 (1Н, ушир.с).
b) N-(цпклогексплметпл)-N-метплампи
Способом, подобным способу примера 188Ь), из N-(цпклогексплметпл)-2,2,2-трпфторацетампда (2,98 г) получают названное в заголовке соединение (1,41 г).
ЯМР (ΟϋΟ13) δ 0,9 (2Н, м), 1,23 (4Н, м), 1,46 (1Н, м избыток), 1,72 (5Н, м), 2,4 (5Н, м).
c) Цпклогексплметплметплампд 2-(3-хлорфеиплампио)-4-трпфторметплппрпмпдпи-5-карбоиовой кислоты
Способом, подобным способу примера 188с), из 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин5-карбоновой кислоты (35 мг) и N-(цпклогексплметпл)-N-метплампиа (21 мг) получают названное в заголовке соединение.
ЯМР (ДМСО-66) Ротамеры в соотношении 63:37 δ 0,65-1,30 (5Н, м), 1,5-1,8 (6Н, м), 2,87 (1,9Н, с), 2,97 (1,1Н, с), 3,03 (0,7Н, д), 3,30 (1,3Н, д избыток), 7,09 (1Н, д), 7,36 (1Н, м), 7,66 (1Н, д), 7,96 (1Н, м), 8,73 (0,37Н, с), 8,78 (0,63Н, с), 10,6 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,87 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 427, соответствует молекулярной
- 49 012703 формуле С20н2235С1РзЫ4О.
Пример 190. Циклопентилметилметиламид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
а) Ы-(Циклопентилметил)-2,2,2-трифторацетамид
Способом, подобным способу примера 188а), из (циклопентилметил)амина (1,02 г) (пример 2) получают названное в заголовке соединение (1,47 г).
ЯМР (СЭС13) δ 1,21 (2Н, м), 1,4 (4Н, м), 1,78 (2Н, м), 2,10 (1Н, м), 3,31 (2Н, т), 6,3 (1Н, ушир.с).
Ъ) Гидрохлорид Ы-(циклопентилметил)-Ы-метиламина
Способом, подобным способу примера 188Ъ), из Ы-(циклопентилметил)-2,2,2-трифторацетамида (1,46 г) получают после обработки хлороводородом в 1,4-диоксане названное в заголовке соединение
с) Циклопентилметилметиламид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты сг
Способом, подобным способу примера 188с), из 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин5-карбоновой кислоты (35 мг) и гидрохлорида Ы-(циклопентилметил)-Ы-метиламина (21 мг) вместе с дополнительным эквивалентом Ν,Ν-диизопропилэтиламина получают названное в заголовке соединение (42 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) Ротамеры в соотношении 65:35 δ 1,0-1,8 (8Н, м), 2,13 (0,35Н, м), 2,27 (0,65Н, м), 2,88 (1,95Н, с), 2,99 (1,05Н, с), 3,14 (0,7Н, д), 3,41 (1,3Н, ушир.с), 7,09 (1Н, д), 7,36 (1Н, т), 7,66 (1Н, д), 7,96 (1Н, м), 8,77 (1Н, с), 10,6 (1Н, с) .
ЖХ/МС, ΐ = 3,77 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 413, соответствует молекулярной формуле С19н2035С1Г3^О.
Пример 191. Циклобутилметиламид 2-(5-хлор-2-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
а) Циклобутилметиламид 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Смесь 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбонилхлорида (613 мг) (МауЪпбде) и гидрохлорида С-циклобутилметиламина (304 мг) в сухом дихлорметане (10 мл) охлаждают до -30°С, и добавляют по каплям Ν,Ν-диизопропилэтиламин (958 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду (10 мл), слои разделяют и органический слой последовательно промывают 10-мл порциями воды, разбавленной соляной кислоты, воды, разбавленного раствора бикарбоната натрия и воды, сушат (Мд8О4) и упаривают. Очистка хроматографией на силикагеле (дихлорметан/эфир 25:1) дает названное в заголовке соединение (449 мг).
ЯМР (СЭС13) δ 1,75 (2Н, м), 1,93 (2Н, м), 2,10 (2Н, м), 2,57 (1Н, м), 3,50 (2Н, т), 5,86 (1Н, ушир.с), 8,90 (1Н, с).
Ъ) Циклобутилметиламид 2-(5-хлор-2-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из 5-хлор-2-фторанилина (109 мг) (Луасабо) и циклобутилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (44 мг) получают названное в заголовке соединение (45 мг).
- 50 012703
ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,7 (2Н, м), 1,8 (2Н, м), 1,99 (2Н, м), 2,47 (1Н, м избыток), 3,25 (2Н, т), 7,3 (2Н, м), 7,76 (1Н, м), 8,56 (1Н, т), 8,70 (1Н, с), 10,2 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,52 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 403, соответствует молекулярной формуле С17Н15 35С1Р4^О.
Пример 192. Циклобутилметиламид 2-(3,5-дифторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из 3,5-дифторанилина (97 мг) (Ь-апса81ег) и циклобутилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (44 мг) получают названное в заголовке соединение (46 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,7 (2Н, м), 1,8 (2Н, м), 2,0 (2Н, м), 2,47 (1Н, м избыток), 3,27 (2Н, т), 6,88 (1Н, м), 7,55 (2Н, м), 8,60 (1Н, т), 8,83 (1Н, с), 10,8 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,54 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 387, соответствует молекулярной формуле СпНАНА
Пример 193. Циклобутилметиламид 2-(3-хлор-4-трифторметоксифениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из 3-хлор-4-трифторметоксианилина (159 мг) (Ь-апса81ег) и циклобутилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (44 мг) получают названное в заголовке соединение (59 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,7 (2Н, м), 1,8 (2Н, м), 2,0 (2Н, м), 2,47 (1Н, м избыток), 3,27 (2Н, т), 7,56 (1Н, д), 7,76 (1Н, м), 8,16 (1Н, д), 8,59 (1Н, т), 8,81 (1Н, с), 10,8 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,82 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 469, соответствует молекулярной формуле С18Н1535С1Р(АО2.
Пример 194. Циклобутилметиламид 2-(3-хлор-4-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из 3-хлор-4-фторанилина (109 мг) (^аηса8ΐе^) и циклобутилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (44 мг) получают названное в заголовке соединение (50 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,7 (2Н, м), 1,8 (2Н, м), 2,0 (2Н, м), 2,47 (1Н, м избыток), 3,27 (2Н, т), 7,42 (1Н, т), 7,67 (1Н, м), 8,04 (1Н, м), 8,57 (1Н, т), 8,77 (1Н, с), 10,6 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,60 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 403, соответствует молекулярной формуле С17Н15 35С1Р4^О.
Пример 195. Циклобутилметиламид 2-(3-хлор-2-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из 3-хлор-2-фторанилина (109 мг) (Лсгоз) и циклобутилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (44 мг) получают названное в заголовке соединение (47 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,7 (2Н, м), 1,8 (2Н, м), 2,0 (2Н, м), 2,47 (1Н, м избыток), 3,23 (2Н, т), 7,22 (1Н, т), 7,42 (1Н, т), 7,54 (1Н, т), 8,55 (1Н, т), 8,65 (1Н, с), 10,2 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,49 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 403, соответствует молекулярной формуле С17Н1535С1ЕА4О.
- 51 012703
Пример 196. Циклобутилметиламид 2-(3-фтор-4-трифторметилфениламино)-4-трифторметил пиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из 3-фтор-4-трифторметиланилина (134 мг) (АВСК) и С-циклобутилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (44 мг) получают названное в заголовке соединение (41 мг).
ЯМР (ДМСО-ф) δ 1,7 (2Н, м), 1,8 (2Н, м), 2,0 (2Н, м), 2,47 (1Н, м избыток), 3,26 (2Н, т), 7,67 (1Н, д), 7,75 (1Н, т), 8,02 (1Н, д), 8,62 (1Н, т), 8,87 (1Н, с), 11,0 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ =3,71 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 437, соответствует молекулярной формуле С18Н15Р^4О.
Пример 197. Циклобутилметиламид 2-(3-хлор-4-цианофениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из 3-хлор-4-цианоанилина. (114 мг) (ЬапсаДег) и циклобутилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (44 мг) получают названное в заголовке соединение (26 мг).
ЯМР (ДМСО-ф) δ 1,7 (2Н, м), 1,8 (2Н, м), 2,0 (2Н, м), 2,47 (1Н, м избыток), 3,27 (2Н, т), 7,83 (1Н, м), 7,93 (1Н, д), 8,24 (1Н, с), 8,62 (1Н, т), 8,89 (1Н, с), 11,1 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,50 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 410, соответствует молекулярной формуле С18Н1535С1Р3^О.
Пример 198. Циклобутилметиламид 2-(3-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбо новой кислоты
Способом, подобным способу примера 188, из 2-(3-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин5-карбоновой кислоты (30 мг) и гидрохлорида С-циклобутилметиламина (18 мг) получают названное в заголовке соединение (31 мг).
ЯМР (ДМСО-ф) δ 1,7 (2Н, м), 1,8 (2Н, м), 2,0 (2Н, м), 2,47 (1Н, м избыток), 3,26 (2Н, т), 6,86 (1Н, м), 7,37 (1Н, м), 7,50 (1Н, д), 7,76 (1Н, м), 8,58 (1Н, т), 8,78 (1Н, с), 10,6 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,42 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 369, соответствует молекулярной формуле С17Н16Р^4О.
Пример 199. Циклобутилметиламид 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 188, из 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин5-карбоновой кислоты (36 мг) и гидрохлорида С-циклобутилметиламина (18 мг) получают названное в заголовке соединение (33 мг).
ЯМР (ДМСО-ф) δ 1,7 (2Н, м), 1,8 (2Н, м), 2,0 (2Н, м), 2,47 (1Н, м избыток), 3,26 (2Н, т), 7,22 (1Н, д),
7,31 (1Н, т), 7,70 (1Н, д), 8,10 (1Н, т), 8,57 (1Н, т), 8,78 (1Н, с), 10,6 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,60 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 431, соответствует молекулярной формуле С17Н16 81ВгР^4О.
- 52 012703
Пример 200. Циклобутилметиламид 2-(2,3-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбо новой кислоты
Способом, подобным способу примера 188, из 2-(2,3-дихлорфениламино)-4-трифторметил пиримидин-5-карбоновой кислоты (36 мг) и гидрохлорида С-циклобутилметиламина (18 мг) получают названное в заголовке соединение (36 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,7 (2Н, м), 1,8 (2Н, м), 2,0 (2Н, м), 2,47 (1Н, м избыток), 3,24 (2Н, т), 7,40 (1Н, т),
7,54 (2Н, м), 8,54 (1Н, т), 8,63 (1Н, с), 10,1 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,61 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 419, соответствует молекулярной формуле С17Н1535С12Гз^О.
Пример 201. Циклобутилметиламид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 188, из 2-(2,4-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (36 мг) и гидрохлорида С-циклобутилметиламина (18 мг) получают названное в заголовке соединение (37 мг).
ЯМР (ДМСО-Й6) δ 1,7 (2Н, м), 1,8 (2Н, м), 2,0 (2Н, м), 2,47 (1Н, м избыток), 3,24 (2Н, т), 7,47 (1Н,
м), 7,58 (1Н, д), 7,72 (1Н, д), 8,54 (1Н, т), 8,65 (1Н, с), 10,0 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,66 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 419, соответствует молекулярной формуле С17Н1535С12ГзЩО.
Пример 202. Циклобутилметиламид 2-(2,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбо новой кислоты
Способом, подобным способу примера 188, из 2-(2,5-дихлорфениламино)-4-трифторметил пиримидин-5-карбоновой кислоты (36 мг) и гидрохлорида С-циклобутилметиламина (18 мг) получают названное в заголовке соединение (33 мг).
ЯМР (ДМСО-Й6) δ 1,7 (2Н, м), 1,8 (2Н, м), 2,0 (2Н, м), 2,47 (1Н, м избыток), 3,24 (2Н, т), 7,34 (1Н, м), 7,58 (1Н, д), 7,72 (1Н, д), 8,55 (1Н, т), 8,66 (1Н, с), 10,0 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,65 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 419, соответствует молекулярной формуле С17Н1535С12Гз^О.
Пример 203. Циклобутилметиламид 2-(2,6-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты р
Способом, подобным способу примера 188, из 2-(2,6-дихлорфениламино)-4-трифторметил пиримидин-5-карбоновой кислоты (36 мг) и гидрохлорида С-циклобутилметиламина (18 мг) получают названное в заголовке соединение (35 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,7 (2Н, м), 1,8 (2Н, м), 2,0 (2Н, м), 2,47 (1Н, м избыток), 3,22 (2Н, т), 7,39 (1Н, т),
7,59 (2Н, д), 8,56 (2Н, м), 10,1 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,38 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 419, соответствует молекулярной формуле С17Н15 35С12ГзЩО.
- 53 012703
Пример 204. Циклобутилметиламид 2-(3,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 188, из (3,4-дихлорфениламино)-4-трифторметил пиримидин-5-карбоновой кислоты (36 мг) и гидрохлорида С-циклобутилметиламина (18 мг) получают названное в заголовке соединение (36 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,7 (2Н, м), 1,8 (2Н, м), 2,0 (2Н, м), 2,47 (1Н, м избыток), 3,26 (2Н, т), 7,60 (1Н, д), 7,69 (1Н, м), 8,16 (1Н, д), 8,58 (1Н, т), 8,80 (1Н, с), 10,7 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,77 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 419, соответствует молекулярной формуле С17Н1535С12РзИ4О.
Пример 205. Циклобутилметиламид 2-(3-метоксифениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 188, из 2-(3-метоксифениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (31 мг) и гидрохлорида С-циклобутилметиламина (18 мг) получают названное в заголовке соединение (38 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,7 (2Н, м), 1,8 (2Н, м), 2,0 (2Н, м), 2,47 (1Н, м избыток), 3,26 (2Н, т), 3,74 (3Н, с), 6,63 (1Н, д), 7,24 (2Н, м), 7,52 (1Н, с), 8,56 (1Н, т), 8,72 (1Н, с), 10,4 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,35 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 381, соответствует молекулярной формуле С18Н19РзИ4О2.
Пример 206. Циклобутилметиламид 2-(3,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 188, из 2-(3,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (36 мг) и гидрохлорида С-циклобутилметиламина (18 мг) получают названное в заголовке соединение (36 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,7 (2Н, м), 1,8 (2Н, м), 2,0 (2Н, м), 2,47 (1Н, м избыток), 3,26 (2Н, т), 7,60 (1Н, д), 7,69 (1Н, м), 8,16 (1Н, д), 8,58 (1Н, т), 8,80 (1Н, с), 10,7 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,84 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 419, соответствует молекулярной формуле С17Н1535С12РзИ4О.
Пример 207. Циклопентиламид 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 188, из 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин5-карбоновой кислоты (36 мг) и циклопентиламина (18 мг) получают названное в заголовке соединение (28 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,5 (4Н, м), 1,66 (2Н, м), 1,86 (2Н, м), 4,16 (1Н, м), 7,22 (1Н, д), 7,31 (1Н, т), 7,70 (1Н, д), 8,10 (1Н, т), 8,53 (1Н, д), 8,79 (1Н, с), 10,6 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,39 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 431, соответствует молекулярной формуле С17Н16 81ВгРзИ4О.
- 54 012703
Пример 208. Циклопентиламид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбо новой кислоты
I'
сг
Способом, подобным способу примера 188, из 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметил пиримидин-5-карбоновой кислоты (26 мг) и циклопентиламина (18 мг) получают названное в заголовке соединение (21 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,5 (4Н, м), 1,63 (2Н, м), 1,84 (2Н, м), 4,14 (1Н, м), 7,47 (1Н, м), 7,56 (1Н, д), 7,71 (1Н, д), 8,50 (1Н, д), 8,62 (1Н, с), 10,0 (1Н, с).
ЖХ/МС, ! = 3,40 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 419, соответствует молекулярной формуле С17Н1535С12Р3Ы4О.
Пример 209. Циклопропиламид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты е
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг) и циклопропиламина (9 мг, обр. от Ьапсаз!ег) получают названное в заголовке соединение (32 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,49-0,52 (2Н, м), 0,69-0,74 (2Н, м), 2,78 (1Н, м), 7,09 (1Н, д), 7,36 (1Н, т), 7,65 (1Н, д), 7,95 (1Н, с), 8,65 (1Н, д), 8,80 (1Н с), 10,60 (1Н, с).
ЖХ/МС, ! = 3,25 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 357, соответствует молекулярной формуле С15Н12Ы4ОР3 35С1.
Пример 210. (3,3-Диметилбутил)амид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбо новой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметил пиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг) и 3,3-диметилбутиламина (17 мг, обр. от А1бпсН) получают названное в заголовке соединение (32 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,96 (6Н, д), 1,85 (1Н, м), 3,12 (2Н, т), 7,16 (1Н, д), 7,42 (1Н, т), 7,71 (1Н, д), 8,02 (1Н, с), 8,65 (1Н, т), 8,86 (1Н с), 10,70 (1Н, с).
ЖХ/МС, ! = 3,49 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 373, соответствует молекулярной формуле С16Н16Ы4ОР3 35С1.
Пример 211. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин5-карбоновой кислоты (а) К раствору 4-аминометилтетрагидропирана (500 мг, обр. от СотЫ-В1оскз, Ыс.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (1,2 мл), а затем раствор ди-трет-бутилдикарбоната (1,14 г) в дихлорметане (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Дихлорметан удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат (10 мл). Раствор последовательно промывают 2 N соляной кислотой (10 мл), водой (10 мл), 5% раствором бикарбоната натрия (10 мл) и водой (10 мл), сушат (МдЗО4) и упаривают. Остаток очищают хроматографией с элюированием смесью 2% МеОН/СН2С12 и получают трет-бутиловый эфир Ы-(тетрагидропиран-4-илметил)карбаминовой кислоты (809 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,15 (2Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,80-1,95 (3Н, д,м), 2,87 (2Н, т), 3,30 (2Н, т), 3,90 (2Н, д,д), 6,95 (1Н, т).
(Ь) К раствору трет-бутилового эфира Ы-(тетрагидропиран-4-илметил)карбаминовой кислоты (800 мг) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют по частям 60% гидрид натрия (164 мг, обр. от А1бпсН). Реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока не прекратится выде- 55 012703 ление пузырьков газа, и затем добавляют йодистый метил (280 мкл, обр. от ^аηса8ΐе^). Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ удаляют при пониженном давлении и добавляют этилацетат (10 мл). Раствор три раза промывают водой (10 мл), сушат (Мд8О4) и упаривают. Остаток очищают хроматографией с элюированием смесью 3% МеОН/СН2С12 и получают трет-бутиловый эфир №метил-№(тетрагидропиран-4-илметил)карбаминовой кислоты (745 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,15 (2Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,50 (2Н, м), 1,80 (1Н, м), 2,80 (3Н, д), 3,08 (2Н, д), 3,28 (2Н, т), 3,85 (2Н, д).
(с) Раствор трет-бутилового эфира №метил-№(тетрагидропиран-4-илметил)карбаминовой кислоты (740 мг) в 4 N растворе хлороводорода в 1,4-диоксане (10 мл, обр. от А1бпсГ) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Диоксан удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают эфиром. Твердое вещество отфильтровывают на керамическом фильтре, промывают эфиром и сушат, и получают гидрохлорид №метил-№(тетрагидропиран-4-илметил)амина (460 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,15 (2Н, м), 1,65 (2Н, д), 1,95 (1Н, м), 2,50 (3Н, д), 2,80 (2Н, д), 3,30 (2Н, т), 3,85 (2Н, д), 9,0 (2Н, с).
с,н и 1 (б) Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг) и гидрохлорида №метил-№(тетрагидропиран-4илметил)амина (39 мг) получают после хроматографии Вю!аце на силикагеле с элюированием смесью 1% МеОН/СН2С12 названное в заголовке соединение (33 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) Ротамеры в соотношении 65:35 δ 1,05 (0,7Н, м), 1,23 (1,3Н, м), 1,45 (0,7Н, д), 1,58 (1,3Н, д), 1,85 (0,35Н, м), 2,0 (0,65Н, м), 2,89 (1,95Н, с), 2,98 (1,05Н, с), 3,10-3,40 (4Н, м), 3,80 (0,7Н, д), 3,88 (1,3Н, д), 7,10 (1Н, д), 7,36 (1Н, т), 7,65 (1Н, т), 7,97 (1Н, с), 8,75 (0,35Н, с), 8,80 (0,65Н, с), 10,6 (1Н, с). +
ЖХ/МС, ΐ = 3,29 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН ) = 429, соответствует молекулярной формуле С19Н20^О2Р3 35С1.
Пример 212. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2-фтор-3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг) и 2-фтор-3-хлоранилина (225 мг, обр. от Асгозз) получают после очистки обработкой изогексаном названное в заголовке соединение (85 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,14-1,23 (2Н, м), 1,6 (2Н, д), 1,72 (1Н, м), 3,1 (2Н, т), 3,25 (2Н, м), 3,85 (2Н, д), 7,24 (1Н, т), 7,42 (1Н, т), 7,55 (1Н, т), 8,61 (1Н, т), 8,70 (1Н, с), 10,20 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,14 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 433, соответствует молекулярной формуле С18Н17^О2Р4 35С1.
Пример 213. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2-фтор-5-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Е
Г
Способом, подобным способу примера 166, из (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг) и 2-фтор-5-хлоранилина (225 мг, обр. от Ауосабо) получают после очистки обработкой изогексаном названное в заголовке соединение (96 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,17-1,23 (2Н, м), 1,6 (2Н, д), 1,72 (1Н, м), 3,1 (2Н, т), 3,25 (2Н, м), 3,85 (2Н, д), 7,27-7,37 (2Н, т, м), 7,76 (1Н, дд), 8,62 (1Н, т), 8,73 (1Н, с), 10,15 (1Н, с).
- 56 012703
ЖХ/МС, 1 = 3,15 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 433, соответствует молекулярной формуле С18Н17У402Р4 35С1.
Пример 214. (Тетрагидропираи-4-илметил)амид 2-(3,5-дпфторфеиилампио)-4-трпфторметил-
Способом, подобным способу примера 167, из (тетрагидропираи-4-илметил)амида 2-хлор-4трпфторметилпирпмидпи-5-карбоиовой кислоты (100 мг) и 3,5-дпфтораиилпиа (199 мг, обр. от Ьапсаз1ег) получают после очистки обработкой изогексаном названное в заголовке соединение (98 мг).
ЯМР (ДМСО-66) δ 1,18-1,25 (2Н, м), 1,61 (2Н, д), 1,74 (1Н, м), 3,13 (2Н, т), 3,27 (2Н, м), 3,85 (2Н, д), 6,88 (1Н,т), 7,52 7,55 (2Н, м), 8,66 (1Н, т), 8,86 (1Н, с), 10,80 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,18 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 417, соответствует молекулярной формуле С18Н17У402Р5.
Пример 215. (ТеΊрагидропираи-4-илметил)амид 2-(4-фтор-3-хлорфеиилампио)-4-трпфторметил пиримидин^-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из (тетрагидропираи-4-илметил)амида 2-хлор-4трпфторметилпирпмидпи-5-карбоиовой кислоты (100 мг) и 4-фтор-3-хлораиилпиа (225 мг, обр. от Ьапсаз1ег) получают после очистки обработкой изогексаном названное в заголовке соединение (134 мг).
ЯМР (ДМСО-66) δ 1,18-1,23 (2Н, м), 1,61 (2Н, д), 1,75 (1Н, м), 3,1 (2Н, т), 3,25 (2Н, м), 3,85 (2Н, д), 7,42 (1Н, т), 7,65 (1Н, м), 8,05 (1Н, дд), 8,63 (1Н, т), 8,80 (1Н, с), 10,65 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,25 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 433, соответствует молекулярной формуле С18Н17У402Р4 35С1.
Пример 216. (Тетрагидропираи-4-илметил)амид 2-(4-трпфторметоксп-3-хлорфеиилампио)-4трпфторметилпирпмидпи-5-карбоиовой кислоты
Способом, подобным способу примера
166, из (тетрагидропираи-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг) и 4-трифторметокси-3-хлоранилина (327 мг, обр. от Ьапсаз1ег) получают после очистки обработкой изогексаном названное в заголовке соединение (135 мг).
ЯМР (ДМСО-66) δ 1,18-1,23 (2Н, м), 1,61 (2Н, д), 1,74 (1Н, м), 3,13 (2Н, т), 3,25 (2Н, м), 3,85 (2Н, д), 7,57 (1Н, д), 7,75 (1Н, дд), 8,14 (1Н, д), 8,63 (1Н, т), 8,84 (1Н, с), 10,74 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,51 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН ) = 499, соответствует молекулярной формуле С19Н17У403Р6 35С1.
Пример 217. (Тетрагидроппраи-4-илметил)амид 2-(4-цпаио-3-хлорфеиилампио)-4-трпфторметилпиримидин^-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из (тетрагидропираи-4-илметил)амида 2-хлор-4трпфторметилпирпмидпи-5-карбоиовой кислоты (100 мг) и 4-цпаио-3-хлораиилпиа (236 мг, обр. от Ьапсаз1ег) получают названное в заголовке соединение (8 мг). Образец очищают масс-направленной автоматической обработкой.
ЖХ/МС, 1 = 3,51 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 440, соответствует молекулярной формуле С19Н17У502Р3 35С1.
- 57 012703
Пример 218. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(4-трифторметил-3-фторфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг) и 4-трифторметил-3-фторанилина (277 мг, обр. от ЛВСЕ) получают после очистки обработкой изогексаном названное в заголовке соединение (125 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,16-1,25 (2Н, м), 1,61 (2Н, д), 1,73 (1Н, м), 3,14 (2Н, т), 3,25 (2Н, м), 3,85 (2Н, д),
7,67 (1Н, д), 7,75 (1Н, т), 8,02 (1Н, д), 8,68 (1Н, т), 8,90 (1Н, с), 11,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,38 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 467, соответствует молекулярной формуле С19н17^О2Р7.
Пример 219. Циклопентилметиламид 2-(4-циано-3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из циклопентилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (70 мг) и 4-циано-3-хлоранилина (173 мг, обр. от Ьапсаз!ег) получают названное в заголовке соединение (125 мг). Соединение очищают хроматографией с элюированием смесью этилацетат: гексан 1:1.
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,20-1,25 (2Н, м), 1,48-1,73 (6Н, м), 2,08 (1Н, м), 3,18 (2Н, т), 7,83 (1Н, дд), 7,84 (1Н, д), 8,24 (1Н, д), 8,66 (1Н, т), 8,90 (1Н с), 11,10 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,68 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 424, соответствует молекулярной формуле С19н17АОГ335С1.
Пример 220. (1,1-Диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг) и гидрохлорида (1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)амина (40 мг) (см. АО 02/18380) получают названное в заголовке соединение (64 мг). Соединение очищают хроматографией с элюированием смесью 2% МеОн/Сн2С12.
7,56 (1Н, д), 7,72 (1Н, д), 8,67 (1Н т), 8,7 (1Н, с), 10,05 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,22 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 483, соответствует молекулярной формуле Ср1 Ι^Ν.ιΟΙλ С^З.
Пример 221. Циклогексилметиламид 2-(2,4-дифторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из циклогексилметиламида 2-хлор-4-трифторметил пиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 2,4-дифторанилина (160 мг, обр. от Ьапсаз!ег) получают после очистки обработкой смесью изогексан/диэтиловый эфир, названное в заголовке соединение (77 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,89-0,95 (2Н, м), 1,15-1,20 (3н, м), 1,46-1,47 (1Н, м), 1,60-1,72 (5Н, м), 3,05 (2Н, т), 7,10 (1Н, т), 7,35 (1Н, м), 7,52 (1Н, м), 8,53 (1Н, т), 8,62 (1Н, с), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,63 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 433, соответствует молекулярной формуле С19н19^ОГ5.
- 58 012703
Пример 222. Циклогексилметиламид 2-(2-хлор-4-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из циклогексилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 2-хлор-4-фторанилина (181 мг, обр. от Рапсаз1ег) получают названное в заголовке соединение (91 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 0,89-0,95 (2Н, м), 1,15-1,20 (3Н, м), 1,44-1,46 (1Н, м), 1,62-1,72 (5Н, м), 3,05 (2Н, т), 7,27 (1Н, м), 7,55 (2Н, м), 8,52 (1Н, т), 8,60 (1Н, с), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,73 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 431, соответствует молекулярной формуле С19Н19^ОР4 35С1.
Пример 223. Циклобутилметиламид 2-(2,4-дифторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из циклобутилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 2,4-дифторанилина (198 мг, обр. от Рапсаз1ег) получают после очистки обработкой смесью изогексан/диэтиловый эфир названное в заголовке соединение (82 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,67-2,01 (6Н, м), 2,47 (1Н, м), 3,23 (2Н, т), 7,10 (1Н, т), 7,35 (1Н, м), 7,52 (1Н, м),
8,53 (1Н, т), 8,62 (1Н, с), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,40 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 386, соответствует молекулярной формуле С17НА4ОГ5.
Пример 224. Циклобутилметиламид 2-(2-хлор-4-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из циклобутилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 2-хлор-4-фторанилина (198 мг, обр. от Рапсаз1ег) получают после очистки обработкой 2 N соляной кислотой названное в заголовке соединение (80 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,67-2,00 (6Н, м), 2,46 (1Н, м), 3,23 (2Н, т), 7,27 (1Н, м), 7,55 (2Н, м), 8,52 (1Н, т), 8,58 (1Н, с), 9,90 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,51 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 403, соответствует молекулярной формуле С17Н15^ОР4 35С1.
Пример 225. Циклогексилметиламид 2-(2-хлор-4-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из циклогексилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 2-хлор-4-броманилина (257 мг, обр. от Рапсаз1ег) получают после очистки обработкой 2 N соляной кислотой названное в заголовке соединение (96 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 0,89-0,95 (2Н, м), 1,15-1,20 (3Н, м), 1,44-1,46 (1Н, м), 1,62-1,72 (5Н, м), 3,05 (2Н, т), 7,52 (1Н, д), 7,58 (1Н, дд), 7,82 (1Н, д), 8,55 (1Н, т), 8,63 (1Н, с), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,97 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 493, соответствует молекулярной формуле С19Н1АОР335С181Вг.
- 59 012703
Пример 226. Циклогексилметиламид 2-(2-фтор-4-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из циклогексилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 2-фтор-4-хлоранилина (180 мг, обр. от Ьапса^ег) получают после очистки обработкой 2 Ν соляной кислотой названное в заголовке соединение (73 мг).
ЯМР (ДМСО-Й6) δ 0,95-0,98 (2Н, м), 1,15-1,20 (3Н, м), 1,44-1,46 (1Н, м), 1,66-1,72 (5Н, м), 3,05 (2Н, т), 7,31 (1Н, д), 7,53 (1Н, дд), 7,60 (1Н, т), 8,55 (1Н, т), 8,66 (1Н, с), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,79 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 431, соответствует молекулярной формуле С|91 Ι|9Ν|01;.|35Ο.
Пример 227. Циклобутилметиламид 2-(2-хлор-4-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из циклобутилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 2-хлор-4-броманилина (281 мг, обр. от КапсаЦег) получают после очистки обработкой 2 Ν соляной кислотой названное в заголовке соединение (103 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,67-2,00 (6Н, м), 2,45 (1Н, м), 3,23 (2Н, т), 7,50 (1Н, д), 7,58 (1Н, дд), 7,82 (1Н, д),
8,53 (1Н, т), 8,61 (1Н, с), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,77 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 465, соответствует молекулярной формуле СпН^ОЕэАГВг.
Пример 228. Циклобутилметиламид 2-(2-фтор-4-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из циклобутилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 2-фтор-4-хлоранилина (198 мг, обр. от Ьапса^ег) получают после очистки обработкой 2 Ν соляной кислотой названное в заголовке соединение (94 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,67-2,08 (6Н, м), 2,45 (1Н, м), 3,23 (2Н, т), 7,31 (1Н, д), 7,53 (1Н, дд), 7,60 (1Н, т),
8,53 (1Н, т), 8,64 (1Н, с), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,59 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 403, соответствует молекулярной формуле С17Н1^4ОЕ4 35С1.
Пример 229. Циклобутилметиламид 2-(2-фтор-4-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из циклобутилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 2-фтор-4-броманилина (259 мг, обр. от Ьапса^ег) получают, после очистки обработкой 2 Ν соляной кислотой, названное в заголовке соединение (95 мг).
ЯМР (ДМСО-й6) δ 1,67-2,00 (6Н, м), 2,45 (1Н, м), 3,23 (2Н, т), 7,43 (1Н, д), 7,54 (1Н, т), 7,63 (1Н, дд),
8,53 (1Н, т), 8,64 (1Н, с), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,63 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 449, соответствует молекулярной формуле С17Н1^4ОЕ4 81Вг.
- 60 012703
Пример 230. Циклобутилметиламид 2-(2-бром-4-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из циклобутилметиламида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 2-бром-4-хлоранилина (281 мг, обр. от Ьапсаз1ег) получают после очистки обработкой 2 N соляной кислотой названное в заголовке соединение (105 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,67-2,08 (6Н, м), 2,45 (1Н, м), 3,23 (2Н, т), 7,52 (2Н, м), 7,85 (1Н, с), 8,53 (1Н, т), 8,60 (1Н, с), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,75 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 465, соответствует молекулярной формуле СпН^ОРз^С^Вг.
Пример 231. Циклогексилметиламид 2-(2-фтор-4-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из циклогексилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 2-фтор-4-броманилина (236 мг, обр. от Ьапса81ег) получают после очистки обработкой 2 N соляной кислотой названное в заголовке соединение (96 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,90-0,92 (2Н, м), 1,15-1,20 (3Н, м), 1,44-1,46 (1Н, м), 1,63-1,72 (5Н, м), 3,05 (2Н, т), 7,44 (1Н, д), 7,55 (1Н, т), 7,64 (1Н, дд), 8,55 (1Н, т), 8,66 (1Н, с), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,83 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 477, соответствует молекулярной формуле СщН^^ОР^Вг.
Пример 232. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
2-(2-фтор-4-бромфениламино)-4-
Способом, подобным способу примера 166, из (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 2-фтор-4-броманилина (235 мг, обр. от Ьапсаз1ег) получают после очистки обработкой 2 N соляной кислотой названное в заголовке соединение (100 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,16-1,23 (2Н, м), 1,60 (2Н, д), 1,71 (1Н, м), 3,1 (2Н, т), 3,25 (2Н, м), 3,85 (2Н, д), 7,43 (1Н, д), 7,55 (1Н, т), 7,64 (1Н, дд), 8,60 (1Н, т), 8,65 (1Н, с), 10,10 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,28 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 479, соответствует молекулярной формуле С18Н17И4О2Р4 81Вг.
Пример 233. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2-хлор-4-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 2-хлор-4-фторанилина (180 мг, обр. от Ьапсаз1ег) получают после очистки обработкой 2 N соляной кислотой названное в заголовке соединение (95 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,14-1,23 (2Н, м), 1,59 (2Н, д), 1,71 (1Н, м), 3,1 (2Н, т), 3,25 (2Н, м), 3,85 (2Н, д), 7,27 (1Н, м), 7,55 (2Н, м), 8,58 (1Н, т), 8,61 (1Н, с), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,14 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 433, соответствует молекулярной формуле С^Нп^ОгР^СЕ
- 61 012703
Пример 234. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2-хлор-4-бромфениламино)-4-трифторметил-
Способом, подобным способу примера 166, из (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 2-хлор-4-броманилина (255 мг, обр. от Ьапсаз1ег) получают после очистки обработкой 2 N соляной кислотой названное в заголовке соединение (102 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,14-1,23 (2Н, м), 1,58 (2Н, д), 1,72 (1Н, м), 3,1 (2Н, т), 3,28 (2Н, м), 3,84 (2Н, д), 7,51 (1Н, д), 7,59 (1Н, дд), 7,82 (1Н, д), 8,58 (1Н, т), 8,63 (1Н, с), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,42 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 495, соответствует молекулярной формуле С18Н17№О2Р35С181Вг.
Пример 235. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2-хлор-4-цианофениламино)-4-трифторметил-
Способом, подобным способу примера 166, из (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 2-хлор-4-цианоанилина (188 мг, обр. от Ьапсаз1ег) получают названное в заголовке соединение (22 мг). Образец очищают масс-направленной автоматической обработкой.
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,14-1,23 (2Н, м), 1,59 (2Н, д), 1,72 (1Н, м), 3,12 (2Н, т), 3,23 (2Н, м), 3,85 (2Н, д), 7,87 (1Н, д), 7,92 (1Н, д), 8,14 (1Н, с), 8,65 (1Н, т), 8,75 (1Н, с), 10,20 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,11 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 440, соответствует молекулярной формуле С19Н17^О2Рз 35С1.
Пример 236. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2-хлор-4-трифторметилфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 2-хлор-4-трифторметиланилина (241 мг, обр. от Рапса81ег) получают названное в заголовке соединение (48 мг). Образец очищают масс-направленной автоматической обработкой.
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,17-1,23 (2Н, м), 1,59 (2Н, д), 1,72 (1Н, м), 3,12 (2Н, т), 3,23 (2Н, м), 3,85 (2Н, д), 7,77 (1Н, д), 7,88 (1Н, д), 7,96 (1Н, с), 8,63 (1Н, т), 8,72 (1Н, с), 10,15 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,47 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 483, соответствует молекулярной формуле С19Н17^О2Р6 35С1.
Пример 237. Циклогексилметиламид 2-(2-хлор-4-цианофениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из циклогексилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 2-хлор-4-цианоанилина (189 мг, обр. от Рапса81ег) получают названное в заголовке соединение (15 мг). Образец очищают масс-направленной автоматической обработкой.
ЯМР (ДМСО-б6) δ 0,90 (2Н, м), 1,15-1,23 (3Н, м), 1,44-1,46 (1Н, м), 1,67-1,73 (5Н, м), 3,06 (2Н, т), 7,87 (1Н, дд), 7,92 (1Н, д), 8,14 (1Н, д), 8,58 (1Н, т), 8,74 (1Н, с), 10,10 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,67 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 438, соответствует молекулярной
- 62 012703 формуле С20Н19^ОГ3 35С1.
Пример 238. Циклогексилметиламид 2-(2-бром-4-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из циклогексилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 2-бром-4-хлоранилина (257 мг, обр. от ^аηса8ΐе^) получают названное в заголовке соединение (23 мг). Образец очищают масс-направленной автоматической обработкой.
ЯМР (ДМСО-бе) δ 0,89-0,95 (2Н, м), 1,15-1,20 (3Н, м), 1,44-1,46 (1Н, м), 1,62-1,72 (5Н, м), 3,04 (2Н, т), 7,52 (2Н, м), 7,85 (1Н, д), 8,53 (1Н, т), 8,61 (1Н, с), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,94 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 493, соответствует молекулярной формуле С19Н19^ОГэ35С181Бг.
Пример 239. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2-бром-4-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 166, из (тетрагидропиран-4-илметил)амида 2-хлор-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и 2-бром-4-хлоранилина (255 мг, обр. от Бапсаз1ег) получают названное в заголовке соединение (6 мг). Образец очищают масс-направленной автоматической обработкой.
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,14-1,23 (2Н, м), 1,58 (2Н, д), 1,72 (1Н, м), 3,1 (2Н, т), 3,28 (2Н, м), 3,84 (2Н, д), 7,50 (2Н, м), 7,82 (1Н, д), 8,58 (1Н, т), 8,63 (1Н, с), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,40 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 495, соответствует молекулярной формуле С18Н17^О2Г335С181Бг.
Пример 240. Циклопропилметиламид 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3-бромфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и циклопропилметиламина (19 мг, обр. от Бапсаз!ег) получают названное в заголовке соединение (24 мг). Образец очищают масс-направленной автоматической обработкой.
ЯМР (ДМСО-бб) δ 0,22 (2Н, м), 0,45 (2Н, м), 1,67 (1Н, м), 3,13 (2Н, т), 7,23 (1Н, д), 7,30 (1Н, т), 7,72 (1Н, д), 8,10 (1Н, м), 8,68 (1Н, т), 8,80 (1Н с), 10,60 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,49 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 417, соответствует молекулярной формуле С16Н14^ОБ3 81Вг.
Пример 241. Циклопропилметиламид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(2,4-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) и циклопропилметиламина (19 мг, обр. от Бапсаз!ег) получают названное в заголовке соединение (58 мг).
ЯМР (ДМСО-бе) δ 0,22 (2Н, м), 0,45 (2Н, м), 1,67 (1Н, м), 3,13 (2Н, т), 7,23 (1Н, д), 7,30 (1Н, т), 7,72 (1Н, д), 8,10 (1Н, м), 8,68 (1Н, т), 8,80 (1Н, с), 10,60 (1Н, с).
- 63 012703
ЖХ/МС, ! = 3,56 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 405, соответствует молекулярной формуле С16Н13Ы4ОР3 35С1.
Пример 242. Циклогексилметиламид 2-(2,3-дифторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
К раствору циклогексилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (пример 166а) (50 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляют 2,3-дифторанилин (А1бпсН) (113 мг), и с использованием синтезатора Каб1еуз ОгеепНоизе Рага11е1 смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 47 ч. Диоксан удаляют с использованием установки с продувкой азотом. Остаток растворяют в метаноле (0,5 мл) и диметилсульфоксиде (0,5 мл) и очищают с использованием системы масс-направленной автоматической обработки, и получают названное в заголовке соединение (16 мг).
ЯМР (Хлороформ-б6) δ 0,94-1,08 (2Н, м), 1,15-1,34 (3Н, м), 1,5-1,6 (>1Н, м и вода), 1,65-1,73 (1Н, м), 1,73-1,83 (4Н, м), 3,30 (2Н, т), 5,91 (1Н, ушир.с), 6,88-6,98 (1Н, м), 7,08-7,1 (1Н, м), 7,66 (1Н, ушир.с), 8,16-8,25 (1Н, м), 8,75 (1Н, с).
ЖХ/МС, ! = 3,66 мин, [МН+] = 415, соответствует молекулярной формуле С19Н19Р5Ы4О.
Пример 243. Циклогексилметиламид 2-(2-фтор-3-трифторметилфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 242, циклогексилметиламид 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (пример 166а) (50 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) и 2-фтор-3трифторметилфениламин (А1бпсН) (156 мг) вводят во взаимодействие и получают названное в заголовке соединение (11 мг).
ЯМР (Хлороформ-б6) δ 0,94-1,08 (2Н, м), 1,15-1,34 (3Н, м), 1,55-1,59 (1Н, м), 1,65-1,73 (1Н, м), 1,731,83 (4Н, м), 3,30 (2Н, т), 5,91 (1Н, ушир.с), 7,28-7,37 (2Н, м), 7,74 (1Н, ушир.с), 8,65-8,73 (1Н, м), 8,778,80 (1Н, м).
ЖХ/МС, ! = 3,66 мин, [МН+] = 465, соответствует молекулярной формуле С20Н19Р7Ы4О.
Пример 244. Циклогексилметиламид 2-(2-хлор-4-метилфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5 карбоновой кислоты
К раствору циклогексилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (пример 166а) (50 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляют 2-хлор-4-метилфениламин (А1бпсН) (109 мг), и с использованием синтезатора Каб1еуз ОгеепНоизе Рага11е1 смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Диоксан удаляют с использованием установки с продувкой азотом. Остаток растворяют в метаноле (0,5 мл) и диметилсульфоксиде (0,5 мл) и очищают с использованием системы масс-направленной автоматической обработки, и получают названное в заголовке соединение (24 мг).
ЯМР (Метанол-б6) δ 1,50-1,60 (2Н, м), 1,70-1,89 (3Н, м), 2,06-215 (1Н, м), 2,2-2,26 (1Н, м), 2,27-2,38 (4Н, м), 2,88 (3Н, с), 3,71 (2Н, д), 7,68 (1Н, д), 7,85 (1Н, с), 8,31 (1Н, д), 9,10 (1Н, с).
ЖХ/МС, ! = 3,81 мин, [МН+] = 427, соответствует молекулярной формуле С20Н2235С1Р3Ы4О.
Пример 245. Циклогексилметиламид 2-(4-хлор-3-метоксифениламино)-4-трифторметилпиримидин5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 243, циклогексилметиламид 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (пример 166а) (50 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) и 4-хлор-3метоксифениламин (АусНет) (122 мг) вводят во взаимодействие, и получают названное в заголовке соединение (33 мг).
ЯМР (Метанол-б6) δ 0,95-1,06 (2Н, м), 1,20-1,34 (3Н, м), 1,55-1,64 (1Н, м), 1,65-1,71 (1Н, м), 1,721,85 (4Н, м), 3,19 (2Н, д), 3,90 (3Н, с), 7,18 (1Н, дд), 7,27 (1Н, д), 7,80 (1Н, ушир.с), 8,64 (1Н, с).
- 64 012703
ЖХ/МС, ΐ = 3,79 мин, [МН+] = 443, соответствует молекулярной формуле С^НУОР^Ю^
Пример 246. Циклогексилметиламид 2-(5-хлор-2-метилфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 243, циклогексилметиламид 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (пример 166а) (50 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) и 5-хлор-2-метиланилин (ЛМпсЬ) (110 мг) вводят во взаимодействие и получают названное в заголовке соединение (36 мг).
ЯМР (Метанол О δ 1,47-1,59 (2Н, м), 1,72-1,89 (3Н, м), 2,05-2,18 (1Н, м), 2,19-2,25 (1Н, м), 2,31 (4Н, т), 2,79 (3Н, с), 3,71 (2Н, д), 7,76 (1Н, дд), 7,76 (1Н, д), 8,17 (1Н, д), 9,09 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,77 мин, [МН+] = 427, соответствует молекулярной формуле С20Н22 35С1Р^№40.
Пример 247. Циклопентилметиламид 2-(3-хлор-4-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Циклопентилметиламид 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (116 мг, пример 183а), 3-хлор-4-фторанилин (обр. от Л1бпсЬ, 275 мг) и 1,4-диоксан (1,2 мл) перемешивают при 100°С в атмосфере азота в течение 6 ч. Охлажденную реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом (5 мл), раствор промывают 2 М соляной кислотой (2x3 мл), затем рассолом и сушат (Ж2804). Раствор упаривают в вакууме и получают названное в заголовке соединение (104 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,15-1,32 (2Н, м), 1,46-1,66 (4Н, м), 1,66-1,78 (2Н, м), 2,1 (1Н, кв.), 3,17 (2Н, т), 7,4 (1Н, т), 7,63-7,7 (1Н, м), 8,05 (1Н, дд), 8,61 (1Н, т), 8,79 (1Н, с), 10,6 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,7 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 417, соответствует молекулярной формуле С18Н17С1Р^40.
Пример 248. Циклопентилметиламид 2-(3-хлор-2-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 247, вводят во взаимодействие 3-хлор-2-фторанилин (обр. от Лсгоз, 275 мг) в течение 18 ч, аналогично обрабатывают реакционную смесь, затем остаток перемешивают с изогексаном (6 мл), твердое вещество отфильтровывают и получают названное в заголовке соединение (82 мг).
ЯМР (СБС13) δ 1,2-1,34 (2Н, м), 1,55-1,76 (>4Н, м + Н20), 1,78-1,89 (2Н, м), 2,16 (1Н, кв.), 3,41 (1Н, т), 5,83-5,95 (1Н, ушир.т), 7,1-7,18 (2Н, м), 7,28 (1Н, с), 7,66 (1Н, ушир.с), 8,3-8,4 (1Н, м), 8,75 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,7 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 417, соответствует молекулярной формуле С18Н17С1Р^40.
Пример 249. Циклопентилметиламид 2-(2-хлор-5-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Циклопентилметиламид 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг, пример 183а), 2-хлор-5-фторанилин (обр. от Р1иогосЬет, 237 мг) и 1,4-диоксан (1 мл) перемешивают при 100°С в атмосфере азота в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом (5 мл), раствор промывают 2 М соляной кислотой (2x3 мл), затем водой (2x3 мл) и сушат (№2804). Раствор упаривают в вакууме, остаток очищают масс-направленной автоматической очисткой и получают названное в заголовке соединение (35 мг).
ЯМР (СБС13) δ 1,2-1,35 (2Н, м), 1,53-1,76 (>4Н, м + Н20), 1,78-1,90 (2Н, м), 2,17 (1Н, кв.), 3,41 (2Н, дд), 5,9 (1Н, ушир.т), 7,0-7,11 (2Н, м), 7,65-7,7 (1Н, м), 8,56 (1Н, дд), 8,79 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,67 мин, наблюдаемый молекулярный ион [МН+] = 417, соответствует молекулярной
- 65 012703 формуле С|81 Ι|-(ΊΙ;.|Ν.|0.
Пример 250. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3,4-дихлорфениламино)-4-трифторметил-
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(3,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (30 мг) и 4-аминометилтетрагидропирана (20 мг, обр. от СотЬ1Б1оскз) получают названное в заголовке соединение (38 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,18-1,25 (2Н, м), 1,62 (2Н, д), 1,74 (1Н, м), 3,1 (2Н, т), 3,25 (2Н, м), 3,85 (2Н, д), 7,60 (1Н, т), 7,69 (1Н, м), 8,16 (1Н, дд), 8,64 (1Н, т), 8,84 (1Н, с), 10,70 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,45 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 449, соответствует молекулярной формуле С18Н17^0235С12Ез.
Пример 251. Циклопентилметиламид 2-(фениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты г
Способом, подобным способу ссылочного примера 1(с), из 2-(фениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (30 мг) и гидрохлорида циклопентилметиламина (21 мг) получают после очистки обработкой диэтиловым эфиром названное в заголовке соединение (32 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,204,25 (2Н, м), 1,48-1,72 (6Н, м), 2,07 (1Н, м), 3,13 (2Н, т), 7,04 (1Н, т), 7,34 (2Н, т), 7,74 (2Н, д), 8,58 (1Н, т), 8,70 (1Н с), 10,35 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,52 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 365, соответствует молекулярной формуле С18Н1^40Е3.
Пример 252. Циклобутилметиламид 2-(2-фтор-3-трифторметилфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Циклобутилметиламид 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (200 мг) в 2-фтор3-(трифторметил)анилин (0,5 мл) греют при 180°С при облучении СВЧ в течение 30 мин. Остаток растворяют в дихлорметане и очищают на силикагеле (Мегск 9385) с использованием системы Вю1:аде Нопζοη с элюированием с градиентом от смеси 10% этилацетата/изогексан до 100% этилацетата, и получают названное в заголовке соединение.
ЯМР (СПС13) δ 1,70-1,81 (2Н, м), 1,86-2,00 (2Н, м), 2,07-2,17 (2Н, м), 2,51-2,65 (1Н, м), 3,48 (2Н, дд), 5,78-5,86 (1Н, м), 7,25-7,36 (2Н, м), 7,70-7,76 (1Н, ушир.с), 8,64-8,72 (1Н, м), 8,75-8,79 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,64 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 437, соответствует молекулярной формуле С18Н15Е7^0.
Пример 253. Циклобутилметиламид 2-(2-метил-4-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
К раствору циклобутилметиламида 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг) в 1,4-диоксане (1,0 мл) добавляют 2-метил-4-хлоранилин (120 мг), и раствор греют при 180°С при облучении СВЧ в течение 30x2 мин. Остаток растворяют в смеси ДМСО:метанол (1:1, 1,0 мл) и очищают масс-направленной автоматической очисткой, и получают названное в заголовке соединение (36 мг).
ЯМР (СПС13) δ 1,79-1,80 (2Н, м), 1,85-1,99 (2Н, м), 2,05-2,16 (2Н, м), 2,25-2,63 (1Н, м), 5,74-5,83 (1Н, м), 7,15 (1Н, ушир.с), 7,2-7,78 (2Н, м), 7,81 (1Н, д), 8,66 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,6 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 398, соответствует молекулярной формуле С18Н18С1Е^40.
- 66 012703
Пример 254. (Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2-трифторметил-4-бромфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(Тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг) в 2-трифторметил-4-броманилине (0,5 мл) греют при 190°С при облучении СВЧ в течение 20 мин. Образец очищают масс-направленной автоматической очисткой и получают названное в заголовке соединение (21 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,15-1,23 (2Н, м), 1,57 (2Н, д), 1,60 (1Н, м), 3,09 (2Н, т), 3,26 (2Н, т), 3,84 (2Н, д), 7,51 (1Н, д), 7,95 (2Н, м), 8,58 (2Н, с, т), 10,00 (1Н, с).
ЖХ/МС, ΐ = 3,41 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 529, соответствует молекулярной формуле С19н17^О2Г6 81Вг.
Пример 255. (Тетрагидротиопиран-4-илметил)амид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
а) 4-(Аминометил)тетрагидротиопиран
К раствору тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонитрила (1,27 г) 11 кчтцаПпег е! а1., не1у. СЫга. Ас!а, 80 (5), 1528 (1997)] в сухом тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 5 мин добавляют раствор борантетрагидрофуранового комплекса (1М в тетрагидрофуране, 11 мл). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждают до 20°С. Добавляют по каплям метанол (15 мл), поддерживая температуру ниже 25°С, затем смесь охлаждают до 0°С и через смесь в течение 15 мин барботируют сухой хлороводород. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч, упаривают и остаток повторно дважды упаривают из метанола. Добавляют эфир (30 мл) и получают белое маслянистое твердое вещество. Эфир декантируют, остаток растворяют в воде (30 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2x30 мл). Оставшуюся водную фазу сильно подщелачивают гидроксидом натрия и экстрагируют дихлорметаном (2x30 мл). Объединенные экстракты сушат над карбонатом калия и упаривают, и получают названное в заголовке соединение (390 мг).
ЯМР (ДМСО) δ 1,2 (5Н, м), 2,0 (2Н, м), 2,36 (2Н, м), 2,55 (4Н, м).
Ъ) (Тетрагидротиопиран-4-илметил)амид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты
Р
Способом, подобным способу ссылочного примера 1Ъ), из 2-(3-хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (95 мг) и 4-(аминометил)тетрагидротиопирана (79 мг) (полученного выше) получают названное в заголовке соединение (92 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,26 (2Н, м), 1,55 (1Н, м), 2,01 (2Н, м), 2,60 (4Н, м), 3,10 (2Н, т), 7,09 (1Н, м), 7,37 (1Н, т), 7,65 (1Н, м), 7,96 (1Н, м), 8,63 (1Н, т), 8,81 (1Н, с), 10,6 (1Н, с).
ЖХ/МС, СР111437, ΐ = 3,61 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 431, соответствует молекулярной формуле С^нАСШ^ЫЮЗ.
Пример 256. (Тетрагидротиопиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу ссылочного примера 1Ъ), из 2-(2,4-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (106 мг) и 4-(аминометил)тетрагидротиопирана (79 мг) (пример 255а) получают названное в заголовке соединение (82 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,27 (2Н, м), 1,55 (1Н, м), 2,00 (2Н, м), 2,59 (4Н, м), 3,08 (2Н, т), 7,47 (1Н, м), 7,57 (1Н, д), 7,72 (1Н, м), 8,59 (1Н, т), 8,64 (1Н, с), 10,0 (1Н, с).
ЖХ/МС, СР111493, ΐ = 3,70 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 465, соответствует молекулярной формуле С^нп^СБР^^ОЗ.
- 67 012703
Пример 263. (2-Оксопропил)амид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
К раствору (2-гидроксипропил)амида 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты (200 мг) в диметилсульфоксиде (6,0 мл) и триэтиламине (324 мг) при перемешивании при 0°С добавляют раствор комплекса триоксид серы-пиридин (250 мг) в диметилсульфоксиде (6,0 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры и через 2 ч смесь разбавляют дихлорметаном и дважды промывают 0,1 N соляной кислотой. Органический слой сушат Ща2§О4) и упаривают. Образец очищают масс-направленной автоматической очисткой и получают названное в заголовке соединение (91 мг).
ЯМР (ДМСО-б6) δ 2,15 (3Н, с), 4,13 (2Н, д), 7,10 (1Н, д), 7,36 (1Н, т), 7,67 (1Н, д), 7,96 (1Н, с), 8,84 (1Н, с), 8,94 (1Н, т), 10,55 (1Н, с).
ЖХ/МС, 1 = 3,18 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН+) = 373, соответствует молекулярной формуле С^Нп^ОгР^СЕ
Пример 264. (Диоксогексагидро-116-тиопиран-4-илметил) амид 2-(3-хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
(Тетрагидротиопиран-4-илметил)амид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (пример 255) (82 мг) растворяют в дихлорметане (15 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют по каплям в течение 5 мин раствор 3-хлорпербензойной кислоты (95 мг, Ьапса81ег, 50-56%) в дихлорметане (5 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляют насыщенный раствор сульфита натрия (10 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Добавляют дихлорметан (20 мл), насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и воду (30 мл), слои разделяют и органический слой промывают водой (2x30 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают до масла. Очистка хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол 10:1) дает названное в заголовке соединение (17 мг).
ЖХ/МС, 1 = 3,09 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН ) = 463, соответствует молекулярной формуле ^зН^СЕЕз^ОзЗ.
Пример 265. (Диоксогексагидро-116-тиопиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Способом, подобным способу примера 264, из (тетрагидротиопиран-4-илметил) амида 2-(2,4дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (пример 256) (72 мг) и 3хлорпербензойной кислоты (146 мг) получают названное в заголовке соединение (63 мг).
ЖХ/МС, 1 = 3,21 мин, наблюдаемый молекулярный ион (МН ) = 497, соответствует молекулярной формуле СщНп^ССР^Ю^.
Пример 266. Получение соединения в виде наночастиц
В 10-мл центрифужную пробирку отвешивают 2,5 г соединения примера 176. В 50-мл емкости для перемалывания взвешивают 25 мл 0,3-мм иттрий-циркониевых (ΥΤΖ) керамических шариков для перемалывания (изготовитель Тозой, Япония; поставщик О1еп Сгез1оп Ь1б., партия № 5280130030). В 100-мл стакан мерным цилиндром отмеряют 2-2,5 мл 1,5% раствора НРМС. Полученный раствор гомогенизируют в течение 3 с в гомогенизаторе Ш1га Тиггах Т25. К раствору НРМС добавляют приблизительно 200 мг из 2,5 г соединения и гомогенизируют при самой низкой скорости до тех пор, пока порошок не смочится. Это повторяют до тех пор, пока не добавят все соединение. Затем скорость гомогенизатора увеличивают до максимума и суспензию гомогенизируют еще в течение 3 мин. Полученную суспензию оставляют стоять в течение 30 мин для того, чтобы часть пены осела. Затем суспензию выливают в 50-мл емкость для перемалывания, содержащую ΥΤΖ шарики для перемалывания, перемешивая для высвобождения захваченного воздуха. Затем емкость закрывают крышкой и герметизируют какой-нибудь пленкой №зсо. Данную процедуру повторяют для другой 50-мл емкости для перемалывания до наночастиц, и обе емкости помещают в мельницу Ке18сй, и осуществляют измельчение в целом в течение 8 ч.
- 68 012703
Емкости для перемалывания извлекают из мельницы Ке^сЕ и оставляют на ночь охлаждаться и для оседания пены. Утром смесь суспензии и шариков пропускают через 200 мкм сито диаметром 40 мм. Содержимое каждой 50-мл емкости промывают водным 1,5% раствором НРМС в количестве 10% от первоначального объема суспензии (т.е. 2,5 мл). Суспензию из 2 емкостей объединяют, и получают 1 партию. Суспензию, полученную описанным выше способом, называют концентратом.
Образец концентрата разбавляют 1 к 4 водным 1,5% раствором НРМС и получают номинальную концентрацию 25 мг/мл. Первое разведение анализируют методом ВЭЖХ. Вычисляют концентрацию концентрата, которая составляет 91,21 мг/мл.
Условия ВЭЖХ.
Колонка: симметричная колонка 3,9x150 мм с С18, 5 мкм; скорость потока 1,0 мл/мин; темп. колонки 40°С; УФ-детекция при 280 нм.
Градиент подвижной фазы: А: вода + 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФК);
В: ацетонитрил + 0,1% ТФК.
Таблица А
Градиент при ВЭЖХ
Время (мин) А (%) В (%)
0 90 10
15 10 90
20 10 90
20,1 90 10
30 90 10
Анализ частиц по размерам осуществляют на лазерном анализаторе размера частиц. Результаты приводятся в табл. В вместе для сравнения с результатами для исходного материала.
Таблица В
Анализ частиц по размерам
Соединение До перемалывания После перемалывания до наночастиц
Процентиль 50% (мкм) Процентиль 95% (мкм) Процентиль 50% (мкм) Процентиль 95% (мкм)
Пример 176 13,15 68,7 0,33 1,78
Разбавление номинально 15,0 мг/мл получают с использованием 21,36 мл концентрата и (100-20,34) мл = 83,64 мл разбавителя (водный 1,5% раствор НРМС).
Соединения примеров 19, 34, 194, 217, 228, 247 перемалывают до наночастиц в масштабе 1 г с использованием способа, описанного выше, и анализируют частицы по размеру до и после перемалывания. Результаты приводятся в табл. С.
Таблица С
Соединение До перемалывания После перемалывания до наночастиц
Процентиль 50% (мкм) Процентиль 95% (мкм) Процентиль 50% (мкм) Процентиль 95% (мкм)
Пр. 247 13,2 68,7 0,64 2,53
Пр. 217 5,70 34,9 0,34 1,30
Пр. 19 5,22 25,5 0,40 1,40
4,65 47,1 0,44 1,69
6,78 33,7 0,56 1,97
10,46 32,7 0,18 0,56
Композиции для фармацевтического применения, включающие соединения настоящего изобретения, или до или после измельчения до наночастиц можно получить в разных формах и со многими эксципиентами. Примеры таких композиций приводятся ниже.
Пример 267. Композиция для ингаляции
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное (1-100 мг) подают в виде аэрозоля из ингалятора с дозатором для доставки нужного количества лекарственного средства на применение.
- 69 012703
Пример 268. Композиция для таблеток
Таблетки/Ингредиенты На таблетку
1. Активный ингредиент 40 мг (соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное
2. Кукурузный крахмал 20 мг
3. Альгиновая кислота 2 0 мг
4 . Альгинат натрия 20 мг
5. Стеарат Мд 1,3 мг
Процедура получения таблеток.
Ингредиенты 1, 2, 3 и 4 смешивают в подходящем смесителе/блендере. К смеси добавляют порциями достаточное количество воды при тщательном перемешивании после каждого добавления до тех пор, пока масса не примет консистенцию, позволяющую превратить ее в гранулы. Влажную массу превращают в гранулы, пропуская ее через виброгранулятор с использованием сита № 8 меш (2,38 мм). Затем влажные гранулы сушат в печи при 140Р (60°С) до сухого состояния. Сухие гранулы смазывают ингредиентом № 5, и смазанные гранулы прессуют на подходящем таблеточном прессе.
Пример 269. Парентеральная композиция
Фармацевтическую композицию для парентерального введения получают, растворяя при нагревании соответствующее количество соединения формулы (I) в полиэтиленгликоле. Затем полученный раствор разбавляют водой для инъекций РИ. Еиг. (до 100 мл). Затем раствору придают стерильность фильтрацией через 0,22-микронный мембранный фильтр и герметизируют в стерильных емкостях.

Claims (4)

    ФОРМУЛА изобретения
  1. (1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклогексилметиламид 2-(2,4-дифторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклогексилметиламид 2-(2-хлор-4-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклобутилметиламид 2-(2,4-дифторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кисло ты;
    циклобутилметиламид 2-(2-хлор-4-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой ки слоты;
    циклогексилметиламид 2-(2-хлор-4-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклогексилметиламид 2-(2-фтор-4-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклобутилметиламид 2-(2-хлор-4-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклобутилметиламид 2-(2-фтор-4-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклобутилметиламид 2-(2-фтор-4-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой ки слоты;
    - 74 012703 циклобутилметиламид 2-(2-бром-4-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклогексилметиламид 2-(2-фтор-4-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой
    кислоты; (тетрагидропиран-4-илметил)амид карбоновой кислоты; (тетрагидропиран-4-илметил)амид карбоновой кислоты; (тетрагидропиран-4-илметил)амид карбоновой кислоты; (тетрагидропиран-4-илметил)амид карбоновой кислоты; (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2-фтор-4-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-52-(2-хлор-4-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-52-(2-хлор-4-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-52-(2-хлор-4-цианофениламино)-4-трифторметилпиримидин-52-(2-хлор-4-трифторметилфениламино)-4-
    трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклогексилметиламид 2-(2-хлор-4-цианофениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой
    кислоты; циклогексилметиламид 2-(2-бром-4-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой
    кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2-бром-4-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты;
    циклопропилметиламид 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклопропилметиламид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой ки слоты;
    циклогексилметиламид слоты;
    циклогексилметиламид карбоновой кислоты;
    циклогексилметиламид кислоты;
    циклогексилметиламид кислоты; циклогексилметиламид кислоты;
    циклопентилметиламид кислоты;
    циклопентилметиламид кислоты;
    циклопентилметиламид
    (1-гидроксициклогексилметил)амид карбоновой кислоты;
    циклогексилметиламид кислоты;
    циклогексилметиламид кислоты;
    циклогексилметиламид кислоты;
    циклогексилметиламид слоты;
    циклогексилметиламид карбоновой кислоты;
    циклогексилметиламид 2-(3-цианофениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3-цианофениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклопентилметиламид 2-(3-цианофениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; циклогексилметиламид 2-(4-цианофениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(4-цианофениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклопентилметиламид 2-(4-цианофениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; (тетрагидропиран-4-илметил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты;
    (циклопентилметил)амид 2-(5-хлор-2-метилфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид карбоновой кислоты;
    циклобутилметилметиламид слоты;
    циклогексилметилметиламид слоты;
    циклопентилметилметиламид слоты;
    циклобутилметиламид 2-(5-хлор-2-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой слоты;
    циклобутилметиламид 2-(3,5-дифторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклобутилметиламид 2-(3-хлор-4-трифторметоксифениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты;
    циклобутилметиламид 2-(3-хлор-4-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклобутилметиламид 2-(3-хлор-2-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    (1-гидроксициклогексилметил)амид карбоновой кислоты;
    1-[2-(3,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1-(морфолин-4-ил)метанон;
    - 72 012703
    1-[2-(3 -бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5 -ил] - 1-пиперидин-4-илметанон; 1-[2-(3,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1-морфолин-4-илметанон; циклопентиламид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин -5-карбоновой кислоты; циклогексилметиламид слоты;
    циклогексилметиламид слоты;
    циклогексилметиламид слоты;
    циклогексилметиламид
    1-[2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1-морфолин-4-илметанон;
    1. Соединение формулы (I) где Υ представляет собой фенил, необязательно замешенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из С1-6-алкила, галогеизамещеииого С1-6-алкила, С1-6-алкокси, гидроксигруппы, цианогруппы, галогена, С1-6-алкилсульфоиильиой группы, -С0№Н2, -УНС0СН3 и -СООН, галогеизамещеииого С1-6-алкокси и 802УК8аК8Ь, и 8С1-6-алкил;
    К1 выбирают из водорода, С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила и галогензамещенного С1-6-алкила;
    К2 представляет собой (СН2)тК3, где т равен 0 или 1;
    или К1 и К2 вместе с Ν, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 4-8членный неароматический гетероциклильный цикл, содержащий 1-4 дополнительных гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем заместители независимо выбраны из С1-6-алкила, С1-6алкокси, гидроксигруппы, цианогруппы, галогена, сульфонильной группы, метилсульфоиила, УК8аК8Ь, УНС0СН3, (=0) и -С0УНСН3;
    К3 представляет собой необязательно замещенную 4-8-членную неароматическую гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетерогруппу, выбранную из кислорода, азота и серы, необязательно замеιценную С^-циклоалкильную группу, необязательно замещенный линейный или разветвленный С1-10алкил, С5-7-цпклоалкеиил или К5, причем заместители независимо выбраны из С1-6-алкила, С1-6-алкокси, гидроксигруппы, цианогруппы, галогена, сульфонильной группы, метилсульфонила, УК8аК8Ь, УНС0СН3, (=0) и -С0УНСН3;
    К4 выбирают из водорода, С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила или галогензамещенного С1-6-алкила, С0СН3 и 802Ме;
    К5 представляет собой где р равен 0, 1 или 2 и X представляет собой СН2 или О;
    К6 представляет собой метил, хлор или СНхРп, где п равен 1, 2 или 3, х равен 0, 1 или 2 и сумма п и х составляет 3;
    К7 представляет собой ОН, С1-6-алкокси, УК8аК8Ь, УНС0К9, УН802К9, 80чК9;
    К8а представляет собой Н или С1-6-алкил;
    - 70 012703
    К8Ь представляет собой Н или С1-6-алкил;
    К9 представляет собой С1-6-алкил;
    ς равен 0, 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемое производное.
  2. (2-оксопропил)амид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    (диоксогексагидро-116-тиопиран-4-илметил)амид 2-(3-хлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    (диоксогексагидро-116-тиопиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемое производное.
    7. Циклопентилметиламид 2-(3-хлор-4-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемое производное.
    8. Циклопентилметиламид 2-(3-хлор-4-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты.
    9. Соединение по любому из пп.1-8 в форме наночастиц.
    10. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-9 или его фарма
    - 75 012703 цевтически приемлемое производное.
    11. Фармацевтическая композиция по п.10, дополнительно включающая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
    12. Способ лечения человека или животного, страдающего от состояния, опосредованного активностью рецепторов каннабиноида 2, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемого производного.
    13. Способ по п.12, в котором состоянием является иммунное расстройство, воспалительное расстройство, боль, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, остеоартрит или остеопороз.
    14. Способ по п.13, где боль выбрана из воспалительной боли, висцеральной боли, раковой боли, невропатической боли, боли в нижнем отделе спины, мышечной боли, послеоперационной боли, острой боли или мигрени.
    15. Способ по п.13, где воспалительное расстройство представляет собой расстройство желудочнокишечного тракта, такое как болезнь Крона или язвенный колит.
    2-(2-хлор-5-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты;
    циклопентилметиламид 2-(фениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; циклобутилметиламид 2-(2-фтор-3-трифторметилфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2-трифторметил-4-бромфениламино)-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    (тетрагидротиопиран-4-илметил)амид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты;
    (тетрагидротиопиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты;
    2-(3-хлор-2-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой
    2-(3-хлор-4-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой
    2-(5-хлор-2-метилфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой
    2-(4-хлор-3-метоксифениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой
    2-(2,3-дифторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой ки2-(2-фтор-3-трифторметилфениламино)-4-трифторметилпиримидин-52-(2-хлор-4-метилфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой
    2-(2-фтор-3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-52-(2-фтор-5-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-52-(3,5-дифторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-52-(4-фтор-3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-52-(4-трифторметокси-3-хлорфениламино)-4-трифторметил2-(4-циано-3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-52-(4-трифторметил-3-фторфениламино)-4-трифторметилкислоты;
    2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кикикики- 73 012703 циклобутилметиламид 2-(3-фтор-4-трифторметилфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты;
    циклобутилметиламид 2-(3-хлор-4-цианофениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклобутилметиламид 2-(3-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; циклобутилметиламид 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклобутилметиламид 2-(2,3-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклобутилметиламид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклобутилметиламид 2-(2,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклобутилметиламид 2-(2,6-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклобутилметиламид 2-(3,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклобутилметиламид 2-(3-метоксифениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклобутилметиламид 2-(3,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклопентиламид 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; циклопентиламид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; циклопропиламид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; (3,3-диметилбутил)амид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклопентилметиламид 2-(4-циано-3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой
    2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой
    2-(3-метокси-5-(трифторметил)фениламино)-4-трифторметил2-(3,5-бис-трифторметилфениламино)-4-трифторметил2-(3-бром-5-(трифторметил)фениламино)-4-трифторметил2-(3-фтор-5-(трифторметил)фениламино)-4-трифторметил2-(2-фтор-3-(трифторметил)фениламино)-4-трифторметил2-(2-метилтио-3-(трифторметил)фениламино)-4-трифторметил2-(3-хлор-4-метилфениламино)-4-трифторметилпиримидин-52-(3-хлор-2-метилфениламино)-4-трифторметилпиримидин-52-(4-хлор-3-метоксифениламино)-4-трифторметилпиримидин-52-(4-хлор-3-метилфениламино)-4-трифторметилпиримидин-52-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой
    2-(3,5-дифторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой ки2-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5циклогексилметиламид 2-(3-метоксифениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    2-(5-хлор-2-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой
    2-(3-хлор-2-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой
    2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-52-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-52-(3-хлор-4-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой
    2-(2,3-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой ки2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой ки2-(2,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой ки2-(2,6-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой ки2-(3,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой ки2-(3,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой ки слоты;
    циклопентилметиламид 2-(3-метоксифениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кисло ты;
    циклобутиламид 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклобутиламид 2-(2,3-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; циклобутиламид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; циклобутиламид 2-(2,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; циклобутиламид 2-(2,6-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты циклобутиламид 2-(3,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; циклобутиламид 2-(3-метоксифениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; циклобутилметиламид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,6-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5карбоновой кислоты;
    2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклопентилметиламид слоты;
    циклопентилметиламид слоты;
    циклопентилметиламид слоты;
    циклопентилметиламид слоты;
    циклопентилметиламид слоты;
    циклопентилметиламид
    2-(3-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    (циклопентилметил)амид
    2-(3-метоксифениламино)-4-трифторметилпиримидин-5
    2-(3,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кикикикислоты;
    циклогексилметиламид 2-(3-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклогексилметиламид 2-(3-бромфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    циклогексилметиламид 2-(2,6-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой ки слоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; циклобутиламид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(3-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид карбоновой кислоты;
    (тетрагидропиран-4-илметил)амид карбоновой кислоты;
    (циклопентилметил)амид
    2-(3,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой
    2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой
    2-(2,3-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой
    2. Соединение по п.1, где Υ представляет собой замещенный фенил.
  3. -(3 -бромфениламино )-4 -трифторметилпиримидин-5 2-(2,3-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-52-(2,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-52-(3,5 -дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5
    3. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (1а) (1а) где К1 выбирают из водорода, С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила и галогензамещенного С1-6-алкила;
    К2 представляет собой (СН2)тК3, где т равен 0 или 1;
    или К1 и К2 вместе с Ν, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный неароматический цикл, выбранный из азетидинила, пирролидинила, морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, тетра гидропиридинила, азапина, оксапина, азациклооктанила, азаоксациклооктанила и азатиациклооктанила, любой из которых может быть незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С|_6-алкила, С1-6-алкокси, гидроксигруппы, цианогруппы, галогена, сульфонильной группы, метилсульфонила, ИК8аК8Ь, ИНСОСНз, (=О) и -СОИНСНз;
    К3 представляет собой 2- или 3-азетидинил, оксетанил, тиоксетанил, тиоксетанил-8-оксид, тиоксетанил-8,8-диоксид, диоксаланил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-8,8-диоксид, тетрагидропиридинил, азапин, оксапин, азациклооктанил, азаоксациклооктанил, азатиациклооктанил, оксациклооктанил, тиациклооктанил, С3-8-циклоалкильную группу, линейный или разветвленный С1-10-алкил, С5-7-циклоалкенил или К5, любой из которых может быть незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-6-алкила, С1-6-алкокси, гидроксигруппы, цианогруппы, галогена, сульфонильной группы, метилсульфонила, ИК8аК8Ь, ИНСОСНз, (=О) и СОЯНСНз;
    К10 выбирают из С1-6-алкила, галогензамещенного С1-6-алкила, С1-6-алкокси, гидроксигруппы, цианогруппы, галогена, С1.6-алкилсульфонильной группы, -СОИН2, -ИНСОСНз, -СООН, галогензамещенного С1-6-алкокси, 8С1-6-алкила и 8О2ИК8аК8Ь;
    К4 выбирают из водорода, С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила или галогензамещенного С1-6-алкила, СОСНз и ЗО^е;
    К5 представляет собой где р равен 0, 1 или 2 и X представляет собой СН2 или О;
    К6 представляет собой метил, хлор или СНхРп, где п равен 1, 2 или 3, х равен 0, 1 или 2 и сумма п и х составляет 3;
    К7 представляет собой ОН, С1-6-алкокси, ИК8аК8Ь, ИНСОК9, ИН8О2К9, 8ОдК9;
    К8а представляет собой Н или С1-6-алкил;
    К8Ь представляет собой Н или С1-6-алкил;
    К9 представляет собой С1-6-алкил;
    ς равен 0, 1 или 2;
    б равен 0, 1, 2 или 3;
    или его фармацевтически приемлемое производное.
    4. Соединение по любому из пп.1-3, где К4 представляет собой С1-6-алкил или водород.
    5. Соединение по любому из пп.1-4, где К6 представляет собой СР3.
    6. Соединение по любому из пп.1-3, выбранное из следующих соединений: 1-[2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1-пиперидин-1-илметанон; циклопентилметиламид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; 1-[2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1-морфолин-4-илметанон; циклогексилметиламид 2-(3-хлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; циклогексилметиламид 2-фениламино-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты; 1-[2-(2,3-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1-морфолин-4-илметанон; 1-[2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1-морфолин-4-илметанон; 1-[2-(3,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1-морфолин-4-илметанон; 1-[2-(2,5-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1-морфолин-4-илметанон; 1-[2-(3-фторфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]-1-морфолин-4-илметанон;
    - 71 012703
  4. 4^8)
EA200700934A 2002-08-21 2003-08-19 Производные пиримидина и их применение в качестве модуляторов cb2 EA012703B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0219501A GB0219501D0 (en) 2002-08-21 2002-08-21 Compounds
GB0309326A GB0309326D0 (en) 2003-04-24 2003-04-24 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700934A1 EA200700934A1 (ru) 2007-08-31
EA012703B1 true EA012703B1 (ru) 2009-12-30

Family

ID=31948030

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700934A EA012703B1 (ru) 2002-08-21 2003-08-19 Производные пиримидина и их применение в качестве модуляторов cb2
EA200500392A EA010130B1 (ru) 2002-08-21 2003-08-19 (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая его, и способ лечения человека или животного, страдающего от состояния, которое опосредуется активностью каннабиноидных рецепторов 2

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500392A EA010130B1 (ru) 2002-08-21 2003-08-19 (тетрагидропиран-4-илметил)амид 2-(2,4-дихлорфениламино)-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая его, и способ лечения человека или животного, страдающего от состояния, которое опосредуется активностью каннабиноидных рецепторов 2

Country Status (35)

Country Link
US (2) US7635701B2 (ru)
EP (2) EP1878725B1 (ru)
JP (1) JP4583174B2 (ru)
KR (1) KR20050058367A (ru)
CN (1) CN100351239C (ru)
AP (1) AP2005003219A0 (ru)
AR (1) AR041016A1 (ru)
AT (2) ATE377591T1 (ru)
AU (1) AU2003264076B2 (ru)
BR (1) BR0313676A (ru)
CA (1) CA2495880C (ru)
CY (1) CY1107871T1 (ru)
DE (2) DE60317348T2 (ru)
DK (1) DK1539712T3 (ru)
EA (2) EA012703B1 (ru)
EC (1) ECSP055613A (ru)
ES (1) ES2295682T3 (ru)
HK (1) HK1079193A1 (ru)
IL (2) IL166552A0 (ru)
IS (1) IS7749A (ru)
MA (1) MA27428A1 (ru)
MX (1) MXPA05001960A (ru)
MY (1) MY137053A (ru)
NO (1) NO20051451L (ru)
NZ (1) NZ537886A (ru)
OA (1) OA12910A (ru)
PE (1) PE20040898A1 (ru)
PL (1) PL376047A1 (ru)
PT (1) PT1539712E (ru)
SI (1) SI1539712T1 (ru)
TW (1) TW200410946A (ru)
UA (1) UA83194C2 (ru)
UY (1) UY27939A1 (ru)
WO (1) WO2004018433A1 (ru)
ZA (1) ZA200500913B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2695358C2 (ru) * 2013-10-23 2019-07-23 Академия Синика Соединения для предотвращения и лечения нейродегенеративных заболеваний и боли

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
AU2003275242B2 (en) 2002-09-27 2010-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
AR043633A1 (es) * 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0402356D0 (en) * 2004-02-03 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0402355D0 (en) * 2004-02-03 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1809614B1 (en) 2004-04-08 2014-05-07 TargeGen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
CA2578283A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
GB0517188D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
JP5191391B2 (ja) 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
EP1966132A2 (en) * 2005-12-15 2008-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
JP2009536613A (ja) * 2006-04-07 2009-10-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
WO2008014199A2 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
EP2070927A4 (en) * 2006-09-13 2010-10-13 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd CONDENSED HETEROCYCLIC DERIVATIVE
KR20090069318A (ko) 2006-09-25 2009-06-30 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｃｂ2 수용체를 조절하는 화합물
ES2344128T3 (es) 2006-10-04 2010-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de pirazina-2-carboxamida como moduladores de receptores cb2.
WO2008048914A1 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polycyclic compounds which modulate the cb2 receptor
WO2008075353A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Pharmos Corporation Sulfonamide derivatives with therapeutic indications
GB0705803D0 (en) * 2007-03-28 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
BRPI0820406A2 (pt) * 2007-11-06 2015-05-19 Univ Emory Métodos para identificar aumento de antagonistas do receptor nmda
JP5492092B2 (ja) 2007-11-07 2014-05-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
CA2730037A1 (en) 2008-07-10 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor
NZ591111A (en) 2008-09-25 2013-08-30 Boehringer Ingelheim Int Sulfonyl compounds which selectively modulate the cb2 receptor
TW201031649A (en) 2008-12-02 2010-09-01 Organon Nv 1-(4-(pyridin-2-yl)benzyl)imidazolidine-2,4-dione derivatives
TW201031650A (en) 2008-12-02 2010-09-01 Organon Nv 1-(biphenyl-4-ylmethyl)imidazolidine-2,4-dione
MX2011010396A (es) * 2009-03-30 2011-10-24 Astellas Pharma Inc Compuesto de pirimidina.
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
WO2010147791A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor
JP2013505295A (ja) 2009-09-22 2013-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節する化合物
EP2523936A1 (en) 2010-01-15 2012-11-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
JP5746228B2 (ja) 2010-03-05 2015-07-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節するテトラゾール化合物
WO2012012307A1 (en) 2010-07-22 2012-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 rece
TWI482622B (zh) * 2010-07-29 2015-05-01 Astellas Pharma Inc Shrinkage pyridine compounds
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2014143661A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Waterfi, Llc Method for water-proofing elecronic components
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
CA3021660A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Receptor Life Sciences, Inc. Fast-acting plant-based medicinal compounds and nutritional supplements
EA201892396A1 (ru) 2016-12-02 2019-04-30 Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0569912A1 (de) * 1992-05-15 1993-11-18 Hoechst Schering AgrEvo GmbH 4-Alkyl-substituierte Pyrimidin-5-carboxanilide, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung als Fungizide
WO1997009315A1 (en) * 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5518A (en) 1848-04-18 Geaijst-drieb
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
FR2634376B1 (fr) 1988-07-21 1992-04-17 Farmalyoc Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
US5112820A (en) 1990-03-05 1992-05-12 Sterling Drug Inc. Anti-glaucoma compositions containing 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl- or 6-phenylthio-2,3-dihydropyrrolo-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines and method of use thereof
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
HUT70952A (en) 1992-06-10 1995-11-28 Eastman Kodak Co Surface modified nanoparticles based on nosteroidal inflammatory drugs, process for preparing them and pharmaceutical compns. contg. them
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
AU692484B2 (en) 1993-10-12 1998-06-11 Du Pont Pharmaceuticals Company 1N-alkyl-N-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5585108A (en) 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5503723A (en) 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5622938A (en) 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
RU2200158C2 (ru) 1995-02-13 2003-03-10 Джи.Ди.Сирл энд Ко. Замещенные изоксазолы, фармацевтические композиции на их основе и способ подавления воспалений
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5811428A (en) 1995-12-18 1998-09-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
UA57002C2 (ru) 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Производное (метилсульфонил)фенил-2-(5н)-фуранона, фармацевтическая композиция и способ лечения
CA2234957C (en) 1995-10-17 2006-12-19 Inge B. Henriksen Insoluble drug delivery
FR2742148B1 (fr) 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EE03685B1 (et) 1996-04-12 2002-04-15 G.D. Searle & Co. Asendatud benseensulfoonamiidi derivaadid kui COX-2 inhibiitorite eelravimid
BRPI9710372B8 (pt) 1996-07-18 2021-05-25 Merck Canada Inc composto, e, composição farmacêutica.
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
CO4960662A1 (es) 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
KR100382619B1 (ko) 1997-09-05 2003-05-09 글락소 그룹 리미티드 2,3-디아릴-피라졸로[1,5-ｂ]피리다진 유도체, 그의 제조방법 및 시클로옥시게나제 2(ｃｏｘ-2) 억제제로서의 용도
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
IL140276A0 (en) 1998-06-19 2002-02-10 Rtp Pharma Inc Processes to generate submicron particles of water-insoluble compounds
CA2346001C (en) 1998-10-01 2003-12-30 Elan Pharma International, Limited Controlled release nanoparticulate compositions
WO2000026216A1 (en) 1998-11-03 2000-05-11 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives as selective cox-2 inhibitors
US6180136B1 (en) 1998-11-10 2001-01-30 Idexx Laboratories, Inc. Phospholipid-coated microcrystals for the sustained release of pharmacologically active compounds and methods of their manufacture and use
EP1133280A1 (en) 1998-11-20 2001-09-19 RTP Pharma Inc. Method of preparing stable suspensions of insoluble microparticles
US6025683A (en) 1998-12-23 2000-02-15 Stryker Corporation Motor control circuit for regulating a D.C. motor
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6498166B1 (en) 1999-02-27 2002-12-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines
GB9927844D0 (en) * 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2001041760A2 (en) 1999-12-08 2001-06-14 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
GB0003224D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PL202623B1 (pl) 2000-06-28 2009-07-31 Smithkline Beecham Plc Sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej, drobno zmielona substancja lecznicza wytworzona tym sposobem i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BR0113628A (pt) 2000-08-31 2003-07-01 Hoffmann La Roche 7-oxo-piridopirimidinas como inibidores de uma proliferação celular
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
ATE478670T1 (de) 2001-01-29 2010-09-15 Univ Connecticut Rezeptor-selektive cannabimimetische aminoalkylindole
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
HUP0303841A2 (hu) 2001-02-20 2004-03-01 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-Diszubsztituált-5-pirimidinkarboxamid-származékok mint KCNQ káliumcsatorna modulátorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk
FR2839718B1 (fr) 2002-05-17 2004-06-25 Sanofi Synthelabo Derives d'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
ES2303599T3 (es) 2002-06-19 2008-08-16 Schering Corporation Agonistas de los receptores de cannabinoides.
WO2004002964A1 (ja) 2002-06-28 2004-01-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. ジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体
JP2005539036A (ja) 2002-08-21 2005-12-22 グラクソ　グループ　リミテッド ピリミジン化合物
UY27939A1 (es) * 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0222495D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0222493D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003275242B2 (en) 2002-09-27 2010-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0569912A1 (de) * 1992-05-15 1993-11-18 Hoechst Schering AgrEvo GmbH 4-Alkyl-substituierte Pyrimidin-5-carboxanilide, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung als Fungizide
WO1997009315A1 (en) * 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUFFMAN J.W.: "THE SEARCH FOR SELECTIVE LIGANDS FOR THE CB2 RECEPTOR", CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS, SCHIPHOL, NL, vol. 6, no. 13, 2000, pages 1323-1337, XP000985661, ISSN: 1381-6128, the whole document *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2695358C2 (ru) * 2013-10-23 2019-07-23 Академия Синика Соединения для предотвращения и лечения нейродегенеративных заболеваний и боли

Also Published As

Publication number Publication date
ATE377591T1 (de) 2007-11-15
SI1539712T1 (sl) 2008-04-30
CN1688552A (zh) 2005-10-26
DE60317348D1 (de) 2007-12-20
KR20050058367A (ko) 2005-06-16
NZ537886A (en) 2007-05-31
EP1878725A3 (en) 2008-01-30
US20100041654A1 (en) 2010-02-18
IL185549A0 (en) 2008-01-06
ZA200500913B (en) 2006-07-26
UA83194C2 (ru) 2008-06-25
OA12910A (en) 2006-10-13
EA010130B1 (ru) 2008-06-30
CA2495880A1 (en) 2004-03-04
AU2003264076A1 (en) 2004-03-11
AP2005003219A0 (en) 2005-03-31
US20060293354A1 (en) 2006-12-28
WO2004018433A1 (en) 2004-03-04
EA200700934A1 (ru) 2007-08-31
EP1539712A1 (en) 2005-06-15
CA2495880C (en) 2010-04-27
US7635701B2 (en) 2009-12-22
PT1539712E (pt) 2008-02-08
EA200500392A1 (ru) 2005-08-25
DE60335151D1 (de) 2011-01-05
PL376047A1 (en) 2005-12-12
IS7749A (is) 2005-03-17
BR0313676A (pt) 2005-06-21
CY1107871T1 (el) 2013-06-19
NO20051451D0 (no) 2005-03-18
ES2295682T3 (es) 2008-04-16
MXPA05001960A (es) 2005-04-28
PE20040898A1 (es) 2005-01-07
EP1539712B1 (en) 2007-11-07
JP4583174B2 (ja) 2010-11-17
ECSP055613A (es) 2005-04-18
DE60317348T2 (de) 2008-08-28
AR041016A1 (es) 2005-04-27
AU2003264076B2 (en) 2007-09-20
MA27428A1 (fr) 2005-07-01
UY27939A1 (es) 2004-03-31
EP1878725A2 (en) 2008-01-16
JP2006501228A (ja) 2006-01-12
MY137053A (en) 2008-12-31
NO20051451L (no) 2005-03-18
ATE489369T1 (de) 2010-12-15
CN100351239C (zh) 2007-11-28
HK1079193A1 (en) 2006-03-31
EP1878725B1 (en) 2010-11-24
IL166552A0 (en) 2006-01-15
DK1539712T3 (da) 2008-03-17
TW200410946A (en) 2004-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012703B1 (ru) Производные пиримидина и их применение в качестве модуляторов cb2
ES2277149T3 (es) Derivados de piridina como moduladores de los receptores cb2.
EP1565442B1 (en) Pyridine derivatives as cb2 receptor modulators
EP1871374B1 (en) 2,3 substituted pyrazine sulfonamides as inhibitors of crth2
EA034931B1 (ru) Индолкарбоксамидные соединения
JP2002515058A (ja) Ｎｏｓ抑制剤としてのｎ−複素環誘導体
MX2012015170A (es) Derivados de 3-amino-5,6-dihidro-1h-pirazin-2-ona utiles para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y otras formas de demencia.
TWI466866B (zh) 被取代之環己基二胺
EP1534687B1 (en) 2-phenylamino-4-trifluoromethyl-5-(benzyl- or pyridin-4-ylmethyl)carbamoylpyrimidine derivatives as selective cb2 cannabinoid receptor modulators
AU781837B2 (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity
JP5193033B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体薬剤、製剤及び治療的使用
JP2007520538A (ja) 医薬において用いるためのｃｂ２モジュレーターおよびｐｄｅ４阻害剤の組合せ
CN110234318A (zh) 酰胺化合物及其应用
WO2005061475A2 (en) Ornithine derivatives as prostaglandin e2 agonists or antagonists
JP6239113B2 (ja) Ｎ型カルシウムチャネル拮抗薬としての置換イミダゾール
AU2007211954A1 (en) Pyrimidine derivatives and their use as CB2 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU